CN115710202A - 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，结构式VI的3,5‑二甲氧基苯胺在碱存在下与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，然后和结构式B‑2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，最后与结构式B‑3的化合物反应，得到结构式III的化合物；或者结构式VI的3,5‑二甲氧基苯胺在碱存在下与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应，得到结构式IV‑1的化合物，然后，结构式IV‑1的化合物在碱存在下与结构式B‑3的化合物反应得到结构式III的化合物。本发明还提供结构式III的化合物制备阿帕他酮的方法。
其中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种阿帕他酮关键中间体及其制备方法和应用。
背景技术
阿帕他酮(Apabetalone，CAS：1044870-39-4)，化学名：2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，是由Resverlogix公司开发的治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等心血管疾病的候选药物。阿帕他酮的分子结构如式I所示：
现有技术中，阿帕他酮的制备方法包括分别制备关键中间体2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺或2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺和中间体4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛，然后将两者缩合再氧化，得到阿帕他酮。
美国专利US20080188467披露了以下方法：第一步，以3,5-二甲氧基苯胺为原料，在乙醚中先和氯化氢气体反应制备3,5-二甲氧基苯胺盐酸盐，然后与草酰氯在170℃的温度下反应制备4,6-二甲氧基靛红；第二步，40％氢氧化钠水溶液中与双氧水反应，再用硫代硫酸钠淬灭，乙酸酸化得2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸；第三步，EDCI、HOBt、N-甲基吗啉、氨水存在下在四氢呋喃中反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；第四步，在DMF中缩合成环后经碘氧化，柱纯化后以总收率9.5％得到阿帕他酮。反应路线如下所示：
此路线反应条件较为苛刻，在第一步和第三步分别需要大量且持续通入氯化氢气体和氨气，且第一步反应温度高达170℃；第二步在65-70℃下加入大量双氧水反应；以上步骤不利于环保、不利于安全生产。第四步用碘氧化，不仅价格昂贵，还致使4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛中的羟基需要用TBDMS(叔丁基二甲基氯硅烷)保护以防止被氧化，另外，产物需要柱层析提纯，生产效率低。该路线4步总收率仅为9.5％，原子经济性差，不适合工业化生产。
公开号CN108218798A的中国发明专利申请披露阿帕他酮的制备方法：第一步，以3,5-二甲氧基溴苯为原料，在三氯氧磷和DMF作用下引入醛基得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；第二步，与亚氯酸钠、磷酸二氢钠反应将醛基氧化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；第三步，在EDCI，HOBt，N-甲基吗啉、四氢呋喃中与氨缩合得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；第四步，与经TBDMS保护的4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛在溴化亚铜、碳酸铯、L-脯氨酸、DMSO和氨水中，于100℃温度下封管缩合、空气氧化，之后再经柱层析纯化得到阿帕他酮，4步总收率14.4％。
该方法需要使用大量有毒、腐蚀性强的三氯氧磷，不利于安全生产，另外，后处理困难，产生的废水量大，不利于环保；第二步使用大量的亚氯酸钠，后处理困难，废水量大；最后一步反应需要封管，不利于安全生产，而且阿帕他酮需要用柱层析提纯，操作繁琐，不利于工业化生产；另外，由于包含氧化反应，羟基需要用TBDMS进行保护。
上述两种方法在两个关键中间体缩合构建阿帕他酮中的碳氮双键时，都采用了氧化反应，都要对羟基进行保护，都使用了昂贵及危险的试剂，产率低，杂质多，单步收率仅为39％和48％。因此，这两种方法的总收率都不高，不适于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种结构式III的阿帕他酮关键中间体N-烷氧基-(2-氨基-4,6-二甲氧基)苯甲酰胺及其制备方法以及在制备阿帕他酮的中应用。本发明提供的N-烷氧基-(2-氨基-4,6-二甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，反应温和，选择性高，得到的产物纯度高、收率高，不需要使用柱层析分离，非常适合于工业化生产。通过本发明提供的结构式III的阿帕他酮中间体，不需要使用氧化反应，且羟基不需要保护，可以非常简便的制备阿帕他酮。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种制备结构式III的阿帕他酮中间体的方法，
其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基；
所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：
步骤1，在碱存在下，结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B-1的化合物中的一种，
其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基；
步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B-2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，
其中，R2选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基；
步骤3，在碱存在下，步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B-3的化合物反应，得到结构式III的化合物，
