JP2018526448A - 一酸化窒素を放出可能なプロドラッグ分子 - Google Patents
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Abstract
Description
A−B (II)
−C(O)−CH2−NH−C(O)−Y0;
−C(O)−CH2−NH−C(O)−Y;
−C(O)−CH2−CH2−NH−C(O)−Y0;
−C(O)−CH2−CH2−NH−C(O)−Yによって表示されてもよく、
以上の一般式以外、Bはさらに具体的に以下を示す。
R3は−CH−又は窒素原子であり、
Xはフッ素原子又は塩素原子であり、
R4はC1-3アルキル基であり、
R5は−O−、−S−、−NH−又はC1-3アルキル基で置換された窒素原子であり、
R7は以下である。
ここで、R10は−OH、−O−C1-6アルキル基、−OCD3、−C(O)−T2、−C(O)−R5−T2、−OC(O)−T2、−R5−C(O)R5−T2、−NH2、−C6H5であり、
又は、窒素原子を1、2若しくは3個有する未置換された5若しくは6員ヘテロアリール環、又は、窒素原子を1、2若しくは3個有する置換された5若しくは6員ヘテロアリール環であり、ここで、前記置換された5若しくは6員ヘテロアリール環は任意の炭素原子に置換基として−OH、−O−C1-6アルキル基、−OCD3、−C(O)−T2、−C(O)−R5−T2、−OC(O)−T2、−R5−C(O)R5−T2、−NH2、−C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、フッ素で置換されたC1-6アルキル基又は重水素で置換されたC1-6アルキル基から選ばれる基で一置換又は二置換され、
R11は水素、C1-8アルキル基、置換基を有するC1-8アルキル基、フェニル基、アリール基、置換基を有するフェニル基又はアリール基、又は炭素原子を4−7個有するシクロアルキル基、又は、置換基を有するとともに炭素原子を4−7個有するシクロアルキル基であり、ここで、前記置換基はT2又はR10により限定され、
R12はR11、−C(O)−R5−R11又は−C(O)−R11、好ましくは−C(O)−OCH2CH3であり、
R13はH、C1-4アルキル基、ニトリル基、ベンジル基、ニトロ基、p−ニトロフェニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルカルボニル基又はシクロアルキル基であり、
R14は以下である。
又は、1種若しくは複数種の置換基で置換されたC1-20アルキレン基であり、ここで、前記置換基はヒドロキシ基、ナイトレート基(−ONO2)又はT1であり、
Uは−ONO2基で置換されてもよい直鎖状C1-20アルキレン基又は分岐状C3-20アルキレン基であり、
Y1は直鎖状C1-20アルキレン基、分岐状C3-20アルキレン基、直鎖状C2-20アルケニレン基、分岐状C3-20アルケニレン基であり、
又は、1種若しくは複数種の置換基で置換されたC1-20アルキレン基、又は、1種若しくは複数種の置換基で置換されたC2-20アルケニレン基であり、ここで、前記置換基はT2であり、
又は、炭素原子を4−7個有するシクロアルキレン基であり、前記環は任意的に、1つ若しくは複数の直鎖状C1-10アルキル鎖若しくは分岐状C3-10アルキル鎖で置換され、具体的に、さらに以下の一般式によって示されることができる。
T1は未置換若しくは置換されたC1-12直鎖状アルキル基、未置換若しくは置換されたC3-12分岐状アルキル基、未置換若しくは置換されたC2-12直鎖状アルケニル基、未置換若しくは置換されたC3-12分岐状アルケニル基、未置換若しくは置換されたベンジル基、未置換若しくは置換されたフェニル基、未置換若しくは置換されたアリール基で置換されたC1-4アルキル基、未置換若しくは置換されたヘテロアリール基、−OC(O)−(C1-10アルキル基)−ONO2又は−O−(C1-10アルキル基)−ONO2であり、
T2は未置換若しくは置換されたC1-12直鎖状アルキル基、未置換若しくは置換されたC3-12分岐状アルキル基、未置換若しくは置換されたC2-12直鎖状アルケニル基、未置換若しくは置換されたC3-12分岐状アルケニル基、未置換若しくは置換されたベンジル基、未置換若しくは置換されたフェニル基、未置換若しくは置換されたアリール基で置換されたC1-4アルキル基、未置換若しくは置換されたヘテロアリール基であり、
Y2はC1-8アルキル基、フェニル基、フェニルスルホニル基、ニトリル基、トリフルオロメチル基、C1-8アルコキシ基又はC1-8アルキルナイトレート基であり、
Y3はH、F、Cl、Br、I、OH、C1-6アルキル基、−OC1-6アルキル基であり、
Y4は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキル基、ニトロ基、スルホンアミド基、アミノ基又はニトリル基であり、
Y5は−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−又は−CH=CH−であり、
Y6は飽和5若しくは6員芳香族複素環、不飽和5若しくは6員芳香族複素環であり、ここで、複素環は窒素、酸素、硫黄から選ばれる1つ若しくは複数のヘテロ原子を含み、具体的に、以下から選ばれる。
Y11は以下である。
本発明の一般式に示される化合物は、複数種の反応プロセスによって合成でき、当業者であれば、本明細書における実施例に提供される製造方法によりその他の化合物の反応プロセスを設計できる。
g(グラム);mg(ミリグラム);
L(リットル);mL(ミリリットル);
M(モル);mM(ミリモル/リットル);
i.v.(静脈内);Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);mol(モル);
mmol(ミリモル);TLC(薄層クロマトグラフィー);
min(分間);h(時間);
MeOH(メタノール);THF(テトラヒドロフラン);
TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);
DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);
DCM(ジクロロメタン);BOC(t−ブトキシカルボニル基);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル);HOAc(酢酸);
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
Et2O(ジエチルエーテル);Ac2O(無水酢酸)
EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);
NMP(N−メチルピロリドン);Me(メチル);
P−TSA(p−トルエンスルホン酸);Ac(アセチル基);
OMe(メトキシ基);Et(エチル基);
EtOH(エタノール);RP(逆相);
BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)。
2−(4−(2−ニトロオキシ−エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−ニトロオキシメチル−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルフラン−2−スルホンアミド;
3−(3−ニトロオキシ−プロピオニル)−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
コハク酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル3−(ニトロオキシ)−2,2−ビス((ニトロオキシ)メチル)プロピルエステル;
3−(2,3−ジニトロオキシ−プロポキシ)−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4,5−ジニトロオキシ−吉草酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
(4−ニトロオキシ−ブチルアミド)−酢酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−アミノ−3−(4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシカルボニルオキシ}−フェニル)−プロピオン酸2−ニトロオキシ−エチルエステルの塩酸塩;
4−(2−オキソ−3−ニトロオキシメチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−メチル)オキシ−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
3−(6−ニトロオキシ−ヘキシルアミド)−プロピオン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−ヒドロキシコハク酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(2−オキソ−4−フェニル−フラザン−3−イル)−メチルエステル;
4−(2−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)エトキシ)−3−(フェニルスルホニル)−2−オキソ−フラザン;
(E)−4−((フラン−2−スルホニルアミノ)オキシ)−4−オキソ−2−クロトン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4−(((3−(メチルスルホニル))フェニル)スルホンアミド)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4−[4−(2−(ニトロオキシ)エチル)−ピペラジン−1イル]−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−アミノ−コハク酸1−(2,3−ジニトロオキシ−プロピル)エステル4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチル}エステルの塩酸塩;
(6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−炭酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
(6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−カルバミン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4−(((5−クロロチオフェン)−2−スルホニルアミノ)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−(N−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシ)カルボニル)オキシ)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピリジン1−2−オニウム;
2−アセチルアミノ−3−(4−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシ)カルボニル)オキシ)フェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)ブチルエステル;
4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチル)−4−オキソ−2−アセチルアミノ−酪酸3−(ニトロオキシ)−2,2−ジ(ニトロオキシメチル)プロピルエステル;
4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブトキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸2−ニトロオキシエチルエステル。
(1)NOプロバイダータイプのプロドラッグは、生体内で分解してApoA−Iの発現又は分泌を調整可能な小分子治療薬及びNO分子になり、ApoA−I調整剤自体の薬理効果の上に、外因性NOを提供するものであり、心臓血管および脳血管疾患の治療に対して有用である。
(2)発明人が用いるApoA−I調整剤は化学構造に遊離アルコール性ヒドロキシル基を有するものであり、このような薬物は、生体内でグルクロン酸と容易に直接コンジュゲーションして、第II相生体内変換を発生させて代謝され、また、生体内のアルコールデヒドロゲナーゼにより触媒されて第I相生体内変換を経て酸化されて、遊離カルボン酸になり直接体外へ排出されるか、又はさらにグリシンとコンジュゲーションして、第II相生体内変換を発生させて代謝される。発明人は、これらApoA−I調整剤にNOプロバイダーを結合して、NOプロドラッグを形成することによって、これら代謝経路を大幅に緩和させて、それにより薬物の生物学的利用能を向上させて、薬物の安定性を高め、薬物の作用時間を延長させる効果を果たす。
