JP6553094B2 - イミダゾール−または1,2,4−トリアゾール−誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CR1またはNであり;
Zは、CR2またはNであるが、Y及びZは共にNではないことを条件とし;
R1及びR2は、個別にH、Cl-C2-アルコキシまたはハロであり;
R3は、HまたはC1-C4アルキルであり;
R4は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、未置換であるか、またはハロ、Cl-C2-アルコキシ、及びハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基によって置換されており;
R5及びR6は、個別にH、ハロ、またはCl-C2-アルキルであり;
L2は、O、-C≡C-、CH2、NH、NH(CO)、(CO)NH、NH(SO2)、または(SO2)NHであり;
nは、0から4の整数であり;
Aは、N(R7)2(式中、R7は、Hまたは直鎖状Cl-C4-アルキルである)、-SO3H、
下記:
の群より選択される環状部分
からなる群より選択されるか、あるいは、
L2-(CH2)n-Aが、Hである]
の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
L2が、O、-C≡C-、CH2、NH、NH(CO)、(CO)NH、NH(SO2)、または(SO2)NHであり;
nは、0から4の整数であり;
Aは、SO3H、N(R7)2(式中、R7は、Hまたは直鎖状Cl-C4-アルキルである)、
下記:
の群より選択される環状部分
からなる群より選択される。
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CR1であり;
Zは、CR2であり;
R1及びR2は、個別にH、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、好ましくはメトキシまたはクロロであり、より好ましくは、R1及びR2がいずれもメトキシであり;
R3は、Cl-C2-アルキルであり、好ましくはR3はメチルであり;
R4は、フェニルまたはピリジルであり、フルオロ、クロロ、ハロメチル、及びCl-C2-アルコキシからなる群、好ましくは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びメトキシからなる群より選択される一つ以上の基によって置換されており;
R5及びR6は、個別にH、フルオロ、クロロ、またはメチルであり、好ましくはR5及びR6はいずれもハロであり、より好ましくはR5及びR6はいずれもフルオロであり;
L2は、Oまたは-C≡C-であり;
nは、0または1であり;
Aは、SO3H、N(R7)2(式中、R7は、Hまたはメチル、好ましくはメチルである)、及び
からなる群より選択され、好ましくは、Aは、N(R7)2(式中、R7は、Hまたはメチル、好ましくはメチルである)、
からなる群より選択され;
L2-(CH2)n-Aは、Hである。
・L2がOであり、nが0であり、Aが、
であるもの、
・L2がエチニレンであり、nが1であり、AがN(CH3)2であるもの、または
・L2がエチニレンであり、nが1であり、Aが[N(CH3)3]+Q-であるものである。
・L2がOであり、nが0であり、Aが、
であるもの、
・L2がエチニレンであり、nが1であり、AがN(CH3)2であるもの、
・L2がエチニレンであり、nが1であり、Aが[N(CH3)3]+Q-であるもの、及び/または
式中、R1及びR2が好ましくはいずれもメトキシであるもの、及び/または
式中、好ましくは、R9がフルオロであり、R10及びR11がいずれもHであるものである。
・L2がOであり、nが0であり、Aが、
であるもの、
・L2がエチニレンであり、nが1であり、AがN(CH3)2であるもの、または
・L2がエチニレンであり、nが1であり、Aが[N(CH3)3]+Q-であるものである。
・L2がOであり、nが0であり、Aが、
であるもの、
・L2がエチニレンであり、nが1であり、AがN(CH3)2であるもの、または
・L2がエチニレンであり、nが1であり、Aが[N(CH3)3]+Q-であるものである。
以下の定義および説明は、明細書および請求項の両方を含む本出願全体を通して使用される用語に関するものである。
(i)式Iの化合物を所望の酸と反応させる;
(ii)式Iの化合物を所望の塩基と反応させる; または
(iii)式Iの化合物の一つの塩を適切な酸との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換する。
すべての試薬、溶媒、および出発物質は、商業的供給元から購入し、さらに精製することなく使用した。1H NMRスペクトルは、Brucker Avance 300MHz分光計で、メタノール-d6、CDCl3、またはDMSO-d6を溶媒として用いて記録した。13C NMRスペクトルは100MHzで記録した。すべての結合定数は、ヘルツ(Hz)で測定され、化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で示される。液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)は、C18 TSK-GEL Super ODS(2μm粒子サイズカラム、50×4.6mm)を用い、LCMS-MSトリプル四重極システム(Waters)を使用して行った。流速2mL/分で、98%H2O/0.1%ギ酸から出発して5分以内に2%H2O/98%MeOHに到達する(方法A)か、または流速1mL/分で、100%H2O/0.1%ギ酸から出発して10分以内に5%H2O/95%MeOHに到達する(方法B)LCMS勾配を使用した。純度(%)は、UV検出(215nM)を使用して逆相HPLCによって決定した。高分解能質量分析(HRMS)を、Waters LCT Premier XE(TOF)、ESIイオン化モードで、Waters XBridge C18(150×4.6mm、3.5μm粒径)を用いて行った。1mL/分の流速で、98%蟻酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)から出発して15分以内に95%CH3CN/5%蟻酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)に到達する、LCMS勾配を使用した。
ACN::アセトニトリル、
DCM:ジクロロメタン、
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
MeOH:メタノール、
RT:室温、
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
TEA:トリエチルアミン、
Y:収率、
G:グラム、
Mg:ミリグラム、
L:リットル、
mL:ミリリットル、
μL:マイクロリットル、
mol:モル、
mmol:ミリモル、
h:時間、
min:分、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
MW:分子量、
eq:当量、
μW:マイクロ波
THF:テトラヒドロフラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
Ac:アセチル、
tBu:tert-ブチル、
Rt:保持時間、
aq:水溶液。
丸底フラスコに、イソチオウレイド誘導体(1eq)、炭酸カリウム(1eq)、ヨウ化ナトリウム(0.5eq)、およびアセトニトリル(QS 0.2M)を加える。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次にハロゲン化ベンジル(1eq)を加える。懸濁液を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発させる。残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc)により精製する。
丸底フラスコに、イソチオウレイド-アセトアミド誘導体(1eq)、酢酸エチル(QS 0.1M)、ジイソプロピルエチルアミン(6eq)、およびT3P(登録商標)(3eq)を導入する。反応混合物を還流下で24時間加熱する。数時間後、ジイソプロピルエチルアミンおよびT3P(登録商標)を、完了するまで数回加える。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3 aqおよびブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc)により精製する。
マイクロ波管に、イソチオウレイド-アセトアミド誘導体(1eq)、酢酸エチル(QS 0.1M)、ジイソプロピルエチルアミン(6eq)及び、T3P(登録商標)(3eq)を導入する。反応混合物をマイクロ波照射下、150℃で10分間加熱する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3 aqおよびブラインで洗浄する。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHexからcHex/EtOAc)により精製する。
250mLのフラスコに、35mLのメタノール(Na2SO4で乾燥)中、3gの3,4-ジメトキシアニリンおよび5.29gのナトリウムメトキシドを添加する。次いで、1.18gのパラホルムアルデヒドおよび15mLのメタノール(Na2SO4で乾燥)を添加する。モレキュラーシーブ(4オングストローム)を次いで加え、混合物を室温で一晩撹拌する。次いで0.74gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を還流下で1時間加熱する。次いで、混合物を蒸発させ、酢酸エチルおよび水に溶解させ、2相を分離させる。次いで、水相を飽和NaHCO3 aqの添加により塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和飽和NaHCO3 aq、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて2.67gの油性残渣(77%)を得る。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
MS[M+H]+m/z=168.0
1H-NMR(DMSO-d6):δ (ppm) 2.62 (d, 3H, J = 5.0Hz);3.61 (s, 3H);3.69 (s, 3H);5.20 (q, 1H, J = 4.9Hz);5.99 (Dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 2.5Hz);6.22, (d, 1H, J = 2.5Hz);6.71 (d, lH, J = 8.5Hz).
250mLのフラスコに、45mLのDCM(Na2SO4で乾燥)中の2.67gの(3,4-ジメトキシ-フェニル)-メチル-アミンおよび7.9mLのDIPEAを導入する。溶液を0℃で攪拌する。次いで、30mLのDCM(Na2SO4で乾燥)中の2.4mLの塩化クロロアセチルの溶液をフラスコ内に滴下する。次いで混合物を蒸発乾固して褐色の残渣を得る。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
MS[M+H]+m/z=244.1
手順2により得られた2-クロロ-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミドに相当する残渣を、25mLのエタノール95°に溶解させ、320mLのアンモニア水を入れた500mLのフラスコに65℃で滴下して加える。反応混合物を蒸発乾固させる。次いで、残渣をDCMに溶解させ、HCOOH 1Mの水溶液で数回抽出する。次いで、水相を蒸発乾固させ、残渣をAcCN中で粉砕する。上清を蒸発乾固させて3.82gの褐色粉末を得る(2工程にわたる収率75%)。
MS[M+H]+m/z=225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.17 (s, 3H) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.76-3.77 (m, 6 H) ; 6.90 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.2 Hz) ; 6.99-7.03 (m, 2H) ; 8.00 (brs, 3 H) ; 8.20 (s, 1H)
1.5gの4-フルオロフェニルイソチオシアネートおよび1.59mLのTEAを250mLのフラスコに15mLのエタノール中で加える。3.2gの[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウムホルメート(純度83%)を115mLのエタノールに溶解させ、1.33mLのTEAを添加し、混合物を室温で滴下する。添加後、反応は終了させる。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc)により精製して、2.8gの黄色を帯びた粉末(76%)を得る。
MS[M-H]-m/z=244.1
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.49 (s, 3H) ; 3.78 (m, 6H) ; 4.00 (d, 2H, J = 4.1 Hz) ; 6.92 (Dd, 1H, J = 8.4 Hz, J =1.8 Hz) ; 7.01-7.03 (m, 2H) ; 7.15 (m, 2H) ; 7.45 (m, 2H) ; 7.73 (m, 1H) ; 9.90 (s, 1H)
手順Aに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(中間体1)(195mg)および臭化ベンジル(85mg)を用いて、標題生成物を、精製なしに油性残渣として得る(259mg、98%)。
[M+H]+m/z=468.0
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.17 (s, 3H) ; 3.69-3.76 (m, 8H) ; 4.14 (s, 2H) ; 6.61 (m, 3H) ; 6.88 (m, 1H) ; 6.95-7.01 (m, 4H) ; 7.22-7.31 (m, 5H).
