CN102304052A

CN102304052A - 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法

Info

Publication number: CN102304052A
Application number: CN201110213375A
Authority: CN
Inventors: 杨健; 徐坤
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2011-07-28
Publication date: 2012-01-04

Abstract

本发明公开了一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，包括：(1)在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向上述得到的溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全得到5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步骤(2)得到的溶液中滴加硝化试剂，反应完全后得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮。本发明的制备方法采用三步反应和最终产品的纯化使用同一批次的四氯乙烯作为溶剂，减少了溶剂用量，降低了成本，缩短了后处理时间，也简化了操作步骤；四氯乙烯毒性要远小于氯仿和四氯化碳，对人体和环境的危害小，容易回收，易于实现工业化。

Description

一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体是涉及一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法。

背景技术

5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮，是合成药物普仑司特的重要中间体。普仑司特是由日本小野公司开发，于九十年代中期上市的一种白三烯受体拮抗剂，对哮喘病的治疗具有良好的效果。

哮喘是一种慢性呼吸道疾病，其特点为不同程度的可逆性气道阻塞。临床上常用的β-受体激动剂以及茶碱类药物能使支气管扩张，环节哮喘症状，但却不能有效阻止哮喘病的反复发作，且长期使用会出现耐药性，高剂量使用时也有较大的副作用。近年来的研究使人们逐渐认识到气道的慢性炎症是哮喘发作的根本原因，所以抗炎治疗成为哮喘治疗的主要选择。使用皮质类固醇治疗哮喘，抗炎效果好但副作用也比较明显。而白三烯受体拮抗剂同时具有抗炎活性和扩张支气管的作用，副作用少，长期使用还可预防和治疗哮喘的反复发作，改善肺功能，为哮喘病的治疗提供了一种安全有效的新方法。目前在国际市场上，市场份额增长最快的哮喘药品大类即为白三烯受体拮抗剂类药品。

普仑司特能够选择性地抑制白三烯受体，对花生四烯酸代谢酶几乎无影响，同时对乙酰胆碱、5-羟色胺等也无拮抗作用；在临床应用上对特应型的哮喘和其他类型的支气管哮喘均有良好的治疗效果；无严重不良反应，无药物相互作用问题，也不影响人体代谢，是目前国际上广泛注重的三个白三烯受体拮抗剂之一。此外普仑司特还具有抗炎症作用，能作为治疗过敏性鼻炎的药物。

目前，已有多篇专利报道了5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法。但反应路线基本都一致，分为三个步骤：对溴苯酚和酸酐发生乙酰化反应，接下来在三氯化铝催化下进行弗里斯重排，最后用浓硝酸硝化。

专利文献WO09734885公开了这样的方法：以氯仿为溶剂，对溴苯酚和乙酸酐发生乙酰化反应得到对溴乙酸苯酯；不加溶剂，直接在氯化铝催化下发生弗里斯重排反应得到5-溴-2-羟基-苯乙酮；以四氯化碳为溶剂用浓硝酸硝化，反应完全后体系冷却至室温析出5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，过滤得到产品。此工艺的第一步乙酰化反应和第三步硝化反应分别使用了氯仿和四氯化碳，均属于毒性很强的试剂，容易造成安全事故和环境污染，第二步弗里斯重排反应会剧烈放热，不使用溶剂极易造成热量传导不够快而发生危险，且重排完后需要用到柱层析技术来分离出中间体产品，处理起来麻烦。同时三步反应均需要浓缩除去溶剂以分离出中间体，每步反应都要更换新的反应溶剂，能耗高，溶剂用量大、成本高，且工艺总收率也较低，只有52.7％。

专利文献JP03095144与WO09734885反应路线相似，且各个步骤均使用了相同的溶剂。区别是最后体系在-15℃下结晶，从而使收率提高到71.8％。同样的，溶剂用量大且毒性强，工艺操作繁琐、危险性高，且最终产品的纯度不高。

专利CN101450943在第二步弗里斯重排反应使用四氯乙烯作为反应溶剂，使重排收率和反应安全性都大大提高，但第一步乙酰化仍使用氯仿作溶剂，第三步仍使用四氯化碳作溶剂，同时各步反应都需要蒸干溶剂来得到中间体、再使用新一批溶剂进行下步反应，溶剂用量大、毒性高，反应操作繁琐、收率较低、能耗高。

