CN114787135A - 经取代的咪唑甲酰胺及其在治疗医学病症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了经取代的咪唑甲酰胺和相关化合物、含有此类化合物的组合物、医疗药盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者中的医学病症的方法，所述医学病症例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性病症和炎性病症。

Description

经取代的咪唑甲酰胺及其在治疗医学病症中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求在2019年9月17日提交的美国临时专利申请第62/901,382号的权益，并通过引用将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明提供了经取代的咪唑甲酰胺和相关化合物、包含此类化合物的组合物、医疗药盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症的方法。
背景技术
鞘脂类(Sphingolipids)除了在细胞膜结构和动力学方面发挥作用外，还具有重要的信号传导功能，例如控制细胞生长、细胞分化和细胞死亡，因此对细胞稳态和发育很重要。Zeidan等(2010)CURR.MOL.MED.10,454；Proksch等(2011)J.LIPIDS，文章ID 971618。神经酰胺是此类脂质的关键成员，因其对赘生性细胞复制和分化的影响而受到关注。Furuya等(2011)CANCER METASTASIS REV.30,567。例如，与正常组织相比，在数种类型的人类肿瘤中已经发现神经酰胺水平较低，其中神经酰胺的水平与恶性进展的程度呈现出反比关系。Realini等(2013)J.MOL.BIOL.56,3518。
酸性神经酰胺酶(Acid ceramidase，AC，也称为N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶-1，或ASAH-1)是一种半胱氨酸酰胺酶，其可催化神经酰胺水解成鞘氨醇和脂肪酸。据信酸性神经酰胺酶参与调节细胞中的神经酰胺水平，并调节该脂质信使影响某些肿瘤细胞存活、生长和死亡的能力。Doan等(2017)，ONCOTARGET 8(68),112662-74。此外，酸性神经酰胺酶在多种类型的人类癌症(如前列腺癌、头颈癌和结肠癌)中异常表达，并且，与对照对象相比，黑素瘤患者的血清AC水平升高。Realini等(2015)J.BIOL.CHEM.291(5),2422-34。
此外，酸性神经酰胺酶还参与许多其他病症，包括炎症(例如，类风湿性关节炎和银屑病)、疼痛、炎性疼痛和多种肺部病症。参见国际申请公开号WO2015/173169。此外，酸性神经酰胺酶已被鉴定为治疗某些溶酶体贮积症(例如，戈谢病(Gaucher’s)、法布里病(Fabry’s)、克拉伯病(Krabbe)、泰-萨克斯病(Tay Sachs))和神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化)的靶点。参见国际申请公开号WO2016/210116和WO2016/210120。
尽管已努力开发用于治疗多种病症的酸性神经酰胺酶抑制剂，但仍然需要新的酸性神经酰胺酶抑制剂。
发明内容
本发明提供了经取代的苯并咪唑甲酰胺和相关化合物、含有此类化合物的组合物、医疗药盒以及使用此类化合物和组合物治疗医学病症的方法，所述医学病症例如癌症(例如黑素瘤)、溶酶体贮积症(例如克拉伯病、法布里病、泰-萨克斯病、蓬佩病(Pompedisease)、亨特综合征(Hunter’s syndrome)、尼曼-皮克病(Niemann Pick disease)A型和B型、戈谢病)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化以及路易体病)、炎性病症和疼痛。下面更详细地描述本发明的多个方面和实施方案。
在一个方面中，本文提供了式(I)所包含的化合物：
Figure BDA0003551025650000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2中的一个选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-Rb、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1和R2中的另一个选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6亚烷基-N(Ra)2；R4和R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，或者R4和R5能够一起形成C3-7环亚烷基；n是选自0至6的整数；X选自由以下组成的组：氢、-ORc、-S-C1-6烷基、C1-6烷基和苯基；Ra在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6亚烷基-NRa 2、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和亚苯基-(3-7元杂环基)；并且W选自由以下组成的组：甲基、-CF3、卤素、苯基、亚苯基-苯基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-(C1-6亚烷基)-苯基、C2-6亚炔基、-(C2-6亚炔基)-苯基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基；
其中任何上述苯基、C3-7环烷基、3-12或3-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被取代(例如，被各自独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、卤素、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C1-6烷基和氧代，其中Ra如本文中所定义)；并且
当(i)n是0，或(ii)R4和R5各自为氢时，W不是甲基；并且当R4和R5各自独立地选自氢和卤素并且W是卤素时，R2不是吡啶基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003551025650000031
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-b)的化合物：
Figure BDA0003551025650000032
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在另一些实施方案中，所述化合物是式(I-c)的化合物：
Figure BDA0003551025650000033
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在另一个方面中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)和药学上可接受的载体。
在另一个方面中，本文提供了一种治疗患有癌症和有需要的对象的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物。
在另一个方面中，本文提供了一种治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物。
在另一个方面中，本文提供了一种治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物。
在另一个方面中，本文提供了一种治疗患有炎性病症和有需要的对象的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有癌症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有炎性病症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有癌症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有炎性病症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
具体实施方式
本发明提供了经取代的咪唑甲酰胺和相关化合物、包含此类化合物的组合物、医疗药盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症的方法。除非另有说明，否则本发明的实践采用有机化学、药理学、细胞生物学和生物化学的常规技术。这样的技术在文献中进行过解释，例如“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming编辑，1991-1992)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel等编辑，1987，并定期更新)；和“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan等编辑，1991)，每一篇都通过引用整体并入本文。在下文分节阐述了本发明的多个方面；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了便于理解本发明，下面定义了若干术语和短语。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式应根据化学领域内已知的化学价的标准规则来解释。
