CN106279139A - 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式Ⅰ所示的一类2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑3(4H)‑酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、以及制备方法、含有该类化合物的制剂及其在治疗糖尿病及其并发症方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类可作为钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的化合物及其制备方法，和其用于制备抗糖尿病及其并发症药物方面的用途。
背景技术
糖尿病是一种由体内的胰岛素缺乏或相对缺乏(胰岛素抵抗等)引起的综合性高发病率代谢疾病，以高血糖为主要特征。近年来，其发病日趋广泛化和年轻化，据国际糖尿病联盟(IDF)2015年报告，全球范围内已有4.15亿糖尿病患者，预计到2040年达到6.42亿人，其中2型患者占糖尿病患者总数的90％～95％。糖尿病本身并不可怕，但其常引发的多种并发症，如糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病和糖尿病肾病等致残率高，严重影响人类的健康和生活，社会危害日益增大。因此目前主要的抗糖尿病药物研究都是针对2型糖尿病及其并发症展开的。
2型糖尿病，又称为非胰岛素依赖糖尿病或成人型糖尿病，通常是由于胰腺胰岛β细胞功能缺陷导致胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致胰岛素调节血糖功能减弱所致，临床中也表现为胰岛素缺失与胰岛素抵抗同时存在。传统的降糖药主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂三大类，然而，2型糖尿病发病机制复杂，涉及靶点多，传统治疗药物，如磺脲类(胰岛素促分泌剂)、噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)和α-葡萄糖苷酶抑制剂等大多依赖胰岛素的分泌，且副作用，如增重、低血糖和胃肠道不适等较为明显，故其发展运用受到很大限制。糖尿病治疗形势日趋严峻，研发高效安全的新型降糖药物也迫在眉睫。
钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)为一类仅分布于肾小管S1段的低亲和力/高容量钠-葡萄糖转运蛋白，其抑制剂可通过阻断肾近端小管对葡萄糖的重吸收而增加尿糖的排出，最终达到降低血糖水平的目的。SGLT2作为一个新型的糖尿病治疗靶点，降血糖机理与传统糖尿病治疗药物不同，其抑制剂可以从尿中排出体内多余的葡萄糖，从而能够减少糖基化蛋白，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能，同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。SGLT2抑制剂与其他抗糖尿病药物相比，具有以下优势：①使用范围较广，其适用于肾性糖尿病患者的血糖改善；②不易引起低血糖，能改善β细胞功能，改善胰岛素抵抗；③减少了水钠潴留的可能性，降低了引起心血管类疾病的风险；④副作用较少，能促进能量平衡，不易引起患者体质降低。因此SGLT2抑制剂可适用于糖尿病、糖尿病性酯血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)、代谢性酸中毒、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统疾病、免疫系统疾病等一系列疾病。
发明内容
本发明提供一种可用作SGLT2抑制剂的化合物，即，如式I所示的一类2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，其中：
R1＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；
R2＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；
n＝2，3，4，5，6。
优选，R1为H或NO2。优选，R2为H或Cl。
优选，n＝2，3，4。
优选，当R1为H时，R2为Cl。
优选，当R1为NO2时，R2为H。
优选，上述通式I化合物是或选自于下列中的一种或多种：
硝酸((1-(2-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(3-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(4-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(5-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
((1-(2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
((1-(3-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
((1-(4-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
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((1-(6-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
2硝酸((1-(2-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(3-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(4-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(5-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(6-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐。
本发明还提供上述化合物的制备方法，如下列反应式：
上述制备方法包括下列步骤：
步骤一：4-R2-5-R1-2-氨基苯酚(a)与2-氯乙酰氯反应，得6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)；
步骤二：6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)与二溴代C2-C4烷烃反应，得6-R2-7-R1-4-溴C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)；
