CN102584718A

CN102584718A - 一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法

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Publication number: CN102584718A
Application number: CN2011100077461A
Authority: CN
Inventors: 李加荣; 唐健红; 刘长娥; 史大昕; 张奇
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2011-01-14
Filing date: 2011-01-14
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明提供了一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，属于有机合成领域。反应通式如图，式中：反应的碱为二乙胺、三乙胺、乙酸铵、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。反应的溶剂为1，4-二氧六环，正己烷，环己烷，四氢呋喃，苯，甲苯，二甲苯。反应的实施为常规加热。本发明以2-氨基腈化物为原料，在碱的作用下与醛缩合，一步合成了喹唑啉-4(3H)-酮。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，后处理简单，可用不同底物合成喹唑啉-4(3H)-酮。

Description

一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法

(一)技术领域

本发明涉及一种经由邻氨基芳香腈与醛的反应制备喹唑啉-4(3H)-酮(英文名quinazoline-4(3H)-ones)的方法，属于药物合成领域。

(二)背景技术

喹唑啉4(3H)酮类杂环化合物具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的天然产物及医药和精细化工中间体，可用于各种药物的合成。例如，化合物A[2-甲基-喹唑啉-4(3H)-酮]是天然产物，提取于Bacillus cereus(Antibiot，1991，44，111)，化合物B[2-(4-羟基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮]来自于Dichroafebrifuga(Chin.Pharm.Sci.2000，9，116)。化合物C[3-(2-氯苯基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮]是一种潜在的AMPA的拮体受抗剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1203；J.Med.Chem.2001，44，1710)；化合物D[2-甲基-3-o-苯甲基喹唑啉-4(3H)-酮](J.Med.Chem.1990，33，161；J.Indian Chem.Soc.1951，28，344)可作为镇静催眠药；化合物E[3-(2，6-二氯苯基)-2-乙基喹唑啉-4(3H)-酮](Bull Soc.Chim.Fr.1959，1889)可为止咳药；化合物F[2-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-3-o-苯甲基喹唑啉-4(3H)-酮](Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，177)为镇痉剂。

喹唑啉-4(3H)-酮类常用的合成方法主要有：

(1)以2-氨基苯甲酸和二氯化硫酰及苯基乙酰胺在以苯为溶剂下反应得到2-苯甲基-4a，5-二氢喹唑啉-4(3H)-酮(反应步骤如图)(J.Am.Chem.Soc.1977，99，2306)。该方法反应时间长，后处理复杂。

(2)以2-氨基苯甲腈和醛为原料，在氧化铝作用下，微波反应中间体2-氰基苯酰胺，再在丙酮-水溶液中反应生成喹唑啉-4(3H)-酮(Indian J.Chem.，Sect B，2008，47B，1876)。

(3)由二溴苯甲酸和盐酸乙酰脒为原料，在碘化铜和碳酸铯的作用下，生成2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。(Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，348)

(4)以2-氨基苯甲酰胺为原料，经二步反应后得到2-乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮。(Tetrahedron，2000，56，7245)

(5)1-芳基-4-二甲氨基-2-苯基-1，3-二氮杂-1，3-丁二烯和苯基异氰酸酯为原料，在甲苯中回流反应4天后得到喹唑啉-4(3H)-酮。(Heterocycles，1997，45，1309)

综上所述，已知的喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法中，或温度较高、或反应时间较长、或所需试剂价格昂贵，难于保存，稳定性差，使用操作繁琐，后处理复杂。这些不足对这类化合物的合成尤其是工业化生产带来了诸多不便。

(三)发明内容

本发明涉及一种合成喹唑啉-4(3H)-酮化合物的新方法，即采用2-氨基苯甲腈与醛反应，生成目标化合物。反应通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄为H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、硝基、4，5-OCH₂O-、四次甲基；R₅为H、烷基、苯基、杂原子芳香基；所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：二乙胺、三乙胺、醋酸铵、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)；所选的溶剂，较优的是，但不限于：1，4-二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，环己烷，正己烷。2-氨基苯甲腈、醛、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。

制备过程为：

(一)加料

将摩尔比为1∶1～1∶1.5的2-氨基苯甲腈与醛的混合物加入反应容器中，加入用量为2-氨基苯甲腈1～500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于1，4-二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，环己烷，正己烷，四氢呋喃的一种。然后加入用量为邻氨基苯甲腈1∶0.01～1∶5倍的碱。所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：二乙胺、三乙胺、醋酸铵、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。2-氨基苯甲腈、醛、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。

(二)反应

在常规加热装置中，使反应物在室温至150℃的温度下搅拌反应0.5小时至5小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。

(三)反应液后处理

将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。将上述体系用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到产率为1-99％的目标化合物，然后用结晶溶剂结晶即可。

本发明优点在于：原料易得，工艺简单，反应时间短，反应条件温和。应用范围广泛，可用不同的底物一步合成各种喹唑啉-4(3H)-酮类化合物。

(四)具体实施方式：

实施例1

于100ml的单口瓶中加入20mL已干燥的甲苯，搅拌下加入10mmol 2-氨基苯甲腈，再加入15mmol对氯苯甲醛，2mmol氢氧化钠，加热回流2h。反应完成后，将反应液倒入20mL水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥。然后用乙醇结晶，即可得到产物2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。收率83％，Mp.＞300℃。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：7.54-7.61(m，2H，ArH)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.84-7.88(m，1H，ArH)，8.14-8.18(m，2H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，12.64(s，1H，NH).MS(ESI)：m/z(％)＝257.0(100)[M+H]⁺

