CN108530438B - 一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并噻唑‑噁唑型α‑葡萄糖苷酶抑制剂及制备方法。该方法包括：化合物(II)和盐酸羟胺加入甲醇水溶液和碳酸钠水溶液反应得到的化合物(III)；化合物(III)与锌粉、甲酸铵加入甲醇反应后得到化合物(IV)；化合物(IV)与化合物(V)、碘、碳酸钾加入DMF反应后得化合物(I)；化合物(I)的化学式为
Figure DDA0001645189870000011
化合物(II)的化学式为
Figure DDA0001645189870000012
化合物(III)的化学式为
Figure DDA0001645189870000013
化合物(IV)的化学式为
Figure DDA0001645189870000014
化合物(V)的化学式为

Description

一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种苯并噻唑-噁唑型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢疾病。该疾病已经成为全球性的健康问题，这种疾病不仅在主要的器官伴有长期复杂的并发症，而且还给患者家庭带来巨大的经济负担。治疗此种疾病的主要手段是降低血糖的浓度，从而阻止微血管和大血管复杂的病变。α-葡萄糖苷酶是一种在糊精、淀粉等碳水化合物消化过程中的主要酶之一。这种酶能催化碳水化合物的水解，使其释放葡萄糖，从而使餐后血糖升高。α-葡萄糖苷酶抑制剂对推迟碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收具有重要的意义。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂不抑制蛋白质和脂肪的吸收，所以不会造成营养物质的吸收障碍。α-葡萄糖苷酶抑制剂还可减少脂肪组织的重量和体积，降低甘油三脂水平，有利于防止动脉粥样硬化。因此研制出一类能够抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物对治疗糖尿病有着重要的意义。
苯并噻唑是一种重要的杂环骨架，许多具有生物活性的化合物都含有此结构。在过去的几十年间，苯并噻唑衍生物的制备及其生物活性研究一直是药物研究的热点。研究表明此类化合物具有多种生物活性，包括抗癌、抗炎、抗菌等多种作用等。另一方面，噁唑类化合物也具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗细菌、抗微生物和抗结核等。因此，我们利用孪药原理，将苯并噻唑结构与噁唑相连，设计合成了一类新型的苯并噻唑-噁唑型化合物。目前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，但其
生产成本较高，因此研制出一种生产成本低，抑制活性高的α-葡萄糖苷酶抑制剂是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，利用孪药原理，将苯并噻唑结构与噁唑相连，设计合成了一类新型的苯并噻唑-噁唑型化合物作为高效价廉安全的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述抑制剂的结构通式为：
Figure BDA0001645189860000021
其中：通式(I)中的R1为氢、氟、氯或溴中的一种，R2、R3、R4、R5、R6分别为为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、硝基或三氟甲基中的任一种。
本发明所述的苯并噻唑-噁唑型化合物对α-葡萄糖苷酶具有高效的抑制活性，为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。
本发明还提供制备上述通式(I)的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，该方法包括下列步骤：
步骤1：将化合物(II)和盐酸羟胺置于反应器中，摩尔比为1：(1-4)，加入甲醇水溶液(每1mmol化合物(II)，对应加入5-20ml甲醇水溶液，甲醇水溶液的质量浓度为40-60％)，碳酸钠水溶液(每1mmol化合物(II)，对应加入0.2-1.5ml碳酸钠水溶液，碳酸钠水溶液的摩尔浓度为0.5-2.0M)，反应温度为20-25℃，反应时间为2-12小时，得化合物(3)，反应式为：
Figure BDA0001645189860000031
步骤2：将化合物(III)、锌粉、甲酸铵置于反应器中，摩尔比为1：(1-4)：(1-3)，加入甲醇(每1mmol化合物(I II)，对应加入5-20ml甲醇)，反应温度为50-70℃，反应时间为1-3小时，得化合物(IV)，反应式为：
Figure BDA0001645189860000032
步骤3：将化合物(IV)、化合物(V)、碘、碳酸钾置于反应器中，摩尔比为1：(1-2)：(2-4)：(2-6)，加入DMF(每1mmol取代苯并噻唑-2-基甲胺，对应加入5-20mlDMF)，反应温度为50-100℃，反应时间为5-12小时，得化合物(I)，反应式为：
Figure BDA0001645189860000033
其中：化合物(I)的化学式为
Figure BDA0001645189860000034
化合物(I I)的化学式为
Figure BDA0001645189860000035
化合物(I II)的化学式为
Figure BDA0001645189860000036
化合物(IV)的化学式为
Figure BDA0001645189860000037
化合物(V)的化学式为
Figure BDA0001645189860000038
本发明所述的苯并噻唑-噁唑型化合物α-葡萄糖苷酶抑制剂制备过程简单，反应条件温和，适合大规模工业化生产，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
本发明还提供了一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备抗糖尿病药物中的应用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：2-(苯并噻唑-2-基)-5-苯基噁唑(1)的制备
步骤1：将苯并噻唑-2-甲醛(1.63g，10mmol)、盐酸羟胺(1.04g，15mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml 50％甲醇水溶液，搅拌下加入6ml碳酸钠水溶液(0.75M)，加入完毕后室温搅拌反应5小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率87％。