步骤三：6-R2-7-R1-4-溴C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)与叠氮化钠反应，得6-R2-7-R1-4-叠氮基C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)；
步骤四：6-R2-7-R1-4-叠氮基C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)与炔丙醇反应，得6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)C2-C4烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)；
步骤五：6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)C2-C4烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)与硝酸银反应，得式I化合物；
其中R1＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；
R2＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；
n＝2，3，4，5，6。
在上述方法中，优选，R1为H或NO2。优选，R2为H或Cl。
在上述方法中，优选，n＝2，3，4。
在上述方法中，优选，当R1为H时，R2为Cl。
在上述方法中，优选，当R1为NO2时，R2为H。
优选，在所述步骤一中，在由4-R2-5-R1-2-氨基苯酚(a)溶于有机溶剂(如乙腈)中所形成的溶液中添加苄基三乙基溴化铵和碳酸氢钠，然后添加(优选缓慢添加，例如滴加)由2-氯乙酰氯在有机溶剂(如乙腈)中所形成的溶液，进行搅拌反应，在反应结束后从反应混合物中分离产物，获得固体6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)；优选的是，4-R2-5R1-2-氨基苯酚:苄基三乙基溴化铵:碳酸氢钠的摩尔比为1:0.02-0.3:1.2-4，更优选1:0.07-0.2:1.5-2.8，更优选1:0.08-0.15:1.7-2.3，例如1:0.1:2；优选的是，4-R2-5R1-2-氨基苯酚:2-氯乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.8，更优选1:1.15-1.5，例如1:1.2。
更具体地说，在所述步骤一中，4-R2-5-R1-2-氨基苯酚(a)加入苄基三乙基溴化铵和碳酸氢钠(优选将4-R2-5-R1-2-氨基苯酚溶于乙腈中，在0℃下加入苄基三乙基溴化铵和碳酸氢钠；更优选将4-R2-5-R1-2-氨基苯酚溶于乙腈中并预冷10min，在0℃下加入苄基三乙基溴化铵和碳酸氢钠；再优选4-R2-5R1-2-氨基苯酚:苄基三乙基溴化铵:碳酸氢钠的摩尔比为1:0.1:2)，再加入含2-氯乙酰氯的乙腈溶液反应(优选缓慢滴加含2-氯乙酰氯的乙腈溶液，更优选4-R2-5R1-2-氨基苯酚:2-氯乙酰氯的摩尔比为1:1.2，再优选保持0℃搅拌反应，优选反应时间40-60min)，然后转移至油浴中反应(优选在55-60℃的油浴中搅拌反应，优选反应时间8-10h)，浓缩，干燥(优选浓缩后用乙醇:水(1:1-1.2)混合液重结晶，抽滤，干燥)，得固体6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)。
优选，在所述的步骤二中，在由6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)溶于有机溶剂(如DMF)中所形成的溶液中添加二溴代C2-C4烷烃、四正丁基溴化铵和无水碳酸钾进行搅拌反应(优选在避光下进行搅拌反应)；然后进行分离和提纯，获得6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)；优选的是，6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:二溴代烷:四正丁基溴化铵:无水碳酸钾的摩尔比为1:1.1-1.8:0.05-0.3:1.3-4，更优选1:1.15-1.5:0.08-0.15:1.7-2.5，例如1:1.2:0.1:2。
更具体地说，在所述步骤二中，6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)加二溴代烷、四正丁基溴化铵和无水碳酸钾反应(优选将6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于DMF中，加入二溴代烷、四正丁基溴化铵和无水碳酸钾反应，更优选6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:二溴代烷:四正丁基溴化铵:无水碳酸钾的摩尔比为1:1.2:0.1:2，优选避光反应，优选室温下搅拌反应，优选反应时间6～8h)，反应完毕，萃取，有机层干燥，浓缩，纯化(优选加入冰水，再用乙酸乙酯萃取，优选有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，优选采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比＝1:2-4)，得6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)。
优选，在所述的步骤三中，在由6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)溶于有机溶剂(如DMF)中形成的溶液中添加叠氮化钠和四正丁基溴化铵进行反应(优选在避光下进行反应)，然后进行分离和提纯，获得6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)；优选的是，6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:叠氮化钠:四正丁基溴化铵的摩尔比为1:1.1-1.8:0.05-0.3，更优选为1:1.2-1.6:0.08-0.2，例如1:1.3:0.1。
更具体地说，在所述步骤三中，6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)加叠氮化钠、四正丁基溴化铵反应(优选加入催化量的碘化钾，优选将6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于DMF中，再加入叠氮化钠、四正丁基溴化铵反应，优选6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:叠氮化钠:四正丁基溴化铵的摩尔比为1:1.3:0.1，优选在100-120℃避光反应，优选反应时间12-14h)，反应完毕，萃取，有机层干燥，浓缩，纯化(优选加入冰水，再用乙酸乙酯萃取，优选有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，优选采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比＝1:2-3)，得6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)。