发明内容

本发明提供了一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，该方法中三步反应和最终产品的纯化使用同一批次的四氯乙烯作为溶剂，总收率大大高于其它现有文献报道的收率；同时溶剂用量少、收率高、成本低、能量损耗低、操作简单且安全性高、对环境危害小。

一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，包括：

(1)在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全后，向体系加酸I，搅拌，静置分层，取有机液层，得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；

(2)向步骤(1)得到的乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中滴加入酸II，搅拌，静置分层，取有机液层，得到5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；

(3)向步骤(2)得到的5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化试剂，反应完全后后处理得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮。

上述反应过程如下式所示：

步骤(1)中，所述的碱主要起到夺取酚羟基上的氢原子的作用，便于后续的亲电试剂的进攻，保证反应的顺利进行；所述的碱可选用常见的有机碱或无机碱，优选的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和氧化钙中的一种或多种混合物；使用最普遍的碱为三乙胺。

步骤(1)中，所述的乙酰化试剂可选用常规的乙酰化试剂，例如，常见的乙酰化试剂包括乙酸酐或乙酰氯等，优选的乙酰化试剂为乙酰氯。

步骤(1)中，为便于反应的顺利进行，所述的对溴苯酚与四氯乙烯的质量体积比为1∶1～10g/ml。该步骤中所述的乙酰化试剂与对溴苯酚的摩尔比为1～5∶1，乙酰化试剂的量过多增加了后处理的难度，进一步优选的摩尔比为1～1.5∶1。所述的对溴苯酚与碱的加入摩尔比为1∶0.5～1.5。

步骤(1)中，为保证反应的完全，减少副反应，所述的反应温度控制在-5～25℃，进一步优选的反应温度为-5～5℃；同时，优选的反应时间为0.5～5小时，进一步优选的反应时间为1～2.5小时。加入酸I后，所述的搅拌时间优选为0.2～2小时，根据实际实验结果，进一步优选的搅拌时间为0.2～0.5小时。

步骤(2)为著名的弗里斯重排反应(fries rearrangement)，该步骤中，综合考虑原料来源和成本，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化铁，优选的路易斯酸为氯化铝。为保证步骤(2)中的乙酸对溴苯酚酯完全进行重排反应，该步骤中所述的路易斯酸与步骤(1)中加入的对溴苯酚的摩尔比为0.5～2.5∶1，进一步优选的摩尔比为1～2∶1。

步骤(2)中，为实现反应的快速进行，所述的反应温度控制在100～121℃，实验证明，在110～121℃的反应温度下，反应进行的更快更完全。作为优选，步骤(2)中所述的反应时间为3～10小时，优选的反应时间为4.5～8小时。该步骤中加酸II后的搅拌时间为0.2～2小时，优选的搅拌时间为0.4～1小时。

步骤(1)和步骤(2)中，所述的酸I或酸II可选用常见的无机酸，优选的酸I或酸II各自独立的选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，所述的酸I或酸II的浓度优选为1～5mol/L。

步骤(3)中，所述的硝化试剂为硝酸或浓硫酸和硝酸盐的混合物，优选的硝化试剂为硝酸。该步骤中，为保证反应顺利进行，所述的反应温度控制在50～90℃，优选的反应温度控制在60～80℃。所述的反应时间优选为1～5小时，进一步优选为2～3.5小时。其中，所述的硝化试剂中硝酸根与步骤(1)中加入的对溴苯酚的摩尔比为0.5～3∶1，优选的摩尔比为0.5～1.4∶1。该步骤中，所述的后处理过程为：反应完全后的体系冷却结晶，过滤，滤饼用冷的四氯乙烯(0～10℃)洗涤，得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体；所述的结晶温度为-20～10℃，优选为-15～-10℃；结晶时间为5～20小时，优选12～20小时，利用该方法得到的产品的晶型较好，纯度较高。