其中，R3如前所定义。
上述结构式III的阿帕他酮的中间体的制备方法的反应路线如下所示：
优选地，R3选自氢或甲基。
优选地，R1选自甲基。
优选地，R2选自三氟甲基或三氯甲基。
优选地，所述步骤1中，结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5。
优选地，所述步骤1中，所述酰化试剂I选自乙酰氯或乙酸酐。
优选地，所述步骤1中，所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5。
优选地，所述步骤1中，所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，更优选为三乙胺。
优选地，所述步骤1中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
优选地，所述步骤1的反应温度为-10℃～40℃，更优选为15℃～25℃。
优选地，所述步骤2中，所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5。
优选地，所述步骤2中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
优选地，所述步骤2的反应温度为-15℃～60℃，更优选为30℃～50℃。
优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5，更优选为1:2-1:3。
优选地，所述步骤3中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠。
优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4，更优选为1:1-1:2。
优选地，所述步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
优选地，所述步骤3的反应温度为20℃～100℃，更优选为60℃～80℃。
以下示出了
本发明还有一个目的，在于提供另一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，
其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基，优选为氢和甲基；
所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：
步骤A，在碱存在下，结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应，得到结构式IV-1的化合物，
其中，R4选自三氟甲基、三氯甲基或三溴甲基；
步骤B，在碱存在下，步骤A得到的结构式IV-1的化合物与结构式B-3的化合物反应，得到结构式III的化合物，
其中，R3如前所定义。
上述制备方法的反应路线如下所示：
优选地，所述步骤A中，所述结构式VI的化合物与所述酰化试剂III的摩尔比为1:2-1:4，更优选为1:2-1:2.5。
优选地，所述步骤A中，所述酰化试剂III选自三氟乙酸酐或三氯乙酰氯。
优选地，所述步骤A中，所述碱选自三乙烯二胺(DABCO)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、三甲胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苯胺、喹啉、六甲基磷酰三胺、异丙基二乙胺、N-甲基吗啡啉、N甲基哌啶和二甲基哌嗪中的一种或多种；更优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
优选地，所述步骤A中，所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:5，更优选为1:1-1:3。
优选地，所述步骤A中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯和乙腈中的一种或多种；更优选为二氯甲烷。
优选地，所述步骤A中，反应温度为-10℃～60℃；更优选为30℃～50℃。
优选地，所述步骤B中，所述结构式IV-1的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5，更优选为1:2-1:3。
优选地，所述步骤B中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠。
优选地，所述步骤B中，所述结构式IV-1的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4，更优选为1:1-1:2。
优选地，所述步骤B中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
优选地，所述步骤B的反应温度为20℃～100℃，更优选为60℃～80℃。
本发明的第三个目的在于提供一种结构式I的阿帕他酮的制备方法，结构式III的阿帕他酮中间体和结构式II的化合物在有机溶剂中反应，得到结构式I的阿帕他酮；
其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基，优选为氢或甲基。
优选地，所述结构式III的阿帕他酮中间体以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，经上述制备方法得到。
本领域技术人员应该理解，所述结构式III的阿帕他酮中间体也可以采用其它方法制备得到，但以本发明提供的上述制备方法为优。
优选地，所述结构式III的化合物和结构式II的化合物的摩尔比为1:0.8-1:2，更优选为1:1-1:1.5。
优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、DMF、DMSO、乙腈、甲酸和乙酸中的一种或多种，更优选为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
优选地，反应温度为20℃～150℃，更优选为40℃～110℃。
此外，本发明还提供如下结构式的化合物，
与现有技术(如US20080188467和CN108218798A)相比，本发明提供的阿帕他酮关键中间体的制备方法，所用原料和反应试剂安全性好，反应条件温和，产率高，后处理简单，无需柱层析纯化。同时，本发明提供的阿帕他酮的制备方法，没有采用现有技术的氧化反应，不需要对羟基进行保护；只在有机溶剂中，不需要加入其它试剂即可一步反应完成，反应思路新颖，产率高，产物仅经过溶剂重结晶就可以得到纯度在99％以上的阿帕他酮。因此，本发明为工业化生产阿帕他酮及其中间体提供了一种安全性、经济性好的新选择。
附图说明
以下结合附图对本发明做进一步的说明。
图1示出的是本发明制备的阿帕他酮的质谱图。