除非上下文不恰当，否则本文中无数量词修饰的名词表示“一个/种或多个/种”并且包括多个/多种。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，如1-12、1-10或1-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称之为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“亚烷基(alkylene)”是指烷基的双基。示例性的亚烷基基团是-CH2CH2-。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基。例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
本文使用的术语“杂烷基(heteroalkyl)”是指其中至少一个碳原子已被杂原子(例如，O、N或S原子)取代的“烷基”基团。杂烷基可以是例如-O-C1-C10烷基基团、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基基团或C1-C6亚烷基-OH基团。在某些实施方案中，“杂烷基”可以是2-8元杂烷基，表明该杂烷基含有2至8个选自由以下组成的组的原子：碳、氧、氮和硫。在另一些实施方案中，杂烷基可以是2-6元、4-8元或5-8元杂烷基基团(其可以含有例如1个或2个选自氧和氮的组中的杂原子)。一种类型的杂烷基基团是“烷氧基”基团。
本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的不饱和直链或支链烃，如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称之为C2-C12烯基、C2-C10烯基和C2-C6烯基。示例性的烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳碳叁键的不饱和直链或支链烃，如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称之为C2-C12炔基、C2-C10炔基和C2-C6炔基。示例性的炔基基团包括乙炔基、丙-1-炔-1-基和丁-1-炔-1-基。
术语“环烷基”是指3-12、3-8、4-8或4-6个碳的单价饱和环状、双环、桥环(例如，金刚烷基)或螺环烃基团，例如，本文称之为“C4-8环烷基”的环烷烃衍生物。示例性的环烷基基团包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。除非另有说明，否则环烷基基团任选地在一个或多个环位置被以下基团取代，例如，烷酰基、烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、酰胺基(amido)、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基(azido)、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯(phosphate)、膦酸酯(phosphonato)、亚膦酸酯(phosphinato)、硫酸酯、硫化物、磺酰胺基(sulfonamido)、磺酰基或硫代羰基。在某些实施方案中，环烷基基团未被取代，即，它是未经取代的。
术语“亚环烷基”是指环烷基基团的双基。示例性的亚环烷基基团是
Figure BDA0003551025650000061
本文使用的术语“环烯基”是指包含一个碳碳双键的3-12、3-8、4-8或4-6个碳的单价不饱和环状、双环、或桥环(例如，金刚烷基)烃基团，例如，本文称之为“C4-8环烯基”的环烷烃衍生物。示例性的环烯基包括但不限于环己烯、环戊烯和环丁烯。除非另有说明，环烯基基团任选地在一个或多个环位置被以下基团取代，例如，烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、硫酸酯、硫化物、磺酰胺基、磺酰基或硫代羰基。在某些实施方案中，环烯基基团未被取代，即，它是未经取代的。
术语“芳基”是本领域公知的，是指芳香族碳环基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)等。术语“芳基”包括具有两个或更多个碳环、其中两个相邻的环(该环是“稠合环”)共用两个或更多个碳的多环系统，其中，所述环中的至少一个环是芳香族的，并且例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。除非另有说明，否则芳环可以在一个或多个环位置被以下基团取代，例如卤素、叠氮化物(azide)、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰胺(sulfonamide)、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。在某些实施方案中，芳香族环在一个或多个环位置被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些其他实施方案中，芳香族环未被取代，即，它是未经取代的。在某些实施方案中，芳基基团是6-10元环结构。
术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。
术语“部分不饱和的双环碳环基(bicyclic carbocyclyl)”是指在环原子之间含有至少一个双键并且双环碳环基中的至少一个环不是芳香族的双环碳环基团。部分不饱和的双环碳环基的代表性实例包括，例如：
Figure BDA0003551025650000062
术语邻位、间位和对位是本领域公知的，分别指1,2-、1,3-和1,4-二取代苯。例如，名称1,2-二甲基苯和邻二甲基苯是同义词。
术语“杂环基”和“杂环基团”是本领域公知的，是指饱和、部分不饱和或芳香族的3至10元环结构，或者3至7元环，其环结构包括一至四个杂原子，例如氮、氧和硫。杂环基基团中的环原子数可以使用Cx-Cx命名法规定，其中x是规定了环原子数的整数。例如，C3-C7杂环基基团是指饱和或部分不饱和的3至7元环结构，其含有一至四个杂原子，例如氮、氧和硫。名称“C3-C7”指示该杂环总共包含3至7个环原子，包括占据环原子位置的任何杂原子。C3杂环基的一个实例是氮丙啶基(aziridinyl)。杂环可以例如是单环、双环或其他多环系统。杂环可以与一个或多个芳基、部分不饱和或饱和环稠合。杂环基基团包括例如，生物素基、色烯基(chromenyl)、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、高哌啶基、咪唑烷基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基(isooxazolidinyl)、吗啉基、氧杂环戊烷基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、苯并呫吨基(phenoxanthenyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基(pyrrolidin-2-onyl)、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、噻唑烷基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、硫代吡喃基(thiopyranyl)、呫吨基(xanthenyl)、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺(sultam)、磺内酯(sultone)等。除非另有说明，否则所述杂环任选地在一个或多个位置被以下取代基取代，例如，烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、氧代、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、硫酸酯、硫化物、磺酰胺基、磺酰基和硫代羰基。在某些实施方案中，杂环基未被取代，即，它是未经取代的。
术语“双环杂环基”是指包含两个环的稠合、螺环或桥接杂环基基团。双环杂环基的代表性实例包括，例如：
Figure BDA0003551025650000071
在某些实施方案中，双环杂环基是与部分不饱和杂环稠合的碳环，它们一起形成具有8-10个环原子的双环结构(例如，其中有1、2、3或4个选自由以下组成的组中的杂原子：氮、氧和硫)。
术语“亚杂环基”是指杂环基的双基。示例性的亚杂环基是
Figure BDA0003551025650000081
亚杂环基可以包含，例如，3-6个环原子(即，3-6元亚杂环基)。在某些实施方案中，亚杂环基是含有1、2或3个选自由以下组成的组中的三个杂原子的3-6元亚杂环基：氧、氮和硫。