步骤2：将苯并噻唑-2-甲醛肟(1.78g，10mmol)、锌粉(0.98g，15mmol)、甲酸铵(1.26g，20mmol)置于圆底烧瓶中，加入甲醇100ml，回流反应2小时，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率93％。
步骤3：将苯并噻唑-2-基甲胺(164mg，1mmol)、α-溴代苯乙酮(199mg，1mmol)、碘(380mg，1.5mmol)、碳酸钾(536mg，4mmol)置于圆底烧瓶中，加入20ml DMF，80℃反应8小时，反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，结构式如下，收率76％。
Figure BDA0001645189860000051
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.05(s,1H),7.61-7.75(m,5H),7.51-7.53(m,2H),8.02(d,1H),8.18(d,1H)；EIMS m/z＝279[M+]。
实施例2：
2-(苯并噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)噁唑(2)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率61％。
Figure BDA0001645189860000052
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.10(s,1H),7.22-7.23(m,1H),7.51-7.54(m,4H),7.84-7.85(m,1H),8.02(d,1H),8.18(d,1H)；EIMS m/z＝297[M+]。
实施例3：
3-(苯并噻唑-2-基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噁唑(3)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率58％。
Figure BDA0001645189860000053
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.75(s,3H),3.85(s,6H),6.99(s,2H),7.10(s,1H),7.51-7.52(m,2H),8.02(d,1H),8.18(d,1H)；EIMS m/z＝369[M+]。
实施例4：
2-(苯并噻唑-2-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)噁唑(4)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率74％。
Figure BDA0001645189860000061
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.85(s,3H),7.09(s,1H),7.31-7.32(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.52-7.54(m,3H),8.03(d,1H),8.18(d,1H)；EIMS m/z＝327[M+]。
实施例5：
2-(苯并噻唑-2-基)-5-(4-甲基苯基)噁唑(5)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率51％。
Figure BDA0001645189860000062
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.35(s,3H),7.10(s,1H),7.27(d,2H),7.75(d,2H),7.51-7.53(m,2H),8.04(d,1H),8.20(d,1H)；EIMS m/z＝293[M+]。
实施例6：
3-(苯并噻唑-2-基)-5-(4-三氟甲基苯基)噁唑(6)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率63％。
Figure BDA0001645189860000063
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(s,1H),7.65(d,2H),7.71(d,2H),7.51-7.53(m,2H),8.03(d,1H),8.19(d,1H)；EIMS m/z＝346[M+]。
实施例7：
4-(3,4--二甲氧基苯基)-2-(5-氟苯并噻唑-2-基)噁唑(7)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率77％。
Figure BDA0001645189860000071
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.85(s,3H),3.94(s,3H),6.97(d,1H),7.10(s,1H),7.26-7.28(m,2H),7.34(dd,1H),7.92-7.94(m,2H)；EIMS m/z＝357[M+]。
实施例8：
5-(4-硝基苯基)-2-(5-氟苯并噻唑-2-基)噁唑(8)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率59％。
Figure BDA0001645189860000072
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.10(s,1H),7.25-7.26(m,1H),7.91-7.93(m,2H),7.95(d,2H),8.29(d,2H)；EIMS m/z＝341[M+]。
实施例9：
6-(3-溴苯基)-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)噁唑(9)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率60％。
Figure BDA0001645189860000073
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(s,1H),7.43-7.46(m,2H),7.57(dd,1H),7.69-7.71(m,2H),7.92-7.93(m,1H),8.25(d,1H)；EIMS m/z＝392[M+]。
实施例10：