图2示出的是本发明制备的阿帕他酮的氢核磁共振图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1结构式3和结构式5的化合物的制备
步骤1.结构式V-1化合物的制备
500ml瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、100ml二氯甲烷、10.7g乙酸酐；冰水浴降温至0～5℃，滴加11.1g三乙胺与50ml二氯甲烷配成的溶液，10min滴加完毕；加完后撤去冰水浴，室温搅拌反应1h；将反应液倒入水中，盐酸调pH至3，二氯甲烷萃取(每次100ml，3次)，合并有机相，用碳酸钾溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到白色固体的结构式V-1的化合物19.1g，产率98％。
MS(m/z)：[M-1]-194.1。
1H-NMR(400M，DMSO)：9.86(1H，S)，6.82(2H，s)，6.19(1H，t)，3.70(6H，s)，2.01(3H，s)。
步骤2.结构式3化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.0g结构式V-1化合物、10.7g对硝基苯乙酰氯、100ml二氯甲烷，升温至40℃搅拌反应12h，；将反应液倒入水中，碳酸钾调pH至8，二氯甲烷萃取(每次100ml，3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到结构式3的淡黄色固体化合物16.3g，产率89％。
MS(m/z)：[M-1]-357.1。
1H-NMR(400M，CDCl3)：8.36(1H，S)，8.29(2H，d)，7.80(2H，d)，7.26(1H，d)，6.27(1H，d)，4.22(2H，s)，3.85(6H，s)，2.21(3H，s)。
步骤3.结构式5化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.4g结构式3的化合物、6.0g的O-甲基羟胺盐酸盐、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃，升温至70℃反应16h；回收溶剂至干，加入100ml水，用氢氧化钾调pH至11，二氯甲烷萃取(三次，每次60ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到6.0g结构式5的化合物(白色固体)，产率91％。
MS(m/z)：[M+1]+227.1。
1H-NMR(400M，DMSO)：10.18(1H，S)，6.51(2H，s)，5.80(1H，s)，5.76(1H，s)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.74(3H，s)。
实施例2结构式6和结构式5的化合物的制备
步骤1.结构式V-2化合物的制备
500ml瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、100ml二氯甲烷、10.0g乙酸甲酸混酐；冰水浴降温至0～5℃，滴加11.1g三乙胺与50ml二氯甲烷配成的溶液，10min滴加完毕；加完后撤去冰水浴，室温搅拌反应1h；将反应液倒入水中，盐酸调pH至3，二氯甲烷萃取(每次100ml，3次)，合并有机相，用碳酸钾溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到白色固体的结构式V-2的化合物17.4g，产率96％。
MS(m/z)：[M-1]-180.1。
1H-NMR(400M，DMSO)：10.45(1H，S)，9.13(1H，S)，6.85(2H，s)，6.23(1H，t)，3.70(6H，s)。
步骤2.结构式6化合物的制备
250ml烧瓶中加入9.3g结构式V-2化合物、10.7g对硝基苯乙酰氯、100ml二氯甲烷，升温至40℃搅拌反应12h，；将反应液倒入水中，碳酸钾调pH至8，二氯甲烷萃取(每次100ml，3次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到结构式3的淡黄色固体化合物15.6g，产率88％。
MS(m/z)：[M-1]-343.1。
1H-NMR(400M，CDCl3)：9.21(1H，S)，8.43(1H，S)，8.32(2H，d)，7.83(2H，d)，7.28(1H，d)，6.28(1H，d)，4.25(2H，s)，3.86(6H，s)。
步骤3.结构式5化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.0g结构式6的化合物、6.0g的O-甲基羟胺盐酸盐、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃，升温至70℃反应16h；回收溶剂至干，加入100ml水，用氢氧化钾调pH至11，二氯甲烷萃取(三次，每次60ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到6.0g结构式5的化合物(白色固体)，产率91％。
MS(m/z)：[M+1]+227.1。
1H-NMR(400M，DMSO)：10.18(1H，S)，6.51(2H，s)，5.80(1H，s)，5.76(1H，s)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.74(3H，s)。
实施例3结构式1和结构式4的化合物的制备
步骤1.结构式1化合物的制备
500ml烧瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、35.0g的DBU、100ml二氯甲烷，冰水浴降温至0-5℃，滴加46.2g三氟乙酸酐与50ml二氯甲烷配成的溶液，30min滴加完毕；撤去冰水浴，升温至40℃反应6h；将反应液倒入冰水中，碳酸钾调pH至8，二氯甲烷萃取(三次，每次100ml)，合并有机相，用稀盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到结构式1的化合物31.7g，淡黄色固体，产率92％。
MS(m/z)：[M-1]-344.1。
1H-NMR(400M，CDCl3)：9.20(1H，S)，7.79(1H，d)，6.34(1H，d)，3.90(6H，d)。
步骤2.结构式4的化合物的制备
250ml烧瓶中加入10.0g结构式1化合物、5.0g盐酸羟胺、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃，升温至70℃反应12h；旋干溶剂，加入100ml水，二氯甲烷萃取(三次，每次60ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到5.8g结构式4的化合物(白色固体)，产率95％。