术语“双环亚杂环基”是指双环杂环基基团的双基。
术语“杂芳基”是本领域公知的，是指包括至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些情况下，杂芳基基团含有1、2、3或4个环杂原子。杂芳基基团的代表性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，否则杂芳基环可以在一个或多个环位置被以下基团取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个碳环，其中两个相邻的环(该环是“稠合环”)共用两个或更多个碳的多环系统，其中所述环中的至少一个环是杂芳环，并且例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。在某些实施方案中，杂芳基环在一个或多个环位置被卤素、烷基、羟基或烷氧基取代。在某些其他实施方案中，杂芳基环未被取代，即，它是未经取代的。在某些实施方案中，杂芳基基团是5至10元环结构，或者5至6元环结构，其环结构包括1、2、3或4个杂原子，例如氮、氧和硫。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，指未经取代和经取代的胺，例如由通式-N(R50)(R51)表示的部分，其中R50和R51各自独立地表示氢、烷基、环烷基、杂环基、烯基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61；或R50和R51与它们所附接的N原子一起构成环结构中具有4至8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m为0或1至8范围内的整数。在某些实施方案中，R50和R51各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是本领域公知的，是指如上文所定义的烷基基团附接有氧基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是烷氧基或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61之一表示，其中m和R61如上所述。术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素取代的烷氧基基团。例如，-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3等。在某些实施方案中，卤代烷氧基是被至少一个氟基团取代的烷氧基基团。在某些实施方案中，卤代烷氧基是被1-6、1-5、1-4、2-4或3个氟基团取代的烷氧基基团。
除非另有说明，否则任何芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，C3-7环烷基)、杂环基(例如，3-12元杂环基)、杂芳基(例如，5-6元杂芳基)可以任选地被取代。在一些实施方案中，任何芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，C3-7环烷基)、杂环基(例如，3-12元杂环基)、杂芳基(例如，5-6元杂芳基)可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基、N(Raa)2、-CH2N(Raa)2和羟基，其中Raa在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
本文使用的术语“氨基甲酸酯”是指-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi形式的基团，其中Rg、Rh和Ri各自独立地为烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰基或磺酰胺。示例性的氨基甲酸酯包括芳基氨基甲酸酯和杂芳基氨基甲酸酯，例如，其中Rg、Rh和Ri中的至少一个独立地是芳基或杂芳基，例如苯基和吡啶基。
本文使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
本文使用的术语“甲酰胺基(carboxamido)”是指基团-C(O)NRR’，其中R和R’可以相同或不同。R和R’可以独立地为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、甲酰基、卤代烷基、杂芳基或杂环基。
本文使用的术语“羧基”是指基团-COOH或其对应的盐，例如，-COONa等。
本文使用的术语“酰胺(“amide)”或“酰胺基(amido)”是指-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、-C(O)NRbRc或-C(O)NH2形式的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮或硝基。酰胺可以通过碳、氮、Rb、Rc或Ra附接到另一基团。酰胺也可以是环状的，例如Rb和Rc、Ra和Rb，或Ra和Rc可以连接以形成3至12元环，例如3至10元环或5至6元环。
本文使用的术语“脒基”是指C(＝NR)NR’R”形式的基团，其中R、R’和R”各自独立地为烷基、烯基、炔基、酰胺、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮或硝基。
本文使用的术语“烷酰基(alkanoyl)”是指基团-O-CO-烷基。
术语“氧代”是本领域公知的，是指“＝O”取代基。例如，被氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
本文使用的术语“磺酰胺(sulfonamide)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指具有-N(Rr)-S(O)2-Rs-或-S(O)2-N(Rr)Rs结构的基团，其中Rr和Rs可以是例如氢、烷基、芳基、环烷基和杂环基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rs是烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中Rs是芳基)、环烷基磺酰胺(例如，其中Rs是环烷基)，以及杂环基磺酰胺(例如，其中Rs是杂环基)等。
本文使用的术语“磺酰基”是指具有结构RuSO2-的基团，其中Ru可以是烷基、芳基、环烷基和杂环基，例如烷基磺酰基。本文使用的术语“烷基磺酰基”是指烷基基团附接至磺酰基基团。
通常，术语“取代的/经取代的/被取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，均是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自特定基团的取代基取代时，取代基可以在各位置处相同或者不同。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。在一些实施方案中，任选的取代基可选自由以下组成的组：C1-6烷基、氰基、卤素、-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和C1-6亚烷基-N(Ra)2，其中Ra是氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，任选的取代基在每次出现时独立地选自由以下组成的组：CH2N(Ra)2、氰基、C1-6烷基、卤素、和-O-C1-6烷基，其中Ra是氢或C1-6烷基。
符号
Figure BDA0003551025650000101
指示了附接点。
本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此，其存在立体异构体，如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。本文使用的术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。取决于立体碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以用符号“R”或“S”表示。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可标识为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可隐含地表示手性中心。应当理解，除非另有说明，图形描述的化学结构(例如通用化学结构)涵盖指定化合物的所有立体异构形式。
本发明的化合物的单个立体异构体可以由含有不对称或立体中心的商购起始原料合成制备，或通过制备外消旋混合物然后通过本领域普通技术人员公知的拆分方法制备。这些拆分方法的实例包括(1)将对映异构体的混合物附接到手性助剂上，通过重结晶或色谱分离所得的非对映异构体的混合物，并从助剂中释放光学纯的产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构体混合物也可以通过公知的方法拆分成其立体异构体组分，例如通过手性相(chiral-phase)气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐络合物或在手性溶剂中结晶化合物。进一步地，可以使用文献中描述的超临界流体色谱(supercritical fluidchromatographic，SFC)技术分离对映异构体。更进一步地，立体异构体可以通过公知的不对称合成方法从立体异构体纯的中间体、试剂和催化剂获得。