本发明的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法的有益效果体现在：

(1)该方法采用三步反应和最终产品的纯化使用同一批次的四氯乙烯作为溶剂，大大减少了溶剂的用量，降低了成本；

(2)该方法中中间体乙酸对溴苯酚酯和中间体5-溴-2-羟基苯乙酮都不需要和四氯乙烯溶剂浓缩分离，直接进行下步反应，使总反应收率提高到78.2％以上，极大地降低了能耗，缩短了后处理时间，同时也简化了工艺操作；

(3)四氯乙烯作为常用的干洗剂，毒性要远小于氯仿和四氯化碳，对人体和环境的危害小且非常容易回收，易于实现工业化。

具体实施方式

下面结合实施例就本发明作进一步说明，但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1

173g对溴苯酚(1mol)溶于690ml四氯乙烯中，加入138g碳酸钾(1mol)，温度控制在5℃，缓慢加入107g乙酸酐(1.04mol)，反应2.5小时，向体系缓慢加入600ml浓度为3.5mol/L的盐酸，搅拌10分钟，静置分层，萃取得到下层浅黄色四氯乙烯液层；将浅黄色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，室温加入160g无水氯化铝(1.2mol)，110℃回流7小时，停止加热，待降温至80℃时向体系中缓慢加入500ml浓度为3mol/L的盐酸，室温搅拌1小时，静置分层，萃取得到下层深褐色四氯乙烯液层；将深褐色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，缓慢加入96.9g质量浓度为65％的硝酸(1mol)，75℃反应2小时，将体系冷却至-10℃，结晶14小时，过滤，用冷的四氯乙烯洗涤，最后烘干得到167.2g黄色的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，总收率64.3％，纯度为98.3％。

由该实施例制备得到的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的结构检测数据如下：

Mp：128-132℃；

Ms(m/z)：261.1(M+1)；

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ2.73(s，3H)，8.14(d，J＝2.6Hz，1H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)，12.90(s，1H)。

实施例2

173g对溴苯酚(lmol)溶于520ml四氯乙烯中，加入95g吡啶(1.2mol)，温度控制在0℃，缓慢加入90.3g乙酰氯(1.15mol)，反应1.5小时，向体系加入390ml浓度为2mol/L的硫酸，搅拌30分钟，静置分层，萃取得到下层浅黄色四氯乙烯液层；将浅黄色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，室温加入173g无水氯化铝(1.3mol)，121℃回流5.5小时，停止加热，待降温至80℃时向体系中缓慢加入500ml浓度为3mol/L的盐酸，室温搅拌1小时，静置分层，萃取得到下层深褐色四氯乙烯液层；将深褐色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，缓慢加入90g质量浓度为65％的硝酸(0.95mol)，60℃反应2小时，将体系冷却至-15℃，结晶12小时，过滤，用冷的四氯乙烯洗涤，最后烘干得到189g黄色的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，总收率72.4％，纯度为97.8％，结构检测数据同实施例1。

实施例3

200g对溴苯酚(1.16mol)溶于540ml四氯乙烯中，加入129g三乙胺(1.28mol)，温度控制在0℃，缓慢加入130g乙酸酐(1.27mol)，反应2小时，向体系中加入400ml浓度为1mol/L的磷酸，搅拌30分钟，静置分层，萃取得到下层浅黄色四氯乙烯液层；将浅黄色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，室温加入208g无水氯化铝(1.56mol)，121℃回流6小时，停止加热，待降温至85℃时向体系中缓慢加入600ml浓度为1.5mol/L的磷酸，室温搅拌40分钟，静置分层，萃取得到下层深褐色四氯乙烯液层；将深褐色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，缓慢加入101g质量浓度为65％的硝酸(1.04mol)，70℃反应2.5小时，将体系冷却至-15℃，结晶16小时，过滤，用冷的四氯乙烯洗涤，最后烘干得到236g黄色的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，总收率78.2％，纯度为96.5％，结构检测数据同实施例1。