MS(m/z)：[M+1]+213.1。
1H-NMR(400M，CDCl3)：10.89(1H，S)，8.75(1H，s)，6.34(2H，s)，6.21(1H，d)，6.12(1H，d)，3.81(6H，s)。
实施例4结构式5的化合物的制备
250ml烧瓶中加入按照实施例2步骤1的方法制备的10.0g结构式1的化合物、6.0g的O-甲基羟胺盐酸盐、8.0g碳酸钾粉末、100ml四氢呋喃，升温至70℃反应10h；回收溶剂至干，加入100ml水，用氢氧化钾调pH至11，二氯甲烷萃取(三次，每次60ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到6.3g结构式5的化合物(白色固体)，产率96％。
MS(m/z)：[M+1]+227.1。
1H-NMR(400M，DMSO)：10.18(1H，S)，6.51(2H，s)，5.80(1H，s)，5.76(1H，s)，3.84(3H，s)，3.81(3H，s)，3.74(3H，s)。
实施例5结构式2和结构式4的化合物的制备
步骤1.结构式2化合物的制备
500ml烧瓶中加入15.3g结构式VI的化合物、35.0g的DABCO、100ml二氯甲烷，冰水浴降温至0～5℃，滴加40.0g三氯乙酰氯与50ml二氯甲烷配成的溶液，30min滴加完毕；撤去冰水浴，升温至40℃反应5h；将反应液倒入冰水中，碳酸钾调pH至8，二氯甲烷萃取(三次，每次100ml)，合并有机相，用稀盐酸洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，得到结构式2的化合物38.6g(淡黄色固体)，产率87％。
MS(m/z)：[M-1]-441.8，443.7，439.8，445.6。
1H-NMR(400M，CDCl3)：8.95(1H，S)，7.26(1H，d)，6.30(1H，d)，3.85(6H，s)。
步骤2.结构式4化合物的制备
500ml烧瓶中加入13.0g结构式2化合物、5.0g盐酸羟胺、8.0g碳酸钾粉末、130ml四氢呋喃，升温至70℃反应15h；旋干溶剂，加入100ml水，二氯甲烷萃取(三次，每次60ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到5.7g结构式4的化合物(白色固体)，产率92％。
MS(m/z)：[M+1]+213.1。
1H-NMR(400M，CDCl3)：10.89(1H，S)，8.75(1H，s)，6.34(2H，s)，6.21(1H，d)，6.12(1H,d)，3.81(6H，s)。
实施例6结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入5.5g结构式4的化合物、5.0g结构式II化合物、25ml冰乙酸，升温至100℃反应3h；回收溶剂至干，所得产物用异丙醇重结晶，得到8.4g结构式I的化合物(淡黄色固体)，即阿帕他酮(Apabetalone)，产率88％，纯度大于99.8％。
本实施例制备得到的阿帕他酮质谱图见图1，核磁氢谱图见图2
MS(m/z)：[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M，DMSO)：11.82(1H，s)，7.89(2H，s)，6.74(1H，d)，6.51(1H，d)，4.90(1H，s)，3.89(3H，s)，3.86-3.83(5H，m)，3.73(2H，t)，2.31(6H，s)。
实施例7结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入6.0g结构式5的化合物、5.2g结构式II化合物、30ml冰乙酸，升温至100℃反应3h；回收溶剂至干，所得产物用异丙醇重结晶，得到8.9g结构式I的化合物(淡黄色固体)，即阿帕他酮(Apabetalone)，产率91％，纯度大于99.8％。
MS(m/z)：[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M，DMSO)：11.82(1H，s)，7.89(2H，s)，6.74(1H，d)，6.51(1H，d)，4.90(1H，s)，3.89(3H，s)，3.86-3.83(5H，m)，3.73(2H，t)，2.31(6H，s)。
实施例8结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入5.5g结构式4的化合物、5.0g结构式II化合物、25ml的1,4-二氧六环，升温至70℃反应3h；回收溶剂至干，所得产物用异丙醇重结晶，得到8.1g结构式I的化合物(淡黄色固体)，即阿帕他酮，产率85％，纯度大于99.8％。
MS(m/z)：[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M，DMSO)：11.82(1H，s)，7.89(2H，s)，6.74(1H，d)，6.51(1H，d)，4.90(1H，s)，3.89(3H，s)，3.86-3.83(5H，m)，3.73(2H，t)，2.31(6H，s)。
实施例9结构式I的阿帕他酮的制备
100ml瓶中加入6.0g结构式5的化合物、5.2g结构式II化合物、30ml的1,4-二氧六环，升温至70℃反应3h；回收溶剂至干，所得产物用异丙醇重结晶，得到8.6g结构式I的化合物(淡黄色固体)，即阿帕他酮，产率88％，纯度大于99.8％。
MS(m/z)：[M+1]+371.1765、741.3286(二倍峰)。
1H-NMR(400M，DMSO)：11.82(1H，s)，7.89(2H，s)，6.74(1H，d)，6.51(1H，d)，4.90(1H，s)，3.89(3H，s)，3.86-3.83(5H，m)，3.73(2H，t)，2.31(6H，s)。
Claims (11)
1.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，
其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基；
所述方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：
步骤1，在碱存在下，结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与酰化试剂I反应，得到结构式V的化合物，所述酰化试剂I选自乙酸酐、甲酸乙酸混酐和结构式B-1的化合物中的一种，
其中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对硝基苯基或对氰基苯基；
步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物和结构式B-2的酰化试剂II反应，得到结构式IV的化合物，