几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。符号
Figure BDA0003551025650000102
表示可以是本文所述的单键、双键或三键的键。本发明涵盖由碳碳双键周围的取代基排列或碳环周围的取代基排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被称为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准使用的。除非另有说明，否则描述双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体二者。
或者，碳-碳双键周围的取代基可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧，“反式”表示取代基在双键的对侧。碳环周围的取代基的排列被称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧，术语“反式”表示取代基在环平面的对侧。其中取代基位于环平面的同一侧和对侧二者的化合物混合物被称为“顺式/反式”。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些相同，不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定(substrate tissue distribution assay)。氚化(即3H)和碳14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。进一步地，用较重的同位素如氘(即2H)进行的取代由于具有更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求)而可以提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可以按照与例如本文实施例中公开的那些工艺类似的下述工艺，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
本文使用的术语“对象”和“患者”是指待通过本发明的化合物和组合物治疗的生物体。这样的生物体优选地是哺乳动物(例如，鼠类、猿类(simians)、马类、牛类、猪类、犬类、猫类等等)，并且更优选地为人。
本文使用的术语“有效量”是指足以产生有益或期望结果的化合物(例如，本发明的化合物)的量。有效量可以在一次或多次给药、施用或剂量中提供，并且不意图限定于特定的制剂或给药途径。本文使用的术语“治疗”及其各种形式包括导致状况、疾病、病症等的改进(例如减轻、减少、调节、改善或消除)或其症状的改善的任何效果。
本文使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物特别适用于体内或离体的诊断或治疗用途。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药用载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳剂(例如，油/水或水/油乳剂)，以及各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见Martin,Remington’sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在施用于对象时能够提供本发明的化合物或其活性代谢产物或残留物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以来源于无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。诸如草酸等其他酸虽然本身不是药学上可接受的，但其可用来制备可用于获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
碱的实例包括但不限于，碱金属(例如钠)的氢氧化物、碱土金属(例如镁)的氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基，等等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟代庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐(undecanoate)等。盐的另一些实例包括与合适的阳离子如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)等复合的本发明化合物的阴离子。
对于治疗用途，构想本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。
本文使用的缩写包括二异丙基乙胺(DIPEA)；二甲基甲酰胺(DMF)；二氯甲烷(DCM)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；二甲亚砜(DMSO)；二异丙基乙胺(DIEA)；乙酸乙酯(EtOAc或EA)；石油醚(PE)；对甲氧基苄基(PMB)；快速柱色谱(FCC)；超临界流体色谱(SFC)；乙腈(ACN)；醋酸(AcOH)；乙酸铵(NH4OAc)；乙烯桥接杂化物(BEH)；逆宽带(broadbandinverse，BBI)；环己烷(Cy)；二氯乙烷(DCE)；二甲胺(NHMe2)；环己烷二甲酸二甲酯(DMCD)；乙醇(EtOH)；原位化学氧化(ISCO)；高效液相色谱(HPLC)；甲醇(MeOH)；甲基溴化镁(MeMgBr)；质谱，电喷雾(MS(ES))；甲基叔丁基醚(MTBE)；甲基碘(MeI)；核磁共振波谱(NMR)；[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)-DCM)；光电二极管阵列(PDA)；对-甲苯磺酸(p-TsOH)；醋酸钾(KOAc)；室温(RT)；乙酸钠(NaOAc)；甲醇钠(NaOMe)三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(AcO)3)；固相萃取(SPE)；薄层色谱(TLC)；三乙胺(Et3N)；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)；和超高效液相色谱/质谱(UPLC/MS)。
本文使用的短语“治疗有效量”是指可有效地在动物的至少一个细胞亚群中，以适用于任何医疗处置的合理收益/风险比，产生一些所需的治疗效果的化合物、材料或包含本发明化合物的组合物的量。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其他问题或并发症。
在本申请中，当要素或组分被称为包括在和/或选自所列举的要素或组分的列表中时，应理解，该要素或组分可以是所列举的要素或组分中的任何一个，或者该要素或组分可以选自由两个或更多个所列举的要素或组分组成的组。
此外，应当理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，本文所述的组合物或方法的要素和/或特征可以以多种方式组合，无论其是在本文中被明示还是暗含。例如，当提及特定化合物时，该化合物可用于本发明组合物的各种实施方案和/或本发明的方法中，根据上下文另有理解的除外。换言之，在本申请中，已经以使得能够书写和绘制清楚、简明的申请的方式描述并描绘了实施方案，但是意图的是，并且将理解的是，实施方案可以在不脱离该教导和发明的情况下以多种方式组合或分离。例如，应当理解，本文描述和描绘的所有特征都可适用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
应当理解，除非根据上下文和使用另有理解，否则表述“……中的至少一个”分别包括在该表述所修饰的列举对象中的每一个以及两个或更多个列举对象的各种组合。除非根据上下文另有理解，否则与三个或更多个所列举的对象相关的表述“和/或”应被理解为具有相同的含义。
应理解术语“包括”、“包含”、“具有”、或“含有”(包括其语法等价物)的使用应通常理解为是开放式和非限制性的，例如，不排除另外的未列举的要素或步骤，除非另有明确说明或根据上下文中另有理解。
在术语“约”用在数值之前的情况下，本发明还包括该具体数值本身，除非另有明确说明。本文使用的术语“约”是指与标称值相差±10％，除非另有说明或推断。
应该理解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要，只要保持本发明是可操作的即可。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
