CN106279024B - 一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，公开了一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其制备方法与应用。所述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂为具有式(I)所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐或酯；其中，R1表示C1～C10的烷基或C3～C6的环烷基；R2为硝基或氰基；R3为氢、甲基或三氟甲基。该类化合物可有效抑制黄嘌呤氧化还原酶活性，可用于制备抗高尿酸血症药物或抗痛风药物。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
尿酸是嘌呤在体内代谢的终产物，由次黄嘌呤、黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成。由于人类和灵长类动物的嘌呤代谢途径中缺乏尿酸氧化酶，不能将尿酸降解成极易溶于水的尿囊素，只能经肾脏排泄绝大部分尿酸，而使人类极易形成高尿酸血症。
高尿酸血症会导致痛风和肾机能不全，且被进一步认为是导致冠心病的因素之一。此外，高尿酸血症也被认为与高血压症等疾病的形成密切相关。因此，对于高尿酸血症的治疗不仅可以有效治疗痛风，而且可以有效预防各种与日常饮食有关和年龄增长过程中形成的疾病。
目前，治疗高尿酸血症可采用抑制尿酸生成、促进尿酸排泄和缓解疼痛等策略。促尿酸排泄的药物主要有苯溴马隆、Lesinurad等，虽然低剂量的苯溴马隆降低血尿酸的作用强于别嘌醇，但此类药物排泄产生的尿酸盐晶体容易沉积在尿路当中，导致不同程度的肾损伤，所以肾功能不全患者禁用此类药物。欧洲临床研究也有报道，苯溴马隆具有引起肝损伤的危险，现已撤出欧洲部分市场。Lesinurad药物III期临床研究表明：单用或联合黄嘌呤氧化还原酶抑制剂均可有效降低血尿酸浓度，并可用于治疗别嘌呤醇不耐受患者或疗效不佳的患者，联合用药时甚至可使应答率提高到90％，该药于2015年10月在美国上市。
黄嘌呤氧化还原酶与高尿酸血症、痛风的发生密切相关，通过抑制黄嘌呤氧化还原酶的生物活性，可以抑制黄嘌呤依次氧化为次黄嘌呤和尿酸的作用，从而有效降低血清尿酸水平，预防和治疗高尿酸血症和痛风的发生和发展。因此黄嘌呤氧化酶还原抑制剂是当前高尿酸血症药物开发的重要靶点。现已上市的作用黄嘌呤氧化还原酶的药物包括别嘌醇、非布索坦、托匹司他。别嘌醇在体内通过肾脏代谢，会产生不同程度的不良反应，如肝毒性、急性肾衰竭、再生障碍贫血、不同严重程度的皮疹以及超敏综合征等；非布索坦作为新型的抗痛风药物，通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌醇因肾脏代谢引起的不良反应，但其仍然存在肝功能异常，皮疹、腹泻、头疼和关节痛等常见的不良反应；托匹司他2013年6月在日本批准上市，用于痛风或非痛风患者的高尿酸血症治疗。正处于研究阶段的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包括硒唑类、咪唑类和2-(吲哚-5-基)噻唑类等。如硒唑类的化合物以2-苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-羧酸的体外效果最好，IC50值为5.5nM，是混合型抑制剂；咪唑类的1-羟基-4-甲基-2-苯基-1-咪唑-5-羧酸衍生物IC50值的范围从0.003μM到1.2μM，显示了很好的抑制活性；2-(吲哚-5-基)噻唑类化合物以2-(3-氰基-2-异丁基吲哚-5-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸的抑制效果最佳，其IC50值达到3.5nM，能够有效地降低血液中的尿酸浓度。
近期调查显示，美国的痛风发生率为3.9％。在高尿酸血症的发生人群中，年轻人就占了21.4％(430万)。高尿酸血症及痛风的发生率越来越高，而且呈现年轻化的趋势，但是当前治疗方法常被药物副作用、并存病和药-药作用所限制，因此，开发高效耐受的降尿酸药物迫在眉睫。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。
本发明的另一目的在于提供上述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂在制备抗高尿酸血症药物或抗痛风药物中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，所述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂为具有式(I)所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中，R1表示C1～C10的烷基或C3～C6的环烷基；R2为硝基或氰基；R3为氢、甲基或三氟甲基。
优选地，所述R1为乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、正辛基、环丙基、环丁基；R2为硝基或氰基；R3为甲基或三氟甲基。
更优选地，所述具有式(I)所示结构式的化合物为以下任一项所述的化合物：
1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-硝基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸。
所述“药学上可接受的盐”是包括式(I)的化合物与有机酸、无机酸形成的盐，或与有机碱形成的盐，可以保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这些盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸(但不限于)乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、富马酸、羟基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、甲磺酸、萘-1-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配体化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、哌啶、哌嗪等。
上述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4-溴-2-氰基或硝基苯酚(II)、K2CO3、溴代或碘代烷烃加入到DMF或DMSO中加热搅拌反应，得到1-烷氧基-2-氰基或硝基-4-溴苯(III)；
(2)氮气保护下，将1-烷氧基-2-氰基或硝基-4-溴苯、CuI、K2CO3、NaI和配体1加入到甲苯中，加热搅拌反应，得到1-烷氧基-2-氰基或硝基-4-碘苯(IV)；
(3)氮气保护下，将1-烷氧基-2-氰基或硝基-4-碘苯、3-甲基或三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯、CuI、K2CO3、配体2加入到DMF中，经C-N偶联反应，得到1-(3’-氰基或硝基-4’-烷氧基-苯基)-3-甲基或三氟甲基-吡唑-4-甲酸酯(V)；
(4)1-(3’-氰基或硝基-4’-烷氧基-苯基)-3-甲基或三氟甲基-吡唑-4-甲酸酯经水解、酸化后得到1-(3’-氰基或硝基-4’-烷氧基-苯基)-3-甲基或三氟甲基吡唑-4-甲酸(I)。
上述制备方法的合成路线如下式所示：
a：K2CO3，DMF(DMSO)；b：CuI，K2CO3，NaI，配体1；c：CuI、K2CO3、配体2，DMF；d：1NNaOH，1N HCl，EtOH，THF。
步骤(2)中所述配体1为N,N’-二甲基乙二胺；步骤(3)中所述配体2选自(E)-2-((异亚硝基)甲基)苯甲腈、(E)-吡啶-2-甲醛肟、(2E,3E)-丁二酮肟、(E)-吡啶甲醛肟、1,10-二氮杂菲、1,2-二胺环己烷、N,N’-二甲基乙二胺、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺等，优选(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺。
