CN108997226A - 一种心血管药Apabetalone的合成工艺 - Google Patents

一种心血管药Apabetalone的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种心血管药Apabetalone的合成工艺，涉及药物有机合成技术领域，以3,5‑二甲氧基苯胺作为原料，先与硫酸羟胺和水合氯醛经缩合反应制得N‑(2,4‑二甲氧基苯基l)‑2‑(肟基)乙酰胺，再在浓硫酸作用下经环合反应制得5,6‑二甲氧基靛红，然后在二价铜和氧化剂存在下与氨水或氨气经氧化反应制得2‑胺基‑4,6‑二甲氧基苯腈，最后与4‑(2‑羟基乙氧基)‑3,5‑二甲基苯甲醛在碱性物质作用下于有机溶剂中经缩合反应制得Apabetalone。本发明与现有文献比较，原料价廉易得，反应条件温和，无需高温高压条件，后处理操作简单，合成路线短，易于工业化生产。

Description

一种心血管药Apabetalone的合成工艺
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种心血管药Apabetalone 的合成工艺。
背景技术：
流行病学数据表明，在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的循环水平与临床上显著的动脉粥样硬化的发病率之间存在反相关。HDL-C血清水平每增加1 mg/dL，则心血管风险减少2-3％；LDL-C降低1％可使冠心病(CHD)风险减少2％(Gordon等人(1997)Am.J.Med.62，707-714)。实验证据进一步支持了HDL-C 抵抗心血管疾病的保护作用。例如，在具有低HDL-C的受治疗者中，施用吉非贝齐使HDL-C水平增加6％，相应地使CHD风险减少22％(Rubins等人 (1999)N.Engl.J.Medd.341，410-418)。在与由ApoA-I表达减少引起的低HDL-C 有关的遗传病中的观察结果也表明，高CHD风险与低HDL-C之间存在联系。
HDL-C显示其通过介导胆固醇逆行转运(RCT)而发挥抗动脉粥样硬化的作用，在胆固醇逆行转运中胆固醇从外周组织中募集并被转运至肝。此外， HDL-C还发挥抗炎和抗氧化作用以及促进纤维蛋白溶解作用。HDL-C颗粒可防止LDL氧化，LDL氧化是促进动脉巨噬细胞摄取胆固醇的重要起始步骤。 HDL-C存在两种主要形式，一种含有载脂蛋白A-I(ApoA-I)和载脂蛋白A-II (ApoA-II)两者，另一种含有ApoA-I但不含ApoA-II(Schultz等人(1993)Nature 365,762-764)。HDL-C的心脏保护作用主要但不是唯一地可由ApoA-I引起。
临床和实验数据表明，ApoA-I的产生是循环HDL-C的关键决定因素。例如，患有家族性高α脂蛋白血症(高ApoA-I)的人显示出可避免动脉粥样硬化，而ApoA-I缺乏(低α脂蛋白血症)的那些人显示出心血管疾病加速。此外，增加ApoA-I产生的各种实验操作伴随有致动脉粥样化减少。例如，人ApoA-I 在转基因动物模型中是保护性的(Shah等人(1998)Circulation97，780-785；Rubin 等人(1991)Nature353，265-267)，在人类患者中用ApoA-IMilano进行治疗可阻止动脉粥样硬化病变和使动脉粥样硬化斑块消减(Nissen等人(2003)JAMA 290，2292-2300)。另外的研究路线证明，ApoA-I在增强胆固醇逆行转运、减弱氧化应激、提高对氧磷酶活性、增强抗凝血活性和提高抗炎活性方面发挥作用(Andersson(1997)Curr.Opin.Lipidol.8，225-228)。因此，ApoA-I是对治疗干预而言有吸引力的靶标。
Apabetalone(RVX-208，1)，化学名为2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，由Resverlogix公司开发，主要用于治疗动脉粥样硬化等心血管疾病，目前正在进行III期临床研究(NCT02586155)；此外还进入了阿尔茨海默病的Ⅱ期临床。作为载脂蛋白A-I(Apo A-I)基因表达的激动药，在体内外试验中可增加ApoA-I和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。最近，朱焕章等先后发现1有HIV潜伏激活作用，可作为一种HIV潜伏激活药以实现HIV功能性治愈，对HIV治愈性研究也有极大的意义。
目前1的合成方法主要是以2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(5)为关键中间体，与4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛(7)或4-[2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基]-3,5-二甲基苯甲醛(8)在不同反应条件下成喹唑啉酮环得1(图3)。制备5 的方法为：先用氯化氢气体制备3,5-二甲氧基苯胺(2)的盐酸盐，不经分离直接用草酰氯在170℃高温下经酰化及环化得4,6-二甲氧基吲哚-2,3-二酮(3)，3 再经水解和成酰胺得5，三步收率仅24.8％(以2计)。采用5和8反应制备1 的步骤中，以对甲苯磺酸(PTSA)为催化剂、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂时，总收率7.0％(以2计)；以碘单质为催化剂、DMF为溶剂时，总收率9.5％ (以2计)。采用5和7反应制备1的步骤中，以PTSA为催化剂，以DMA作溶剂，总收率为12.6％(以2计)；以N-甲基吡咯烷酮(NMP)作溶剂，总收率 18.2％(以2计)。上述制备方法收率均不理想，最后一种条件中使用的溶剂NMP 有明显的心血管毒性。