在本说明书的各个地方，以组或范围的形式公开了取代基。这具体意指该描述包括这些组和范围中的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体意指单独公开了C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。作为另一个实例，0至40范围内的整数具体意指单独公开了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20范围内的整数具体意指单独公开了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。另外的实例包括短语“任选地被1-5个取代基取代”具体意指单独公开了：可以包括0、1、2、3、4、5、0-5、0-4、0-3、0-2、0-1、1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-3、3-5、3-4和4-5个取代基的化学基团。
除非另有声明，否则本文使用的任何和所有实例或示例性语言，例如，“诸如/例如/如”或“包括/包含”仅意图更好地说明本发明并且不构成对本发明范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未声明的要素对于本发明的实践是必不可少的。
在整个说明书中，在组合物和药盒被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者在工艺和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，还另外构想了这样的本发明组合物和药盒，其主要由所列举的组分组成或者由所列举的组分组成；并且构想了这样的根据本发明的工艺和方法，其主要由所列举的工艺步骤组成或者由所列举的工艺步骤组成。
作为一般事项，除非另有说明，否则指定了百分比的组合物均按重量计。进一步地，如果一个变量没有附带定义，则以该变量先前的定义为准。
II.经取代的咪唑甲酰胺和相关化合物
已经发现，如通过X射线晶体学所测定的，人酸性神经酰胺酶(ASAH-1)的活性位点(结合位点)含有多个水合位点，每个水合位点被一个水分子占据，并且其位置和能量学(包括与每个水分子相关的焓、熵和自由能值)已被计算出来。这些水分子中的每一个都具有稳定性等级(即，结合了与每个水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算)，这提供了与占据酸性神经酰胺酶结合口袋中的水合位点的水分子的相对稳定性相关的可测量值。具有>2.5kcal/mol的稳定性等级的占据酸性神经酰胺酶结合口袋中的水合位点的水分子，被称为不稳定水。构想的是，通过使用抑制剂置换或破坏不稳定的水分子(即，具有大于2.5kcal/mol的稳定性等级的水分子)，或者替代稳定水分子(即，具有小于1kcal/mol的稳定性等级的水分子)会导致该抑制剂的结合更紧密。因此，构想的是，被设计用于置换一个或多个不稳定水分子(即，具有大于2.5kcal/mol的稳定性等级的水分子)的抑制剂可以更紧密地结合到结合口袋上，因此，与不置换不稳定水分子的抑制剂相比，其将会是更强力的抑制剂。本文所述的某些化合物被设计为对结合口袋中的一种或多种不稳定的水分子进行置换。
化合物
本发明的一个方面提供了经取代的咪唑甲酰胺和相关化合物。构想了所述经取代的咪唑甲酰胺和相关有机化合物可用于本文所述的方法、组合物和药盒。在某些实施方案中，所述经取代的咪唑甲酰胺或相关有机化合物是式(I)所包含的化合物：
Figure BDA0003551025650000141
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2中的一个选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-Rb、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1和R2中的另一个选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6亚烷基-N(Ra)2；
R4和R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，或者R4和R5能够一起形成C3-7环亚烷基；
n是选自0至6的整数；
X选自由以下组成的组：氢、-ORc、-S-C1-6烷基、C1-6烷基和苯基；
Ra在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6亚烷基-NRa 2、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和亚苯基-(3-7元杂环基)；并且
W选自由以下组成的组：甲基、-CF3、卤素、苯基、亚苯基-苯基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-(C1-6亚烷基)-苯基、C2-6亚炔基、-(C2-6亚炔基)-苯基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基；
其中任何上述苯基、C3-7环烷基、3-12或3-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被取代(例如，被各自独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、卤素、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C1-6烷基和氧代，其中Ra如本文中所定义)；并且
当(i)n是0，或(ii)R4和R5各自为氢时，W不是甲基；并且当R4和R5各自独立地选自氢和卤素并且W是卤素时，R2不是吡啶基。
在一些实施方案中，X选自由以下组成的组：氢、甲基、-ORc和-SCH3。在一些实施方案中，X是-ORc。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003551025650000151
或其药学上可接受的盐，其中变量如本文中所定义。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，Rc选自由以下组成的组：甲基、乙基、-CH2(CH3)2、苯基、
Figure BDA0003551025650000152
Figure BDA0003551025650000153
Figure BDA0003551025650000154
在一些实施方案中，Rc是乙基。在一些实施方案中，Rc是甲基。在一些实施方案中，Rc是苯基。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、-O-Rb、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6亚烷基-N(Ra)2，其中所述3-12元杂环基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)任选地被取代。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1是氢或甲基，其中所述3-12元杂环基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基取代：-CH2N(CH3)2、氰基、C1-6烷基、卤素、甲氧基、氧代及其组合。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2选自由以下组成的组：氢、-O-Rb、苯基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-NMe2、3-12元杂环基和5-6元杂芳基，并且R1选自由以下组成的组：氢、甲基和-CH2NMe2。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2选自由以下组成的组：氢、苯基、C1-6烷基、3-12元杂环基和5-6元杂芳基。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CN、溴、氯、苯基、
Figure BDA0003551025650000161
Figure BDA0003551025650000162
Figure BDA0003551025650000171
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：苯基、叔丁基、
Figure BDA0003551025650000172
Figure BDA0003551025650000173
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：苯基、叔丁基、
Figure BDA0003551025650000174
Figure BDA0003551025650000175
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2是
Figure BDA0003551025650000176
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2是
Figure BDA0003551025650000181
