CN108395428B - 一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物及其合成和用途 - Google Patents

一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物及其合成和用途 Download PDF

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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

本发明公开了一种苯并噻唑‑三唑‑靛红型化合物及其合成和用途，其制备方法为：通过2‑氨基苯硫酚、乳酸置制备1‑(苯并[d]噻唑‑2‑基)乙‑1‑醇，然后将其与三氧化铬置于圆底烧瓶中制得1‑(苯并[d]噻唑‑2‑基)乙‑1‑酮；再将其与N‑溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于圆底烧瓶中，加入乙腈，制得1‑(苯并[d]噻唑‑2‑基)‑2‑溴乙‑1‑酮；然后将其和叠氮钠置于圆底烧瓶，加入四氢呋喃，制得产物再与取代1‑(丙‑2‑炔‑1‑基)二氢吲哚‑2,3‑二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于圆底烧瓶中，加入DMF，得苯并噻唑‑三唑‑靛红型化合物。本发明制备方法步骤简单，操作方便，所制备的苯并噻唑‑三唑‑靛红型化合物对α‑葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性，为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。

Description

一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物及其合成和用途
技术领域
本发明涉及一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，糖尿病患者的主要表现为高血糖，持续的高血糖会导致微血管病变和动脉粥样硬化等并发症。因此，糖尿病的治疗方式之一是通过药物来抑制碳水化合物水解酶活性来降低餐后血糖水平。α-葡萄糖苷酶是主要的碳水化合物水解酶，位于人体小肠刷状缘的近腔上皮细胞内，在碳水化合物的消化中起着重要的作用。因此，抑制α-葡萄糖苷酶活性以降低餐后高血糖，是预防和治疗糖尿病的一种有效方法。一些α-葡萄糖苷酶抑制剂如：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，已被应用于II型糖尿病的临床治疗。因此，近年来研发新型α-葡萄糖苷酶抑制剂备受学术界的关注。
苯并噻唑类化合物及其衍生物是一种重要的有机含氮杂环类化合物。在过去的几十年间，苯并噻唑类化合物由于具有多种重要的生物活性受到了广泛的关注，如抗真菌、抗HIV、抗癌、抗炎、抗病毒、抗疟疾、抗菌等活性。另一方面，靛红类化合物也是一种重要的含氮杂环类化合物，在多种天然产物中都有发现。研究结果表明，此类化合物具有多种生物活性，例如抗癌、抗菌、抗病毒、抗惊厥、抗炎和抗真菌活性，可以作为创新药物研发的先导化合物。因此，我们以1,2,3-三唑环为中间链，设计将苯并噻唑结构与靛红相连，设计合成了一种新型的苯并噻唑-三唑-靛红型化合物。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物，其特征是它们具有如式(I)所示结构通式：
Figure BDA0001658418630000021
其中：通式I中的R1、R2、R3、R4为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
本发明还提供制备上述通式I的一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的方法，该方法包括下列步骤：
步骤1：将2-氨基苯硫酚、乳酸置于圆底烧瓶中，加入2-4mol/L盐酸，80-100℃反应1-5h，得1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇；所述的2-氨基苯硫酚、乳酸的摩尔比为1：(1-3)；所述的2-4mol/L盐酸的量为每1mmol 2-氨基苯硫酚，盐酸量为1-20ml；
Figure BDA0001658418630000022
步骤2：将1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇、三氧化铬置于圆底烧瓶中，加入乙酸，100-120℃反应1-5h，得1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮；所述的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇、三氧化铬的摩尔比为1：(1-4)；所述的乙酸溶剂量为每1mmol的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇，溶剂量为1-20ml；
Figure BDA0001658418630000023
步骤3：将1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于圆底烧瓶中，加入乙腈，40-60℃反应12-24h，得1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮；所述的将1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-4)：(0.5-3)；所述的乙腈溶剂量为每1mmol将1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮，溶剂量为5-20ml；
Figure BDA0001658418630000031
步骤4：将1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮和叠氮钠置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃，20-25℃搅拌12-24h，得2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮；所述的1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮、叠氮钠的摩尔比为1：(1-4)；所述的四氢呋喃溶剂量为每1mmol的1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮，溶剂量为5-20ml；
Figure BDA0001658418630000032
步骤5：将2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于圆底烧瓶中，加入DMF，50-100℃反应5-12h，得苯并噻唑-三唑-靛红型化合物(I)；所述的2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜的摩尔比为1：(1-2)：(0.1-0.5)：(0.1-1)；所述的DMF溶剂量为每1mmol的2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮，溶剂量为5-20ml。
Figure BDA0001658418630000033
本发明有益效果：1)本发明所制备的苯并噻唑-三唑-靛红型化合物对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性，为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择；
2)本发明制备方法步骤简单，操作方便，对设备要求低，同时制备的产物收率高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备路线图。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例一：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(1)的制备
Figure BDA0001658418630000041
步骤1：将2-氨基苯硫酚(10mmol)、乳酸(10mmol)置于圆底烧瓶中，加入4mol/L盐酸(20ml)，100℃反应2h，冷却到室温，倒入水中，用氨水调节Ph至8，过滤，重结晶得固体粉末，收率67％。