4-(3,4-二氯苯基)-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)噁唑(10)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率62％。
Figure BDA0001645189860000081
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(s,1H),7.56-7.60(m,3H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),8.04(d,1H)；EIMS m/z＝381[M+]。
实施例11：
5-(3-甲氧基苯基)-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)噁唑(11)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率58％。
Figure BDA0001645189860000082
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.86(s,3H),7.11(s,1H),7.31-7.35(m,3H),7.57(dd,1H),7.76-7.78(m,1H),7.89(d,1H),8.25(d,1H)；EIMS m/z＝343[M+]。
实施例12：
6-(3-乙氧基苯基)-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)噁唑(12)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率73％。
Figure BDA0001645189860000083
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.35(t,3H),4.11(q,2H),7.08(s,1H),7.32-7.35(m,3H),7.58(dd,1H),7.79-7.80(m,1H),7.90(d,1H),8.24(d,1H)；EIMS m/z＝357[M+]。
实施例13：
5-(4-乙基苯基)-2-(5-氯苯并噻唑-2-基)噁唑(13)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率58％。
Figure BDA0001645189860000091
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.19(t,3H),2.74(q,2H),7.32(d,2H),7.69(d,2H),7.10(s,1H),7.57(dd,1H),7.89(d,1H),8.26(d,1H)；EIMS m/z＝341[M+]。
实施例14：
6-(3-溴苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(14)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率60％。
Figure BDA0001645189860000092
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.10(s,1H),7.43-7.46(m,2H),7.67-7.69(m,2H),7.85(d,1H),8.01-8.02(m,1H),8.42(d,1H)；EIMS m/z＝437[M+]。
实施例15：
5-(3,4-二氯苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(15)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率71％。
Figure BDA0001645189860000093
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(s,1H),7.56(d,1H),7.61(dd,1H),7.73(dd,1H),7.83(d,1H),7.94(d,1H),8.39(d,1H)；EIMS m/z＝427[M+]。
实施例16：
6-(3-甲氧基苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(16)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率53％。
Figure BDA0001645189860000101
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.85(s,3H),7.03-7.04(m,1H),7.10(s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.72-7.76(m,2H),7.75-7.76(m,1H),7.83(d,1H),8.39(d,1H)；EIMS m/z＝388[M+]。
实施例17：
5-(3-乙氧基苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(17)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率65％。
Figure BDA0001645189860000102
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.35(t,3H),4.07(q,2H),7.04-7.05(m,1H),7.09(s,1H),7.32-7.37(m,2H),7.72-7.76(m,2H),7.85(d,1H),8.42(d,1H)；EIMS m/z＝402[M+]。
实施例18：
6-(2-氯苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(18)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率77％。
Figure BDA0001645189860000103
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08(s,1H),7.39-7.40(m,2H),7.61-7.63(m,1H),7.71-7.74(m,2H),7.85(d,1H),8.38(d,1H)；EIMS m/z＝392[M+]。
实施例19：