(3)臨床上使用されている大量の心臓血管および脳血管疾患薬物は高脂肪親和性を有し、たとえば、スタチン類、サルタン類のアルコール−水分配係数(log P)の値が5程度であり、それに対して、発明人はApoA−I調整剤にNOプロバイダーを結合して、NOプロドラッグを形成することによって、脂肪親和性のレベルを向上させ、log P値を3から5に上げて、それにより薬物の生体内吸収率を向上させ、更に生物学的利用能を高める。
2−(4−(2−ニトロオキシ−エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(H101)の製造。
出発材料H30−2(19.7g、0.1mol)、HOBt(20.3g、0.15mol)、カルボジイミドEDCI(28.8g、0.15mol)、DIPEA(32.3g、0.25mol)及びTHF(1L)を三つ口丸底フラスコに加えて3h撹拌し、次にアンモニア水40mlを加えて、室温で一晩撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、混合物をDCM(2×200ml)で抽出して、有機層を分離し、次に有機層を水で2回洗浄した後、減圧蒸留して、残留物にエチルエーテル(50ml)を加え、撹拌して均一に混合した後、濾過して濾液を捨てて、中間体H30−3(13.4g、収率68%)を得た。
出発材料H30−4(36g、0.24mol)、2−ブロモエタノール(60g、0.48mol)、炭酸カリウム(130g、0.94mol)及びEtOH(600ml)をビーカーに加え、混合物を79℃の条件において8h還流させ、TLC検出した結果として完全に反応すると、混合物を濾過して、得られた濾液を減圧蒸留し、次に水(300ml)を加えて、混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出して、有機層を分離し、さらに飽和NaCl水溶液(3×100ml)で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過後、得られた濾液を減圧蒸留して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、中間体H30−5(37.5g、収率80%)を得た。
窒素ガスの条件下で、中間体H30−3(15.2g、77.5mol)、H30−5(15.06g、77.5mmol)、NaHSO3(8.9g、85.3mmol)、P−TSA(1.34g、7.75mmol)及びNMP(140ml)をフラスコに加えて、130℃で3h撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、水(450ml)and DCM(500ml)を加えて混合物を抽出し、分離した水層をDCM(4×400ml)で抽出し、得られた有機層を合併して、有機層を水(3×400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させて濾過した後、得られた濾液を減圧蒸留して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=80:1)により精製して、中間生成物H130:2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(18g、収率62.7%)を得た。
中間体H130(370.4mg、1mmol)と濃硝酸(35ml)を0℃で混合し、混合物を2h静置して、TLC検出した結果として完全に反応すると、緩慢に室温に昇温して、水(100ml)とDCM(100ml)を加えて混合物を層化させ、水層を分離して、水層をDCM(3×100ml)で抽出し、得られた有機層を合併して、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させて濾過した後、得られた濾液を減圧蒸留して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、ターゲット化合物2−(4−(2−ニトロオキシ−エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オンを120mg得て、収率は29%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H),7.75(s,2H),6.83(d,J=2.2Hz,1H),6.46(d,J=2.2Hz,1H),4.90−4.81(m,2H),4.15−4.09(m,2H),3.95(d,6H),2.38(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、415[M+1]+。
3−ニトロオキシメチル−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H102)の製造。
N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(H103)の製造。
0℃で、30minかけて、2−メチルチオフェン(4.4m.L、51mmol)をClSO3OH(10mL、155mmol)を含むCH2Cl2(100mL)溶液に加えて、この温度で、混合物を3h撹拌して、次に混合物を氷水(100ml)に注入し、CH2Cl2(2×50mL)で混合物を抽出して、有機層を収集し、有機層を飽和NaCl水溶液(100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて吸引濾過し、得られた濾液を減圧蒸留して、中間体5−メチルチオフェン−2−塩化スルホニルを1.5g得て、収率は15%であった。
ヒドロキシルアミン水溶液(1.6g、22.8mmol)をTHF(50mL)と水(20mL)に溶解して、溶液を−5℃に冷却させ、THF(10mL)に溶解した5−メチルチオフェン−2−塩化スルホニル(1.5g、7.6mmo)を10℃以下に維持しながら緩慢に加えて、薄層クロマトグラフィー法TLCにより塩化スルホニルが完全に消費されたと検出すると、DCM(50mL)を加えて、有機層を分離し、有機層を水(2×50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムを加えて有機層を乾燥させ、減圧して吸引濾過して、得られた濾液を減圧蒸留して、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1−1:1)により精製して、中間体N−ヒドロキシ−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(0.5g、収率33%)を得た。
中間体H130(420mg、1.1mmol)、BOP(673mg、2.3mmol)及びTHF(100ml)を250mLフラスコに加えて、48h撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、混合物を減圧蒸留して、エチルエーテル(60ml)を加えて撹拌し、濾過後、濾液を捨てて、生成物として中間体2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルカルボニルクロライド(450mg、収率94.5%)を得た。
ステップ2で得られた生成物(193mg、1mmol)、トリエチルアミン(202mg、2mmol)及びDCM(20ml)を50mLフラスコに加えて、ステップ3で得有れた生成物(216mg、0.5mmol)を加え、混合物を室温条件において3h撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、濾過して、得られた濾液を減圧蒸留し、得られた最初生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、ターゲット化合物N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド(H103)を130mg得て、収率は44%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.88(s,1H),11.59(s,1H),7.91(s,2H),7.58(d,J=3.7Hz,1H),7.05−7.01(m,1H),6.74(d,J=2.1Hz,1H),6.52(d,J=1.9Hz,1H),4.56−4.51(m,2H),4.09−4.05(m,2H),3.86(d,6H),2.55(s,3H),2.28(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、589[M+1]+。
N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルフラン−2−スルホンアミド(H104)の製造。
2−メチル−フラン(4.1g、50mmol)をDME(20mL)に溶解して、三酸化硫黄ピリジン(9.5g、60mmol)を加え、混合物をアルゴンガスの条件において3日間撹拌した後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、続けて5℃で2h撹拌して濾過し、濾液を捨てて、中間体5−メチルフラン−2−スルホン酸(9g、収率75%)を得た。
前のステップの生成物(9g、37mmol、ピリジニウム塩)をDME(60mL)に溶解して、アルゴンガス及び0℃の条件において、順に塩化オキサリル(15mL、172mmol)とDMF(1mL)を加え、次に混合物を室温で12h撹拌し、続いて氷水(60ml)で混合物をクエンチさせ、トルエン(3X40ml)で混合物を抽出して、有機層を分離し、有機層を順次NaHCO3水溶液(40ml)、水(40ml)、飽和NaCl水溶液(40ml)で洗浄して、次に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させて濾過した後、得られた濾液を減圧蒸留して、中間体5−メチルフラン−2−塩化スルホニル(2g、収率30%)を得た。
ヒドロキシルアミン50%水溶液(3mL、45mmol)、THF(15mL)、水(5mL)を混合した後に0℃に冷却させ、THF(10mL)に溶解した5−メチルフラン−2−塩化スルホニル(2g、11mmol)を、10℃以下に維持しながら滴下し、反応物を5min撹拌して、薄層クロマトグラフィー法TLCにより塩化スルホニルが完全に消費されたと検出すると、DCM(2×50mL)で反応物を希釈し、次に有機層を分離し、水(10mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、減圧して吸引濾過して、得られた濾液を減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、中間体N−ヒドロキシ−5−メチルフラン−2−スルホンアミド(0.6g、収率31%)を得た。
実施例1で製造された中間体H130(185mg、0.5mmol)、ピリジン(130mg、1.65mmol)及びDCM(5ml)を25mLフラスコに加え、DCM(2ml)に溶解したp−ニトロフェニルクロロホルメート(110mg、0.55mmol)を0℃で上記混合物に滴下した。混合物を室温に自然昇温して、一晩撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応物を水で洗浄した後、有機層を分離し、減圧蒸留して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)により精製して、中間体H04−7(130mg、収率48.6%)を得た。
中間体H04−7(160mg、0.3mmol)、N−ヒドロキシ−5−メチルフラン−2−スルホンアミド(89mg、0.5mmol)、DMAP(122mg、1mmol)及びDCM(20ml)を50mLフラスコに加え、室温で混合物を一晩撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、次に水で洗浄し、有機層を分離し、減圧蒸留して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)により精製して、ターゲット化合物N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルフラン−2−スルホンアミド(H104)を10mg得て、収率は5.8%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.86(s,2H),7.90(s,2H),7.26(d,J=3.5Hz,1H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),6.52(d,J=2.2Hz,1H),6.44(d,J=3.4Hz,1H),4.55−4.49(m,2H),4.08−4.03 (m,2H),3.86(d,6H),2.40(s,3H),2.27(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、573[M+1]+。