优选，在所述的步骤四中，在由6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)溶于溶剂(如THF与水的混合液，如THF:H2O按1:0.5-1.5重量比的混合液)中所形成的溶液中添加炔丙醇、CuSO4·5H2O(Ⅱ)和L-抗坏血酸钠进行搅拌反应(优选在避光下进行搅拌反应和/或在惰性气体保护下)，然后进行分离和提纯，获得6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)；优选的是，6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:炔丙醇:CuSO4·5H2O(Ⅱ):L-抗坏血酸钠的摩尔比为1:1.1-1.5:0.1-0.4:0.2-0.7，更优选为1:1.1-1.5:0.1-0.4:0.2-0.7，例如1:1.2:0.2:0.4。
更具体地说，在所述步骤四中，6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)，加入炔丙醇、CuSO4·5H2O(Ⅱ)和L-抗坏血酸钠反应(优选将6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于THF:H2O(1:1-1.5)混合液中，再加入炔丙醇、CuSO4·5H2O(Ⅱ)和L-抗坏血酸钠，更优选6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:炔丙醇:CuSO4·5H2O(Ⅱ):L-抗坏血酸钠的摩尔比为1:1.2:0.2:0.4，优选在氮气的保护下反应，优选避光反应，优选室温下搅拌反应，反应时间优选12-15h)，反应完毕，萃取，有机层干燥，浓缩，纯化(优选加入冰水，再用乙酸乙酯萃取，优选有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，优选采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比＝1:1-2)，得6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)。
优选，在所述的步骤五中，在由6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)溶于有机溶剂(如乙腈)中所形成的溶液中添加N,N'-羰基二咪唑进行反应(优选在惰性气体保护下进行反应)，然后添加硝酸银进一步反应(优选在避光下进行进一步反应)，反应结束后，反应混合物在光照下进一步搅拌，然后分离和提纯，获得式I的化合物；优选的是，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:N,N'-羰基二咪唑的的摩尔比为1:1.1-2，更优选1:1.2-1.5，例如1:1.3；更优选的是，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:硝酸银的摩尔比为1:1.1-1.8，更优选1:1.2-1.5，例如1:1.2。
更具体地说，在所述步骤五中，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)，加入N,N'-羰基二咪唑反应(优选将6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于乙腈中，再加入N,N'-羰基二咪唑，优选6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:N,N'-羰基二咪唑的的摩尔比为1:1.3，优选在氮气的保护下反应，优选室温下搅拌反应，反应时间优选0.5-1h)，加入硝酸银反应(优选6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:硝酸银的摩尔比为1:1.3-1.5，优选避光反应，反应温度优选30-35℃，反应时间优选8-10h)，反应完毕，反应液在光照下继续搅拌(优选搅拌3h)，过滤，萃取，有机层干燥，浓缩，层析(优选加入饱和食盐水，抽滤，优选滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，过滤，优选减压浓缩，优选采用硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比＝4-6:1)，得式I化合物。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体在制备治疗或预防受益于SGLT2抑制的疾病的药物中的用途，所述的受益于SGLT2抑制的疾病选自糖尿病、糖尿病性酯血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)、代谢性酸中毒、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统疾病、免疫系统疾病，优选2型糖尿病。
一种药物组合物，其包括上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，和一种或几种药学上可接受的辅料。
一种药物固体制剂，其包括上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体，和一种或几种药物制剂领域通常使用的添加剂。
本发明所提供的化合物，通过抑制SGLT2活性，能抑制糖的再吸收，将多余的糖通过尿液排出体外。因此，能在不增加胰岛细胞负担的情况下调节高血糖。本发明还公开了该化合物的制备方法、含有该化合物的制剂，以及该化合物在抗糖尿病及其并发症方面的用途，包括糖尿病、糖尿病性酯血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)、代谢性酸中毒、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统疾病、免疫系统疾病等。
附图说明
图1是本发明实施例11中间产物b：7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的1HNMR图谱；
图2是本发明实施例11中间产物c：4-(2-溴乙基)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的1H NMR图谱；