手順Cに従い、2-[2-ベンジル-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(249mg)を使用して、標題生成物を、橙色粉末として得る(68mg、32%)。
MS [M+H]+m/z = 450.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.92 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.26 (s, 2H) ; 6.09 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.74- 6.78 (m, 2H) ; 6.89-6.95 (m, 2H) ; 7.04 (s, 1H) ; 7.19-7.29 (m, 5H)
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 38.7 ; 40.3 ; 55.9 ; 56.5 ; 99.9 ; 105.8 ; 112.4 ; 115.7 ; 115.9 (d, J = 22.8 Hz) ; 123.6 ; 127.4 ; 128.5 ; 129.0 ; 129.3 (d, J = 8.6 Hz) ; 130.7 ; 137.4 ; 139.2 ; 139.4 ; 142.7 ; 143.1 ; 149.5 ; 162.4 (d, J = 248.9 Hz).
手順Aに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(中間体1)(195mg)および2-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-ベンゼン(77mg)を用いて、標題生成物を、精製なしに、油性残渣として得る(230mg、90%)。
MS [M+H]+m/z = 496.0
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.25 (s, 6H) ; 3.18 (s, 3H) ; 3.68-3.77 (m, 5H) ; 4.14 (s, 2H) ; 6.69-7.05 (m, 11H).
手順Cに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2- [2-(2,6-ジメチル-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(200mg)を使用して、標題生成物を橙色粉末として得る(63mg、34%)を得る。
MS [M+H]+ m/z=478.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.28 (s, 6H) ; 2.95 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.34 (s, 2H) ; 6.15 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz) ; 6.25 (d, J = 2.8 Hz) ; 6.70 (d, J = 8.7 Hz) ;6.86- 7.05 (m, 8H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 19.6 ; 33.3 ; 40.4 ; 56.0 ; 56.4 ; 100.1 ; 106.1 ; 112.4 ; 115.9 (d, J = 23.0 Hz) ; 123.4 ; 127.5 ; 128.3 ; 129.3 (d, J = 8.7 Hz) ; 130.8 ; 132.4 ; 137.6 ; 139.4 ; 140.0 ; 142.8 ; 143.1 ; 149.6 ; 162.3 (d, J = 250.2 Hz).
手順Aに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(中間体1)(195mg)および1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-ベンゼン(94mg)を使用して、標題生成物を、精製なしに、油性残渣として得る(254mg、96%)。
MS [M+H]+m/z=486.0
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.16 (s, 3H) ; 3.39-3.76 (m, 8H) ; 4.17 (s, 2H) ; 6.59-6.89 (m, 4H) ; 6.95-7.00 (m, 4H) ; 7.11-7.19 (m, 2H) ; 7.31 (m, 1H) ; 7.41 (m, 1H).
手順Cに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[2-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミドを使用して、標題生成物を、橙色粉末として得る(130mg、61%)。
MS [M+H]+m/z=468.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.77 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.27 (s, 2H) ; 6.11 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.69 (d, J = 8.7 Hz) ; 6.79-6.84 (m, 2H) ; 6.90- 7.06 (m, 5H) ; 7.20-7.25 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 31.8 ; 40.3 ; 55.9 ; 56.5 ; 100.0 ; 105.8 ; 112.4 ; 115.5 (d, J = 21.5 Hz) ; 116.0 (d, J = 22.8 Hz) ; 123.8 ; 124.1 ; 124.7 (d, J = 14.8 Hz) ; 129.1 ; 129.2 ; 129.4 ; 130.7 ; 131.0 ; 139.1 ; 139.3 ; 142.7 ; 143.1 ; 149.6 ; 160.9 (d, J = 248.3 Hz) ; 162.4 (d, J= 249.8 Hz) .
手順Aに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(中間体1)(940mg)および2-ブロモメチル-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(518mg)を用いて、標題生成物を、精製なしに、油性の残渣として得る(1.15g、91%)。
50mLのフラスコに、2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(500mg)、10mLのEtOAc、TEA(843μL)、およびT3P(登録商標)(1.77mL)を加える。次いで、反応混合物を還流下で28時間撹拌する。8時間後、TEA(843μL)およびT3P(登録商標)(1.77mL)を添加した。25時間後、TEA(422μL)およびT3P(登録商標)(885μL)を添加した。20mLのEtOAcで希釈した後、溶液を飽和NaHCO3 aqおよびブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製する。標題生成物に相当する160mgの油性残渣を得る(33%)。
MS [M+H]+m/z = 487.3
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.92 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.16 (s, 2H) ; 6.16 (dd, J = 8.7 Hz, J =2.7 Hz, 1H) ; 6.30 (d, J =2.7 Hz, 1H) ; 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.78 (m, 2H) ; 6.83-6.85 (m, 4H) ; 6.92 (s, 1H) ; 7.19 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.9 ; 40.1 ; 55.9 ; 56.4 ; 99.9 ; 105.5 ; 111.2 (m) ; 112.4 ; 113.6 (t, J = 19.3 Hz) ; 115.9 (d, J = 22.9 Hz) ; 124.4 ; 129.1-129.2 (m) ; 130.8 ; 138.1 ; 139.6 ; 142.7 ; 143.2 ; 149.6 ; 161.1 (dd, J = 250.0 Hz, J = 7.7 Hz) ; 162.2 (d, J = 249.0 Hz).
50mLのフラスコに、4-クロロ-3-メトキシ-フェニルアミン(907mg)、ナトリウムメトキシド(1.56g)、無水メタノール10mL、およびパラホルムアルデヒド(690mg)を添加する。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、パラホルムアルデヒド(173mg)およびナトリウムメトキシド(311mg)を加え、反応混合物を還流下で1時間加熱する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(436mg)を加え、反応混合物を還流下で4時間撹拌する。室温に戻ったところで、混合物を部分的に蒸発させ、1M KOH aq(50mL)を加える。得られた懸濁液をEt2Oで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。 得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHexからcHex/EtOAc 8/2)で精製して、650mgの目的生成物(66%)を得る。
MS [M+H]+m/z = 171.9
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 5.80 (q, J = 4.9 Hz, 1H) ; 6.09 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
100mLのフラスコに、18mLのDCM(Na2SO4で乾燥)中に620mgの4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-メチル-アミンおよび1.7mLのDIPEAの溶液を導入する。溶液を0℃で撹拌する。次いで、14mLのDCM(Na2SO4で乾燥)中、568μLの塩化クロロアセチルの溶液をフラスコ内に滴下して加える。次いで混合物を蒸発乾固して褐色の残渣を得る。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
MS [M+H]+m/z = 248.0
2-クロロ-N-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(n=3.6mmol)に相当する残渣を、6mLのEtOH 95°に溶解する。得られた溶液をアンモニア水溶液(30%w/w、75mL)中に65℃で滴加する。65℃で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させる。残渣を水に溶解させ、pHを10に調整し、溶液をDCMで数回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、褐色油性残渣を得る。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
MS [M+H]+m/z=229.0
250mLのフラスコ中で、4-フルオロフェニルイソチオシアネート(551.4mg)およびトリエチルアミン(583μL)を3mLのエタノールに溶解する。これに、48mLのエタノール中の2-アミノ-N-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミドの溶液を室温で滴下する。室温で1時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHex/DCM 1/1から純粋DCM)で精製する。標題生成物に相当する黄色を帯びた粉末546mgを得る(3工程にわたって収率39%)。
MS [M+H]+m/z = 382.1
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.21 (s, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 4.06 (brs, 2H) ; 7.01 (m, 1H) ; 7.16 (m, 2H) ; 7.26 (brs, 1H) ; 7.45 (m, 2H) ; 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.76 (brs, 1H) ; 9.90 (brs, 1H).
手順Aに従って、N-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(468mg)および2-ブロモメチル-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(254mg)を用い、精製をせずに、標題生成物を油性残渣として得る(603mg、87%)。
MS [M+H]+m/z = 508.2
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.20 (s, 3H) ; 3.79-3.89 (m, 5H) ; 4.19 (s, 2H) ; 6.23 (brs, 2H) ; 6.95-7.10 (m, 6H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.48 (m, 1H).
マイクロ波管に、N-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-アセトアミド(145mg)、酢酸エチル(3mL)、DIPEA(74.8μL)、およびT3P(登録商標)(168μL)を導入する。次いで、反応混合物をマイクロ波照射下で2回、100℃で10分間加熱する。次いで、T3P(登録商標)(348μL)およびDIPEA(206μL)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、150℃で20分間加熱する。反応混合物を飽和NaHCO3 aqおよびブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/cHex、次いでDCM/MeOH)で精製して83mgの黄色を帯びた残渣(59%)を得る。
MS [M+H]+m/z = 508.2
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.96 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.08 (s, 2H) ; 6.09 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 7.02-7.07 (m, 3H) ; 7.11-7.15 (m, 3H) ; 7.21 (m, 2H) ; 7.37 (m, 1H)
13C-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 26.0 ; 26.8 ; 56.2 ; 98.2 ; 106.4 ; 110.7 ; 112.1 (d, J= 23.9 Hz) ; 113.8 (t, J= 19.9 Hz) ; 116.5 (d, J = 23.2Hz) ; 125.2 ; 130.0 ; 130.1 (d, J=9.1 Hz) ; 130.5 (t, J = 10.9 Hz); 131.2; 137.9; 138.6; 149.0; 155.3; 161.0 (dd, J= 248.8 Hz, J = 7.4 Hz) ; 162.3 (d, J = 245.9 Hz).
手順Aに従い、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(750mg)および5-ブロモ-2-(クロロメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(461mg)を使用して、標題生成物を、黄色を帯びた粉末(1.07g、95%)を得る。
MS [M+H]+m/z = 583.8
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.15 (s, 3H) ; 3.73 (m, 8H) ; 4.14 (s, 2H) ; 6.60 (m, 2H) ; 6.79 (brs, 1H) ; 6.86 (m, 1H) ; 6.97 (m, 4H) ; 7.46 (m, 2H).
手順Bに従い、2-[2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(1.07g)を使用して、標題生成物を橙色オイルとして得る(867mg、74%)。
MS [M+H]+m/z = 565.9
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.91 (s, 3H) ; 3.64-3.65 (m, 6H) ; 3.97 (s, 2H) ; 6.04 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz) ; 6.20 (d, 1H, J = 2.8 Hz) ; 6.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.11 (dd, 2H, J = 9.0 Hz, J = 5.1 Hz) ; 7.19 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H).