中国医药工业杂志2018,49(6)748-752公开了一种制备1的新方法(图4)。以 1-溴-3,5-二甲氧基苯(9)为原料，经酰化得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(10)，10与亚氯酸钠、磷酸二氢钠及2-甲基-2-丁烯在室温发生Pinnick氧化得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(11)，11无需纯化直接经酰胺化得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(12)。另外，以4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(6)为原料，经羟乙基化、TBS(叔丁基二甲基硅基)保护羟基得8，两步收率92.4％。12再和8以及氨水成喹唑啉酮环制得1，纯度99.3％。其中，成喹唑啉酮环的收率达51.5％，总收率24.0％(以9计)。与文献方法相比，本工艺避免使用昂贵且制备繁琐的5，操作简便，各步反应收率较高，反应条件温和，耗时短。但该工艺用到碳酸铯、氨水、100℃密封耐压管中反应，工业化生产不方便。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应条件温和、后处理操作简单且收率高、纯度高的心血管药Apabetalone的合成工艺。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种心血管药Apabetalone的合成工艺，以3,5-二甲氧基苯胺作为原料，先与硫酸羟胺和水合氯醛经缩合反应制得N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺，再在浓硫酸作用下经环合反应制得5,6-二甲氧基靛红，然后在二价铜和氧化剂存在下与氨水或氨气经氧化反应制得2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈，最后与 4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛在碱性物质作用下于有机溶剂中经缩合反应制得Apabetalone。
具体合成路线如下：
所述二价铜选自硝酸铜、氯化铜、溴化铜中的一种。
所述氧化剂选自氧气、双氧水、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种。
所述碱性物质选自氢氧化钠、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸铵中的一种。
所述有机溶剂选自DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、THF、二氧六环中的一种。
最后一步反应机理：
2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈与4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛经pinner 反应、dimorth重排、氧化制备2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。
本发明的有益效果是：
(1)本发明以2,4-二甲氧基苯胺为原料，经缩合、环合、氧化、缩合合成目标产物；与现有文献比较，原料价廉易得，反应条件温和，无需高温高压条件，后处理操作简单，合成路线短，易于工业化生产；
(2)本发明提供的Apabetalone合成方法具有收率高、纯度高的特点。
附图说明：
图1为目标产物Apabetalone的质谱图；
图2为目标产物Apabetalone的核磁共振氢谱图；
图3为以2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺为关键中间体合成Apabetalone的合成路线图；
图4为以1-溴-3,5-二甲氧基苯为原料合成Apabetalone的合成路线图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺的合成：
在反应瓶中加入硫酸羟胺120g(0.73mol)、水合氯醛90g(0.54mol)、十水合硫酸钠200g(0.62mol)，充分搅拌，再加入溶于80ml盐酸和60ml水溶液的2,4-二甲氧基苯胺81g(0.52mol)，加热搅拌至回流2h，冷却析晶，抽滤、干燥，得到98.2g N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺，收率82.7％。
5,6-二甲氧基靛红的合成：
在反应瓶加入浓硫酸400g(4.08mol)，加热至50℃，分批加入N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺90g(0.40mol)，控制内温60-70℃，加毕，80℃保温30min，倒入10倍反应体积水中，静置3h，析晶、过滤、水洗至中性、无水乙醇重结晶，得到74.1g 5,6-二甲氧基靛红，收率89.1％。
2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈的合成：
在反应瓶中依次加入5,6-二甲氧基靛红20.7g(0.1mol)、28％氨水200ml、氯化铜27g(0.2mol)、过硫酸钾67.5g(0.25mol)，室温搅拌4h，用5％稀盐酸调节pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相、水洗、干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用异丙醇重结晶，得到14.2g2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈，收率79.7％。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.02(d,J＝1.9Hz,1H),5.90(d,J＝1.9,1H),5.43(brs,2H), 3.81(s,3H),3.76(s,3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.1,164.2,154.4,116.4,92.1, 88.9,79.4,26.2,55.7。