图3是本发明实施例11中间产物d：4-(2-叠氮基乙基)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的1H NMR图谱；
图4是本发明实施例11中间产物e：4-(2-(4-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的1H NMR图谱；
图5是本发明实施例11终产物：2硝酸((1-(2-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐的1H NMR图谱。
具体实施方式
通过以下实例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
通用制备方法
步骤一：将原料4-R2-5-R1-2-氨基苯酚(a)溶于乙腈中并预冷10min，在0℃下加苄基三乙基溴化铵(TEBA)和碳酸氢钠，4-R2-5R1-2-氨基苯酚:TEBA:碳酸氢钠的摩尔比为1:0.1:2，搅拌，接着缓慢滴加含2-氯乙酰氯的乙腈溶液，4-R2-5R1-2-氨基苯酚:2-氯乙酰氯的摩尔比为1:1.2，搅拌反应。滴加完毕，保持0℃搅拌40min，然后转移至55℃油浴中搅拌反应8h，浓缩反应液，然后用乙醇:水(1:1)混合液重结晶，抽滤，真空干燥，得6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)。
步骤二：6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)溶于DMF中，加二溴代烷、四正丁基溴化铵(TBAB)和无水碳酸钾，6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:二溴代烷:TBAB:无水碳酸钾的摩尔比为1:1.2:0.1:2，室温下避光搅拌反应8h。反应完毕，加冰水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比为1:2-4。得6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)。
步骤三：6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)溶于DMF中，加叠氮化钠、四正丁基溴化铵(TBAB)和催化量的碘化钾，6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:叠氮化钠:TBAB的摩尔比为1:1.3:0.1，在120℃避光搅拌反应12h。反应完毕，加蒸馏水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比为1:2-3。得6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)；
步骤四：6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)溶于THF:H2O(1:1)混合液中，加炔丙醇、CuSO4·5H2O(Ⅱ)和L-抗坏血酸钠，6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:炔丙醇:CuSO4·5H2O(Ⅱ):L-抗坏血酸钠的摩尔比为1:1.2:0.2:0.4，在氮气的保护下，室温下避光搅拌12h。反应完毕，加冰水或蒸馏水，再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比为1:1-2。得6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)。
步骤五：6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)溶于乙腈中，加N,N'-羰基二咪唑(CDI)，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:CDI的摩尔比为1:1.3，在氮气的保护下，室温下搅拌0.5h。随后加硝酸银，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:硝酸银的摩尔比为1:1.2，在30℃下避光搅拌8h，反应完毕，反应液在光照下继续搅拌3h，加饱和食盐水，抽滤，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用蒸馏水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚的体积比为4-6:1，得式I化合物。
实施例1
硝酸((1-(2-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐的制备。
步骤一：制备中间体2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-氨基苯酚(5.7g，52.0mmol)溶于100mL乙腈中并预冷10min，在0℃下加入TEBA(1.2g，5.2mmol)和NaHCO3(8.7g，103.6mmol)并保持搅拌。接着缓慢滴加含2-氯乙酰氯(4.9mL，62.4mmol)的20mL乙腈溶液。滴加完毕，保持0℃继续搅拌40min，然后转移至55℃油浴中搅拌反应8h，用旋转蒸发仪浓缩反应液，然后用乙醇:水(1:1)混合液重结晶，抽滤，真空干燥得淡棕色固体2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮5.3g，产率为68.4％。m.p.：171-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.55(s,2H),6.97-6.86(m,4H),9.53(brs,1H).MALDI-TOF:m/z 149([M+H]+)。
步骤二：制备中间体4-(2-溴乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(5.0g，33.6mmol)溶于50mL DMF中，加1,2-二溴乙烷(3.5mL，40.3mmol)、四正丁基溴化铵(1.1g，3.36mmol)和无水碳酸钾(9.5g，67.2mmol)，在室温下避光搅拌8h。反应完毕，将混合物倒入到200mL冰冷的蒸馏水中，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，用旋转蒸发仪浓缩溶液，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得淡棕色液体3.9g，产率为45.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.10-6.95(m,2H),4.79(s,1H),3.88(t,J＝7.5Hz,1H),3.45(t,J＝7.5Hz,1H).MALDI-TOF:m/z 257([M+H]+)。