25mLのフラスコ中で、[2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-メチル-アミン(600mg)、ジメチルプロパルギルアミン(172μL)、ピロリジン(133μL)を5mLの無水脱気DMF中に添加する。その後、PdCl2(dppf)2(68mg)及びCuI(20mg)を添加する。反応混合物をアルゴン下、80℃で6時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/cHex、その後DCM/MeOH)で精製し、281mgの白色粉末(47%)を得る。
MS [M+H]+m/z = 566.9
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.35 (s, 6H) ; 2.91 (s, 3H) ; 3.45 (s, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.08 (s, 2H) ; 6.15 (Dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 8.7 Hz) ; 6.28 (d, 1H, J = 2.7 Hz) ; 6.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz) ; 6.97 (m, 4H) ; 7.02 (s, 1H)
25mLのフラスコに、(3,4-ジメトキシ-フェニル)-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロプ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチル-アミン(254mg)、および無水Et2O/無水THF 1:1の混合物5mLを添加する。次いで、ヨードメタン(27.7μL)を添加し、反応混合物を室温で攪拌する。1時間30分後と4時間後に、再度ヨードメタン(27.7μL)を添加する。反応混合物を蒸発乾固させる。残渣をEt2O中で粉砕し、濾過して、この残渣を分取HPLC(pH3.8)により精製し、標題生成物(55mg)を褐色残渣(17%)として得る。
MS [M]+m/z = 581.3
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.92 (s, 3H) ; 3.21 (s, 9H) ; 3.64 (s, 3H) ; 3.65 (s, 3H) ; 4.01 (s, 2H) ; 4.68 (s, 2H) ; 6.06 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.13-7.25 (m, 4H) ; 7.40 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 26.2 ; 52.7 ; 52.9 ; 55.9 ; 56.7 ; 80.7 ; 88.1 ; 100.1 ; 105.6; 113.8 ; 115.6 ; 116.3 ; 116.5 ; 122.0 ; 124.4 ; 130.2 ; 131.5 ; 136.5 ; 140.4 ; 142.6 ; 143.4 ; 149.8 ; 160.6 ; 162.2.
(3,4-ジメトキシ-フェニル)-[2-[4-(3-ジメチルアミノ-プロプ-1-イニル)-2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチル-アミン(365mg)を、アルゴン下で無水Et2O/THF(1/1)混合物6.4mLに溶解させ、ヨードメタン(80μL)を加える。混合物を室温で攪拌する。1時間30分後、再度ヨードメタン(80μL)を加える。30分後、反応物を蒸発乾固させる。残渣を分取HPLC(最初にHCOOH 0.1%、次いでpH9.2)で2回精製する。標題生成物に相当する黄色を帯びた粉末75mg(19%)を得る。
MS [M]+m/z = 581.1
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.94 (s, 3H) ; 3.45 (s, 9H) ; 3.78-3.80 (m, 6H) ; 4.01 (s, 2H) ; 4.87 (s, 2H) ; 6.16 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.7 Hz) ; 6.71 (d, J = 8.7Hz) ; 6.96-7.07 (m, 7H) ; 8.58 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.7 ; 40.3 ; 53.1 ; 55.9 ; 56.4 ; 56.8 ; 89.1 ; 100.2 ; 106.0 ; 112.4 ; 115.2 (d, J = 27.0 Hz) ; 116.1 (d, J = 22.7 Hz) ; 116.5 (t, J = 19.8 Hz) ; 121.4 (t, J = 12.5 Hz) ; 124.1 ; 129.2 (d, J = 9.0 Hz) ; 130.8 (d ; J = 3.2 Hz) ; 137.1 ; 140.2 ; 142.8 ; 143.0 ; 149.5 ; 160.7 (dd, J = 9.1 Hz, J = 251.3 Hz) ; 162.4 (d, J = 249.1 Hz).
2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(1.5g)を、7mLの蒸留水に溶解させ、次いで4mLの水中、1.35gのNaOHの溶液を加える。次いで、反応混合物を還流下で4日間加熱する。次いで、加熱を停止し、反応混合物を濃HClを加えることによって酸性化し、Et2Oで抽出する。次いで、有機相を飽和NaHCO3 aqで抽出する。次いで、この水溶液を、濃HClを加えることによって酸性化し、次いでEt2Oで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、理論上の酸(94%)に相当する白色固体1.58gを得る。
MS [M-H]-m/z = 172.9
1H-NMR(DMSO-d6) : δ (ppm) ; 6.49 (m, 2H) ; 10.96 (brs, 1H) ; 13.20 (brs, 1H)
2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸(1.58g)を18mLのメタノールに溶解させ、濃硫酸(257μL)を加え、反応混合物を還流温度で一晩加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて1.48gの所望の生成物を白色粉末として得る(90%)。
MS [M-H]-m/z = 187.1
1H-NMR(DMSO-d6) : δ (ppm) 3.80 (s, 3H) ; 6.54 (m, 2H) ; 11.12 (s, 1H)
100mLのフラスコに、シクロヘキサン中、0-5℃の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(1.48g)、26mLの無水THF、および34mLのDIBALHの1M溶液を添加する。次いで、反応混合物を、この温度で1.5時間撹拌した後、27mLの冷温(0から5℃)の1MのL-酒石酸カリウムナトリウム水溶液を入れた250mLのフラスコに注ぎ入れる。反応混合物を室温で30分間撹拌する。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。水相をpH5に酸性化し、EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。得られた黄色を帯びた粉末をまとめる。理論上の生成物1g(80%)が得られる。
MS [M-H]-m/z = 159.0
1H-NMR(DMSO-d6) : δ (ppm) 4.36 (d, 2H, J = 5.2 Hz) ; 5.00 (t, 1H, J =5.5Hz) ; 6.41 (m, 2H) ; 10.28 (s, 1H)
ポリエチレングリコールメチルエーテル(1.5g)(平均MW=500g/mol)を、無水THF(10mL)に溶解させる。溶液を0℃に冷却する。NaH 60%(w/w)(180mg)を加え、反応混合物を0℃から20℃で2時間撹拌する。次に塩化トシル(1.14g)を0℃で加え、反応混合物を室温で24時間撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して、清浄な理論上の生成物(89%)に相当する、1.68gの無色オイルを得る。
MS [M+H3O]+m/z = 644.3 (n = 10)
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.41 (s, 3H) ; 3.23 (s, 3H) ; 3.44-3.49 (m, 36 H) ; 3.57 (m, 2H) ; 4.10 (m, 2H) ; 7.48 (d, 2H, J = 8.0 Hz) ; 7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
4-メチルベンゼンスルホン酸メトキシ-ポリエチレングリシルエステル(1.5mmol、981mg)をMeCN(5mL)に溶解させ、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェノール(1.80mmol、288mg)およびK2CO3(1.80mmol、249mg)を加え、反応混合物を還流下で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、濾過する。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、676mgの無色オイル(73%)を得る。
MS [M+H3O]+m/z = 632.2 (n = 10)
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.23 (s, 3H) ; 3.41-3.56 (m, 42H) ; 3.72 (m, 2H) ; 4.11 (m, 2H) ; 4.40 (d, 2H, J= 5.5 Hz) ; 5.08 (t, 1H, J= 5.5 Hz) ; 6.71 (m, 2H).
[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-フェニル]-メタノール(676mg)およびTEA(156μL)を、0℃で無水DCMに溶解させる。次いで塩化メシル(82μL)を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌する。TEA(47μL)及び塩化メシル(25μL)を添加する。1時間後、TEA(156μL)および塩化メシル(82μL)を再び添加する。3時間後、TEA(47μL)を再度添加する。その後反応混合物を、蒸発乾固させる。この残渣を、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(397mg)、K2CO3(45mg)、NaI(79mg)、及び4mLのアセトニトリルを仕込んだ25mLのフラスコに加える。懸濁液を、室温で14時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(cHex/DCM、次いでDCM/MeOH)により精製して、499mgの褐色オイル(47%)を得る。
MS [M+H+H3O]2+m/z = 518.4 (n = 10)
手順Bに従い、2-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(499mg)を使用して標題化合物を、橙色オイル(75mg、16%)として得る。精製は、分取HPLCにより行った。
MS [M+H+H3O]2+m/z = 487.2 (n = 10)
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.92 (s, 3H) ; 3.23 (s, 3H) ; 3.42-3.55 (m, 42H) ; 3.63-3.64 (m, 6H) ; 3.70-3.73 (m, 2H) ; 3.99 (s, 2H) ; 4.09-4.12 (m, 2H) ; 6.06 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.67-6.70 (m, 2H) ; 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.09-7.22 (m, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 26.1 ; 55.9 ; 56.5 ; 58.5 ; 68.6 ; 69.0 ; 70.0 ; 70.2 ; 70.3 ; 71.7 ; 99.1 (d, J = 28.0 Hz) ; 99.9 ; 105.4 (t) ; 105.5 ; 113.7 ; 116.3 (d, J = 22.9 Hz) ; 124.3 ; 130.0 (d, J = 9.0 Hz) ; 131.5 (d, J = 3.6 Hz) ; 137.3 ; 140.1 ; 142.5 ; 143.4 ; 149.7 ; 161.3 (dd) ; 162.1 (d)
チオ-トリアゾリル-アミン誘導体(1eq)およびフェニルボロン酸誘導体(1eq)をジクロロメタン(QS 20mM)中に溶解させる。モレキュラーシーブ4Å、ピリジン(2eq)、および酢酸銅(II)(Cu(OAc)2)(1.5eq)を溶液に添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌する。ピリジン、フェニルボロン酸誘導体、および(Cu(OAc)2)を充分な変換が起こるまで数回添加する。その後、反応混合物は、セライトでろ過する。濾液を水及び飽和NaHCO3 aqで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製する。
4-フルオロフェニルイソチオシアネート(1.04g、6.54mmol)、アミノグアニジニウムクロライド(1.45g、13.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.12mL、19.6mmol)をDMF(9.40mL)中に溶解させる。反応混合物を50℃で15時間撹拌し、その後蒸発乾固させる。13mLのNaOH aq 2Mを添加し、反応混合物を50℃で18時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、濾液をHCl aq 2Mを加えることによって中和して濾過する。両方の沈殿物をまとめ、1.2gの橙色粉末(87%)を得る。
MS [M+H]+m/z = 210.9
1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 5.96 (s, 2H) ; 7.38 (m, 4H) ; 12.80 (s)
5-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオール(501mg、2.38mmol)、2-ブロモメチル-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(492mg、2.37mmol)、DIEA(416μL、2.62mmol)を、12mlのジクロロメタンに溶解させる。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水およびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、理論上の生成物787mgを白色粉末(98%)として得る。
MS [M+H]+のm/z=3,369
1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.88 (s, 2H) ; 5.89 (s, 2H) ; 7.03 (pseudo-t, 2H, J = 8.0Hz) ; 7.32 (m, 5H)
5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミン(200mg、595μmol)、及びMeONa(161mg、2.98mmol)の、610μLのメタノール中の懸濁液を、580μLのメタノール中のパラホルムアルデヒド(25mg、833μmol)の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。NaBH4(22.5mg、595μmol)を添加し、反応混合物を30分間還流下で撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を部分的に蒸発させる。その後KOH aq 1M(5mL)を添加する。この溶液をEtOAcで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー h(DCM/MeOH)により精製して、理論上の生成物157.6mgを、黄色を帯びた固体(76%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 350.9
1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 2.73 (d, 3H, J = 4.8Hz) ; 3.91 (s, 2H) ; 5.82 (q, 1H, J = 4.7Hz) ; 7.04 (pseudo-t, 2H, J = 8.0Hz) ; 7.25-7.43 (m, 5H).