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2是叔丁基。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R2是5-6元杂芳基。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R1是氢。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R4和R5在每次出现时独立地是氢或甲基，或者R4和R5能够一起形成亚环丙基(cyclopropylene)。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R4和R5在每次出现时独立地是氢或甲基。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，R4和R5是氢。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是0、1、2、3、4或5。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是0。在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是1。在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是2。在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是3。在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是4。在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是5。在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，n是6。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，W选自由以下组成的组：甲基、CF3、卤素、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、C2-6亚炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、-(C2-6亚炔基)-苯基、-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基和-O-苯基，其中苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基取代：C1-6烷基、卤素、CF3、苯基及其组合。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，W选自由以下组成的组：甲基、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0003551025650000182
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，W选自由以下组成的组：甲基、
Figure BDA0003551025650000191
Figure BDA0003551025650000192
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，W选自由以下组成的组：甲基、
Figure BDA0003551025650000193
Figure BDA0003551025650000194
在一些实施方案中，W是甲基或苯基。
在一些实施方案中，W是甲基。
在一些实施方案中，W是苯基。
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003551025650000195
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，任何上述苯基、3-12元杂环基或5-6元杂芳基在每次出现时任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基独立取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、卤素、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C1-6烷基和氧代，其中Ra如本文中所定义。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，任何上述苯基任选地被-CH2N(CH3)2、卤素或-CN中的1-3个取代，任何上述3-12元杂环基在每次出现时任选地被各自独立地选自甲基和氧代的1-3个取代基独立取代，任何上述5-6元杂芳基在每次出现时任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基独立取代：-CH2N(CH3)2、氰基、C1-6烷基、卤素和甲氧基，并且任何上述C3-7环己基在每次出现时任选地被各自独立地为卤素或三氟甲基的1-3个取代基独立取代。
在前述式(I)和式(I-a)的各个化合物中，在R2处的任何苯基在每次出现时任选地被1-2个-CH2N(CH3)2独立取代，R2的任何3-12元杂环基在每次出现时任选地被各自独立地选自甲基或氧代的1-3个取代基独立取代，R2的任何5-6元杂芳基在每次出现时任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1或2个取代基独立取代：-CH2N(CH3)2、氰基、C1-6烷基、卤素和甲氧基，并且在R2处的任何C3-7环己基在每次出现时任选地被1-3个卤素独立取代。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-b)的化合物：
Figure BDA0003551025650000201
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-Rb、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)；
n是选自0至6的整数；其中，
当n选自2至6时，R4和R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，或者R4和R5能够一起形成C3-7环亚烷基；
当n是1时，R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；
X选自由以下组成的组：氢、-ORc、-S-C1-6烷基、C1-6烷基和苯基；
Ra在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6亚烷基-NRa 2、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和亚苯基-(3-7元杂环基)；并且
W选自由以下组成的组：甲基、卤素、苯基、亚苯基-苯基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-(C1-6亚烷基)-苯基、C2-6炔基、-(C2-6亚炔基)-苯基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基；并且
其中任何上述苯基、C3-7环烷基、3-12或3-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被各自独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、卤素、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C1-6烷基和氧代，其中Ra是氢或C1-6烷基；其中
当(i)n是0，或(ii)R4和R5各自是氢时，W不是甲基；并且当R4和R5各自独立地选自氢和卤素并且W是卤素时，R2不是吡啶基。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-O-Rb、苯基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-NMe2、3-12元杂环基和5-6元杂芳基，并且R1选自由以下组成的组：氢、甲基和-CH2NMe2。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、苯基、C1-6烷基、3-12元杂环基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CN、溴、氯、苯基、
Figure BDA0003551025650000211
Figure BDA0003551025650000212
在另一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：苯基、叔丁基、
Figure BDA0003551025650000213
Figure BDA0003551025650000214
Figure BDA0003551025650000221