步骤2：将1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇(10mmol)、三氧化铬(15mmol)置于圆底烧瓶中，加入乙酸80ml，120℃反应3h，反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率85％。
步骤3：将1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮(10mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(15mmol)、对甲苯磺酸(5mmol)置于圆底烧瓶中，加入乙腈(100ml)，50℃反应12h，停止反应，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率71％。
步骤4：将1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮(10mmol)和叠氮钠(15mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml四氢呋喃，室温搅拌12h，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率85％。
步骤5：将2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮(1mmol)、1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮(1mmol)、维生素C钠(20mg，0.1mmol)、五水硫酸铜(125mg，0.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入10ml DMF，50℃反应12h，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率79％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.25(s,2H),4.83(s,2H),7.35-7.39(m,1H),7.52(s,1H),7.54-7.59(m,3H),7.76-7.79(m,1H),7.88(dd,1H),8.02(dd,1H),8.15(dd,1H)；EIMS m/z＝404[M+]。
以下实施例的制备方法与实施例一类似，根据制备的化合物的不同，步骤5中该化合物
Figure BDA0001658418630000051
中R1、R2、R3、R4的取代基随之变化，其中R1、R2、R3、R4为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
实施例二：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-硝基二氢吲哚-2,3-二酮(2)的制备
Figure BDA0001658418630000061
收率73％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),4.81(s,2H),7.50(s,1H),7.53-7.56(m,2H),7.99(dd,1H),8.03(dd,1H),8.14(dd,1H),8.19(dd,1H),8.24(dd,1H)；EIMS m/z＝449[M+]。
实施例三：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-硝基二氢吲哚-2,3-二酮(3)的制备
Figure BDA0001658418630000062
收率77％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),4.80(s,2H),7.52(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.69(dd,1H),8.02(dd,1H),8.16(dd,1H),8.42(dd,1H),8.54(dd,1H)；EIMS m/z＝449[M+]
实施例四：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-硝基二氢吲哚-2,3-二酮(4)的制备
Figure BDA0001658418630000063
收率70％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.21(s,2H),4.83(s,2H),7.53(s,1H),7.55-7.59(m,2H),8.04(dd,1H),8.12(dd,1H),8.27(d,1H),8.42(d,1H),8.56(dd,1H)；EIMS m/z＝449[M+]
实施例五：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4,6-二甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(5)的制备
Figure BDA0001658418630000071
收率73％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.83(s,6H),4.23(s,2H),4.82(s,2H),6.52(d,1H),7.12(d,1H),7.52(s,1H),7.53-7.58(m,2H),8.02(dd,1H),8.10(dd,1H)；EIMS m/z＝464[M+]
实施例六：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯-7-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(6)的制备
Figure BDA0001658418630000072
收率66％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.13(s,3H),4.21(s,2H),4.83(s,2H),7.52(s,1H),7.54-7.59(m,2H),7.62(d,1H),7.69(d,1H),8.03(dd,1H),8.14(dd,1H)；EIMS m/z＝452[M+]
实施例七：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-三氟甲基二氢吲哚-2,3-二酮(7)的制备
Figure BDA0001658418630000073
收率69％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),4.81(s,2H),7.51(s,1H),7.53-7.58(m,2H),7.84(dd,1H),7.93(d,1H),7.99(d,1H),8.01(dd,1H),8.15(dd,1H)；EIMS m/z＝472[M+]
实施例八：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-6-三氟甲基二氢吲哚-2,3-二酮(8)的制备
Figure BDA0001658418630000081
收率80％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.24(s,2H),4.83(s,2H),7.50(s,1H),7.54-7.59(m,2H),7.60(dd,1H),7.82(d,1H),8.02(dd,1H),8.16(dd,1H),8.34(d,1H)；EIMS m/z＝472[M+]
实施例九：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-三氟甲基二氢吲哚-2,3-二酮(9)的制备
Figure BDA0001658418630000082
收率83％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.21(s,2H),4.80(s,2H),7.18(dd,1H),7.51(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.92(dd,1H),8.02(dd,2H),8.17(dd,1H)；EIMS m/z＝472[M+]
实施例十：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4,6-二氯二氢吲哚-2,3-二酮(10)的制备
Figure BDA0001658418630000083
收率83％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),4.82(s,2H),7.48(d,1H),7.53(s,1H),7.55-7.59(m,2H),8.03(dd,1H),8.19(dd,1H),8.72(d,1H)；EIMS m/z＝473[M+]