步骤三：制备中间体4-(2-叠氮基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将4-(2-溴乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.2g，12.5mmol)溶于50mLDMF中，加叠氮化钠(1.0g，16.2mmol)、四丁基溴化铵(0.4g，1.25mmol)和催化量的碘化钾，然后在120℃下避光搅拌反应12h。反应完毕，将混合物倒入到100mL蒸馏水或冰水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，用旋转蒸发仪浓缩溶液，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，得淡棕色液体1.8g，产率为65.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.11-6.96(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.79(s,1H),3.40(t,J＝7.3Hz,1H),1.50(t,J＝7.3Hz,1H).MALDI-TOF:m/z 218([M+H]+)。
步骤四：制备中间体4-(2-(4-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在氮气的保护下，将4-(2-叠氮基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.8g，8.6mmol)溶于50mL THF/H2O(1:1)混合液中，加炔丙醇(0.6mL，10.3mmol)、CuSO4·5H2O(Ⅱ)(0.4g，1.7mmol)和L-抗坏血酸钠(0.7g，3.4mmol)，在室温下避光搅拌反应12h。反应完毕，将混合物倒入到100mL冰冷的蒸馏水中，再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，用旋转蒸发仪浓缩溶液，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到淡棕色液体1.6g，产率为68.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.86-1.92(m,1H),2.00-2.04(m,2H),4.42-4.44(m,2H),4.57-4.61(m,2H),4.79(s,4H),6.83-7.05(m,4H),7.72(s,1H)；MALDI-TOF:m/z 274([M+H]+)。
步骤五：制备目标化合物硝酸((1-(2-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐
在氮气的保护下，将4-(2-(4-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.4g，5.0mmol)溶于40mL乙腈中，加N,N'-羰基二咪唑(CDI)(1.0g，6.5mmol)，在室温下搅拌0.5h。随后加入硝酸银(1.0g，6.0mmol)，在30℃下避光搅拌反应8h。反应完毕，反应液在光照下继续搅拌3h，加入100mL饱和食盐水，抽滤，滤液用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机层，并用蒸馏水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，溶液减压浓缩，得粗产物，粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝5:1)，得到终产物0.6g，为白色固体，产率为35.3％。
实施例1-15
按照通用制备方法，用不同的取代形式的2-氨基苯酚为原料，合成了表1所列的2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类SGLT2抑制剂。
表1 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物
实施例1～15的1H NMR与MALDI-TOF-MS数据
硝酸((1-(2-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例1)：白色固体，收率35.3％，m.p.：67.5～68.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34(s,1H),7.06(ddd,J＝7.5,6.2,2.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.50(t,J＝5.7Hz,2H),3.86(t,J＝5.7Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 363([M+H]+)。
硝酸((1-(3-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例2)：白色固体，收率39.3％，m.p.：80.3～81.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.64(s,1H),7.11-6.95(m,2H),6.99-6.91(m,2H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝7.4Hz,2H),4.30(t,J＝7.7Hz,2H),2.13(p,J＝7.6Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 377([M+H]+)。
硝酸((1-(4-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例3)：白色固体，收率42.6％，m.p.：83.3～84.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.11-6.97(m,2H),5.42(s,1H),4.79(s,1H),4.42(t,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝5.9Hz,1H),1.90(p,J＝5.9Hz,1H),1.65-1.55(m,1H).MALDI-TOF:m/z 391([M+H]+)。