2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
在反应瓶中依次加入2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈8.9g(0.05mol)、4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛14.6g(0.075mol)、50ml甲苯、0.05g氢氧化钠，搅拌回流3h，反应结束后，依次加入乙酸乙酯、水，分取有机相，水洗，干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用乙醇重结晶，得到14.5g 2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5- 二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，收率78.3％，纯度99.6％(面积归一化法)，mp 229-230℃。ESI-HRMS(m/z):371.159 9[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.88(s,2H),6.73(s,1H),6.51(s,1H),4.90(t,J＝5.5Hz, 1H),3.88(s,3H),3.84(d,J＝5.3Hz,5H),3.73(dd,J＝10.0、5.0Hz,2H),2.31(s, 6H)。
实施例2
N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺的合成：
在反应瓶中加入硫酸羟胺120g(0.73mol)、水合氯醛90g(0.54mol)、十水合硫酸钠200g(0.62mol)，充分搅拌，再加入溶于80ml盐酸和60ml水溶液的2,4-二甲氧基苯胺81g(0.52mol)，加热搅拌至回流2h，冷却析晶，抽滤、干燥，得到99.1g N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺，收率83.5％。
5,6-二甲氧基靛红的合成：
在反应瓶加入浓硫酸400g(4.08mol)，加热至50℃，分批加入N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺90g(0.40mol)，控制内温60-70℃，加毕，80℃保温30min，倒入10倍反应体积水中，静置3h，析晶、过滤、水洗至中性、无水乙醇重结晶，得到76.7g 5,6-二甲氧基靛红，收率89.8％。
2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈的合成：
在反应瓶中依次加入5,6-二甲氧基靛红20.7g(0.1mol)、28％氨水200ml、硝酸铜37.5g(0.2mol)、过硫酸钾67.5g(0.25mol)，室温搅拌4h，用5％稀盐酸调节pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相、水洗、干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用异丙醇重结晶，得到14.5g2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈，收率 81.4％。
2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
在反应瓶中依次加入2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈8.9g(0.05mol)、4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛14.6g(0.075mol)、50ml四氢呋喃、0.05g氢氧化钠，搅拌回流3h，反应结束后，依次加入乙酸乙酯、水，分取有机相，水洗，干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用乙醇重结晶，得到14.8g 2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，收率79.8％，纯度99.7％(面积归一化法)。
实施例3
N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺的合成：
在反应瓶中加入硫酸羟胺120g(0.73mol)、水合氯醛90g(0.54mol)、十水合硫酸钠200g(0.62mol)，充分搅拌，再加入溶于80ml盐酸和60ml水溶液的2,4-二甲氧基苯胺81g(0.52mol)，加热搅拌至回流2h，冷却析晶，抽滤、干燥，得到99.5g N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺，收率83.8％。
5,6-二甲氧基靛红的合成：
在反应瓶加入浓硫酸400g(4.08mol)，加热至50℃，分批加入N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺90g(0.40mol)，控制内温60-70℃，加毕，80℃保温30min，倒入10倍反应体积水中，静置3h，析晶、过滤、水洗至中性、无水乙醇重结晶，得到74.4g 5,6-二甲氧基靛红，收率89.5％。
2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈的合成：