3−(3−ニトロオキシ−プロピオニル)−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H105)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.65(s,1H),8.11−8.06(m,2H),7.88(s,1H),7.72(d,J=6.2Hz,2H),7.54(m,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),4.65(m,2H),4.38(m,2H),3.81(d,6H),2.69(m,2H),2.33(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、592[M+1]+。
コハク酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル3−(ニトロオキシ)−2,2−ビス((ニトロオキシ)メチル)プロピルエステル(H106)の製造。
実施例1で製造された中間体H130(1.5g、4.05mmol)、無水コハク酸(810mg、8.1mmol)及びDMF(15ml)を25mlフラスコに加え、混合物を110℃で2h撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、減圧蒸留して、酢酸エチル(30ml)を加えて懸濁液を得て、懸濁液を濾過した後、濾液を捨てて、生成物として中間体のコハク酸モノ−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチル}エステル(1g、収率52.5%)を得た。
前のステップで製造された生成物(400mg)and DCM(20ml)を50mLフラスコに加え、均一に混合した後、塩化オキサリル(6ml)を加えて、室温で1h撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、減圧蒸留して、生成物4−クロロ−4オキソ酪酸{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチル}エステルを得た。
2,2−ジ(ニトロオキシメチル)−3−ニトロオキシ−プロパノール(285mg、1.05mmol)、トリエチルアミン(239mg、2.35mmol)及びDCM(30ml)を100mLフラスコに加え、次にステップ2で得られた生成物(512mg、1.05mmol)をDCM(20ml)に溶解し、次に0℃で混合物に滴下して、反応物を室温に昇温した後、1h撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応物を水で洗浄して、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、得られた濾液を減圧蒸留して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)により精製して、ターゲット化合物(H106)を251mg得て、収率は33%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.80(s,1H),7.85(s,2H),6.71(d,J=2.9Hz,1H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),4.49−4.38(m,2H),4.08−4.18(m,2H),3.98(m,1H),3.85(d,6H),3.45(s,6H),2.79−2.81(m,4H),2.33(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、724[M+1]+。
3−(2,3−ジニトロオキシ−プロポキシ)−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H107)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.78(s,1H),7.96−7.85(m,4H),7.60(m,1H),7.34(m,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.54(d,J=3.2Hz,1H),4.60(m,2H),4.32(m,2H),3.98−3.91(m,3H),3.81(d,6H),3.77−3.61(m,2H),2.35(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、655[M+1]+。
4,5−ジニトロオキシ−吉草酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H108)の製造。
4−ペンテン酸(2g、20mmol)をギ酸(5mL)に溶解して、15min以内、35%オキシドール(28mmol)を含む50℃のギ酸溶液(20mL)に滴下し、この温度で、混合物を2h続けて撹拌した後、減圧蒸留して、生成物として2−ケト−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン(2g、収率97%)を得た。
前のステップの反応生成物(2g、17.2mmol)をHCl(6M、20mL)に加えて、加熱して2h還流させ、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応物を減圧蒸留して、生成物として4,5−二ヒドロキシ−吉草酸(2g、収率95%)を得た。
前のステップで得られた生成物(2g、15mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、次に氷浴で冷却された硝酸(90%、15mL、300mmol)と無水酢酸(20mL)に加えて、混合物を氷浴条件において10min撹拌し、次に室温で2h撹拌し、40℃で混合物を減圧蒸留し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液勾配溶離:石油エーテル:酢酸エチル=20:1−1:1)により精製して、中間体4,5−ジニトロオキシ−吉草酸(1g、45%収率)を得た。
前のステップで得られた生成物(448mg、2mmol)、実施例1で製造された中間体H130(370.4mg、1mmol)、DCC(618mg、3mmol)、HOBt(405mg、3mmol)、DMAP(366mg、3mmol)及びTHF(30ml)を50mlフラスコに加え、室温で一晩撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、水(10ml)とDCM(10ml)を加えて、分離した水層をDCM(3×10ml)で抽出して、有機層を収集し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引濾過後、濾液を減圧蒸留して、得られた最初生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、ターゲット化合物4,5−ジニトロオキシ−吉草酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H108)を115mg得て、収率は20%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.85(s,1H),7.90(s,2H),6.73(d,J=2.6Hz,1H),6.51(d,J=2.5Hz,1H),5.56−5.45(m,1H),4.95(d,J=2.0Hz,1H),4.74(d,J=5.8Hz,1H),4.42−4.31(m,2H),4.07−3.99(m,2H),3.86(d,6H),2.57(m,2H),2.29(s,6H),2.09−1.97(m,2H)。LC−MS:m/z(ES+)、576[M+1]+。
(4−ニトロオキシ−ブチルアミド)−酢酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H109)の製造。
アセトン35mLに2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン540mgを溶解し、それにN−Boc−グリシン(0.334g)と4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、20mg)を添加して、上記混合溶液を0℃で冷却させて、EDC(0.365g)を添加し、混合物を室温で撹拌しながら、2時間反応させた後、真空条件において溶媒を蒸発させ、得た残滓を順次水(50mL)とジクロロメタン(3×50mL)で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧蒸留し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(溶離液:ノルマルヘキサンと酢酸エチルの割合は6:4である)により精製して、中間体(d)、すなわち(t−ブトキシカルボニルアミノ)−酢酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステルを得た。
中間体(d)をジクロロメタン70mLに加えて、十分に溶解した後、それにHClガスを1時間導入し、減圧真空下で溶媒を蒸発させ、中間体(e)、すなわちグリシン2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステルの塩酸塩を得て、中間体(e)をジクロロメタン40mLで溶解して、次にそれに4−ニトロオキシペンタフルオロフェノールブチラート(0.41g)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(0.3mL)を添加し、室温で撹拌しながら、24時間反応させた後、5%のH3PO4(50mL)溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧蒸留して、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(溶離液:勾配ノルマルヘキサン/酢酸エチル1:1−100、溶離液における酢酸エチルの量を、溶離液の酢酸エチルが130mLになるまで勾配増加する)により精製して、ターゲット化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.92(s,1H),8.91(s,1H),7.73(s,2H),6.80(d,J=2.9Hz,1H),6.51(d,J=3.1Hz,1H),4.81−4.75(m,2H),4.26−4.15(m,4H),4.08(s,2H),3.90(d,6H),2.36(m,8H),2.09(m,2H);LC−MS:m/z(ES+)、559[M+1]+。
2−アミノ−3−(4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシカルボニルオキシ}−フェニル)−プロピオン酸2−ニトロオキシ−エチルエステルの塩酸塩(H110)の製造。
Boc−(L)−チロシン(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に炭酸セシウム(5.79g)を添加して、溶解後、溶液を0℃に冷却させ、且つジクロロメタン20mLで溶解した硝酸2−ブロモエチルエステル(3、48g)溶液を滴下し、0℃で撹拌しながら、20分間反応させた後、室温で22時間続けて撹拌し、反応終了後、混合物を5%のNaH2PO4水溶液に注入してジエチルエーテル(40mL×4)で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸留し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(溶離液:勾配ノルマルヘキサン/酢酸エチル9:1、ノルマルヘキサン/酢酸エチルを1:1になるまで、合計で溶離液4000mLが使用される)により精製して、中間体(f)、すなわち2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸2−(ニトロオキシ)エチルエステルを得た。
ジクロロメタン24mLで前のステップの生成物である中間体(f)を溶解して、得られた溶液にピリジン(0.5mL)を添加して、溶液を0℃に冷却させた後、クロロぎ酸p−ニトロフェニル(980mg)を添加して、0℃で撹拌しながら、10分間反応させた後、室温で21時間続けて撹拌して、反応終了後、ジクロロメタン25mLで反応物を希釈して、1MのHCl水溶液で洗浄し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸留し、濃縮物を(溶離液:勾配ノルマルヘキサン/酢酸エチル98:2、ノルマルヘキサン/酢酸エチルを6:4になるまで、合計で溶離液1600mLが使用される)カラムクロマトグラフィー法により精製して、中間体(i)、すなわち2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸2−(ニトロオキシ)エチルエステルを得た。
