CN111039880B - 咪康唑及其衍生物作为tgr5激动剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。所述的咪康唑及其衍生物结构式如下。

Description

咪康唑及其衍生物作为TGR5激动剂的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。
背景技术
TGR5受体为胆汁酸膜受体，与2002年Maruyama和Kawamata首次发现，由330个氨基酸组成，包含7个跨膜结构域，属于GPCR家族。TGR5主要分布在胆囊、肠道、脂肪组织、肌肉组织和胆囊中。TGR5在多种生理过程中发挥着重要的调节作用，比如能量代谢、免疫炎症反应、肝胆系统功能、胃肠道系统功能等。
TGR5受体目前在能量代谢的调控方面研究最为充分，肠道TGR5受体的激动可以促进肠道L细胞分泌GLP-1、GLP-2和PYY(peptide tyrosine-tyrosine,由回肠和结肠细胞分泌，能够促进饱腹感)。GLP-1可以促进血糖水平依赖的胰岛素分泌、抑制糖原分解、抑制食欲、减缓胃肠道排空并增加外周组织对于葡萄糖的摄取。PYY水平升高可以增加饱腹感、减少食物摄取。另外TGR5受体调节胰岛α和β细胞的功能，从而起到降糖的效果。胰岛β细胞上TGR5受体的激活可以直接促进胰岛素的分泌，而胰岛α细胞上TGR5受体的激活，通过Epac通路，促进GLP-1的分泌，从而间接地促进胰岛素的分泌。以上研究表明TGR5激动剂在治疗糖尿病、肥胖症等代谢性疾病方面具有潜在的治疗价值。
目前在研的TGR5激动剂，主要包括甾体类和非甾体类化合物。其中甾体类TGR5激动剂中INT-777为选择性的TGR5激动剂，能够在小鼠中增加能量代谢，减少体重的上升，减轻肝脏脂肪的含量，对血糖高及脂肪肝产生有益的治疗效果。但是，甾体类激动剂尚存在选择性较差，具有毒副作用较强等缺点。在研的非甾体类TGR5激动剂主要包括：双取代异噁唑甲酰胺类和氨甲基喹啉类。
我们借助计算机辅助药物设计手段，进行虚拟筛选，体外活性测试发现咪康唑具有较强的TGR5激动活性，在其结构基础上进行结构优化及体外活性评价。该类分子首次被发现具有TGR5激动活性，结构新颖，具有较大的研究价值。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。
为了实现上述目的，本发明提供的咪康唑及其衍生物的结构通式如下：
Figure BDA0002310553990000021
其中，X为C或N；Y为C或N；Z为C或N；
R1选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
作为本发明的优选方案：
所述R1选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基；
所述R1选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基。
作为本发明的另一个优选方案：
R1选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基；
R1选自1-3个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基。
本发明所述的咪康唑及其衍生物在治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。
按照本发明所属领域的一些通常方法，通式(I)所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；杂环基是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环的环状体系，如哌嗪基、四氢吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡唑烷基、四氢咪唑烷基和四氢噻唑啉基等。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明可以含有通式的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源例如阿拉丁、达瑞等试剂公司获得或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备。
本发明中室温指环境温度，为10摄氏度至30摄氏度。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种咪康唑及其衍生物的制备方法，重要的是该类分子具有明显的TGR5激动活性，可用于制备TGR5介导的各种疾病的预防与治疗的相关药物。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式I的化合物，可按照如下合成路线的方法制备得来。
Figure BDA0002310553990000051
上述反应路线所示，部分化合物的合成主要有几个步骤：步骤a：以各种取代的2-氯苯乙酮经硼氢化钠还原得到中间体2；步骤b：中间体2和各种氮唑在碱性条件下反应得到中间体3；步骤c：中间体3在氢钠条件下与各种取代的苄基氯反应得到目标化合物。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助于前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
原料一般可以从商业来源获得或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。化合物结构确证所用质谱用Agilent 1100LC/MSD测定。柱层析纯化产物使用的是青岛海洋化工厂生产的100-200目或者200-300目硅胶。