5-(3-氯苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(19)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率51％。
Figure BDA0001645189860000111
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.11(s,1H),7.48-7.49(m,2H),7.73(dd,1H),7.85(d,1H),7.95-7.97(m,2H),8.41(d,1H)；EIMS m/z＝392[M+]。
实施例20：
6-(4-氯苯基)-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(20)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率62％。
Figure BDA0001645189860000112
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.09(s,1H),7.49(d,2H),7.73-7.75(m,3H),7.83(d,1H),8.42(d,1H),；EIMS m/z＝392[M+]。
实施例21：
5-苯基-2-(5-溴苯并噻唑-2-基)噁唑(21)的制备
制备方法与实施例1相同，产物结构式如下，收率71％。
Figure BDA0001645189860000113
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.09(s,1H),7.61-7.65(m,5H),7.71(dd,1H),7.85(d,1H),8.38(d,1H)；EIMS m/z＝358[M+]。
实施例22：
在96孔板中每孔加入120μL pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，再加入20μLα-葡萄糖苷酶磷酸盐缓冲溶液，10μL样品的DMSO溶液，混匀后置于37℃恒温培养15分钟，再加入20μL的底物PNGP磷酸盐缓冲溶液(2.5mmol/L)，混匀后置于37℃恒温培养15分钟。采用酶标仪测定405nm波长处的吸光值。上市药物阿卡波糖为阳性对照。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为：抑制率(％)＝(1-Δ样品/ΔA对照)*100％。结果见表1。
表1.苯并噻唑-噁唑型化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50)。
Figure BDA0001645189860000121
由表1可以看出大部分苯并噻唑-噁唑型化合物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性，其中化合物1、3、5、6、9、10、11、16、17、18、20对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑制活性。

Claims (10)

1.一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于：所述抑制剂的结构通式为：
Figure FDA0002669753950000011
其中：通式(I)中的R1为氟、溴中的一种，R2、R3、R4、R5、R6分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、硝基、三氟甲基中的任一种。
2.一种如权利要求1中所述的苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物(II)和盐酸羟胺置于反应器中，加入甲醇水溶液，碳酸钠水溶液，得化合物(III)；
(2)将化合物(III)、锌粉、甲酸铵置于反应器中，加入甲醇，得化合物(IV)；
(3)将化合物(IV)、化合物(V)、碘、碳酸钾置于反应器中，加入DMF，得化合物(I)；
化合物(I)的化学式为
Figure FDA0002669753950000012
化合物(II)的化学式为
Figure FDA0002669753950000013
化合物(III)的化学式为
Figure FDA0002669753950000014
化合物(IV)的化学式为
Figure FDA0002669753950000015
化合物(V)的化学式为
Figure FDA0002669753950000016
其中：R1为氟、溴中的一种，R2、R3、R4、R5、R6分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、硝基、三氟甲基中的任一种。
3.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物(II)和盐酸羟胺的摩尔比为1：(1-4)。
4.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，甲醇水溶液的质量浓度为40-60％，加入量为：每1mmol化合物(II)对应加入甲醇水溶液5-20ml，所述碳酸钠水溶液的摩尔浓度为0.5-2.0M，加入量为：每1mmol化合物(II)对应加入0.75M碳酸钠水溶液0.2-1.5ml。
5.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物(III)、锌粉、甲酸铵的摩尔比为1：(1-4)：(1-3)，甲醇加入量为：每1mmol化合物(III)对应加入甲醇5-20ml。
6.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物(IV)、化合物(V)、碘、碳酸钾的摩尔比为1：(1-2)：(2-4)：(2-6)，DMF加入量为：每1mmol化合物(IV)对应加入DMF5-20ml。
7.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为20-25℃，反应时间为2-12小时。
8.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为50-70℃，反应时间为1-3小时。
9.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应温度为50-100℃，反应时间为5-12小时。
10.一种如权利要求1中所述的苯并噻唑-噁唑型α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备抗糖尿病药物中的应用。
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