中間体(i)のジクロロメタン(40mL)溶液に、トリフルオロメチルスルホン酸スカンジウム(0、11g)と0.57gのDMAPを添加して、混合溶液を0℃に冷却させ、2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(1.07g)を添加して、室温で撹拌しながら70時間反応させて減圧蒸留し、濃縮物(溶離液:勾配ノルマルヘキサン/酢酸エチル9:1、ノルマルヘキサン/酢酸エチルを3:7になるまで、合計で溶離液1600mLが使用される)カラムクロマトグラフィー法により精製して、生成物2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシカルボニルオキシ}−フェニル)−プロピオン酸2−ニトロオキシ−エチルエステルを得た。
室温でジクロロメタン30mLを用いて前のステップの生成物を溶解して、十分に溶解した後、それにHClガスを15分間導入して、反応液をジクロロメタン(35mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸留し、濃縮物を(溶離液:勾配水/アセトニトリル9:1、水/アセトニトリルを2:8になるまで、合計で溶離液1400mLが使用される)逆相高速クロマトグラフィー法により精製して、生成物2−アミノ−3−(4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシカルボニルオキシ}−フェニル)−プロピオン酸2−ニトロオキシ−エチルエステルを得て、生成物を塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理して濾過し、真空条件において乾燥させ、ターゲット化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.80(s,1H),8.89(d,2H),7.85(s,2H),7.54−6.78(m,4H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.55(d,J=2.5Hz,1H),4.59−4.54(m,2H),4.,,50(m,2H),4.39(m,4H),4.21(t,1H),3.91(d,6H),3.61−3.32(m,2H),2.27(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、667[M+1]+。
4−(2−オキソ−3−ニトロオキシメチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−メチル)オキシ−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H111)の製造。
(E)−2−クロトンアルデヒド(30g、0.43mol)とHOAc(60ml)を1L丸底フラスコに加えて、水(200ml)に溶解したNaNO2(107g、1.55mol)を0℃で混合物に滴下し、室温で70min撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、水100mを加えて、DCM(3×100ml)で混合物を抽出して、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過しして、得られた濾液を減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、2−オキソ−3−メチル−4−ホルミル−1,2,5−オキサジアゾール(14.8g、収率26.9%)を得た。
前のステップの生成物(4.2g、33mmol)、NaBH4(2.5g、66mmol)及びTHF(12ml)を50mLフラスコに加えて、室温で1.5h撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)でクエンチさせ、次に水(10ml)と酢酸エチル(10ml)を加えて、有機層を分離し、有機層を減圧蒸留して、2−オキソ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(3.3g、収率76.9%)を得た。
前のステップの生成物(10.1g、77.7mmol)、Ac2O(28g、274mmol)、DIPEA(55g、426mmol)及びDCM(200ml)を1Lフラスコに加えて、混合物を室温で一晩撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応物を水(4×150ml)で洗浄し、得られた水層を分離してDCM(4×100ml)で抽出し、得られた有機層を合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過しして、得られた濾液を減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、2−オキソ−3−メチル−4−((メチルペルオキシ)メチル)−1,2,5−オキサジアゾール(16g、収率100%)を得た。
前のステップの生成物(4g、23mmol)、N−ブロモスクシンイミドNBS(10.4g、58mmol)、過酸化ベンゾイル(触媒量)及びCCl4(40ml)を100mLフラスコに加えて、混合物を90℃で48h還流させ、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応液を濾過して、得られた濾液を減圧蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、2−オキソ−3−ブロモメチル−4−((メチルペルオキシ)メチル)−1,2,5−オキサジアゾール(2.14g、収率37%)を得た。
前のステップの生成物(2.14g、8.52mmol)、AgNO3(3.66g、21.5mmol)及びCH3CN(20ml)を100mLフラスコに加えて、混合物を60℃で一晩撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、混合物を濾過して、得られた濾液を減圧蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、2−オキソ−3−ニトロオキシメチル−4−((メチルペルオキシ)メチル)−1,2,5−オキサジアゾール(1.95g、収率98%)を得た。
前のステップの生成物(1.95g、8.37mmol)、HCl(2mol/L、3.3ml)及び1,4−ジオキサン(16.7ml)を100mLフラスコに加えて、混合物を60℃で一晩撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、減圧蒸留して、残留物に水(100ml)を加え、続いて酢酸エチル(3×50ml)で混合物を抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過しして、得られた濾液を減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、2−オキソ−3−ニトロオキシメチル−4−ヒドロキシメチル−1,2,5−オキサジアゾール(1.4g、収率87%)を得た。
前のステップで得られた生成物(245mg、1.28mmol)、トリエチルアミン(260mg、2.56mmol)及びDCM(30ml)を100mLフラスコに加えて、実施例6のステップ2で得られた生成物(624mg、1.28mmol)をDCM(20ml)に溶解して、次に0℃で混合物に滴下し、反応物を室温に昇温した後、1h撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、反応物を水で洗浄して、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、得られた濾液を減圧蒸留して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=9:1)により精製して、ターゲット化合物4−(2−オキソ−3−ニトロオキシメチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−メチル)オキシ−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H111)を50mg得て、収率は6.1%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.86(s,1H),7.91(s,2H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),5.60(s,1H),5.32(d,J=5.5Hz,2H),4.80(s,1H),4.39−4.31(m,2H),4.05−3.98(m,2H),3.87(d,6H),2.76−2.63(m,4H),2.30(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、643[M+1]+。
3−(6−ニトロオキシ−ヘキシルアミド)−プロピオン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H112)の製造。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.96(s,1H),8.95(s,1H),7.75(s,2H),6.77(d,J=2.9Hz,1H),6.55(d,J=3.1Hz,1H),4.78(t,2H),4.28−4.22(m,4H),3.86(d,6H),2.52(t,2H),2.33(t,2H),2.12(s,6H);LC−MS:m/z(ES+)、559[M+1]+。
2−ヒドロキシコハク酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(2−オキソ−4−フェニル−フラザン−3−イル)−メチルエステル(H113)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.81(s,1H),7.89(m,2H),7.78−7.62(m,6H),6.73(s,1H),6.59(d,J=3.1Hz,1H),5.56(s,1H),4.80(s,1H),4.42−4.35(m,2H),4.01−3.93(m,2H),3.91(d,6H),2.87−2.70(m,2H),2.35(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、661[M+1]+。
4−(2−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)エトキシ)−3−(フェニルスルホニル)−2−オキソ−フラザン(H114)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.82(s,1H),8.21(d,2H),7.88(m, 1H),7.79(m,2H),6.85(s,1H),6.62(s,1H),4.62−4.49(m,8H),3.87(d,6H),2.32(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、683[M+1]+。
(E)−4−((フラン−2−スルホニルアミノ)オキシ)−4−オキソ−2−クロトン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H115)ブテン二酸の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.81(s,1H),7.91(d,1H),7.69(m,2H),7.69(m,4H),7.4(s,1H),6.78(d,J=3.6Hz,1H),6.54(d,J=2.9Hz,1H),6.36(s,2H),4.48−4.37(m,2H),3.91(d,6H),2.35(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、614[M+1]+。
4−(((3−(メチルスルホニル))フェニル)スルホンアミド)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H116)の製造。
メチルスルホニルベンゼン(5g、32mmol)をクロロスルホン酸(37g、320mmol)に投入して、90℃で18h加熱し、室温に冷却させて、混合物を砕いた氷に緩慢に注入し、得られた懸濁液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出して、有機層を分離し、合併後、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて吸引濾過した後、得られた濾液を減圧蒸留し、残留物として中間体3−メチルスルホニルフェニル−1−塩化スルホニル(50mg、収率6.1%)を得た。
ヒドロキシルアミン水溶液(50mmol)をTHF(60mL)と水(10mL)に溶解して、−5℃に降温し、次に3−メチルスルホニルフェニル−1−塩化スルホニル(5.1g、20mmol)を緩慢に加えると同時に、反応温度を10℃以下に保持して、低温条件において、反応終了後、DCM(100mL)を加えて、有機層を収集して、水(2×50mL)で洗浄し、分離して得た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて吸引濾過した後、濾液を減圧蒸留して、中間体N−ヒドロキシ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(3g、60%収率)を得た。