手順Dに従って、[5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-メチル-アミン(281mg、800μmol)およびフェニルボロン酸を使用し、分取HPLCによる精製の後に、標題化合物を黄色を帯びた固体として得る(46mg、13%)。
MS [M+H]+m/z = 426.8
手順9に従って、[5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-メチル-アミン(281mg、800μmol)および3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を使用し、分取HPLCによる精製の後に、標題化合物を、黄色を帯びた固体(42.4mg、11%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 486.9
1H-RMN (CDCl3) : δ (ppm) 2.69 (s, 3H) ; 3.92 (s, 3H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.26 (s, 2H) ; 6.84-6.94 (m, 3H) ; 7.10-7.42 (m, 7H)
5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミン(318mg、94.5μmol)を、0.5mLのジクロロメタンに溶解させ、無水酢酸(450μL、4.73mmol)を添加する。反応混合物を室温で30分間撹拌する。その後、5mLのNaHCO3 aq 2Nを添加する。相を分離させ、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をイソプロパノール中で再結晶させて理論上の生成物238mgを白色結晶(66%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 378.9
1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.84 (s, 3H) ; 4.19 (s, 2H) ; 7.05 (pseudo-t, 2H, J = 8.0Hz) ; 7.33 (m, 5H) ; 10.37 (brs, 1H).
手順Dに従い、N-[5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-アセトアミド(570mg、1.5mmol)、および3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を、黄色を帯びたオイル(420mg、50%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 514.9
1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 1.65 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.31 (s, 2H) ; 7.05-7.18 (m, 3H) ; 7.24-7.54 (m, 7H)
0-5℃にて、塩化アセチル(2.4mL)およびエタノール(5mL)を穏やかに混合し、混合物を、4.6mLのエタノール中、N-[5-(2,6-ジフルオロ-ベンジルスルファニル)-4-(4-トリフルオロ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド(310mg、602μmol)の溶液に加えた。次いで、反応混合物を、100℃で30分間加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させる。残渣をEtOAcに溶解させ、水、及び飽和NaHCO3 aqで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をイソプロパノール/メタノール中で再結晶させて、理論上の生成物163.5mgを白色固体(57%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 472.9
1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.77 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.22 (s, 2H) ; 5.13 (brs, 1H) ; 7.00 (d, 1H, J = 8.8Hz) ; 7.35-7.55 (m, 7H).
フェニルイソチオシアネート(159.5μL、1.33mmol)およびTEA(216μL、1.60mmol)を、100mLのフラスコ中で2mLのエタノールに添加する。[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウムホルメート(中間体1c)(400mg、1.33mmol)からの残渣を16mLのエタノールに溶解させ、TEA(180μL、1.33mmol)を加え、混合物を室温で滴下する。添加後、反応は終了する。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(純粋シクロヘキサンからDCM/MeOH 99.5/0.5)により精製し、標題生成物を黄色を帯びた残渣(162mg、34%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 359.9
25mLフラスコに、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-2-(3-フェニル-イソチオウレイド)-アセトアミド(162mg、450μmol)、炭酸カリウム(62mg、450μm)、ヨウ化ナトリウム(34mg、225μmol)、および2.5mLのアセトニトリルを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(93mg、450μmol)を添加する。 懸濁液を室温で数時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて標題生成物を黄色を帯びた固体(183mg、84%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 486.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.27 (s, 3H) ; 3.81-3.87 (m, 8H) ; 4.12 (s, 2H) ; 6.68-7.21 (m, 11H).
2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-フェニル-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(183mg、0.38mmol)を、3.8mLの酢酸エチルに溶解させる。次いで、EtOAc(666μL、1.13mmol)中のジイソプロピルエチルアミン(395μL、2.26mmol)およびT3P(登録商標)を加える。混合物を、マイクロ波で150℃にて10分間加熱する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、さらにブラインで洗浄する。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHexからcHex/EtOAc 85/15)で精製し、再度フラッシュクロマトグラフィー(cHex/DCM 1/1からDCM/MeOH 99/1)で精製して、標題生成物を赤色を帯びた固体として得る(21mg、11%)。
MS [M+H]+m/z = 467.9
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.90 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.18 (s, 2H) ; 6.17 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz) ; 6.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz) ; 6.70-6.83 (m, 3H) ; 6.99-7.04 (m, 3H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.25-7.32 (m, 3H).
13C-NMR (CDC13) : δ (ppm) 25.7 ; 40.0 ; 55.9 ; 56.5 ; 99.8 ; 105.3 ; 111.3 (m) ; 112.4 ; 113.6 (t, J = 19.4 Hz) ; 124.2 ; 127.3 ; 128.7 ; 128.9 ; 129.1 (t, J = 9.9 Hz) ; 134.9 ; 138.3 ; 139.5 ; 142.6 ; 143.3 ; 149.6 ; 161.3 (dd, J = 249.8 Hz, J = 7.4 Hz).
4-メトキシフェニルイソチオシアネート(184.0μL、1.33mmol)およびTEA(216μL、1.60mmol)を100mLのフラスコ中で2mLのエタノールに加える。[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウムホルメート(中間体1c)(400mg、1.33mmol)を、16mLのエタノールに溶解させ、TEA(180μL、1.33mmol)を加え、混合物を室温で滴下する。添加後、反応は終了する。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(純粋シクロヘキサンからDCM/MeOH 99/1)により精製して、標題生成物を黄色を帯びた粉末として得る(157mg、30%)。
MS [M+H]+m/z = 389.9
25mLのフラスコに、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(157mg、400μmol)、炭酸カリウム(56mg、400μmol)、ヨウ化ナトリウム(30mg、200μmol)、およびアセトニトリル2mLを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(83mg、400μmol)を加える。懸濁液を室温で16時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題生成物を橙色固体(170mg、82%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 516.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.28 (s, 3H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.82-3.88 (m, 8H) ; 4.12 (s, 2H) ; 6.70-6.85 (m, 9H) ; 7.17 (m, 1H).
2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(170mg、0.33 mmol)を3.3mLの酢酸エチルに溶解させる。次いで、EtOAc(583μL、0.98mmol)中のT3P(登録商標)及びジイソプロピルエチルアミン(346μL、1.98mmol)を加える。混合物をマイクロ波で150℃にて10分間加熱する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で、次いでブラインで洗浄する。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー(cHexからcHex/EtOAc 85/15)で精製して、標題生成物の赤色を帯びた固体(77mg、46%)を得る。
MS [M+H]+m/z = 498.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.91 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.80-3.81 (m, 6H) ; 4.17 (s, 2H) ; 6.16 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz) ; 6.30 (d, 1H, J = 2.7 Hz) ; 6.70-6.83 (m, 5H) ; 6.93 (m, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.18 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.6 ; 39.9 ; 55.4 ; 55.9 ; 56.5 ; 99.6 ; 105.1 ; 111.2 (m) ; 112.4 ; 113.6 (t, J = 19.6 Hz) ; 114.1 ; 124.2 ; 127.5 ; 128.5 ; 129.1 (t, J = 10.4 Hz) ; 138.6 ; 139.6 ; 142.4 ; 143.4 ; 149.5 ; 159.5 ; 161.2 (dd, J = 250.1 Hz, J = 7.9 Hz).
4-(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート(332mg、1.63mmol)およびTEA(264μL、1.96mmol)を、100mLのフラスコ中でエタノール2mLに加える。[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウムホルメート(中間体1c)(490mg、1.63mmol)を18mLのエタノールに溶解させ、TEA(220μL、1.63 mmol)を加え、混合物を室温で滴下する。添加後、反応は終了する。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(純粋シクロヘキサンからcHex/EtOAc 6/4)により精製し、表題生成物を黄色を帯びた粉末として得る(352mg、50%)。
MS [M+H]+m/z = 427.9
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.18 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 4.02 (d, 2H, J = 3.8 Hz) ; 6.93 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz) ; 7.01-7.06 (m, 2H) ; 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz) ; 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz) ; 8.08 (s, 1H) ; 10.3 (s, 1H).
25mLのフラスコに、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソチオウレイド]-アセトアミド(352mg、820μmol)、炭酸カリウム(114mg、820μmol)、ヨウ化ナトリウム(62mg、410μmol)、および4.1mLのアセトニトリルを入れる。 懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(170mg、820μmol)を添加する。 懸濁液を室温で16時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して標題生成物を橙色固体(438mg、96%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 554.0
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.16 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.76 (m, 5H) ; 4.21 (s, 2H) ; 6.77-6.88 (m, 3H) ; 6.95-6.99 (m, 2H) ; 7.05-7.11 (m, 3H) ; 7.39 (m, 1H) ; 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(438mg、0.79 mmol)を、8mLの酢酸エチルに溶解させる。次いで、EtOAc中のT3P(登録商標)(1.40mL、2.37mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(829μL、4.75mmol)を加える。混合物をマイクロ波で150℃にて10分間加熱する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で、次いでブラインで洗浄する。 有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHexからcHex/EtOAc 85/15)により精製して、標題化合物を橙色固体として得る(166mg、39%)。
MS [M+H]+m/z = 535.9
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.92 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.16 (s, 2H) ; 6.19 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.79 (m, 2H) ; 7.06 (s, 1H) ; 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 26.3 ; 40.3 ; 56.0 ; 56.5 ; 100.2 ; 106.0 ; 111.4 (m) ; 112.5, 113.5 (t, J = 19.3Hz) ; 123.7 (q, J = 271.3 Hz) ; 126.1 (q, J = 10.1 Hz) ; 130.6 (q, J = 32.6 Hz) ; 137.9 ; 138.0 ; 139.8 ; 143.0 ; 149.7 ; 161.2 (dd, J =250.0 Hz, J = 7.4 Hz).