实施例十一：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二氯二氢吲哚-2,3-二酮(11)的制备
Figure BDA0001658418630000091
收率86％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),4.85(s,2H),7.53(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.68(d,1H),8.02(dd,1H),8.17(dd,1H),8.27(d,1H)；EIMS m/z＝473[M+]
实施例十二：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4,7-二氯二氢吲哚-2,3-二酮(12)的制备
Figure BDA0001658418630000092
收率82％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.24(s,2H),4.82(s,2H),7.38(d,1H),7.50(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.84(d,1H),8.02(dd,1H),8.17(dd,1H)；EIMS m/z＝473[M+]
实施例十三：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-溴二氢吲哚-2,3-二酮(13)的制备
Figure BDA0001658418630000093
收率61％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),4.84(s,2H),7.42(dd,1H),7.51(s,1H),7.53-7.57(m,3H),7.85(dd,1H),8.04(dd,1H),8.18(dd,1H)；EIMS m/z＝483[M+]
实施例十四：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-溴二氢吲哚-2,3-二酮(14)的制备
Figure BDA0001658418630000101
收率64％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.24(s,2H),4.86(s,2H),7.52(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.80(d,1H),7.85(dd,1H),8.02(dd,1H),8.08(d,1H),8.19(dd,1H)；EIMS m/z＝483[M+]
实施例十五：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-6-溴二氢吲哚-2,3-二酮(15)的制备
Figure BDA0001658418630000102
收率67％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.21(s,2H),4.85(s,2H),7.50(s,1H),7.52-7.57(m,2H),7.58(dd,1H),7.77(d,1H),8.03(dd,1H),8.09(d,1H),8.17(dd,1H)；EIMS m/z＝483[M+]
实施例十六：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-7-溴二氢吲哚-2,3-二酮(16)的制备
Figure BDA0001658418630000103
收率68％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.24(s,2H),4.86(s,2H),7.28(dd,1H),7.51(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.96(dd,1H),8.02(dd,1H),8.08(d,1H),8.19(dd,1H)；EIMS m/z＝483[M+]
实施例十七：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-溴-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(17)的制备
Figure BDA0001658418630000111
收率72％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.33(s,3H),4.21(s,2H),4.85(s,2H),7.38(d,1H),7.52(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.86(d,1H),8.03(dd,1H),8.17(dd,1H)；EIMS m/z＝497[M+]
实施例十八：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-溴-6-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(18)的制备
Figure BDA0001658418630000112
收率75％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.34(s,3H),4.22(s,2H),4.85(s,2H),7.51(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.82(s,1H),7.96(s,1H),8.02(dd,1H),8.18(dd,1H)；EIMS m/z＝497[M+]
实施例十九：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氟-7-溴二氢吲哚-2,3-二酮(19)的制备
Figure BDA0001658418630000113
收率79％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),4.84(s,2H),7.32-7.37(m,1H),7.50(s,1H),7.52-7.56(m,2H),7.62-7.69(m,1H),8.03(dd,1H),8.19(dd,1H)；EIMSm/z＝501[M+]
实施例二十：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯-7-三氟甲基二氢吲哚-2,3-二酮(20)的制备
Figure BDA0001658418630000121
收率81％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),4.85(s,2H),7.52(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.79(d,1H),8.02(dd,1H),8.09(d,1H),8.18(dd,1H)；EIMS m/z＝506[M+]
实施例二十一：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-溴-7-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(21)的制备
Figure BDA0001658418630000122
收率86％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.82(s,3H),4.22(s,2H),4.86(s,2H),7.13(d,1H),7.49(d,1H),7.53(s,1H),7.55-7.59(m,2H),8.04(dd,1H),8.19(dd,1H)；EIMS m/z＝506[M+]
实施例二十二：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二溴二氢吲哚-2,3-二酮(22)的制备
Figure BDA0001658418630000123
收率86％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),4.84(s,2H),7.51(s,1H),7.52-7.57(m,2H),8.01(dd,1H),8.05(d,1H),8.19(dd,1H),8.29(d,1H)；EIMS m/z＝562[M+]
实施例二十三：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,6-二溴二氢吲哚-2,3-二酮(23)的制备
Figure BDA0001658418630000131