前のステップで得られた生成物(427mg、1.7mmol)、トリエチルアミン(172mg、1.7mmol)及びDCM(20ml)を50mlフラスコに加えて、実施例4のステップ8で製造された中間体(416mg、0.85mmol)をDCM(20ml)に溶解した後、0℃で反応混合物に滴下し、次に1h撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて吸引濾過し、濾液を減圧蒸留して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=80:1)により精製して、ターゲット化合物4−(((3−(メチルスルホニル))フェニル)スルホンアミド)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H116)を120mg得て、収率は20%であり、その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.86(s,1H),11.52(s,1H),8.38−8.23(m,3H),8.00−7.89(m,3H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),4.38−4.31(m,2H),4.05−3.99(m,2H),3.87(d,6H),3.35(s,3H),2.66(m,4H),2.29(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、703[M+1]+。
4−[4−(2−(ニトロオキシ)エチル)−ピペラジン−1イル]−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H117)の製造。
2−アミノ−コハク酸1−(2,3−ジニトロオキシ−プロピル)エステル4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチル}エステルの塩酸塩(H118)の製造。
2,3−二ブロモ−1−プロパノール(2g、9.2mmol)、硝酸銀(15.6g、91.8mmol)及びCH3CN(100mL)を混合して、室温で2日間撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、混合物に水(50ml)を加えて希釈し、次に酢酸エチル(3×50mL)で混合物を抽出して、有機層を分離し、有機層を合併した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で吸引濾過し、得られた濾液を減圧蒸留して、最初生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、2,3−ジニトロオキシ−1−プロパノール(0.5g、収率30%)を得た。
中間体H130(2.22g、59.9mmol)、H18−7(1.94g、59.9mmol)、DCC(1.86g、90mmol)、DMAP(1.1g、1.1mmol)及びTHF(60ml)を100mLフラスコに加えて、室温で一晩撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、DCM(50ml)を加えて懸濁液を得て、濾過して濾液を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で吸引濾過し、得られた濾液を減圧蒸留して、最初生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、H18−8(4.1g、6.07mmol、収率100%)を得た。
H18−8(4g、5.9mmol)、パラジウム炭素Pd/C(200mg)及びメタノール(200ml)を500mLフラスコに加えて、真空条件において水素ガスを置換し、混合物を水素ガス条件において一晩撹拌し、TLC検出した結果として完全に反応すると、濾過して、得られた濾液を真空乾燥させて、中間体H18−9(2.5g、収率72.4%)を得た。
H18−9(585.6mg、1mmol)、ステップ1で製造された生成物(182.09mg、1mmol)、DCC(309mg、1.5mmol)、HOBt(202.5mg、1.5mmol)、DMAP(183mg、1.5mmol)及びTHF(20ml)を100mLフラスコに加えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌して、TLC検出した結果として完全に反応すると、濾過後、水(20ml)とDCM(20ml)を濾液に加えて、有機層を分離し、減圧蒸留後、得られた最初生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=100:1)により精製して、中間体H18−11(300mg、収率40%)を得た。
前のステップの生成物(280mg、0.37mmol)を酢酸エチル(30ml)に溶解して、次にHCl/EtOAc(100ml)を該溶液に滴下し、混合物を室温で2h撹拌して濾過し、濾液を捨てて、得られた残留物を真空乾燥させて、ターゲット化合物(H118)2−アミノ−コハク酸1−(2,3−ジニトロオキシ−プロピル)エステル4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチル}エステルを150mg得て、収率は59%であった。その構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.73(s,3H),7.90(s,2H),6.83(s,1H),6.57(s,1H),5.75−5.62(m,1H),5.03−4.95(m,1H),4.87(d,J=6.2Hz,1H),4.65−4.40(m,5H),4.07(s,2H),3.88(d,6H),3.11(m,2H),2.31(s,6H);LC−MS:m/z(ES+)、649[M+1]+。
(6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−炭酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H119)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.85(s,1H),7.90(s,2H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),5.52(td,J=5.3,1.6Hz,1H),5.06−4.99(m,2H),4.52−4.42(m,3H),4.08−3.98(m,4H),3.90−3.80(m,8H),2.28(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、587[M+1]+。
(6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−カルバミン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H120)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.72(s,1H),8.04(s,1H),7.81(s,2H),6.,,71(m,2H),6.59(d,J=3.4Hz,1H),5.48(td,J=4.3,1.9Hz,1H),5.12−4.92(m,2H),4.47−4.38(m,3H),4.13−3.92(m,4H),3.85−3.73(m,8H),2.31(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、586[M+1]+。
NaN3 28.0gをクロロホルム160mlに溶解して、撹拌しながら0℃に冷却させ、次に濃硫酸10mLを緩慢に滴下し、続いて2.5h反応させて濾過した後、硫酸ナトリウムで濾液を乾燥させてアジド酸を得た。
トリフェニルホスフィン12.6gと一硝酸イソソルビド8.4gを無水テトラヒドロフラン(THF)100mLに溶解して、撹拌しながら0℃に冷却させ、前のステップで得られた生成物のクロロホルム溶液(100mL)を複数回に分けて滴下して、1回に20mL滴下し、滴下終了後、30min続けて反応させて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)のTHF(20mL)溶液8.6mLを複数回に分けて反応液に滴下して、5h続けて反応させた後、反応を室温に回復して、油浴で60℃に昇温して、28h反応させた後、蒸留水8mLを加えて、2MのHClで反応液pHを1−2に調整し、無水ジクロロメタンで3回抽出して、1回に30mLを用い、ジクロロメタン層を合併して、蒸留水(3×15mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を回転乾燥させ、6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル−アミノを得た。
4−(((5−クロロチオフェン)−2−スルホニルアミノ)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(H121)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.86(s,1H),7.97(s,1H),7.64(m,2H),6.71(d,J=2.5Hz,1H),6.55(d,J=3.1Hz,1H),4.45−4.36(m,2H),4.05−3.99(m,2H),3.87(d,3H),2.69(m,4H),2.28(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、666[M+1]+。
2−(N−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシ)カルボニル)オキシ)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピリジン1−2−オニウム(H122)の製造。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.83(s,2H),11.56(s,1H),7.93(s,1H),7.82(d,2H),7.67(d,J=3.2Hz,2H),6.76(d,J=2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),4.55−4.52(m,2H),4.08−4.02(m,2H),3.89(d,6H),2.48(s,3H),2.25(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)、575[M+1]+。
2−アセチルアミノ−3−(4−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシ)カルボニル)オキシ)フェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)ブチルエステル(H123)の製造。
Boc−(L)−チロシン(380mg、1.35mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に溶解して、炭酸セシウム(440g、1.35mmol)を加え、0℃で混合物にジクロロメタン(20ml)に溶解した3,4−ジニトロオキシ−1−ブロモブタン(350mg、1.35mmol、製造方法についてWO2001049275参照)溶液を滴下した。0℃で20min撹拌して、緩慢に室温に昇温した後、22時間撹拌し、5%のリン酸ジヒドロナトリウム(20ml)水溶液を加えて、次にジエチルエーテル(4×20mL)で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、中間体2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)ブチルエステル(267mg、収率43%)を得た。
前のステップの生成物(0.97g、2.12mmol)をジクロロメタン(20ml)溶液に溶解して、溶液にHClガスを3時間導入して、ジクロロメタン(25mL)を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸留して、中間体2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)ブチルエステルを得た。
前のステップの生成物(0.66g、1.85mmol)をジクロロメタン(15mL)溶液に溶解して、トリエチルアミン(0.25mL、1.85mmol)を加え、反応物を0℃に冷却させ、塩化アセチル(0.14mL、1.98mmol)を滴下して、0℃で反応物を10min撹拌し、室温で16時間撹拌して、ジクロロメタン(25mL)を加え、水で洗浄して、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、中間体2−アセチルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)ブチルエステル(341mg、収率46%)を得た。