硝酸((1-(5-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例4)：白色固体，收率40.5％，m.p.：75.6～76.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.11-6.98(m,1H),6.98(hept,J＝3.0Hz,1H),5.42(s,1H),4.79(s,1H),4.42(t,J＝7.7Hz,1H),4.30(t,J＝7.7Hz,1H),1.90(p,J＝7.8Hz,1H),1.60(p,J＝7.8Hz,1H),1.32(q,J＝8.0Hz,1H).MALDI-TOF:m/z 405([M+H]+)。
硝酸((1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例5)：白色固体，收率36.1％，m.p.：53.1～54.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.11-6.95(m,1H),7.00-6.93(m,1H),5.42(s,1H),4.79(s,1H),4.42(t,J＝7.6Hz,1H),4.30(t,J＝7.7Hz,1H),1.90(p,J＝7.7Hz,1H),1.60(p,J＝7.7Hz,1H),1.37-1.23(m,2H).MALDI-TOF:m/z 419([M+H]+)。
((1-(2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐(实施例6)：白色固体，收率38.4％，m.p.：71.2～72.5℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.67(s,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.50(t,J＝7.5Hz,2H),3.86(t,J＝7.5Hz,2H).MALDI-TOF:m/z397([M+H]+)。
((1-(3-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐(实施例7)：白色固体，收率43.8％，m.p.：85.7～87.1℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.64(s,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝7.5Hz,2H),4.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(p,J＝7.6Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 411([M+H]+)。
((1-(4-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐(实施例8)：白色固体，收率48.2％，m.p.：86.8～88.5℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.61(s,1H),7.34-7.22(m,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝5.0Hz,2H),4.30(t,J＝5.7Hz,2H),1.90(p,J＝5.7Hz,2H),1.60(p,J＝5.4Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 425([M+H]+)。
((1-(5-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐(实施例9)：白色固体，收率42.7％，m.p.：77.6～79.0℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.99(s,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝5.3Hz,2H),4.30(t,J＝4.7Hz,2H),1.90(tt,J＝7.7,4.7Hz,2H),1.60(p,J＝5.3Hz,2H),1.31(tt,J＝7.6,5.4Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 439([M+H]+)。
((1-(6-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐(实施例10)：白色固体，收率37.6％，m.p.：58.6～61.1℃。11HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.67(s,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝7.5Hz,2H),4.30(t,J＝7.7Hz,2H),1.90(p,J＝7.7Hz,2H),1.60(p,J＝7.7Hz,2H),1.37-1.23(m,4H).MALDI-TOF:m/z 453([M+H]+)。
2硝酸((1-(2-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例11)：淡黄色固体，收率42.3％，m.p.：81.2～82.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.82(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.86(t,J＝6.7Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 408([M+H]+)。
硝酸((1-(3-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例12)：淡黄色固体，收率50.5％，m.p.：91.8～93.5℃；。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.94(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝7.5Hz,2H),4.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(p,J＝7.6Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 422([M+H]+)。
硝酸((1-(4-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例13)：浅黄色固体，收率55.6％，m.p.：94.5～95.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01-7.90(m,2H),7.66(s,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝7.6Hz,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.90(p,J＝7.5Hz,2H),1.60(p,J＝7.7Hz,2H).MALDI-TOF:m/z436([M+H]+)。