实施例4

50g对溴苯酚(0.29mol)溶于180ml四氯乙烯中，加入9.7g碳酸钾(0.17mol)，温度控制在-5℃，缓慢加入33g乙酸酐(0.32mol)，反应1小时，向体系中加入240ml浓度为1.5mol/L的硝酸，搅拌30分钟，静置分层，萃取得到下层浅黄色四氯乙烯液层；将浅黄色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，室温加入98g无水氯化锌(0.72mol)，121℃回流8小时，停止加热，待降温至80℃时向体系中缓慢加入150ml浓度为3mol/L的盐酸，室温搅拌1.5小时，静置分层，萃取得到下层深褐色四氯乙烯液层；将深褐色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，缓慢加入36.5g质量浓度为65％的硝酸(0.38mol)，70℃反应1.5小时，将体系冷却至-15℃，结晶12小时，过滤，用冷的四氯乙烯洗涤，最后烘干得到55.3g黄色的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，总收率73.3％，纯度为94.3％，结构检测数据同实施例1。

实施例5

173g对溴苯酚(1mol)溶于1300ml四氯乙烯中，加入50.5g三乙胺(0.5mol)，温度控制在-5℃，缓慢加入153g乙酸酐(1.5mol)，反应1小时，向体系中加入800ml浓度为1mol/L的硫酸，搅拌20分钟，静置分层，萃取得到下层浅黄色四氯乙烯液层；将浅黄色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，室温加入272g无水氯化锌(2mol)，110℃回流6小时，停止加热，待降温至80℃时向体系中缓慢加入600ml浓度为3mol/L的硫酸，室温搅拌40分钟，静置分层，萃取得到下层深褐色四氯乙烯液层；将深褐色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，缓慢加入96g质量浓度为65％硝酸(1mol)，60℃反应3.5小时，将体系冷却至-5℃，结晶20小时，过滤，用冷的四氯乙烯洗涤，最后烘干得到190g黄色的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，总收率45.7％，纯度为95.1％，结构检测数据同实施例1。

实施例6

346g对溴苯酚(2mol)溶于2500ml四氯乙烯中，加入60g氧化钙(1.07mol)，温度控制在0℃，缓慢加入235g乙酰氯(3mol)，反应1小时，向体系中加入1500ml浓度为2mol/L的盐酸，搅拌20分钟，静置分层，萃取得到下层浅黄色四氯乙烯液层；将浅黄色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，室温加入650g无水氯化铁(4mol)，110℃回流6小时，停止加热，待降温至80℃时向体系中缓慢加入1800ml浓度为2mol/L的硫酸，室温搅拌1小时，静置分层，萃取得到下层深褐色四氯乙烯液层；将深褐色四氯乙烯溶液转移至另一个反应瓶，加入282g硝酸钾(2.8mol)缓慢滴加质量浓度为98％硫酸(2.8mol)，80℃反应3.5小时，将体系冷却至-15℃，结晶20小时，过滤，用冷的四氯乙烯洗涤，最后烘干得到271g黄色的5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，总收率52.1％，纯度为98.6％，结构检测数据同实施例1。

上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，包括：

(3)向步骤(2)得到的5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化试剂，反应完全，后处理得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮。

2.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和氧化钙中的一种或多种混合物。

3.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的乙酰化试剂包括酸酐或乙酰氯。

4.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的对溴苯酚与四氯乙烯的质量体积比为1∶1～10g/ml；所述的乙酰化试剂与对溴苯酚的摩尔比为1～5∶1；所述的对溴苯酚与碱的加入摩尔比为1∶0.5～1.5。

5.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应温度控制在-5～25℃；所述的反应时间为0.5～5小时；加入酸I后，所述的搅拌时间为0.2～2小时。

6.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化锌或氯化铁；所述的路易斯酸与步骤(1)中加入的对溴苯酚的摩尔比为0.5～2.5∶1。

7.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应温度为100～121℃；所述的反应时间为3～10小时；该步骤中加酸II后的搅拌时间为0.2～2小时。

8.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述的酸I或酸II各自独立的选自盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述的酸I或酸II的浓度优选为1～5mol/L。

9.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的硝化试剂为硝酸或浓硫酸和硝酸盐的混合物；所述的硝化试剂中硝酸根与步骤(1)中加入的对溴苯酚的摩尔比为0.5～3∶1；所述的反应温度为50～90℃；所述的反应时间为1～5小时。

10.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理过程为：反应完全后的体系冷却结晶，过滤，滤饼用0～10℃的四氯乙烯洗涤，得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体；所述的结晶温度为-20～10℃；所述的结晶时间为5～20小时。