本发明化合物可以用上述或类似上述的制备方法进行制备，根据取代基的不同或取代位置的不同选用相应的原料即可。
上述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂在制备抗高尿酸血症药物或抗痛风药物中的应用。
所述的抗高尿酸血症药物或抗痛风药物包括作为有效成分的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂化合物和药学上可接受的载体。
相对于现有技术，本发明具有如下优点及有益效果：
根据本发明所述式(I)所示结构式的化合物具有与已知黄嘌呤氧化还原酶抑制剂不同的化学结构和性质。如在下面的实施例中所证实的，它们对于痛风有关的黄嘌呤氧化还原酶表现出优良的抑制作用。因此，它们可以用于预防和治疗与黄嘌呤氧化还原酶相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、肾疾病、炎症、关节病等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I1)的合成
4-溴-2-氰基苯酚(II 1，1.0g，5.1mmol)溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(1.4g，10.1mmol)室温搅拌0.5h，再加入溴代异丁烷(1.4g，10.1mmol)，85℃下反应3h，TLC跟踪反应完全。冷至室温，100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得无色液体5-溴-2-异丁氧基-苯甲腈(III1)1.28g，收率为99.7％。
N2保护下，Ⅲ1(1.2g，4.8mmol)、NaI(1.2g，8.0mmol)、CuI(92mg，0.48mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(82mg，0.96mmol)和甲苯(5mL)加入到25mL烧瓶中，110℃反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝20:1)，得无色液体5-碘-2-异丁氧基-苯甲腈(IV1)1.2g，收率为83.0％。
N2保护下，3-甲基-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.14g，1.0mmol)、CuI(19.1mg，0.1mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、IV1(0.36g，1.2mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(28.5mg，0.2mmol)和DMF(3mL)加入到10mL二颈瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝10:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(V1)0.23g，收率63.9％。
V1(0.23g，0.73mmol)溶于THF(8mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液(1.5mL)，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I1)0.15g，收率68.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.49(s,1H),8.92(s,1H),8.25(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.98(d,2H),2.44(s,3H),2.09(m,1H),1.03(d,6H)；HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,Calcd.300.1303,Found 300.1345。
实施例2
1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I2)的合成
N2保护下，3-三氟甲基-1-H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.21g，1.0mmol)、CuI(19.1mg，0.1mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、IV1(0.36g，1.2mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(28.5mg，0.2mmol)和DMF(3mL)加入到25mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝10:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(V2)0.22g，收率58.0％。
V2(0.21g，0.55mmol)溶于THF(8mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液(1.5mL)，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I2)0.10g，收率51.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.29(s,3H),9.30(s,3H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.08(d,3H),2.25-2.04(m,1H),1.10(d,6H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.376.0879,Found 376.0894。
实施例3
1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I3)的合成
II1(1.0g，5.1mmol)溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(1.4g，10.1mmol)室温搅拌0.5h，再加入溴代新戊烷(1.53g，10.1mmol)，85℃下反应3h，TLC跟踪反应完全。冷至室温，100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得无色液体5-溴-2-新戊氧基-苯甲腈(III3)0.6g，收率为44.3％。
N2保护下，III3(1.05g，4.0mmol)、NaI(1.0g，6.7mmol)、CuI(77mg，0.4mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(69mg，0.8mmol)和甲苯(4mL)加入到25mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝20:1)，得无色液体5-碘-2-新戊氧基-苯甲腈(IV3)1.2g，收率为99.6％。
N2保护下，3-甲基-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.14g，1.0mmol)、CuI(19.1mg，0.1mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、IV3(0.38g，1.2mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(28.5mg，0.2mmol)和DMF(2mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h，冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝10:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(V3)0.28g，收率88.0％。