25mLのフラスコ中で、3.5mLの無水メタノールに、3-メトキシアニリン(2.0mmol、0.224mL)およびナトリウムメトキシド(10mmol、545mg)を加える。次いで、パラホルムアルデヒド(4mmol、119mg)を1.5mLの無水メタノール中に希釈し、溶液を混合物に加える。モレキュラーシーブ(4オングストローム)を次いで加え、混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物を、還流下で、水素化ホウ素ナトリウム(2mmol、75.6mg)と共に1時間加熱し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(3.172mmol、120mg)を再度加え、反応混合物を還流下で3時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、EtOAcおよび水に溶解し、2相を分離させる。次いで、水相を飽和NaHCO3 aqを加えて塩基性化し、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaHCO3 aqおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、理論上の生成物を褐色のオイルとして得る(266mg、96%)。
MS: [M+H]+m/z = 138.0
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.84 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 6.19 (t, 1H, J = 2.3Hz); 6.26-6.31 (m,2H) ; 7.10 (t, lH, J = 8.1Hz).
25mLフラスコ中で、1mLのEtOAcに3-メトキシ-N-メチル-アニリン(1.554mmol、213mg)を加える。次いで、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(1.865mmol、326mg)、T3P(2.331mmol、1.374mL)、およびDIEA(4.662mmol、814μL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。溶液を水で、次いで飽和NaHCO3 aqおよびブラインで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、減圧下で乾燥して明るい茶色の固体を得る。 この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM /シクロヘキサン9/1から純DCM、次いでDCM / MeOH 1000/1)で精製して、所望の生成物を黄色がかった粉末として得る(444mg、97%)。
[M+H]+m/z = 295.2
Tert-ブチル-N-[2-(3-メトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(444.4mg、1.510mmol)を4mLのDCMに溶解する。TFA(19.97mmol、1.529mL)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌する。溶媒を除去して、粘稠な赤色を帯びたオイルを得る。理論上の生成物及び3-メトキシ-N-メチル-アニリンの残りに相当する669mgの残渣が得られる。残渣は、さらに精製することなく次の工程で使用する。
MS : [M+H]+ m/z = 195.1
100mLのフラスコ中で、2mLのエタノールに、1-フルオロ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(1.287mmol、446mg)およびTEA(1.544mmol、0.208mL)を添加する。ここに、室温で、エタノール20mL中、[2-(3-メトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウム、2,2,2-トリフルオロアセテート(1.287mmol、446mg)、およびTEA(4.254mmol、0.574mL)の溶液を滴下する。反応混合物を蒸発乾固させてオイルを得る。このオイルを、フラッシュクロマトグラフィー(純粋DCMからDCM/メタノール 98/2)により精製して、理論上の生成物(69%)に相当する361mgの白色固体を得る。
MS : [M+H]+m/z =386.0
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.19 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.03 (brs, 2H) ; 6.92-7.04 (m, 3H) ; 7.09-7.21 (m, 2H) ; 7.30-7.50 (m, 3H) ; 7.68-7.79 (m, 1H).
5mLのフラスコに、N-(3-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(100mg、288μmol)、炭酸カリウム(40mg、288μmol)、ヨウ化ナトリウム(22mg、144μmol)、および1.5mLのアセトニトリルを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(60mg、288μmol)を添加する。懸濁液を室温で6時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題生成物を橙色固体(136mg、94%)として得る。
MS: [M+H]+m/z =474.1
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.32 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.90 (brs, 2H) ; 4.13 (brs, 2H) ; 6.68-6.96 (m, 9H) ; 7.16-7.26 (m, 1H) ; 7.34 (t, 1H, J = 16.2 Hz).
2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(136mg、0.27mmol)を、2.7mLの酢酸エチルに溶解させる。EtOAc中のT3P(477μL、0.83mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(283μL、1.62mmol)を添加する。混合物を、マイクロ波で150℃にて10分間加熱する。EtOAc中のT3P(477μL、0.83mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(283μL、1.62mmol)を再び添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃にて10分間、再度加熱する。EtOAc中のT3P(240μL、0.41mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(142μL、0.81mmol)を再び添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃にて10分間再度加熱する。EtOAc中のT3P(240μL、0.41mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(142μL、0.81mmol)を再び添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃にて10分間再度加熱する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3 aq、次いでブラインで洗浄する。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(cHexからcHex/EtOAc 85/15)により精製して、標題化合物を橙色残渣(12.1mg、10%)として得る。
MS [M+H]+m/z = 456.1
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.91 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4.19 (s, 2H) ; 6.22 (t, 1H, J = 2.3 Hz) ; 6.25 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz) ; 6.37 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz) ; 6.81-6.86 (m, 2H) ; 6.94-6.99 (m, 4H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.15-7.25 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.8 ; 39.4 ; 55.2 ; 99.9 ; 103.5 ; 106.3 ; 111.3 (m) ; 113.5 (t, J = 19.3 Hz) ; 116.0 (d, J = 22.9 Hz) ; 125.3 ; 129.1 (d, J = 8.8 Hz) ; 129.2 (t, J =10.3 Hz) ; 129.8 ; 130.7 (d, J = 3.1 Hz) ; 138.5 ; 138.7 ; 149.9 ; 160.6 ; 161.2 (dd, J = 250.2 Hz, J = 7.6 Hz) ; 162.3 (d, J = 249.3 Hz).
25mLのフラスコ中で、4mLのEtOAcに市販の4-メトキシ-N-メチル-アニリン(274mg、2mmol)を加える。 次いで、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(420mg、2.4mmol)、T3P(1.768ml、3mmol)、およびDIEA(1.048mL、6mmol)を加える。混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3 aq、およびブラインで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させて、理論上の生成物を青銅色固体(463mg、79%)として得る。
MS: [M+H]+m/z =295.1
Tert-ブチル-N-[2-(4-メトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(463.70mg、1.575mmol)を4mLのDCMに溶解する。TFA(20.84mmol、1.595mL)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌する。溶媒を除去して、粘稠な赤色を帯びたオイルを得る。理論上の生成物及び4-メトキシ-N-メチル-アニリンに相当する510mgの残渣を得る。残渣を、精製することなく次の工程で使用する。
MS : [M+H]+m/z = 195.0
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.20 (s, 3H); 3.57 (s, 2H); 3.83 (s, 3H);6.95 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.12 (d, 2H, J=9.0Hz); 7.80 (s, 3H)。
100mLのフラスコ中で、5mLのエタノールに、1-フルオロ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(1.575mmol、241mg)およびTEA(1.890mmol、0.255mL)を加える。これに、室温で、エタノール20mL中の[2-(4-メトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウム、2,2,2-トリフルオロアセテート(1.575mmol、485mg)、およびTEA(1.575mmol、0.213mL)の溶液に加える。反応混合物を蒸発乾固させ、理論生成物に相当する淡緑色粉末865mgを得る。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用する。
[M+H]+m/z =348.0
100mLフラスコに、N-(4-メトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(547mg、1.575mmol)、炭酸カリウム(342mg、2.481mmol)、ヨウ化ナトリウム(185mg、1.240mmol)、およびアセトニトリル12.4mLを加える。懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(513mg、2.481ミリモル)を加える。懸濁液を室温で16時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、理論上の生成物に相当する黄色オイル(727mg、97%)を得る。
[M+H]+m/z=475.1
手順Cに従い、2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(1.535mmol、726mg)を使用して、標題生成物を橙色粉末(120mg、17%)としてを得る。
[M+H]+m/z = 456.1
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.92 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.18 (brs, 2H); 6.57-6.60 (m, 2H); 6.70-6.77 (m, 2H);6.80-6.86(m, 2H);6.92-6.95 (m, 4H); 7.00 (s, 1H); 7.15-7.23 (m, 1H)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) 25.9 ; 40.2 ; 55.7 ; 111.3 (m) ; 113.6 ; 114.4 ; 115.4 ; 115.9 (d, J =23.0 Hz) ; 124.1 ; 129.0- 129.3 (m) ; 130.9 (d, J = 3.4 Hz) ; 138.1 ; 140.0 ; 142.7 ; 153.1 ; 161.3 (dd, J = 250.0 Hz, J = 7.4 Hz) ; 162.3 (d, J =249.2 Hz).
25mLのフラスコ中で、3,4-ジクロロアニリン(324mg、2.0mmol)およびナトリウムメトキシド(540mg、10mmol)を3.5mLの無水メタノールに加える。次いで、パラホルムアルデヒド(120mg、4mmol)を1.5mLの無水メタノールで希釈し、溶液を前記混合物に加える。モレキュラーシーブ(4オングストローム)を次いで加え、混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、混合物を水素化ホウ素ナトリウム(151mg、4mmol)と共に還流下で1時間加熱する。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、残渣をEtOAcおよび水に溶解させ、2相を分離する。水相を、飽和NaHCO3 aqを加えて塩基性にし、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaHCO3 aqで、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題生成物(227mg、64%)に相当する黄色オイルを得る。
MS : [M+H]+m/z = 179.9
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2,83 (s, 3H); 6,48 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, J= 2.8 Hz ); 6,70 ( d, J= 2.8 Hz, 1H); 7.21 (d, 1H, J=8.8 Hz).
10mLフラスコ中で、2.6mLのEtOAcに、3,4-ジクロロ-N-メチル-アニリン(226mg、1.287mmol)を加える。次いで、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(608mg、3.474mmol)、T3P(2.2747mL、3.859mmol)、およびDIEA(1.012mL、5.791mmol)を加える。混合物を40℃で2日間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3 aq、およびブラインで洗浄する。 有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色オイルを得る。次のステップのために、収率を100%とみなす。
MS : [M+H-C(CH3)3]+m/z = 277.0
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.4 (m, 9H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.65 (s, 2H) ; 3.35 (s, 1H) ; 7.1 (dd, 1H, J=2.4Hz , J=8.4Hz) ; 3.37 (d, 2H, J=2.3Hz) ; 7.72 (d, 1H, J=8.5Hz)
tert-ブチルN-[2-(4-メトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]カルバマート(428mg、1.287mmol)を4mLのDCMに溶解させる。TFA(1.303mL、17.03mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌する。溶媒を除去してオイルを得る。残渣はさらに精製することなく次の工程で使用する。
MS: [M+H]+m/z = 235.11
100mLフラスコ中で、1-フルオロ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(446mg、1.287mmol)およびTEA(0.208mL、1.544mmol)を2mLエタノールに加える。これに、室温で、[2-(3,4-ジクロロ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウム、2,2,2-トリフルオロアセテート(446mg、1.287mmol)、およびTEA(0.574mL、4.25mmol)のエタノール20mL中の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/メタノール 98/2)により精製して、標題生成物(定量的収率)に相当する、550mgの白色固体を得る。
100mLフラスコに、N-(3,4-ジクロロ-N-メチル-アニリノ)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(280mg、0.725mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.725mmol)、ヨウ化ナトリウム(54.33mg、0.362mmol)、およびアセトニトリル3.6mLを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いで2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(150mg、0.725mmol)を加える。懸濁液を室温で16時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて標題生成物(90%)に相当する334mgの黄色を帯びたオイルを得る。
MS : [M+H]+m/z= 512.1
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.31 (s, 3H) ; 3.92 (s, 2H) ; 4.12 (s, 2H) ; 6.75-6.98 (m, 6H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.23 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.53 (d, 1H, J = 8.49 Hz).