收率83％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),4.83(s,2H),7.50(s,1H),7.53-7.56(m,2H),7.96(s,2H),8.05(dd,1H),8.18(dd,1H)；EIMS m/z＝562[M+]
实施例二十四：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5–甲基二氢吲哚-2,3-二酮(24)的制备
Figure BDA0001658418630000132
收率87％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.32(s,3H),4.22(s,2H),4.86(s,2H),7.49(dd,1H),7.52(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.61(d,1H),7.87(d,1H),8.03(dd,1H),8.17(dd,1H)；EIMS m/z＝418[M+]
实施例二十五：1-((1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二甲基二氢吲哚-2,3-二酮(25)的制备
Figure BDA0001658418630000133
收率89％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.13(s,3H),2.33(s,3H),4.24(s,2H),4.84(s,2H),7.35(d,1H),7.39(d,1H),7.50(s,1H),7.54-7.59(m,2H),8.02(dd,1H),8.19(dd,1H)；EIMS m/z＝432[M+]
实施例二十六：在96孔板中每孔加入120μL pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，再加入20μLα-葡萄糖苷酶磷酸盐缓冲溶液，10μL样品的DMSO溶液，混匀后置于37℃恒温培养15分钟，再加入20μL的底物PNGP磷酸盐缓冲溶液(2.5mmol/L)，混匀后置于37℃恒温培养15分钟。采用酶标仪测定405nm波长处的吸光值。上市药物阿卡波糖为阳性对照。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为：抑制率(％)＝(1-Δ样品/ΔA对照)*100％。结果见表1。
表1.苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50)。
化合物序号 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物序号 IC<sub>50</sub>(μM)
1 10.07 14 15.19
2 21.52 15 8.06
3 12.46 16 25.81
4 34.18 17 26.77
5 42.05 18 31.67
6 15.08 19 7.15
7 31.73 20 30.63
8 7.19 21 5.39
9 14.28 22 25.40
10 36.05 23 14.58
11 11.34 24 33.14
12 21.80 25 25.19
13 13.56 阿卡波糖 817.38
上述化合物1-25均对应实施例1-25所制备的产物。由表1可以看出苯并噻唑-三唑-靛红型化合物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性，其中化合物1、3、6、8、9、11、13、14、15、19、21、23对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑制活性。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (8)

1.一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物，其特征在于，该化合物具有如式(I)所示结构：
Figure FDA0002664417280000011
其中：通式I中的R1、R2、R3、R4为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
2.一种如权利要求1所述的苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将2-氨基苯硫酚、乳酸置于圆底烧瓶中，加入2-4mol/L盐酸，在80-100℃环境下反应1-5h，制得1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇；
步骤2：将三氧化铬与步骤1制得的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇置于圆底烧瓶中，加入乙酸，在100-120℃环境下反应1-5h，制得1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮；
步骤3：将N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸以及步骤2制得的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮置于圆底烧瓶中，再加入乙腈，在40-60℃的环境下反应12-24h，制得1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮；
步骤4：将叠氮钠与步骤3制备的1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃，20-25℃搅拌12-24h，制得2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮；
步骤5：将取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜以及步骤4制备的2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮置于圆底烧瓶中，加入DMF，50-100℃反应5-12h，制得苯并噻唑-三唑-靛红型化合物(I)；
所述取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮的取代基为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
3.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中2-氨基苯硫酚、乳酸的摩尔比为1：1-3；所述盐酸的量为每1mmol2-氨基苯硫酚，盐酸量为1-20ml。
4.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇、三氧化铬的摩尔比为1：1-4；所述乙酸溶剂量为每1mmol的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-醇，乙酸溶剂量为1-20ml。
5.根据权利要求2-4任一项所述的一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-4：0.5-3；所述乙腈溶剂量为每1mmol1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮，溶剂量为5-20ml。
6.根据权利要求5所述的一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮、叠氮钠的摩尔比为1：1-4；所述四氢呋喃溶剂量为每1mmol的1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮，溶剂量为5-20ml。
7.根据权利要求2所述的一种苯并噻唑-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5中2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜的摩尔比为1：1-2：0.1-0.5：0.1-1；所述DMF溶剂量为每1mmol的2-叠氮-1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙-1-酮，溶剂量为5-20ml。
8.一种如权利要求2-7任一项所制备的苯并噻唑-三唑-靛红型化合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
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