硝酸((1-(5-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例14)：淡黄色固体，收率45.0％，m.p.：84.9～86.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.97(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝5.1Hz,2H),4.30(t,J＝5.3Hz,2H),1.90(tt,J＝7.8,5.3Hz,2H),1.60(p,J＝5.2Hz,2H),1.31(tt,J＝7.7,5.2Hz,2H).MALDI-TOF:m/z 450([M+H]+)。
硝酸((1-(6-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐(实施例15)：淡黄色固体，收率40.1％，m.p.：65.7～67.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.03(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.79(s,2H),4.42(t,J＝5.7Hz,2H),4.30(t,J＝4.8Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.60(tt,J＝7.7,5.7Hz,2H),1.37-1.23(m,4H).MALDI-TOF:m/z 464([M+H]+)。生物学评价
生物学评价：降血糖活性实验
本实验采用小鼠口服葡萄糖耐受量(Oral glucose tolerance test,OGTT)的方法来测定相应目标化合物对实验小鼠的降血糖活性，并通过血糖抑制率来反映化合物的SGLT2抑制活性。采用已经上市的SGLT2抑制剂Dapagliflozin和磺酰脲类降糖药Gliclazide作为阳性对照。由测试结果可以看出，本发明中的化合物均有一定的降血糖活性，部分化合物表现出较强的降血糖活性，对今后进一步的结构改造起到了指导作用。
1实验材料
实验所用到的主要药物和试剂：化合物1～15，由实验室自制得到；Dapagliflozin购于将来试剂(上海)有限公司；Gliclazide购于上海泰坦科技有限公司，批号：P1174132；羧甲基纤维素钠购于天津福晨化学试剂厂，批号：20121103；葡萄糖试剂盒购于中生北控生物科技股份有限公司，批号：135441；葡萄糖购于天津市科密欧化学试剂有限公司。
实验动物及其饲养管理条件：实验前一周，我们从湖南省长沙市天勤生物技术有限公司购得实验所用的健康KM小鼠200只，SPF级，雌雄各半，20～25g，许可证号：SCXK(湘)2014-0011。实验前先将小鼠正常饲养半周，且动物房的温度和湿度基本上保持恒定，注意通风，每天光照12h，每周注意消毒。
2实验方法
(1)血清样本的获取
将健康的KM小鼠进行随机分组：1～5、6～10和11～12组(0.5％CMCC-Na；100mg/kg，20mg/kg，给药容量为0.4mL/20g)；阳性对照Dapagliflozin组和Gliclazide组(0.5％CMCC-Na；100mg/kg，给药容量为0.4mL/20g)；模型和空白对照组(0.5％CMCC-Na；0.4mL/20g)，每组6只。
实验前，样品化合物用0.5％羧甲基纤维素钠(CMCC-Na)溶液配制成5mg/mL和1mg/mL浓度的混悬液，每只小鼠的给药容量为0.4mL/20g，相当于给药剂量为100mg/kg和20mg/kg；阳性对照Dapagliflozin组和Gliclazide组用0.5％羧甲基纤维素钠(CMCC-Na)溶液配制成5mg/mL浓度的混悬液，每只小鼠的给药容量为0.4mL/20g，相当于给药剂量为100mg/kg。
实验前先将小鼠禁食不禁水12h，而后分别给每组小鼠灌胃口服给药相应的药物。除空白对照组外，各组于给药后90min腹腔注射葡萄糖溶液(2g/kg，10mL/kg)进行葡萄糖耐受量试验，并且在给糖后的0.5h、1.0h、1.5h和2.5h分别用毛细管于小鼠眼球后静脉丛处取血，然后离心分离血清，待用。
(2)血清中葡萄糖浓度的测定
本实验采用葡萄糖氧化酶法测定各时刻的葡萄糖浓度。
检测方法：
1)工作液的准备：
将葡萄糖试剂盒中的10mL R1与90mL R2均匀混合，既得到工作液。
2)检测的条件：
波长：505nm；反应温度：37℃；比色杯光径：1cm。各试剂的体积如表2所示：
表2各试剂的体积
根据计算得到的ΔA样本和ΔA校准来计算得到相应时刻的葡萄糖浓度，其计算公式如下：
C样本＝(ΔA样本/ΔA校准)*C校准品
(3)“血糖浓度-时间”曲线的获得
曲线下面积(Area Under Carve,AUC)，即给药后以血药浓度(或葡萄糖浓度等)为纵坐标，以时间为横坐标所得曲线下的面积，通常可用积分法或梯形法求得。其中“血糖浓度-时间”曲线可通过软件Origin9.0绘制得到，相应的曲线下面积亦可通过该软件相应模块求得。
(4)化合物1～15对实验小鼠的血糖抑制率实验结果
相应目标化合物的降血糖活性可通过抑制率(Inhibitory rate，％)来衡量，同时，我们可根据“血糖浓度-时间”曲线的曲线下面积计算抑抑制率，其计算公式如下：
抑制率＝[1-(AUC(化合物)-AUC(空白))/(AUC(模型)-AUC(空白))]×l00％
表3实验结果表明：所合成的化合物1～15在高剂量(100mg/kg)时均有一定的降血糖活性：Dapagliflozin对血糖的抑制率为80.9％；所合成的化合物中也有许多有较高的血糖抑制活性(抑制率大于50％)，如2、3、4、5、9和10的血糖抑制率均在50％到60％之间，与阳性对照药Gliclazide的该值(58.3％)相近，特别是化合物6和11～13，其血糖抑制率可分别高达65.3％、66.1％、62.7％和60.5％，大于Gliclazide的该值，故据此推测，这几个化合物对血糖的半抑制有效剂量应小于100mg/kg，令人鼓舞；通过比较不同剂量的同化合物的血糖抑制率数据，我们发现所有化合物的血糖抑制活性随剂量的增加而增强，故可初步判断该类化合物对血糖的抑制活性呈一定的剂量依赖性；另外，在给药剂量为20mg/kg时，化合物14的血糖抑制率为0，这可能是由于该化合物的特殊结构，使其在生物体内较不稳定，易被代谢清除，且所用的剂量较小，故而几乎没有表现出血糖抑制活性。
表3各化合物血糖抑制率的测试结果
续表3各化合物血糖抑制率的测试结果
a,bIt means the dose is 20 mg/kg and 100 mg/kg.
c,dDapagliflozin and Gliclazide were used as positive controls formice oral glucose tolerance test(OGTT).