V3(0.28g，0.9mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.8mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I3)0.15g，收率54.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.52(s,1H),8.92(s,1H),8.24(d,1H),8.14(dd,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,2H),2.42(s,3H),1.04(s,9H)；HRMS(ESI,m/z):[M+H]+,Calcd.314.1460,Found 314.1499。
实施例4
1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I4)的合成
N2保护下，3-三氟甲基-1-H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.18g，0.84mmol)、CuI(19.1mg，0.09mmol)、K2CO3(0.25g，1.8mmol)、IV3(0.32g，1.0mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(24.2mg，0.17mmol)和DMF(2mL)加入10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝8:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(V4)0.23g，收率69.3％。
V4(0.2g，0.5mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.0mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I4)0.10g，收率54.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),3.88(s,2H),1.05(s,9H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.390.1036,Found 390.1042。
实施例5
1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I5)的合成
II1(1.0g，5.1mmol)溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(1.4g，10.1mmol)室温搅拌0.5h，再加入碘代异丙烷(1.7g，10.1mmol)，50℃下反应5h，TLC跟踪反应完全。冷至室温，100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得无色液体5-溴-2-异丙氧基-苯甲腈(III5)1.2g，收率为99.0％。
N2保护下，III5(0.6g，2.5mmol)、NaI(0.63g，4.2mmol)、CuI(48mg，0.25mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(43mg，0.5mmol)和甲苯(2mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝30:1)，得无色液体5-碘-2-异丙氧基-苯甲腈(IV5)0.6g，收率为83.6％。
N2保护下，3-甲基-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.21g，1.5mmol)、CuI(29mg，0.15mmol)、K2CO3(0.44g，3.1mmol)、IV5(0.52g，1.8mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(43mg，0.3mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝6:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(V5)0.33g，收率73.5％。
V5(0.33g，1.1mmol)溶于THF(15mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.5mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I5)0.18g，收率55.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50(s,1H),8.92(s,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.4Hz,1H),5.03-4.69(m,1H),2.43(s,3H),1.34(d,6H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.308.1006,Found308.1013。
实施例6
1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I6)的合成
N2保护下，3-三氟甲基-1-H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.21g，1.0mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、IV5(0.35g，1.2mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(29mg，0.2mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝4:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(V6)0.23g，收率65.1％。
V6(0.23g，0.6mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(6mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液2.2mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I6)0.11g，收率51.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),9.22(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.47(d,J＝9.4Hz,1H),5.09-4.66(m,1H),1.35(d,6H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.362.0723,Found 362.0718。
实施例7
1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I7)的合成
II1(1.0g，5.1mmol)溶于DMF(15mL)中，加入K2CO3(1.4g，10.1mmol)室温搅拌0.5h，再加入碘代乙烷(1.6g，10.1mmol)，室温下反应12h，TLC跟踪反应完全。冷至室温，100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得无色液体5-溴-2-乙氧基-苯甲腈(III7)1.1g，收率为96.3％。
N2保护下，III7(0.57g，2.5mmol)、NaI(0.63g，4.2mmol)、CuI(48mg，0.25mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(43mg，0.5mmol)和甲苯(2mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝30:1)，得无色液体5-碘-2-乙氧基-苯甲腈(IV7)0.48g，收率为70.3％。