手順Cに従い、2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(334mg、0.65mmol)を使用して、標題生成物を橙色粉末として得る(143mg、44%)。
MS : [M+H]+m/z = 496.0
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2,92 (s, 3H) ; 4, 19 (s, 2H) ; 6,45 (dd, J=3.05 Hz, J=8.91 Hz, 1H); 6,72 (d, J=2.96Hz, 1H) ; 6,87 (t, J= 7.7 lHz, 1H) ; 6,82-6,95 (m, 6H ) ; 7,05 (s, 1H) ;7,2 (d, J=2.57Hz,lH) ; 7,22 (d, J=2.57Hz, 1H)
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.8 ; 39.6 ; 111.4 (m) ; 112.5 ; 113.5 (t, J = 19.4 Hz) ; 114.5 ; 116.3 (d, J = 23.1 Hz) ; 121.7 ; 125.6 ; 129.0 (d, J =8.8 Hz) ; 129.3 (t , J = 10.3Hz) ; 130.4 ; 132.9 ; 137.4 ; 139.5 ; 148.0 ; 161.2 (dd, J = 250.0Hz, J = 7.3 Hz) ; 162.5 (d, J = 249.9 Hz).
250mLのフラスコ中で、4mLのEtOAcに3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリン(903mg、5.405mmol)を添加する。次いで、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(1136mg、6.486mmol)、T3P(4.777mL、5159mmol)、およびDIEA(2.832mL、16.21mmol)を添加する。混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3 aq、およびブラインで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、理論上の生成物(100%)に相当する1.77gの赤色を帯びた粉末を得る。
MS : [M+H]+m/z = 325.0
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.42 (s, 9H); 3.27 (s, 3H); 3.68 (s, 2H); 3.89 (m, 6H); 6.68 (d, 1H, J=2.4 Hz); 6.76 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=8.4 Hz ); 6.86 (d, 1H, J=8.5 Hz)
50mLのフラスコ内で、tert-ブチルN-[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(1770.4mg、5.458mmol)を13.6mLのDCMに溶解させる。TFA(5.526mL、72.21mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させて、理論上の生成物に相当する紫色オイルを得る。残渣は、さらに精製することなく次の工程で使用する。
MS : [M+H]+m/z = 225.1
100mLのフラスコ中で、5mLのエタノールに、2,4-ジフルオロ-1-イソチオシアナート-ベンゼン(290mg、1.698mmol)およびTEA(0.275mL、2.037mmol)を添加する。 これに、室温で、20mLエタノール中の[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウム、2,2,2-トリフルオロアセテート(574mg、1.698mmol)、およびTEA(0.229mL、1.698mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を蒸発乾固させる。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/cHex 1/1からDCM/メタノール98/2)により精製して、理論上の生成物(50%)に相当する335mgの黄色粉末を得る。
MS: [M+H]+m/z = 396.1
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.16 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.00 (s, 2H) ; 6.90-7.08 (m, 4H) ; 7.29 (m, 1H) ; 7.62 (m, 1H) ; 7.98 (brs, 1H) ; 9.59 (brs, 1H).
100mLフラスコに、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(335mg、0.85mmol)、炭酸カリウム(117mg、0.847mmol)、ヨウ化ナトリウム(63mg、0.424mmol)、およびアセトニトリル4.20mLを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いで2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(175mg、0.847mmol)を加える。懸濁液を室温で16時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題生成物(93%)に相当する黄色を帯びたオイル413mgを得る。
MS: [M+H]+m/z= 522.2
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.31 (s, 3H) ; 3.83-3.99 (m, 8H) ; 4.18 (s, 2H) ; 6.65 -6.93 (m, 9H) ; 7.17-7.25 (m, 1H).
手順Cに従い、2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(413mg、0.79mmol)を使用して、標題生成物を赤色を帯びた固体として得る(226mg、56%)。
MS : [M+H]+m/z = 504.1
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.02 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.17 (m, 2H) ; 6.14 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz) ; 6.25 (d, 1H, J = 2.8 Hz) ; 6.64-6.76 (m, 2H) ; 6.77-6.87 (m, 4H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.20 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 26.2 ; 40.7 ; 55.8 ; 56.4 ; 100.6 ; 104.9 (dd, J = 26.4 Hz, J = 23.7 Hz) ; 106.2 ; 111.1- 112.1 (m) ; 113.7 (t, J = 19.4 Hz) ; 119.1 (dd, J = 13.0 Hz, J = 4.1 Hz) ; 123.8 ; 129.2 (t, J = 10.3 Hz) ; 130.5 (d, J = 10.2 Hz) ; 138.7 ; 140.4 ; 142.7 ; 143.0 ; 149.4 ; 157.8 (dd, J = 255.1 Hz, J = 12.9 Hz) ; 161.2 (dd, J = 250.2 Hz, J = 7.5 Hz) ; 162.9 (dd, J = 252.4 Hz, J = 11.3 Hz).
25mLのフラスコ中で、TCDI(133mg、0.749mmol)を3mLのジオキサンに溶解させる。3.50mLのジオキサン中の、[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウム、2,2,2-トリフルオロアセテート(230mg、0.681mmol)を滴下して加える。次いで、溶液を、室温で1.5時間撹拌する。4-フルオロ-3-メトキシ-アニリン(106mg、0.750mmol)およびTEA(285μL、2.04mmol)を溶液に加える。反応混合物を60℃で一晩撹拌する。次いで溶媒を除去する。残渣をEtOAcに溶解させ、水および0.1N HCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋なcHexからcHex/EtOAc 8/2)で精製して標題生成物(49%)に相当する橙色固体136mgを得る。
MS: [M+H]+m/z = 408.1
1H-NMR (DMSO d-6) : δ (ppm) 3.16 (s, 3H) ; 3.74-3.82 (m, 9H) ; 4.00 (d, 2H, J = 4.2 Hz); 6.84-6.96 (m, 2H) ; 6.98-7.06 (m, 2H) ; 7.15 (dd, 1H, J = 11.3 Hz, J = 8.7 Hz) ; 7.37 (dd, J = 7.9 Hz, J = 2.2 Hz) ; 7.77 (brs, 1H) ; 9.91 (s, 1H).
5mLのフラスコに、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(124mg、304μmol)、炭酸カリウム(42mg、304μmol)、ヨウ化ナトリウム(23mg、152μmol)、および1.5mLのアセトニトリルを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(63mg、304μmol)を添加する。懸濁液を室温で18時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて標題生成物を黄色を帯びたオイル(156mg、91%)として得る。
MS : [M+H]+m/z = 534.2
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.28 (s, 3H) ; 3.78-3.84 (m, 11H) ; 4.11 (brs, 2H) ; 5.82 (s, 1H) ; 6.29 (brs, 1H) ; 6.44 (d, 1H, J = 6.3 Hz) ; 6.61-6.89 (m 6H) ; 7.13-7.26 (m, 1H).
手順Cに従い、2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(156mg、0.28mmol)を使用して、標題生成物を橙色粉末として得る(143mg、63%)。
MS: [M+H]+m/z = 516.2
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.90 (s, 3H) ; 3.54 (s, 3H) ; 3.82 (s, 6H) ; 4.20 (s, 2H) ; 6.18 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz) ; 6.33 (d, 1H, J = 2.8 Hz) ; 6.54 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 2.4 Hz) ; 6.59-6.64 (m, 1H) ; 6.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.78-6.86 (m, 2H) ; 6.98 (dd, 1H, J =10.8 Hz, J =8.6 Hz) ; 7.06 (s, 1H) ; 7.14-7.24 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.7 ; 39.9 ; 55.9 ; 56.0 ; 56.6 ; 99.7 ; 105.2 ; 111.1-111.4 (m) ; 112.6 ; 112.7 (d, J = 2.4 Hz) ; 113.6 (t, J =19.4 Hz) ; 115.9 (d, J = 19.6 Hz) ; 119.7 (d, J = 7.3 Hz) ; 124.9 ; 129.2 (t, J = 10.2 Hz) ; 130.9 (d, J = 3.6 Hz) ; 138.6 ; 139.0 ; 142.6 ; 143.5 ; 147.5 (d, J = 11.6 Hz) ; 149.8 ; 152.0 (d, J = 248.9 Hz) ; 161.2 (dd, J = 249.9 Hz, J = 7.7 Hz).
100mLのフラスコ中で、5mLのエタノールに1-フルオロ-4-イソチオシアナト-ベンゼン(318mg、1.697mmol)およびTEA(0.275mL、2.036mmol)を加える。これに、室温で、エタノール20mL中の[2-(3,4-ジメトキシ-N-メチル-アニリノ)-2-オキソ-エチル]アンモニウム、2,2,2-トリフルオロアセテート(574mg、1.697mmol)、およびTEA(0.229mL、1.697mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(純DCMからDCM/MeOH 98/2)で精製して、理論上の生成物(53%)に相当する淡緑色粉末367mgを得る。
MS: [M+H]+m/z = 412.0
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.17 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 4.00 (d, 2H, J = 4.2 Hz) ; 6.93 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz) ; 7.34-7.36 (m, 2H) ; 7.84-7.95 (m, 2H) ; 10.05 (s, 1H).
25mLのフラスコに、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(184mg、0.45mmol)、炭酸カリウム(61mg、0.446mmol)、ヨウ化ナトリウム(33mg、0.223mmol)、およびアセトニトリル2.23mLを入れる。懸濁液を室温で10分間撹拌し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(92mg、0.446mmol)を加える。懸濁液を室温で16時間撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題生成物(99%)に相当する橙色オイル238mgを得る。
MS: [M+H]+m/z = 538.1
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.29 (s, 3H) ; 3.79-3.93 (m, 8H) ; 4.13(s, 2H) ; 6.57-7.00 (m, 9H) ; 7.15-7.27 (m, 1H).