Claims (10)
1.式Ⅰ所示的一类2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，其中：
R1＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；优选的是，R1为H、NO2；
R2＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；优选的是，R2为H、Cl；
n＝2，3，4，5，6；优选的是，n＝2，3，4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H时，R2为Cl；和/或
R1为NO2时，R2为H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自下列中的一种或几种：
硝酸((1-(2-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(3-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(4-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(5-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(6-(3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
((1-(2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
((1-(3-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
((1-(4-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
((1-(5-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
((1-(6-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)硝酸酐；
2硝酸((1-(2-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(3-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(4-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；
硝酸((1-(5-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐；或
硝酸((1-(6-(7-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基碳酸)酐。
4.如权利要求1-3中任何一项所述化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
步骤一：4-R2-5-R1-2-氨基苯酚(a)与2-氯乙酰氯反应，得6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)；
步骤二：6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)与二溴代C2-C4烷烃反应，得6-R2-7-R1-4-溴C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)；
步骤三：6-R2-7-R1-4-溴C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)与叠氮化钠反应，得6-R2-7-R1-4-叠氮基C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)；
步骤四：6-R2-7-R1-4-叠氮基C2-C4烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)与炔丙醇反应，得6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)C2-C4烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)；
步骤五：6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)C2-C4烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)与硝酸银反应，得式I化合物；
其中R1＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；优选为，R1为H、NO2；
R2＝H、NO2、NH2、C1-C6烷基、F、Cl、Br；优选为，R2为H、Cl；
n＝2，3，4，5，6，优选为，n＝2，3，4。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中R1为H时，R2为Cl；和/或
R1为NO2时，R2为H。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其中在所述步骤一中，在由4-R2-5-R1-2-氨基苯酚(a)溶于有机溶剂(如乙腈)中所形成的溶液中添加苄基三乙基溴化铵和碳酸氢钠，然后添加(优选缓慢添加，例如滴加)由2-氯乙酰氯在有机溶剂(如乙腈)中所形成的溶液，进行搅拌反应，在反应结束后从反应混合物中分离产物，获得固体6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)；优选的是，4-R2-5R1-2-氨基苯酚:苄基三乙基溴化铵:碳酸氢钠的摩尔比为1:0.02-0.3:1.2-4，更优选1:0.07-0.2:1.5-2.8，更优选1:0.08-0.15:1.7-2.3，例如1:0.1:2；优选的是，4-R2-5R1-2-氨基苯酚:2-氯乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.8，更优选1:1.15-1.5，例如1:1.2；和/或
其中在所述的步骤二中，在由6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(b)溶于有机溶剂(如DMF)中所形成的溶液中添加二溴代C2-C4烷烃、四正丁基溴化铵和无水碳酸钾进行搅拌反应(优选在避光下进行搅拌反应)；然后进行分离和提纯，获得6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)；优选的是，6-R2-7-R1-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:二溴代烷:四正丁基溴化铵:无水碳酸钾的摩尔比为1:1.1-1.8:0.05-0.3:1.3-4，更优选1:1.15-1.5:0.08-0.15:1.7-2.5，例如1:1.2:0.1:2。
7.如权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其中在所述的步骤三中，在由6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(c)溶于有机溶剂(如DMF)中形成的溶液中添加叠氮化钠和四正丁基溴化铵进行反应(优选在避光下进行反应)，然后进行分离和提纯，获得6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)；优选的是，6-R2-7-R1-4-溴烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:叠氮化钠:四正丁基溴化铵的摩尔比为1:1.1-1.8:0.05-0.3，更优选为1:1.2-1.6:0.08-0.2，例如1:1.3:0.1；和/或
其中在所述的步骤四中，在由6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(d)溶于溶剂(如THF与水的混合液，如THF:H2O按1:0.5-1.5重量比的混合液)中所形成的溶液中添加炔丙醇、CuSO4·5H2O(Ⅱ)和L-抗坏血酸钠进行搅拌反应(优选在避光下进行搅拌反应和/或在惰性气体保护下)，然后进行分离和提纯，获得6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)；优选的是，6-R2-7-R1-4-叠氮基烷基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:炔丙醇:CuSO4·5H2O(Ⅱ):L-抗坏血酸钠的摩尔比为1:1.1-1.5:0.1-0.4:0.2-0.7，更优选为1:1.1-1.5:0.1-0.4:0.2-0.7，例如1:1.2:0.2:0.4；和/或
其中在所述的步骤五中，在由6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(e)溶于有机溶剂(如乙腈)中所形成的溶液中添加N,N'-羰基二咪唑进行反应(优选在惰性气体保护下进行反应)，然后添加硝酸银进一步反应(优选在避光下进行进一步反应)，反应结束后，反应混合物在光照下进一步搅拌，然后分离和提纯，获得式I的化合物；优选的是，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:N,N'-羰基二咪唑的的摩尔比为1:1.1-2，更优选1:1.2-1.5，例如1:1.3；更优选的是，6-R2-7-R1-4-(((羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)烷基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮:硝酸银的摩尔比为1:1.1-1.8，更优选1:1.2-1.5，例如1:1.2。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体在制备治疗或预防受益于SGLT2抑制的疾病的药物中的用途，所述的受益于SGLT2抑制的疾病选自糖尿病、糖尿病性酯血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)、代谢性酸中毒、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统疾病或免疫系统疾病，优选2型糖尿病。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，和一种或几种药学上可接受的辅料。
10.一种药物固体制剂，其包括权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体，和一种或几种药物制剂领域通常使用的添加剂。
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