其中，R2选自三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或对硝基苄基；
步骤3，在碱存在下，步骤2得到的结构式IV的化合物与结构式B-3的化合物反应，得到结构式III的化合物，
其中，R3如前所定义。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R3选自氢或甲基；
优选地，R1选自甲基；
优选地，R2选自三氟甲基或三氯甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，结构式VI的化合物与所述酰化试剂I的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；
优选地，所述步骤1中，所述酰化试剂I选自乙酰氯或乙酸酐；
优选地，所述步骤1中，所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；
优选地，所述步骤1中，所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，更优选为三乙胺；
优选地，所述步骤1中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和丙酮中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；
优选地，所述步骤1的反应温度为-10℃～40℃，更优选为15℃～25℃。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述结构式V的化合物与所述酰化试剂II的摩尔比1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；
优选地，所述步骤2中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；
优选地，所述步骤2的反应温度为-15℃～60℃，更优选为30℃～50℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5，更优选为1:2-1:3；
优选地，所述步骤3中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠；
优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4，更优选为1:1-1:2；
优选地，所述步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；
优选地，所述步骤3的反应温度为20℃～100℃，更优选为60℃～80℃。
6.一种结构式III的阿帕他酮中间体的制备方法，
其中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基，优选为氢或甲基；
所述制备方法以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，包括如下步骤：
步骤A，在碱存在下，结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺与选自三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氯乙酸酐、三氯乙酰氯、三溴乙酸酐或三溴乙酰氯的酰化试剂III反应，得到结构式IV-1的化合物，
其中，R4选自三氟甲基、三氯甲基或三溴甲基；
步骤B，在碱存在下，步骤A得到的结构式IV-1的化合物与结构式B-3的化合物反应，得到结构式III的化合物，
其中，R3如前所定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述结构式VI的化合物与所述酰化试剂III的摩尔比为1:2-1:4，更优选为1:2-1:2.5；
优选地，所述步骤A中，所述酰化试剂III选自三氟乙酸酐或三氯乙酰氯；
优选地，所述步骤A中，所述碱选自三乙烯二胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、三甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、喹啉、六甲基磷酰三胺、异丙基二乙胺、N-甲基吗啡啉、N甲基哌啶和二甲基哌嗪中的一种或多种；更优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
优选地，所述步骤A中，所述结构式VI的化合物与所述碱的摩尔比为1:1-1:5，更优选为1:1-1:3；
优选地，所述步骤A中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯和乙腈中的一种或多种；更优选为二氯甲烷；
优选地，所述步骤A中，反应温度为-10℃～60℃；更优选为30℃～50℃。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述结构式IV-1的化合物和所述结构式B-3的化合物的摩尔比为1:2-1:5，更优选为1:2-1:3；
优选地，所述步骤B中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠；
优选地，所述步骤B中，所述结构式IV-1的化合物和所述碱的摩尔比为1:1-1:4，更优选为1:1-1:2；
优选地，所述步骤B中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；
优选地，所述步骤B的反应温度为20℃～100℃，更优选为60℃～80℃。
9.一种结构式I的阿帕他酮的制备方法，结构式III的阿帕他酮中间体和结构式II的化合物在有机溶剂中反应得到结构式I的阿帕他酮；
其中，R3如权利要求1或6中所定义。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述结构式III的阿帕他酮中间体以结构式VI的3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，经权利要求1至8中任一项所述制备方法得到；
优选地，所述结构式III的化合物和结构式II的化合物的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.5；
优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、DMF、DMSO、乙腈、甲酸和乙酸中的一种或多种，更优选为乙酸或1,4-二氧六环；
优选地，反应温度为20℃～150℃，更优选为40℃～110℃。
11.具有如下结构式的化合物，
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