手順Cに従い、2-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(238mg、0.44mmol)を使用して標題生成物を橙色粉末として得る(126mg、55%)。
MS:[M+H]+m/z= 520.1
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.96 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.14 (s, 2H) ; 6.15 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J =2.7 Hz) ; 6.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.77-6.89 (m, 3H) ; 6.91 (dd, 1H, J = 6.4 Hz, J = 2.5 Hz) ; 7.01 (t, 1H, J = 8.5 Hz) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.20 (m, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 26.3 ; 40.6 ; 56.0 ; 56.5 ; 100.6 ; 106.5 ; 111.3 (m) ; 112.3 ; 113.6 (t, J = 19.4 Hz) ; 116.6 (d, J = 22.4 Hz) ; 121.2 (d, J = 19.1Hz) ; 124.0 ; 127.5 (d, J =7.7 Hz); 129.3 (t, J = 10.2 Hz) ; 129.7 ; 131.4 (d, J = 3.9 Hz) ; 137.9 ; 139.9 ; 142.9; 143.2 ; 149.7 ; 157.8 (d, J = 251.7 Hz) ; 161.1 (dd, J = 249.7 Hz, J = 7.6 Hz).
ポリエチレングリコールメチルエーテルトシレート(平均分子量=900)(1.2mmol、1080mg)をアセトニトリル(4mL)に溶解させ、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェノール(1.32mmol、211mg)およびK2CO3(1.44mmol、199mg)を加える。反応混合物を還流下で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を冷却し、濾過する。濾液を真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題生成物(697mg、61%)に相当する白色粘性残渣を得る。
MS: [M+H3O]+m/z= 808.2 (m=14)
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.23 (s, 3H) ; 3.38-3.58 (m, 66H) ; 3.72 (m, 2H) ; 4.11 (m, 2H) ; 4.40 (s, 2H) ; 6.71 (m, 2H).
[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-フェニル]-メタノール(中間体3)(697mg、0.74mmol)およびTEA(144μL、1.07mmol)を2mLの無水DCMに0℃で溶解させる。塩化メシル(68.6μL、0.89mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させる。この残渣を、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(279mg、0.74mmol)、K2CO3(153mg、1.11mmol)、およびアセトニトリル4mLを入れた25mLのフラスコに加える。懸濁液を室温で4時間撹拌する。次にK2CO3(102mg、0.74mmol)を加え、反応物を50℃で16時間撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(純粋DCMからDCM/MeOH 98/2)で2回精製して、理論上の生成物(17%)に粗糖する淡桃色固体146mgを得る。
MS [M+H+H3O]2+m/z = 606.2 (n = 15)
手順Bに従い、2-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(148mg)を使用して標題化合物を橙色オイルとして得る(20mg、13%)。精製を、分取HPLCにより行った。
MS [M+H+H3O]2+m/z = 619.2 (n = 16)
1H-NMR (CD2Cl2) : δ (ppm) 2.96 (s, 3H) ; 3.36 (s, 3H) ; 3.50-3.72 (m, 80H) ; 3.74-3.77 (m, 6h) ; 3.78-3.88 (m, 4H) ; 4.04-4.14 (m, 4H) ; 6.15 (dd, 1H, J = 8.70 Hz, J = 2.79) ; 6.27 (d, 1H, J = 2.79 Hz) ; 6.41-6.50 (m, 2H) ; 6.72 (d, 1H, J = 8.70 Hz) ; 6.96-7.07 (m, 5H).
13C-NMR (CD2Cl2) : δ (ppm) 25.8 ; 40.1 ; 55.8 ; 56.4 ; 58.6 ; 68.3 ; 69.2 ; 70.3 ; 70.4 ; 70.5 ; 70.8 ; 71.9 ; 98.1-98.7 (m) ; 100.1 ; 105.5 ; 105.6 (t, J = 20.5 Hz) ; 112.9 ; 115.7 (d, J = 23.0 Hz) ; 124.0 ; 129.3 (d, J = 8.8 Hz) ; 131.1 (d, J = 3.3 Hz) ; 138.0 ; 139.8 ; 142.8 ; 143.3 ; 149.8 ; 159.7 (t, J = 14.5 Hz) ; 161.6 (dd, J = 247.1 Hz, J = 11.3 Hz) ; 162.3 (d, J = 248.3 Hz).
[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-フェニル]-メタノール(中間体3)(893mg、1.02mmol)およびTEA(198μl、1.47mmol)を、2mLの無水DCMに0℃にて溶解させる。塩化メシル(96μL、1.22mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。この時点で、TEA(136μL、1.02mmol)および塩化メシル(79μL、1.02mmol)を再び添加する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させる。この残渣を、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(414mg、1.02mmol)、K2CO3(211mg、1.52mmol)、NaI(76.1mg、0.51mmol)、およびアセトニトリル4mLを入れた25mLのフラスコに加える。懸濁液を室温で48時間撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLCによって精製して、理論上の生成物(26%)に相当する333mgの淡桃色固体を得る。
MS [M+H+H3O]2+m/z = 643.5 (n = 16)
1H-NMR (CD2Cl2) : δ (ppm) 3.29 (s, 3H) ; 3.35 (s, 3H) ; 3.50-3.72 (m, 80H) ; 3.80-3.90 (m, 13H) ; 4.03-4.17 (m, 4H) ; 6.32 (brs, 1H) ; 6.46-6.56 (m, 3H) ; 6.70-7.02 (5 H).
2-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(平均MW=1209g/mol)(266mg、0.21mmol)を2.1mLの無水EtOAcに溶解させ、2-5mLのマイクロ波管に導入した。溶液にアルゴンを通気し、次いでEtOAc中のT3P(371μL、0.63mmol)及びDIEA(233μL、1.26mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下、150℃にて10分間加熱した(吸収は高レベルに設定)。反応は完了しておらず、EtOAc中のT3P(247μL、0.42mmol)及びDIEA(155μL、0.84mmol)を再度添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で130℃にて5分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLCで精製して、理論上の生成物(17%)に相当する淡橙色オイル47mgを得た。
MS [M+H+H3O]2+m/z = 678.6 (n = 18)
1H-NMR (CD2Cl2) : δ (ppm) 2.93 (s, 3H) ; 3.36 (s, 3H) ; 3.48-3.72 (m, 76H) ; 3.73-3.78 (m, 6H) ; 3.79-3.85 (m, 2H) ; 4.04-4.13 (m, 4H) ; 6.17 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz) ; 6.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz) ; 6.40-6.50 (m, 2H) ; 6.57 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 2.3 Hz) ; 6.63- 6.70 (m, 1H) ; 6.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.96-7.09 (m, 2H).
13C-NMR (CD2Cl2) : δ (ppm) 25.8 ; 39.9 ; 55.8 ; 55.9 ; 56.5 ; 58.6 ; 68.3 ; 69.2 ; 70.4 ; 70.5 ; 70.8 ; 71.9 ; 98.1-98.5 (m) ; 99.9 ; 105.5 ; 105.6 (t, J = 20.2 Hz) ; 112.9 (d, J = 2.5 Hz) ; 113.1 ; 115.7 (d, J = 19.6 Hz) ; 119.8 (d, J = 7.3 Hz) ; 124.7 ; 131.2 (d, J = 3.6 Hz) ; 138.2 ; 139.3 ; 142.7 ; 143.6 ; 147.6 (d, J = 11.6 Hz) ; 150.0 ; 151.9 (d, J = 247.9 Hz) ; 159.7 (t, J = 14.1 Hz) ; 161. 7 (dd, J = 252.8 Hz, J = 5.6 Hz).
ポリエチレングリコールメチルエーテルトシレート(平均分子量=2000)(1.2mmol、2400mg)をMeCN(4mL)に溶解させ、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェノール(1.32mmol、211mg)およびK2CO3(1.44mmol、199mg)を加える。反応混合物を還流下で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を冷却し、濾過する。濾液を真空下で濃縮する。次いで、残渣をDCM/MeOH 99/1混合物中に部分的に溶解させ、Et2Oを加えて、沈殿物(主にトシレートに相当する)を生成させ、これを濾過する。濾液を蒸発乾固させて、標題生成物に相当する白色固体を得る。これをさらに精製することなく次の工程で使用するが、収率は100%とみなす。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 3.23 (s, 3H) ; 3.36-3.76 (m, 278H) ; 4.06-4.14 (m, 2H) ; 4.40 (brs, 2H) ; 5.08 (brs, 1H) ; 6.56-6.76 (m, 2H).
[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-フェニル]-メタノール(中間体4)(2.91g、1.47mmol)およびTEA(246μl、1.83mmol)を5mLの無水DCMに0℃にて溶解させる。次いで、塩化メシル(114μL、1.46mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させる。この残渣を、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(553mg、1.47mmol)、K2CO3(304mg、2.20mmol)、およびアセトニトリル4mLを入れた50mLのフラスコに加える。懸濁液を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をFC(cHex/DCM 1/1からDCM/MeOH 96/4)で精製して、理論上の生成物(20%)に相当する693mgの黄色固体を得る。
MS [M+H+3H3O]4+m/z = 609.4 (n = 42)
2.3mLの酢酸エチル中の2-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシ-ポリエチレングリコキシ)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチルアセトアミド(平均MW=2413g/mol)(554mg、0.23mmol)。この溶液に、DIEA(240.8μL、1.38mmol)およびT3P(408μL、0.69mmol)を加える。次いで、反応混合物を24時間加熱還流させる。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLCにより精製して、理論上の生成物(20%)に相当する黄色を帯びた固体110mgを得る。
MS [M+H+2H3O]3+m/z = 786.0 (n = 41)
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) 2.96 (s, 3H) ; 3.36-3.87 (m, 213H) ; 4.04-4.11 (m, 4H) ; 6.15 (dd, 1H, J = 8.70 Hz, J = 2.79) ; 6.27 (d, 1H, J = 2.76 Hz) ; 6.41-6.50 (m, 2H) ; 6.72 (d, 1H, J = 8.73 Hz) ; 6.96-7.07 (m, 5H).