N2保护下，3-甲基-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.16g，1.2mmol)、CuI(23mg，0.12mmol)、K2CO3(0.33g，2.4mmol)、IV7(0.39g，1.4mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(32mg，0.23mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝6:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(V7)0.33g，收率96.4％。
V7(0.33g，1.2mmol)溶于THF(15mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.5mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I7)0.12g，收率36.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.49(s,1H),8.91(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),4.24(m,2H),2.42(s,3H),1.38(t,3H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.294.0849,Found 294.0846。
实施例8
1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I8)的合成
N2保护下，3-三氟甲基-1-H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.29g，1.4mmol)、CuI(27mg，0.14mmol)、K2CO3(0.41g，3.0mmol)、IV7(0.46g，1.7mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(40mg，0.28mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝4:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(V8)0.4g，收率80.9％。
V8(0.24g，0.68mmol)溶于THF(15mL)和乙醇(6mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.5mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I8)0.11g，收率47.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),9.24(s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.44(d,J＝9.3Hz,1H),4.29(m,2H),1.41(t,3H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.348.0566,Found 348.0567。
实施例9
1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I9)的合成
II1(1.0g，5.1mmol)溶于DMF(15mL)中，加入K2CO3(1.4g，10.1mmol)，室温搅拌0.5h，再加入溴代正辛烷(1.95g，10.1mmol)，100℃下反应2h，TLC跟踪反应完全。冷至室温，100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得无色液体5-溴-2-正辛氧基-苯甲腈(III9)1.3g，收率为91.2％。
N2保护下，III7(1.14g，5.0mmol)、NaI(1.26g，8.4mmol)、CuI(96mg，0.5mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(86mg，1.0mmol)和甲苯(4mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，10mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝30:1)，得无色液体5-碘-2-正辛氧基-苯甲腈(IV9)0.96g，收率为70.3％。
N2保护下，3-甲基-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.28g，2.0mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)、K2CO3(0.58g，4.2mmol)、IV9(0.86g，2.4mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(57mg，0.4mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝8:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(V9)0.52g，收率80.9％。
V9(0.2g，0.62mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.3mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I9)0.13g，收率66.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50(s,1H),8.88(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),4.17(t,J＝5.9Hz,2H),2.43(s,3H),1.83-1.67(m,2H),1.49-1.38(m,2H),1.30(dd,8H),0.86(t,J＝6.5Hz,3H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.378.1778,Found 378.1793。
实施例10
1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I10)的合成
N2保护下，3-三氟甲基-1-H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.35g，1.7mmol)、CuI(33mg，0.17mmol)、K2CO3(0.48g，3.5mmol)、IV9(0.74g，2.0mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(48mg，0.34mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝8:1)，得白色固体1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(V10)0.50g，收率68.5％。
V10(0.2g，0.46mmol)溶于THF(15mL)和乙醇(6mL)的混合溶液中，加入1N NaOH水溶液1.0mL，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸(I10)0.12g，收率63.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),9.24(s,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.20(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),1.89-1.70(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.42-1.21(m,8H),0.88(t,J＝6.0Hz,3H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.390.1036,Found 390.1042。