实施例1：1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-((2,4-二氯苯基)甲氧基)乙基)-1H-1,2,4-三氮唑。
Figure BDA0002310553990000061
该化合物制备方法如下：
第一步：将2,2’,3’-二氯苯乙酮(1g，4.47mmol)溶于甲醇中，冰浴降温至0℃，然后加入硼氢化钠(0.20g，5.37mmol)，逐渐升至室温反应6h，TLC检测反应完成，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，浓缩液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩的还原产物0.91g，反应收率90.1％。
第二步：将第一步还原产物(1.0g，4.43mmol)溶于20mLDMF中，然后加入1,2,4-三氮唑(0.37g，5.32mmol)和氢氧化钾(0.50g，8.87mmol)，升温至60℃反应6h，TLC检测反应完成。将反应体系降温至室温，倒入水中，析出大量固体过滤得中间体2 0.89g，收率78.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.23(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.31(qd,J＝13.9,5.8Hz,2H).
第三步：将中间体2(100mg，0.38mmol)溶于四氢呋喃和水(20:1)的混合溶剂中，然后加入2,4-二氯苄氯(90.8mg，0.46mmol)、氢氧化钠(38mg，0.97mmol)和四丁基氟化铵水合物(162mg，0.58mmol)，升温至60℃反应6h，TLC检测反应完成。将反应体系降温至室温，减压蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗涤涤，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到黄棕色油状物，柱层析得到类白色固体98mg，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.94(s,1H),7.69(d,J＝0.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.38(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.21(dd,J＝8.2,3.6Hz,1H),4.52(dd,J＝14.3,8.2Hz,1H),4.45–4.38(m,2H),4.33(d,J＝12.6Hz,1H).
按照实施例1的方法，制备得到实施例2-3。
实施例2：1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-((2,4-二氯苯基)甲氧基)乙基)-1H-咪唑。
Figure BDA0002310553990000071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.43–7.32(m,3H),7.05(s,1H),6.85(s,1H),5.08(dd,J＝6.6,4.2Hz,1H),4.50–4.37(m,2H),4.35–4.21(m,2H).
实施例3：1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-((2,4-二氯苯基)甲氧基)乙基)-1H-吡唑。
Figure BDA0002310553990000072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝10.1Hz,2H),7.53(d,J＝6.4Hz,3H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.21(m,1H),4.34(m,4H).
TGR5激动活性测试
HTRF均相时间分辨荧光技术：稳转细胞株的建立，用构建好的质粒HA-HGR5-pcDNA3.1在HEK293细胞中进行表达。在稳定表达TGR5的细胞株中加入IBMX，按4×103个细胞/孔/5μL细胞密度接种至384孔板，然后加入5μL含不同浓度(0-100μM)的待测化合物，INT-777为阳性对照药，混合均匀，室温下避光孵育30min。然后分别加入稀释好的5μLcAMP-D2和5μL anti-cAMP-Cryptate，离心混合均匀。室温避光反应1h，最后在酶标仪中进行读数。测试结果如表1所示。
表1.实例化合物TGR5激动活性。
实施例 EC<sub>50</sub>(μM)
实施例1 16.8
实施例2 7.7
实施例3 14.9

Claims (2)

1.咪康唑衍生物在制备治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的药物中的应用，其特征在于，所述的咪康唑衍生物的结构通式如下：
Figure 32201DEST_PATH_IMAGE001
其中，X 为C或N；Y 为C或N；Z 为C或N；
所述R1或R2选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫基。
2.如权利要求1所述的咪康唑衍生物在制备治疗TGR5参与的生物病理过程的疾病和病症的药物中的应用，其特征在于，所述的咪康唑衍生物选自：
Figure 99514DEST_PATH_IMAGE002
。
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