前のステップの生成物(0.46g、1.15mmol)をジクロロメタン(8ml)に溶解して、ピリジン(0.11mL、1.15mmol)を加え、反応物を0℃に冷却させて、クロロギ酸p−ニトロフェニル(233mg、1.15mmol)を加えて、0℃で反応物を15min撹拌し、次に室温で48時間撹拌して、ジクロロメタン(20mL)を加えて、HCl水溶液(1M、20mL)で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、中間体2−アセチルアミノ−3−(4−((4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)−ブチルエステル(228mg、収率35%)を得た。
前のステップの生成物(453mg、0.8mmol)をジクロロメタン(15mL)溶液に溶解して、トリフルオロメチルスルホン酸スカンジウム(0.04g、0.09mmol)とDMAP(0.21g、1.8mmol)を加え、反応物を0℃に冷却させて、中間体H130(296mg、0.8mmol)を加え、室温で反応物を18h撹拌して、ジクロロメタン(24mL)を加えて、5%のリン酸ジヒドロナトリウムで洗浄して、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、ターゲット化合物(204mg、収率32%)を得て、得られたターゲット化合物の構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.81(s,1H),7.89(s,2H),7.52−6.74(m,4H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),6.57(d,J=2.7Hz,1H),4.58−4.53(m,3H),4.11−4.05(m,2H),3.98(m,2H),3.91(s,3H),3.88−3.82(t,5H),3.58−3.52(m,1H),3.49−3.40(m,2H),2.29(s,6H),1.95(m,3H)。LC−MS:m/z(ES+)、798[M+1]+。
4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチル)−4−オキソ−2−アセチルアミノ−酪酸3−(ニトロオキシ)−2,2−ジ(ニトロオキシメチル)プロピルエステル(H124)の製造。
中間体H130(1.3g、3.5mmol)をアセトン(100ml)溶液に溶解し、N−アセチルアスパラギン酸(1.09g、6.25mmol)とDMAP(触媒量)を加え、反応物を0℃に冷却させて、EDAC(1.19g、6.25mmol)を加え、反応物を室温で24h撹拌して、減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノールによる勾配溶離)により精製して、4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチル)−4−オキソ−2−アセチルアミノ−酪酸(0.83g、収率45%)を得た。
前のステップの生成物(0.66g、1.25mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解して、3−クロロ−2,2−ジ(クロロメチル)プロパン−1−オール(0.24g、1.25mmol)とDMAP(触媒量)を加え、反応物を0℃に冷却させて、EDAC(0.24g、1.25mmol)を加え、反応物を室温で24h撹拌して、減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチル)−4−オキソ−2−アセチルアミノ−酪酸3−クロロ−2,2−ジ(クロロメチル)プロピルエステル(0.57g、収率65%)を得た。
前のステップの生成物(525mg、0.75mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解して、ヨウ化ナトリウム(0.45g、3.06mmol)を加え、マイクロ波放射下で、反応物を120℃に加熱して60分間放置し、得られた混合物を冷却させて濾過し、得られた有機層を減圧蒸留して、中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチル)−4−オキソ−2−アセチルアミノ−酪酸3−ヨード−2,2−ジ(ヨードメチル)プロピルエステル(417mg、収率57%)を得た。
前のステップの生成物(0.6g、0.62mmol)をアセトニトリル(20mL)溶液に溶解して、硝酸銀(405mg、2.43mmol)を添加し、マイクロ波放射下で、反応物を120℃に加熱して5分間放置し、得られた混合物を冷却させて濾過し、得られた有機層を減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、ターゲット化合物(232mg、収率48%)を得て、得られたターゲット化合物の構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.86(s,1H),8.58(s,1H),7.94(s,2H),6.81(s,1H),6.55(s,1H),5.93−5.85(m,1H),4.42−4.36(m,2H),4.03(m,2H),3.87−3.81(m,8H),3.39(s,6H),3.09−3.01(m,2H),2.34(s,6H),1.89(s,3H)。LC−MS:m/z(ES+)781[M+1]+。
4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブトキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸2−ニトロオキシエチルエステル(H125)の製造。
中間体H130(2.11g、5.7mmol)をジクロロメタン(100ml)溶液に溶解して、4−(アリルオキシ)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ酪酸(1.55g、5.7mmol)とDMAP(触媒量)を加え、反応物を0℃に冷却させて、EDAC(1.49g、7.85mmol)を加え、反応物を室温で12h撹拌して、減圧蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチルオキシ)−4−オキソ−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)コハク酸2−アリルエステル(1.92g、収率54%)を得た。
前のステップの生成物(1.53g、2.45mmol)をジクロロメタン(40mL)溶液に溶解して、HClガスを15min加え、減圧蒸留して中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチルオキシ)−4−オキソ−2−アミノ酪酸2−アリルエステルの塩酸塩(0.66g、収率48%)を得た。
前のステップの生成物(702mg、1.25mmol)をジクロロメタン(80ml)溶液に溶解して、DMAP(143mg、1.2mmol)と2−ニトロキシペンタフルオロフェノールアセテート(359mg、1.25mmol、製造方法についてWO2005011646参照)を加え、室温で反応物を12h撹拌して、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチルオキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸2−アリルエステル(495mg、収率63%)を得た。
前のステップの生成物(440mg、0.70mmol)をジクロロメタン(20ml)溶液に溶解して、5,5−ジメチル−1、3−シクロヘキサンジオン(0.13g、0.97mmol)、トリフェニルホスフィン(0.30g、1.16mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.045g、0.039mmol)を加え、室温で反応物を12h撹拌して、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/アセトン/酢酸4/6/0.1%)により精製して、中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチルオキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸(239mg、収率58%)を得た。
前のステップの生成物(265mg、0.45mmol)をジクロロメタン(20ml)溶液に溶解して、2−クロロエタノール(0.04mL、0.5mmol)とDMAP(触媒量)を加え、反応物を0℃に冷却させて、EDAC(0.12g、0.62mmol)を加え、室温で反応物を12h撹拌して、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチルによる勾配溶離)により精製して、中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチルオキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸2−クロロエチルエステル(186mg、収率65%)を得た。
前のステップの生成物(191mg、0.3mmol)をアセトニトリル(10ml)溶液に溶解して、ヨウ化ナトリウム(0.18g、1.25mmol)を加え、マイクロ波放射下で、反応物を120℃に加熱して60分間放置し、得られた混合物を冷却させて濾過し、得られた有機層を減圧蒸留した後、中間体4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチルオキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸2−ヨードエチルエステル(95.5mg、収率46%)を得た。
前のステップの生成物(203mg、0.3mmol)をアセトニトリル(10ml)溶液に溶解して、硝酸銀(0.21g、1.24mmol)を加え、マイクロ波放射下で、反応物を120℃に加熱して5分間放置し、得られた混合物を冷却させて濾過し、得られた有機層を減圧蒸留した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ノルマルヘキサン/アセトンによる勾配溶離)により精製して、ターゲット化合物(115mg、収率58%)を得て、得られたターゲット化合物の構造は核磁共鳴水素スペクトルとマススペクトルにより確認された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.81(s,1H),8.55(s,1H),7.91(s,2H),6.83(s,1H),6.52(s,1H),5.89−5.82(m,1H),5.48(s,2H),4.81(t,2H),4.46−4.37(m,4H),4.05(m,2H),3.91(d,6H),3.11−3.04(m,2H),2.34(s,6H)。LC−MS:m/z(ES+)678[M+1]+。
実験1、試験化合物によるインビトロ一酸化窒素放出についての実験研究。
(1)Griess試薬の調製
スルファニルアミド4g、N−ナフチルエチレンジアミン塩酸塩0.2g、85%の燐酸溶液10mlを、蒸留水で100mlになるまで希釈した。
(2)検量線の作成
0.01、0.03、0.05、0.07、0.09、0.2、0.4μg/mlの亜硝酸性窒素のシリーズ標準溶液を調製して、それぞれの10mlとGriess試薬2.5mlを均一に混合して、室温で10min放置した後、540nm波長で吸収値を測定した。得られたデータに基づいて検量線を作成した。
(3)試験薬物NO放出量の測定
すべての試験物をジメチルスルホキシド(1ml)に溶解し、次に、過剰のシステイン(5mmol/l)を含むリン酸緩衝液(pH7.4)を緩慢に滴下して振とうさせ、薬物溶液を50mlになるまで希釈し、試験物の最終濃度を10-4mol/lにした。溶液を37℃の環境でインキュベーションして、1hの時刻にそれぞれ反応液2mlとGriess試薬500μlを取り、それを混合して、室温で10分間放置し、540nmで吸収値を測定し、一硝酸イソソルビドを陽性対照、H130を陰性対照として、NOの放出量をその酸化生成物である亜硝酸塩(NO2 -)の量として示す。
試験物NOインビトロ放出結果は表1に示される。
実験結果から明らかなように、化合物H102とH130は1h内でNO放出が検出されず、残りの化合物は1h内で異なるレベルのNO放出が検出されているが、異なる構造のNOプロバイダーのNO放出速度に差異があり、放出速度はNOプロバイダーの分子量及びNOプロバイダーと原薬の結合方式に繋がる可能性があり、表1には、1hの時刻に検出されたNO放出だけが示されており、そのうち、化合物H102は1h内でNOを発生させていないが、2h以上の時間後にいずれもNOを発生させた。