实施例11
1-(3’-硝基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(I11)的合成
5-溴-2-氟-1-硝基苯(II2，1.0g，4.6mmol)溶于DMF(15mL)中，加入K2CO3(1.26g，9.2mmol)室温搅拌0.5h，再加入碘代异丙烷(1.56g，9.2mmol)，50℃下反应5h，TLC跟踪反应完全。冷至室温，100mL的水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得无色液体5-溴-2-异丙氧基-1-硝基苯(III11)1.1g，收率为91.9％。
N2保护下，3-甲基-1-H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.28g，2.0mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)、K2CO3(0.58g，4.2mmol)、IV9(0.62g，2.4mmol)、(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺(57mg，0.4mmol)和DMF(3mL)加入到10mL烧瓶中，110℃下反应24h。冷至室温，15mL水稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝6:1)，得白色固体1-(3’-硝基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(V11)0.3g，收率47.0％。
V11(0.13g，0.4mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中，加入1N NaOH(1.0mL)水溶液，加热回流1h。冷至室温，1N HCl水溶液调节pH为2-3，加水稀释，固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得白色固体1-(3’-硝基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸(I11)65mg，收率51.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.57(s,1H),8.96(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.05-4.75(m,1H),2.43(s,2H),1.30(d,6H)；HRMS(ESI,m/z):[M+Na]+,Calcd.328.0904,Found328.0909。
以上实施例所得化合物I对黄嘌呤氧化还原酶的抑制活性评价：
1.溶液配制
缓冲液：将购于海利克斯(上海双螺旋生物科技有限公司)的10×PBS(pH7.4)稀释为1×PBS。除特别说明，反应体系中所指PBS均指1×PBS。
底物：称取15.2mg黄嘌呤，加入45mL PBS超声促溶，再加PBS定容至200mL，即得0.5mmol/L的底物溶液。
酶液：冰浴下，用20mL的PBS稀释10.2μL黄嘌呤氧化还原酶母液，即得到0.5μg/100μL的酶液。
待测化合物：准确称取所需化合物，用DMSO配制成1mmol/L的溶液贮备，于20℃避光储存。使用前用PBS稀释至所需浓度，DMSO含量要控制在5％以内以保证其对酶活无影响。
2.酶抑制活性的测定
将上述配好的PBS、样品或空白溶液(空白溶液为PBS)、100μL酶液依次加入96孔板，在酶标仪中37℃下孵育3min，接着向孵化好的微孔板中加入底物启动反应，292nm处每隔1min读数一次，共读10min，每组实验平行测定三次。将在各浓度下的试验化合物的初速度转化为基于没有抑制剂剂存在下的初速度的抑制率百分比(％)，计算IC50值。结果如表1所示。
表1.化合物I对黄嘌呤氧化还原酶的抑制活性(n＝3)
“-”表示抑制剂的IC50值高于0.100μM/L。
由表1可知，1)部分化合物显示了明显的黄嘌呤氧化还原酶抑制活性，如化合物I3、I5和I11；2)抑制XOR酶活性的结果表现出非常明显的构效关系：吡唑环C-3取代修饰对化合物酶抑活性的影响至关重要，如化合物I3、I5和I9均为甲基取代，而所有该位置为三氟甲基取代的化合物如I2、I4和I6等都基本无酶抑制活性；苯环上C-4'取代修饰对化合物酶抑活性的影响也比较重要，以新戊基取代的化合物I3活性最好；苯环C-3'上为硝基取代的化合物I11的抑酶活性较苯环C-3'上为氰基取代的化合物I5明显降低。
总之，上述结果表明化合物I具有成为黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的开发潜力。因此，本发明的化合物可用作用于治疗和预防与人黄嘌呤氧化还原酶相关的疾病，诸如高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、肾疾病、炎症、关节病等的药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的制备方法，其特征在于所述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂为具有式(I)所示结构式的化合物：
其中，R1表示C1～C10的烷基或C3～C6的环烷基；R2为硝基或氰基；R3为甲基或三氟甲基；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)将4-溴-2-R2-苯酚、K2CO3、溴代或碘代烷烃加入到DMF或DMSO中加热搅拌反应，得到1-烷氧基-2-R2-4-溴苯；
(2)氮气保护下，将1-烷氧基-2-R2-4-溴苯、CuI、K2CO3、NaI和配体1加入到甲苯中，加热搅拌反应，得到1-烷氧基-2-R2-4-碘苯；
(3)氮气保护下，将1-烷氧基-2-R2-4-碘苯、3-R3-1H-吡唑-4-甲酸酯、CuI、K2CO3、配体2加入到DMF中，经C-N偶联反应，得到1-(3’-R2-4’-烷氧基-苯基)-3-R3-吡唑-4-甲酸酯；
(4)1-(3’-R2-4’-烷氧基-苯基)-3-R3-吡唑-4-甲酸酯经水解、酸化后得到1-(3’-R2-4’-烷氧基-苯基)-3-R3-吡唑-4-甲酸；
步骤(2)中所述配体1为N,N’-二甲基乙二胺；步骤(3)中所述配体2选自(E)-2-((异亚硝基)甲基)苯甲腈、(E)-吡啶-2-甲醛肟、(2E,3E)-丁二酮肟、(E)-吡啶甲醛肟、1,10-二氮杂菲、1,2-二胺环己烷、N,N’-二甲基乙二胺或(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺。
2.根据权利要求1所述的一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述具有式(I)所示结构式的化合物为以下任一项所述的化合物：
1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-异丁氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-新戊氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-异丙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-乙氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-氰基-4’-正辛氧基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-4-甲酸，
1-(3’-硝基-4’-异丙氧基-苯基)-3-甲基-吡唑-4-甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述配体2为(E)-N,N’-二甲基-1,2-环己基二胺。
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