实施例2

用乙醛代替对氯苯甲醛，其它同实施例1，得目标产物2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。收率75％。Mp.238-240℃。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：12.19(s，br，1H)，8.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.77(t，1H，J＝7.5Hz)，7.56(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45(t，1H，J＝7.5Hz)，2.36(s，3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ：162.2，154.8，149.5，134.8，127.1，126.4，126.2，121.2，21.9.MS(ESI)m/z(％)＝161.2(100)[M+H]⁺

实施例3

用5-硝基-2-氨基苯甲腈代替2-氨基苯甲腈，用对甲氧基苯甲醛代替对氯苯甲醛，其它同实施例1，得目标产物2-(4-甲氧苯基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，收率71％。Mp.＞300℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.83(s，1H，NH)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，8.53(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz，ArH)，8.25(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，3.85(s，1H，CH₃)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：55.6，114.2，114.2，114.2，120.6，122.1，124.0，128.5，130.2，130.2，130.2，144.3，155.2，161.7，162.7；MS(ESI)：m/z(％)＝298.1(100)[M+H]⁺

实施例4

用2-呋喃甲醛代替对甲氧基苯甲醛，其它同实施例2，得目标产物2-(呋喃-2-基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，收率71％。Mp.223-225℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：6.58(1H，d，J＝2.8Hz，FuH)，6.78-6.81(1H，m，FuH)，7.32(1H，d，J＝9.2Hz，ArH)，8.36(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz，ArH)，8.67(1H，d，J＝2.8Hz，ArH)，8.93(1H，d，J＝1.6Hz，FuH)；10.23(1H，s，NH)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：111.19，112.21，112.31，113.97，116.01，125.07，129.96，138.98，144.83，152.93，155.09，161.88；MS(ESI)：m/z(％)＝258.1(100)[M+H]⁺

实施例5

用4-吡啶甲醛代替对甲氧基苯甲醛，其它同实施例2，得目标产物6-硝基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮，收率74％。Mp.200-202℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.97(1H，d，J＝8.4Hz，PyH)，8.12-8.14(2H，m，PyH)，8.59(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz，ArH)，8.82-8.85(3H，，ArH，PyH)，13.25(1H，s，NH)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：120.33(2C)，122.36，122.54，122.67，129.36，130.19，140.10，145.95，153.10(2C)，154.69，162.16；MS(ESI)：m/z(％)＝269.1(100)[M+H]⁺

实施例6

用4-甲基-2-氨基苯甲腈代替2-氨基苯甲腈，用苯甲醛代替对氯苯甲醛，其它同实施例1，得目标产物7-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，收率82％。Mp.252-254℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：2.55(s，3H)，7.40-8.26(m，8H)，12.52(s，1H)；MS(ESI)：m/z(％)＝237.1(100)[M+H]⁺

实施例7

用异丙醛代代替苯甲醛，其它同实施例6，得目标产物2-异丙基-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，收率86％。Mp.240-242℃。

MS(ESI)：m/z(％)＝203.1(100)[M+H]⁺

实施例8

用4-氯-2-氨基苯甲腈代替2-氨基苯甲腈，其它同实施例3，得目标化合物7-氯-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，收率82％。Mp.288-289℃。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：12.71(s，br，1H)，8.17(t，3H，J＝6.6Hz)，7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55-7.63(m，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆，100MHz)δ：161.6，153.8，149.9，139.2，132.4，131.7，128.6，127.9，126.8，126.6，119.8；MS(EI，m/z)257[M+1]⁺

实施例9

用正丁醛代替苯甲醛，其他同实施例8，得目标化合物7-氯-2-丙基喹唑啉-4(3H)-酮，收率80％。Mp.222-223℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：0.93(3H，t，J＝7.2Hz，CH₃)，1.71-1.77(2H，m，CH₂)，2.49-2.51(2H，m，CH₂)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，12.29(1H，s，NH)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：13.40，20.09，36.31，119.59，125.89，126.15，127.73，138.83，150.03，159.00，161.14；MS(ESI)：m/z(％)＝223.1(100)[M+H]⁺

实施例10

于100ml的单口瓶中加入20ml已干燥的甲苯，搅拌下加入10mmol 2-氨基4，5-二甲氧基苯甲腈，再加入15mmol对甲基苯甲醛，2mmol氢氧化钠，加热回流2h，反应完成后，将反应液倒入20ml水溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥后，旋蒸干燥。然后用乙醇结晶，即可得到产物6，7-二甲氧基-2-p-苯甲基喹唑啉-4(3H)-酮。收率69％。Mp.301-302℃。

MS(ESI)：m/z(％)＝296.1(100)[M+H]⁺

Claims

1.一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：将10mmol邻氨基苯甲腈，10～15mmol醛，2～4mmol碱混合于20～30mL有机溶剂中，加热回流0.5～5小时，冷却，萃取，旋蒸得粗产品，然后用10～20mL结晶溶剂结晶即可。反应通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄为H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、硝基、4，5-OCH₂O-、四次甲基；R5为H、烷基、苯基、杂原子芳香基。

2.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：所述的溶剂为1，4-二氧六环，正己烷，环己烷，四氢呋喃，苯，甲苯，二甲苯。

3.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为：乙醇、甲醇或石油醚中的一种或多种混合溶剂。

4.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：所述的碱为有机碱或无机碱。

5.如权利要求1或4所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：所述的有机碱为甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、叔丁醇钾、二乙胺、三乙胺。

6.如权利要求1或4所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：所述的无机碱为氢氧化钠(钾)、醋酸铵。

7.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：碱的用量为，反应物1的物质的量的0.01～5倍。

8.如权利要求1所述的一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法，其特征在于：所述的反应在室温至150℃的反应温度下搅拌反应0.5小时至5小时。