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：苯基、叔丁基、
Figure BDA0003551025650000222
Figure BDA0003551025650000223
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003551025650000224
在另一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003551025650000225
在一些实施方案中，R2是叔丁基。
在一些实施方案中，R2是5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地是氢或甲基，或者R4和R5能够一起形成亚环丙基。
在一些实施方案中，R4和R5在每次出现时独立地是氢或甲基。
在一些实施方案中，R4和R5是氢。
在一些实施方案中，n是0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。
在另一些实施方案中，所述化合物是式(I-c)的化合物：
Figure BDA0003551025650000231
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：C1-6烷基、苯基和3-7元杂环基；
R4和R5是氢；
n是选自1至3的整数；
X是氢或-O-C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)；并且
W选自由以下组成的组：亚苯基-苯基、C3-7环烷基和-(C2-6亚炔基)-苯基；并且
其中任何上述C3-7环烷基或3-7元杂环基任选地被各自独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，R2是甲基。在另一些实施方案中，R2是苯基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0003551025650000232
在一些实施方案中，n是1。在另一些实施方案中，n是3。
在另一些实施方案中，X是氢。在一些实施方案中，X是
Figure BDA0003551025650000233
在某些实施方案中，W是
Figure BDA0003551025650000234
在另一些实施方案中，W是
Figure BDA0003551025650000235
在一些实施方案中，W是
Figure BDA0003551025650000236
在某些实施方案中，W是
Figure BDA0003551025650000237
在某些实施方案中，所述化合物是实施例中描述的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施方案中，所述化合物是表1列出的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。
化合物的制备方法
在以下合成方案中解释说明了制备本文所述的化合物的方法。这些方案是为了解释说明本发明而给出的，其不应以任何方式被视为限制本发明的范围或精神。方案中所示出的起始原料可以从商业来源获得，或者可以根据文献中描述的程序制备。
方案1中示出的合成路线描述了制备经取代的咪唑甲酰胺的示例性程序。在第一步中，在DCM中，用三光气和三乙胺处理化合物A(其中的变量如本文中所述)，并用胺B(其中的变量如本文中所述)处理所得的中间体，得到甲酰胺C(式(I)的化合物)。
方案1
Figure BDA0003551025650000241
方案2中示出的合成路线描述了制备经取代的咪唑甲酰胺的另一示例性程序。在第一步中，在DCM中，用氯甲酸4-硝基苯酯和三乙胺处理化合物A(其中的变量如本文中所述)，并用胺B(其中的变量如本文中所述)处理所得的中间体，得到甲酰胺C(式(I)的化合物)。
方案2
Figure BDA0003551025650000242
方案3中示出的合成路线描述了制备经取代的咪唑甲酰胺的另一示例性程序。在三乙胺的存在下，在DCM中，用异氰酸酯B(其中的变量如本文中所述)处理化合物A(其中的变量如本文中所述)，然后回流，得到甲酰胺C(式(I)的化合物)。
方案3
Figure BDA0003551025650000243
方案1至3中的反应程序被构想为适合制备多种多样的具有不同取代基的经取代咪唑甲酰胺化合物。此外，如果取代基中的部分官能团不适合方案1-3中描述的反应条件，则构想了首先使用标准保护基化学和策略对该官能团进行保护，然后在完成所需的合成转化后去除保护基。例如，参见Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版；Wiley:New York,1991，其进一步描述了保护化学和策略。
III.药物组合物
本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物(例如，式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物))或者本文所述的相关有机化合物。在某些实施方案中，药物组合物优选包含治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，例如，式(I)的化合物(例如，式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)，其与一种或多种药学上可接受的载体一起配制。如下文详细描述的，本发明的药物组合物可以特别被配制用于以固体或液体形式给药，包括适合于以下给药方式的那些：(1)经口给药，例如，饮剂(水溶液或非水溶液或混悬剂)、片剂(例如，针对口腔、舌下和/或全身吸收的那些)、大丸剂、散剂、颗粒剂、施用于舌的糊剂；(2)作为例如无菌溶液或混悬液或缓释制剂通过例如皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射的肠道外给药；(3)局部施用，例如，作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂施用于皮肤；(4)经阴道内或经直肠内，例如，作为阴道栓剂、霜剂或泡沫；(5)经舌下；(6)经眼；(7)透皮；或(8)经鼻。
在组合物中也可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于经口、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经直肠、经阴道和/或经肠胃外给药的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的主体、具体给药方式而变化。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量为约0.1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％的活性成分，最优选约10％至约30％的活性成分。
在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)的赋形剂；以及本发明的化合物。在某些实施方案中，上述制剂可使本发明的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)被经口生物利用。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细细地分散的固体载体或者二者均匀且紧密地结合，然后使产品成型(如果需要)来制备所述制剂。
适于经口给药的本发明制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、散剂、颗粒剂或作为水性或非水性液体的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水的液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为糖果锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，每一种都含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂进行给药。
在本发明的用于经口给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂、锭剂(trouch)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何以下物质：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆(poloxamer)和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；以及(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂可以通过压制或模制制成，任选地使用一种或多种辅助成分。压制的片剂可以使用黏合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