在反应瓶中依次加入5,6-二甲氧基靛红20.7g(0.1mol)、28％氨水200ml、氯化铜27g(0.25mol)、过硫酸钾67.5g(0.25mol)，室温搅拌4h，用5％稀盐酸调节pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相、水洗、干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用异丙醇重结晶，得到14.9g2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈，收率83.6％。
2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
在反应瓶中依次加入2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈8.9g(0.05mol)、4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛14.6g(0.075mol)、50ml甲苯、0.13g三乙胺，搅拌回流3h，反应结束后，依次加入乙酸乙酯、水，分取有机相，水洗，干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用乙醇重结晶，得到14.8g 2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5- 二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，收率80.1％，纯度99.7％(面积归一化法)。
实施例4
N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺的合成：
在反应瓶中加入硫酸羟胺120g(0.73mol)、水合氯醛90g(0.54mol)、十水合硫酸钠200g(0.62mol)，充分搅拌，再加入溶于80ml盐酸和60ml水溶液的2,4-二甲氧基苯胺81g(0.52mol)，加热搅拌至回流2h，冷却析晶，抽滤、干燥，得到99.1g N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺，收率83.5％。
5,6-二甲氧基靛红的合成：
在反应瓶加入浓硫酸400g(4.08mol)，加热至50℃，分批加入N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺90g(0.40mol)，控制内温60-70℃，加毕，80℃保温30min，倒入10倍反应体积水中，静置3h，析晶、过滤、水洗至中性、无水乙醇重结晶，得到74.6g 5,6-二甲氧基靛红，收率89.7％。
2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈的合成：
在反应瓶中依次加入5,6-二甲氧基靛红20.7g(0.1mol)、28％氨水200ml、氯化铜27g(0.2mol)、过硫酸钠59.5g(0.25mol)，室温搅拌4h，用5％稀盐酸调节pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相、水洗、干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用异丙醇重结晶，得到14.0g2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈，收率78.6％。
2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
在反应瓶中依次加入2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈8.9g(0.05mol)、4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛14.6g(0.075mol)、50ml四氢呋喃、0.05g氢氧化钠，搅拌回流3.5h，反应结束后，依次加入乙酸乙酯、水，分取有机相，水洗，干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物用乙醇重结晶，得到15.1g 2-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，收率81.5％，纯度99.7％ (面积归一化法)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种心血管药Apabetalone的合成工艺，其特征在于：以3,5-二甲氧基苯胺作为原料，先与硫酸羟胺和水合氯醛经缩合反应制得N-(2,4-二甲氧基苯基l)-2-(肟基)乙酰胺，再在浓硫酸作用下经环合反应制得5,6-二甲氧基靛红，然后在二价铜和氧化剂存在下与氨水或氨气经氧化反应制得2-胺基-4,6-二甲氧基苯腈，最后与4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛在碱性物质作用下于有机溶剂中经缩合反应制得Apabetalone。
2.根据权利要求1所述的心血管药Apabetalone的合成工艺，其特征在于：所述二价铜选自硝酸铜、氯化铜、溴化铜中的一种。
3.根据权利要求1所述的心血管药Apabetalone的合成工艺，其特征在于：所述氧化剂选自氧气、双氧水、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的心血管药Apabetalone的合成工艺，其特征在于：所述碱性物质选自氢氧化钠、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸铵中的一种。
5.根据权利要求1所述的心血管药Apabetalone的合成工艺，其特征在于：所述有机溶剂选自DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、THF、二氧六环中的一种。
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