各試験化合物毎に、DMFを用いて20mg/mLの母液を調製し、実験前、薬物母液50μLを20mLヘッドスペースサンプリングボトルに投入して、pH7.4のPBS緩衝液5mLを加えて試験化合物を希釈し、得られたサンプルを37℃でアルゴンガスの条件において90分間保温した後、トップにあるガスを取って、一酸化二窒素のガスクロマトグラフィー分析を行い、実験には、Angeli′s Saltを陽性化合物とする。
各試験物のHNO放出結果は表2に示される。
この実験に使用される化合物の構造にHNOプロバイダーが含まれているため、このような化合物は生体外でNO放出を検出できず、ガスクロマトグラフィーヘッドスペース分析法によって一酸化二窒素の放出量を測定することで化合物のHNO放出レベルを間接的に検出するしかない。実験結果から明らかなように、プロトタイプ化合物H130(陰性対照)についてHNO放出が検出されていない以外、残りの化合物は、レベル異なるが、1.5h内でのHNO放出が検出された。
ニトロ基又はニトロキシル(HNO)は一酸化窒素(NO)の一電子還元生成物であり、研究した結果、生体の心臓に対して陽性変力作用を果たし、心不全患者の心筋収縮機能を大幅に改善でき、メカニズムについての研究によれば、HNOプロバイダーはレドックス依存性方式によって心筋収縮を調整できることが開示されている。現在、HNOプロバイダーに対する研究は、HNOプロバイダーを含む薬物は心不全、たとえば急性うっ血性心不全、早期慢性心不全の治療に用いられるとともに、HNOプロバイダー薬物は陽性変力薬物とともにβ−拮抗剤治療を受けている心不全患者に投与でき、さらに、HNOプロバイダー薬物は局所虚血/再灌流傷害を治療又は予防して、リスク組織の組織梗塞面積を減少させ、器官移植手術に用いられ、移植レシピエントの器官の再灌流前に器官とHNOプロバイダーを接触させることで実施されることを予示している。
試験化合物(2μM)をマウスプラズマ又はヒトプラズマに加えて、37℃でインキュベーションして、それぞれ0、10、30、60、120分間の時刻にサンプリングして、停止剤を加えて反応を停止し、十分に振とうさせて、4℃、4000rpm条件において10分間遠心分離して、上澄み液を取り、LC−MS/MS方法によって上澄み液中の試験化合物及びその代謝物(H130)の濃度を測定した。
試験化合物のインビトロプラズマ濃度変化は表3〜表5に示される。
インビトロ実験結果から明らかなように、化合物H101はマウス及びヒトプラズマでの安定性に優れて、2h内で該化合物の濃度変化が小さい。化合物H102、H103、H104、H108及びH116もヒトプラズマでの安定性が良好であった。
試験化合物の静脈注射溶液(試験化合物の投与濃度1mg/kg)及び強制経口投与液(試験化合物の投与濃度5mg/kg)を製造して、それぞれ3匹のSDラットに静脈注射及び経口投与して、LC−MS/MS法によりそれぞれ投与後0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24hのH130の全血における薬濃度を測定し、血中薬濃度−時間曲線に基づいて、薬物動態学パラメータを比較する。
測定すべき全血150μLを正確に取り、内部標準溶液(メタノールで0.5μg/mLに希釈する)を600μL加えて、ボルテックスミキサーにより十分に撹拌して、4℃で、13000r/minで20min遠心分離して、上澄み液3μLをバイアルに投入する。
C18逆相クロマトグラフィーカラム;移動相A:水/アセトニトリル(v:v=95:5)に0.025%のギ酸と1mMの酢酸アンモニウムを加えたもの;移動相B:在アセトニトリル/水(v:v=95:5)に0.025%のギ酸と1mMの酢酸アンモニウムを加えたもの;勾配溶離。
実験結果から明らかなように、H101、H111、H116、H118及びH119は、投与してから、間もなくプロトタイプ化合物H130を放出できた。該プロトタイプ化合物H130は、臨床試験において確認されたとおり、有害な心臓事象の発生率を低下できる新型薬物であり、且つ安全性が高い。
8週齢の雄apoE−/−マウス36匹を選択して、ブランク投与群、H101投与群、H111投与群、H116投与群、H119投与群、H130投与群にランダムに分けて、1群に6匹があり、各群のマウスに高脂肪飼料で10週間飼育して、高脂肪飼料による飼育の初期に、各群のマウスに投与処理を行い、各試験化合物を150mg/kgの用量で、1日に2回、強制経口投与して、ブランク投与群に相当用量の生理塩水を投与した。マウスを殺す前に12h以上断食させて、20%ウレタン溶液でマウスを麻酔して、採血後、血清、心臓及び大動脈を分離した。自動生化学分析装置を用いて各群のマウスの血清における総コレステロール(TC)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)を測定し、ApoA1キットでApoA1発現レベルを検出し、総NOテストキット(Beyotime Biotechnology社)によってマウス血清のNO含有量を測定し、NOSテストキット(Beyotime Biotechnology社)によって心臓、大動脈及び血清のNOS活性を測定し、eNOS阻害剤L−NAME(Beyotime Biotechnology社)を加えた後の測定値の差値に基づいてeNOSの含有量を計算する。
apoE−/−マウスを高脂肪飼料で10週間飼育した後、ブランク投与群のマウスに比べて、各試験化合物投与後、マウスの血清におけるTC、LDL−C値はいずれも著しく低下し、HDL−C及びApoA1は著しく向上して、心臓、血清及び大動脈におけるeNOS活性は高まり、血清中のNO放出は増加する。
内皮機能障害は、アテローム性動脈硬化症の出発点であり、体の内皮機能障害が異常の血管収縮、内皮透過性増加、血小板の粘着・凝集及び白血球接着を引き起こして、低密度リポタンパク質(LDL)が内膜に移して、血栓、炎症反応、平滑筋細胞の異常増殖及び遊走を形成し、それによりアテローム性動脈硬化症の発症を促進する。内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)により合成された一酸化窒素(NO)は、血管緊張を調整し、酸化を抑制して、酸化低密度リポタンパク質(ox−LDL)の発生を防止し、活性化された内皮細胞の接着分子発現を抑制して、炎症細胞の接着と活性化を減少したり、血小板接着、凝集を抑制したり、血管平滑筋細胞増殖、游走及び細胞外マトリックスの合成を効果的に抑制して、最終的にアテローム性動脈硬化症の発生や発展を防止することができる。研究により証明されたとおり、外因性NOプロバイダー薬物は血管平滑筋細胞の増殖及び細胞外マトリックスとコラーゲンの発生を抑制することによって、アテローム性動脈硬化症に対して予防・治療作用を果たし、eNOSに生じたNOを活性化させることで、血管緊張、脂質浸潤、炎性反応、血栓形成及び血管リモデリング調整等の複数種の作用によって、アテローム性動脈硬化症を抑制できる。
試験化合物によるC57マウスへの作用の研究。
8週齢のC57BL/6マウス(レベル:SPF;性別:雄;来源:SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD)60匹を選択して、2匹をブランク対照、12匹を陽性薬対照(一硝酸イソソルビド)、12匹をH101投与群にして、残りの32匹のマウスをそれぞれH111投与群、H116投与群、H119投与群、H130投与群の4群にランダムに分けて、1群に8匹があり、陽性薬対照群と各投与群の試験化合物をDMSOに溶解して、次にPEG400を加えて、振とうさせて均一に混合し、最後に10%HP−β−CDを加えて振とうさせて均一に混合し、ここで、各溶媒割合はDMSO:PEG400:10%HP−β−CD=5:67.5:27.5である。投与群に150mg/kgの用量で強制経口投与し、陽性薬対照群の投与量を5mg/kgとして、各群のマウスについて、それぞれ投与後10min、30min、60min、120min、180min、240minに、過剰CO2を吸入させる方法で殺して、血液を1.5ml遠心管に収集して、室温で30min以上放置した後、遠心(3000rpm、10min)分離して上澄み血清を吸い取り、−80℃で保存して検出に備え、血液収集後、胸部大動脈まで心臓を切り、心臓を3個秤量して凍結保存チューブに入れて、液体窒素で急速冷凍させた後、−80℃で凍結保存して検出に備える。大動脈及び大動脈弓を秤量して、液体窒素で急速冷凍させた後、−80℃で凍結保存して検出に備える。総NOテストキット(Beyotime Biotechnology社)を用いてC57BL/6マウス血清のNO含有量を測定する。
実験結果から明らかなように、C57マウスに各群の試験化合物を投与した後、ブランク対照マウスに比べて、H130投与群以外、残りの投与群のマウスは、血清中のNOレベルが一定の程度で向上しており、H111及びH119化合物を投与して1h後、C57マウスは、血清中NOレベルが増加して、それ以降、NO放出量が減少し、陽性薬及びH101化合物を投与して2h後、C57マウスは、血清中NOが最大レベルで放出して、それ以降、NO放出量が徐々に減少している。
試験化合物によるdb/dbマウスへの作用の研究。
8週齢のdb/dbマウス(系統:BKS.Cg−+Leprdb/+leprdb/JclSlac;レベル:SPF;性別:雄;由来:SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD)25匹を選択して、3匹をブランク投与対照、2匹を陽性薬対照(一硝酸イソソルビド)にして、残りの20匹のマウスをそれぞれH101投与群、H111投与群、H116投与群、H119投与群、H130投与群の5群にランダムに分けて、1群に4匹があり、陽性薬対照群と各投与群の試験化合物をDMSOに溶解して、次にPEG400を加え、振とうさせて均一に混合して、最後に10%HP−β−CDを加え、振とうさせて均一に混合して、各溶媒割合はDMSO:PEG400:10%HP−β−CD=5:67.5:27.5である。投与群に150mg/kgの用量で強制経口投与し、陽性薬対照群の投与量を5mg/kgにして、H101投与群のマウスを投与2h後に殺して、残りの投与群のマウスを投与1h後に殺し、それぞれ血液を1.5ml遠心管に収集して、室温で30min以上放置した後、遠心(3000rpm、10min)分離して上澄み血清を吸い取り、−80℃で保存して検出に備える。血液収集後、胸部大動脈まで心臓を切り、心臓を3個秤量して凍結保存チューブに入れて、液体窒素で急速冷凍させた後−80℃で凍結保存して検出に備える。大動脈及び大動脈弓を秤量して、液体窒素で急速冷凍させた後、−80℃で凍結保存して検出に備える。それぞれ総NOテストキット(Beyotime Biotechnology社)を用いてC57BL/6マウスの血清のNO含有量を測定し、NOSテストキット(Beyotime Biotechnology社)を用いてマウス心臓のNOS含有量を測定し、eNOS阻害剤L−NAME(Beyotime Biotechnology社)を添加した後の測定値の差値に基づいてeNOSの含有量を計算する。
db/dbマウスの投与後血清NO及び心臓eNOS活性の変化は表11に示される。
db/dbマウスに対する実験では、試験化合物投与後、ブランク対照マウスに比べて、H130投与群以外、残りの試験化合物投与群のマウスは、程度が異なるが、心臓eNOS及び血清中NOがすべて増加している。
H101、H111、H118をそれぞれDMSOから成る500μM薬物母液に溶解して、次に各試験薬物を適量秤量して、PBSに緩慢に希釈して、対照群にPBS(同一濃度のDMSOを含む)を注射する。
対照群マウスに比べて、投与群のマウスは、投与日から14日間内に体重及び挙動異常がなく、それは、上記濃度の本発明の試験化合物がマウスに対して無毒性であることを示す。
Claims (13)
- 一般式(II)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
A−B (II)
(式中、Aは心血管疾患を予防・治療する小分子化合物残基であり、下記基から選ばれ、
ここで、Y0は、
Yは、
ここで、R2はH、直鎖状C1-4アルキル基又は分岐状C3-4アルキル基であり、R3は−CH−又は窒素原子であり、Xはフッ素原子又は塩素原子であり、R4はC1-3アルキル基であり、R5は−O−、−S−、−NH−又はC1-3アルキル基で置換された窒素原子であり、R8はC1-6アルキル基、C1-3アルキル基で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、フッ素で置換されたC1-6アルキル基、重水素で置換されたC1-6アルキル基、−CH2−R10又は−CH2−CH2−R10であり、ここで、R10は−OH、−O−C1-6アルキル基、−OCD3、−C(O)−T2、−C(O)−R5−T2、−OC(O)−T2、−R5−C(O)R5−T2、−NH2、−C6H5又は窒素原子を1、2若しくは3個有する未置換された5若しくは6員ヘテロアリール環、又は窒素原子を1、2若しくは3個有する置換された5若しくは6員ヘテロアリール環であり、ここで、前記置換された5若しくは6員ヘテロアリール環は任意の炭素原子に置換基として−OH、−O−C1-6アルキル基、−OCD3、−C(O)−T2、−C(O)−R5−T2、−OC(O)−T2、−R5−C(O)R5−T2、−NH2、−C1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-6アルキル基、フッ素で置換されたC1-6アルキル基又は重水素で置換されたC1-6アルキル基から選ばれる基で一置換又は二置換され、R13はH、C1-4アルキル基、ニトリル基、ベンジル基、ニトロ基、p−ニトロフェニル基であり、R14は、