13C-NMR (CD2C12) : δ (ppm) 25.8 ; 40.1 ; 55.8 ; 56.4 ; 58.6 ; 68.3 ; 69.2 ; 70.3 ; 70.4 ; 70.5 ; 70.8 ; 71.9 ; 98.1-98.7 (m) ; 100.1 ; 105.5 ; 105.6 (t, J = 20.5 Hz) ; 112.9 ; 115.7 (d, J = 23.0 Hz) ; 124.0 ; 129.3 (d, J = 8.9 Hz) ; 131.1 (d, J = 3.3 Hz) ; 138.0 ; 139.8 ; 142.8 ; 143.3 ; 149.8 ; 159.7 (t, J = 14.5 Hz) ; 161.6 (dd, J = 247.1 Hz, J = 11.3 Hz) ; 162.3 (d, J = 248.3 Hz).
1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(1.30mL、13.2mmol)、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェノール(2.64mmol、423mg)、および炭酸カリウム(365mg、2.64mmol)をアセトニトリル(9mL)に加え、反応混合物を還流下で3時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(602mg、96%)に相当する無色オイルを得た。
MS [M+H-H2O]+m/z = 218.9
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.24 (quin, 2H, J = 6.05 Hz) ; 3.73 (t, 2H, J = 6.26 Hz) ; 4.10 (t, 2H, J = 5.82 Hz) ; 4.71 (s, 2H) ; 6.41-6.52 (m, 2H).
[4-(3-クロロプロポキシ)-2,6-ジフルオロ-フェニル]メタノール(中間体5)(602mg、2.54mmol)およびTEA(428μL、3.17mmol)を、5mLの無水DCMに0℃にて溶解させる。次いで、塩化メシル(197μL、2.54mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。次いで、水を加えて反応をクエンチする。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-メチル-アセトアミド(800mg、2.12mmol )、炭酸カリウム(322mg、2.33mmol)、およびアセトニトリル10mLを入れた50mLのフラスコに添加する。懸濁液を室温で一晩撹拌する。炭酸カリウム(146mg、1.51mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、媒体を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(純粋cHexからcHex/EtOAc 7/3)により精製して、標題生成物(915mg、73%)に相当する黄色を帯びた固体を得る。
MS[M+H]+m/z = 595.9
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.15 (quin, 2H, J = 5.93 Hz) ; 3.27 (s, 3H) ; 3.66 (t, 2H, J 6.19 Hz) ; 3.76-3.93 (m, 8H) ; 3.95-4.14 (m, 4H) ; 6.32-6.46 (m, 2H) ; 6.60-6.94 (m, 7H).
手順Bに従い(フラッシュクロマトグラフィー精製はなし)、2-[2-[2,6-ジフルオロ-4-(3-クロロプロポキシ)-ベンジル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチオウレイド]-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(915mg、1.56mmol)を使用して、標題生成物を褐色固体として得る(895mg、96%)。
MS [M+H]+m/z = 577.9
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.21 (quin, 2H, J = 6.01 Hz) ; 2.91 (s, 3H) ; 3.72 (t, 2H, J = 6.19 Hz) ; 3.77-3.86 (m, 6H) ; 4.00-4.14 (m, 4H) ; 6.16 (dd, 1H, J = 8.69 Hz, J = 2.78 Hz) ; 6.30 (d, 1H, J = 2.73 Hz) ; 6.32-6.42 (m, 2H) ; 6.72 (d, 1H, J = 8.73 Hz) ; 6.91-7.05 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 25.8 ; 31.8 ; 40.1 ; 41.1 ; 55.9 ; 56.4 ; 64.8 ; 98.0-98.6 (m) ; 100.0 ; 105.5 ; 105.6 (t, J = 20.2 Hz) ; 112.4 ; 115.9 (d, J = 22.9 Hz) ; 124.3 ; 129.2 (d, J = 8.7 Hz) ; 130.9 (d, J = 3.1 Hz) ; 138.5 ; 139.5 ; 142.7 ; 143.2 ; 149.6 ; 159.5 (t, J = 14.1 Hz) ; 161.7 (dd, J = 248.1 Hz, J = 11.0 Hz) ; 162.3 (d, J = 249.2 Hz).
中間体6(225mg、370μmol)およびDABCO(112mg、1.0mmol)を、無水アセトニトリル(3.7mL)に溶解させる。反応混合物を、マイクロ波照射下、100℃にて30分間加熱する。 次いでこれを蒸発乾固させ、分取HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液、pH=9.2)により精製して、理論上の生成物(23%)に相当する60mgの淡橙色粉末を得る。
MS [M]+m/z = 654.2
1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 2.31 (brs, 2H) ; 2.94 (s, 3H) ; 3.32 (brs, 6H) ; 3.48-3.82 (m, 14H) ; 3.94 (s, 2H) ; 4.06 (brs, 2H) ; 6.16 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.35-6.47 (m, 2H) ; 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.93-7.11 (m, 5H) ; 8.60 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 22.1 ; 25.7 ; 40.3 ; 45.3 ; 52.6 ; 55.9 ; 56.5 ; 61.8 ; 65.2 ; 98.2-98.8 (m) ; 100.1 ; 105.9 ; 106.0 (t, J = 20.1 Hz) ; 112.5 ; 116.0 (d, J = 22.9 Hz) ; 123.9 ; 129.3 (d, J = 8.8 Hz) ; 130.9 (d, J = 3.2 Hz) ; 137.8 ; 140.1 ; 142.8 ; 143.1 ; 149.6 ; 159.0 (t, J = 14.1 Hz) ; 161.6 (dd, J = 248.2 Hz, J = 11.0 Hz) ; 162.3 (d, J = 249.3 Hz).
2-5mLのマイクロ波管中で、中間体6(540mg、0.89mmol)をジオキサンと水との混合物(1/1、V/V)6mLに溶解した。亜硫酸ナトリウム(559mg、4.44mmol)およびヨウ化ナトリウム(133mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物を、以下の設定に従ってマイクロ波照射下で連続的に加熱した:
[MWx:温度、時間、感度]
MW1:130℃、30分間、非常に高い
MW2:130℃、40分間、非常に高い
MW3の前に、亜硫酸ナトリウム(223mg、1.8mmol)およびヨウ化ナトリウム(53mg、0.36mmol)を再び添加した。
MW3:130℃、30分間、非常に高い。
反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液pH=3.8)により精製して、理論上の純粋生成物(207mg、36%)に相当する黄色を帯びた粉末を得た。
MS [M]-m/z = 622.1
1H-NMR (MeOD-d4) : δ (ppm) 2.18-2.30 (m, 2H) ; 2.92-3.02 (m, 5H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.93 (s, 2H) ; 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz) ; 6.16 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz) ; 6.30 (d, 1H, J = 2.7 Hz) ; 6.48-6.58 (m, 2H) ; 6.78 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 6.89-6.98 (m, 2H) ; 6.99-7.11 (m, 3H).
13C-NMR (MeOD-d4) : δ (ppm) 24.6 ; 26.6 ; 39.8 ; 47.7 ; 55.2 ; 55.8 ; 67.2 ; 98.0-98.3 (m) ; 101.7 ; 105.3 (t, J = 20.0 Hz) ; 107.6 ; 113.1 ; 115.3 ; (d , J = 23.4 Hz) ; 121.4 ; 129.7 (d, J = 9.0 Hz) ; 130.6 (d, J = 3.1 Hz) ; 137.3 ; 141.1 ; 142.9 ; 143.5 ; 149.8 ; 160.2 (t, J = 14.3 Hz) ; 161.5 (dd, J = 246.6 Hz, J = 11.2 Hz) ; 162.6 (d, J = 248.3 Hz).
(TGR5/CREルシフェラーゼアッセイ)
以下の表において、化合物によるTGR5の活性化およびその後の細胞内cAMPの増加を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを用いて評価した。JET PEI試薬を用い、ヒト胎児腎臓(HEK)293細胞を、pCMV tag4b-TGR5h(hTGR5活性化に従う)またはpCMV AC6-TGR5m(mTGR5活性化に従う)発現プラスミド、およびpCRE TA-ルシフェラーゼレポータープラスミドで、一過的に同時トランスフェクションした(ポリプラストランスフェクション)。トランスフェクションした細胞を96ウェルプレートに播種し、二重試験において試験化合物の濃度を増大させつつ一晩インキュベートした。10μMのリトコール酸(LCA)を陽性参照化合物として使用した。cAMP依存性ルシフェラーゼ発現は、製造元(Promega)の指示に従ってBrightGlo試薬を用いて追跡した。ルミネッセンスをMithrasプレートリーダー(Berthold)で読み取った。データを10μMのLCA値のパーセンテージとして表し、EC50値をXL fit 5ソフトウェアまたはGraphPad Prism 5を用いて計算した。濃度-応答曲線を4パラメータロジスティック方程式に非線形回帰分析により適合させた。
Claims (17)
- 一般式I:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、CR1またはNであり;
Zは、CR2またはNであるが、Y及びZは共にNではないことを条件とし;
R1及びR2は、個別にCl-C2-アルコキシまたはハロであり;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは、未置換であるか、またはハロ、Cl-C2-アルコキシ、及びハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基によって置換されており;
R5及びR6は、個別にH、ハロ、またはCl-C2-アルキルであり;
L2は、O、-C≡C-、CH2、NH、NH(CO)、(CO)NH、NH(SO2)、または(SO2)NHであり;
nは、0から4の整数であり;
Aは、N(R7)2(式中、R7は、Hまたは直鎖状Cl-C4-アルキルである)、SO3H、
下記:
の群より選択される環状部分
からなる群より選択されるか、あるいは、
L2-(CH2)n-Aが、Hである]
の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。 - L2-(CH2)n-Aが、Hである、請求項1または2に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。
- Xが、CHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。
- Xが、Nである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。
- R1及びR2が、いずれもメトキシである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。
- R5及びR6が、個別にH、フルオロ、またはメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。
- R7がフルオロであり、R8及びR9がHである、請求項9に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物、及び少なくとも一つの医薬品として許容される担体、希釈剤、賦形剤、及び/または補助剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- TGR5関連疾患の治療及び/または予防のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬品として許容される塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物であって、TGR5関連疾患が代謝及び/または胃腸疾患である、医薬組成物。
- 代謝疾患が、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型または糖尿病性の脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリックシンドローム、シンドロームX、血栓疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症および狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中などを含むその後遺症、腎臓病、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患、例えば、脂肪症または非アルコール性脂肪肝炎(NASH)からなる群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 胃腸疾患が、炎症性大腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、腸管損傷疾患、腸管バリア機能障害を含む疾患、及びハイパーモートルネミア(hypermotilenemia)または胃腸の運動過剰によって特徴づけられる胃腸疾患からなる群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
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