Tは直鎖状C1-20アルキレン基、分岐状C3-20アルキレン基、又は、1種若しくは複数種の置換基で置換されたC1-20アルキレン基、又は、炭素原子を4−7個有するシクロアルキレン基であり、ここで、前記置換基はヒドロキシ基、−ONO2若しくはT1であり、前記シクロアルキレン基は任意的に、1つ若しくは複数の直鎖状C1-10アルキル鎖若しくは分岐状C3-10アルキル鎖で置換され、Uは任意の水素イオンが−ONO2基で置換された直鎖状C1-20アルキレン基又は分岐状C3-20アルキレン基であり、
T1は未置換若しくは置換されたC1-8直鎖状アルキル基、未置換若しくは置換されたC3-10分岐状アルキル基、未置換若しくは置換されたC2-10直鎖状アルケニル基、未置換若しくは置換されたC3-10分岐状アルケニル基、未置換若しくは置換されたベンジル基、未置換若しくは置換されたフェニル基、未置換若しくは置換されたアリール基で置換されたC1-4アルキル基、未置換若しくは置換されたヘテロアリール基、−OC(O)−(C1-6アルキル基)−ONO2又は−O−(C1-6アルキル基)−ONO2であり、T2は未置換若しくは置換されたC1-8直鎖状アルキル基、未置換若しくは置換されたC3-10分岐状アルキル基、未置換若しくは置換されたC2-10直鎖状アルケニル基、未置換若しくは置換されたC3-10分岐状アルケニル基、未置換若しくは置換されたベンジル基、未置換若しくは置換されたフェニル基、未置換若しくは置換されたアリール基で置換されたC1-4アルキル基、未置換若しくは置換されたヘテロアリール基であり、
Y1は直鎖状C1-20アルキレン基、分岐状C3-20アルキレン基、直鎖状C2-20アルケニレン基、分岐状C3-20アルケニレン基、又は、1種若しくは複数種の置換基で置換されたC1-20アルキレン基、又は、1種若しくは複数種の置換基で置換されたC2-20アルケニレン基、又は、炭素原子を4−7個有するシクロアルキレン基であり、ここで、前記置換基はT2であり、前記環は任意的に、1つ若しくは複数の直鎖状C1-10アルキル鎖若しくは分岐状C3-10アルキル鎖で置換され、特に下記基から選ばれ、
Y2はC1-8アルキル基、フェニル基、フェニルスルホニル基、ニトリル基、トリフルオロメチル基、C1-8アルコキシ基又はC1-8アルキルナイトレート基であり、Y4は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキル基、ニトロ基、スルホンアミド基、アミノ基又はニトリル基であり、Y11は、
nは0−4の整数、mは0−3の整数、rは1−6の整数である。) - Aは、
Bは、
R0は、
Tは−C1-8アルキレン基、又は、炭素原子を4−6個有するシクロアルキレン基、又は1種若しくは複数種の置換基で置換されたC1-10アルキレン基であり、ここで、前記シクロアルキレン基は任意的に、1つ若しくは複数の直鎖状C1-10アルキル鎖若しくは分岐状C3-10アルキル鎖で置換され、前記置換基はヒドロキシ基、−ONO2若しくはT1であり、
T1はC1-3アルキル基、ベンジル基、フェニル基、−OC(O)−(C1-6アルキル基)−ONO2又は−O−(C1-6アルキル基)−ONO2であり、
T2はC1-6直鎖状アルキル基、C3-6分岐状アルキル基、ベンジル基、フェニル基であり、
Uは水素原子が任意的に、−ONO2基で置換される直鎖状C1-8アルキレン基又は分岐状C3-8アルキレン基であり、
Y1は直鎖状C1-5アルキレン基、直鎖状C2-6アルケニレン基、又は、T2置換基で置換されたC1-5アルキレン基であり、
Y2はC1-6アルキル基、フェニル基、フェニルスルホニル基、ニトリル基、トリフルオロメチル基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルナイトレート基であり、
Y4は水素、トリフルオロメチル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基又はニトリル基であり、rは1−2の整数であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - Bは、
Y0は、
Yは、
TはC1-5アルキレン基であり、
T2はC1-6直鎖状アルキル基、C3-6分岐状アルキル基、フェニル基であり、
Y1は直鎖状C1-5アルキレン基、又はT2置換基で置換されたC1-5アルキレン基であり、
Y2はC1-6アルキル基、フェニル基、フェニルスルホニル基、ニトリル基、トリフルオロメチル基、C1-4アルコキシ基又はC1-4アルキルナイトレート基であり、Y4は水素であることを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - Y0は、
Yは、
TはC1-4アルキレン基であり、
T2はC1-4直鎖状アルキル基であり、
Y1は直鎖状C1-5アルキレン基、又はT2置換基で置換されたC1-5アルキレン基であり、
Y2はC1-6アルキル基、フェニル基、フェニルスルホニル基、又はC1-4アルキルナイトレート基であることを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - Bは、
Y0は−O−NH−SO2−Y11であることを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - 2−(4−(2−ニトロオキシ−エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−ニトロオキシメチル−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルチオフェン−2−スルホンアミド;
N−((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エトキシ)カルボニルオキシ)−5−メチルフラン−2−スルホンアミド;
3−(3−ニトロオキシ−プロピオニル)−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
コハク酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル3−(ニトロオキシ)−2,2−ビス((ニトロオキシ)メチル)プロピルエステル;
3−(2,3−ジニトロオキシ−プロポキシ)−安息香酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4,5−ジニトロオキシ−吉草酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
(4−ニトロオキシ−ブチルアミド)−酢酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−アミノ−3−(4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシカルボニルオキシ}−フェニル)−プロピオン酸2−ニトロオキシ−エチルエステルの塩酸塩;
4−(2−オキソ−3−ニトロオキシメチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−メチル)オキシ−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
3−(6−ニトロオキシ−ヘキシルアミド)−プロピオン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−ヒドロキシコハク酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル(2−オキソ−4−フェニル−フラザン−3−イル)−メチルエステル;
4−(2−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エトキシ)カルボニル)オキシ)エトキシ)−3−(フェニルスルホニル)−2−オキソ−フラザン;
(E)−4−((フラン−2−スルホニルアミノ)オキシ)−4−オキソ−2−クロトン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4−(((3−(メチルスルホニル))フェニル)スルホンアミド)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4−[4−(2−(ニトロオキシ)エチル)−ピペラジン−1イル]−4−オキソ−酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−アミノ−コハク酸1−(2,3−ジニトロオキシ−プロピル)エステル4−{2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチル}エステルの塩酸塩;
(6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−炭酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
(6−ニトロオキシ−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)−カルバミン酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
4−(((5−クロロチオフェン)−2−スルホニルアミノ)オキシ)−4−オキソ酪酸2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エチルエステル;
2−(N−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシ)カルボニル)オキシ)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピリジン1−2−オニウム;
2−アセチルアミノ−3−(4−(((2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−エトキシ)カルボニル)オキシ)フェニル)プロピオン酸3,4−(ジニトロオキシ)ブチルエステル;
4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブチル)−4−オキソ−2−アセチルアミノ−酪酸3−(ニトロオキシ)−2,2−ジ(ニトロオキシメチル)プロピルエステル;
4−(2−[4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]ブトキシ)−4−オキソ−2−(2−(ニトロオキシ)アセチルアミノ)−酪酸2−ニトロオキシエチルエステルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と、
いずれか1種若しくは複数種の薬学的に許容可能な担体及び/又は希釈剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は請求項7に記載の医薬組成物の、心臓血管および脳血管疾患、代謝性疾患並びに神経変性疾患を予防及び/又は治療する薬物の製造における用途。
- 前記心臓血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、脳アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、高脂血症、虚血性心筋障害、脳卒中、冠状動脈性心疾患、心臓肥大、心不全、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、狭心症、高血圧、原発性・二次性肺高血圧症、腎血管性高血圧症、高血圧性網膜症又は網膜血管疾患を含むことを特徴とする請求項8に記載の用途。
- 前記代謝性疾患は、2型糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、食欲調節及び肥満を含むことを特徴とする請求項8に記載の用途。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病又は多発性硬化症を含むことを特徴とする請求項8に記載の用途。
- 心臓血管および脳血管疾患、代謝性疾患、神経変性疾患を予防及び/又は治療する方法であって、
必要な対象に治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は請求項7に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は請求項7に記載の医薬組成物の、心臓血管および脳血管疾患、代謝性疾患、神経変性疾患の予防及び/又は治療における用途。
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