本发明药物组合物的片剂和其他固体剂型(例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可以任选地被刻痕或制备有包衣和壳，例如肠溶包衣和药物制备领域中公知的其他包衣。它们还可以被配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球(microsphere)。它们可以被配制为用于快速释放，例如冷冻干燥的。它们可以通过例如通过细菌截留滤器进行过滤，或通过在使用前立即加入可溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可以任选地包含遮光剂(opacifying agent)，并且可以是这样的组合物：它们仅仅或优选地在胃肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物(embedding composition)的实例包括聚合物和蜡。如果合适的话，活性成分也可以用上述赋形剂中的一种或多种形成微囊化形式。
用于本发明化合物的经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂外，经口组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬剂还可含有助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物。
用于经直肠或阴道给药的本发明药物组合物制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
适于经阴道给药的本发明制剂还包括阴道栓剂、棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其含有本领域已知的合适载体。
用于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物之外，散剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性的未经取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体受控地递送本发明化合物的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通过速率。
眼部制剂、眼膏、散剂、溶液等也被构想为落入本发明的范围内。
适于经肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的以下物质的组合：无菌等渗水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂或在临使用之前可重构为无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末，其中可能含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用如卵磷脂的包衣材料、通过在分散的情况下保持所需的粒度或者通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗细菌和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、苯酚山梨酸等)可以确保避免微生物对目标化合物的作用。还期望在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射形式药物的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，期望减缓从皮下或肌肉注射吸收药物。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又取决于晶体尺寸和晶体形式。可替选地，通过将药物溶解或悬浮在油载剂中来实现经肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide))中形成目标化合物的微囊基质来制备可注射的长效剂型(injectabledepot form)。根据药物与聚合物的比例，以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。另一些可生物降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将药物包埋在与身体组织可相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射长效制剂。
当本发明的化合物作为药物施用给人和动物时，它们可以其本身的形式施用或作为药物组合物施用，所述药物组合物含有例如0.1％至99％(更优选10％至30％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
本发明的制剂可以经口、经肠胃外、经局部或经直肠给药。当然，它们以适合每种给药途径的形式施用。例如，它们以片剂或胶囊的形式；通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等方式给药；通过注射、输注或吸入给药；通过洗剂或软膏剂局部给药；以及，通过栓剂经直肠给药。优选经口给药。
本文使用的短语“经肠胃外给药”和“经肠胃外施用”是指除经肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射给药，并且包括但不限于经静脉内、经肌内、经动脉内、经鞘内、经囊内、经眶内、经心内、经皮内、经腹膜内、经气管、经皮下、经表皮下、经关节内、经被膜下、经蛛网膜下、经椎管内和经胸骨内注射和输注。
本文使用的短语“全身给药”、“全身施用”、“外周给药”和“外周施用”是指将化合物、药物或其他材料在不直接进入中枢神经系统的情况下给药，从而使其进入患者的系统，因此，其受到代谢和其他类似过程的影响，例如经皮下给药。
这些化合物可以通过任何合适的给药途径施用于人和其他动物以用于治疗，所述给药途径包括经口、经鼻(例如通过喷雾)、经直肠、经阴道内、经肠胃外、经脑池内和局部给药(例如通过散剂、软膏)或滴剂(包括经口腔和经舌下)。
无论选择何种给药途径，都可通过本领域技术人员已知的常规方法，将可以以合适的水合形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，从而获得有效实现特定患者的所需治疗响应的活性成分量、组合物和给药方式，而不对患者有毒害。
所选的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与所用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状态和先前的医疗史，以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需的药物组合物的有效量。例如，对于药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，医师或兽医可以从低于实现期望的治疗效果所需的水平开始，逐渐增加剂量直至实现期望的效果。
一般而言，本发明化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这种有效剂量通常取决于上述因素。优选地，化合物以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选以约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选以约0.5mg/kg至约50mg/kg施用。当本文所述的化合物与另一种药剂(例如，作为敏化剂)共同施用时，有效量可低于单独使用该药剂时的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在全天以适当的间隔分开给药，任选地以单位剂型给药。优选的剂量是每天给药一次。
IV.使用方法
鞘脂类是衍生自脂肪族氨基醇鞘氨醇及其相关的鞘氨醇类碱(sphingoid base)的膜脂家族。它们存在于真核细胞膜中，在调节脂质双层的流动性和亚结构域方面发挥重要的结构性作用。除了在细胞膜结构和动力学方面发挥作用外，鞘脂还具有重要的信号传导功能，例如控制细胞生长、细胞分化和细胞死亡，因此对细胞稳态和发育很重要。Zeidan等(2010)，同上，Proksch等(2011)，同上。神经酰胺是此类脂质的关键成员，因其对赘生性细胞复制和分化的影响而受到关注。Furuya等(2011)，同上。例如，与正常组织相比，在数种类型的人类肿瘤中已经发现神经酰胺水平较低，其中神经酰胺的水平与恶性进展的程度呈现出反比关系。Realini等(2013)，同上。
酸性神经酰胺酶是一种半胱氨酸酰胺酶，其催化神经酰胺水解为鞘氨醇和脂肪酸，据信其参与调节细胞中的神经酰胺水平并调节该脂质信使影响某些肿瘤细胞存活、生长和死亡的能力。同上。此外，酸性神经酰胺酶在多种类型的人类癌症(如前列腺癌、头颈癌和结肠癌)中异常表达，并且，与对照对象相比，黑素瘤患者的血清AC水平升高。同上。
此外，酸性神经酰胺酶还参与许多其他病症，包括炎症(例如，类风湿性关节炎和银屑病)、疼痛、炎性疼痛和多种肺部病症。参见国际申请公开号WO2015/173169。此外，酸性神经酰胺酶已被鉴定为治疗某些溶酶体贮积症(例如，戈谢病、法布里病、克拉伯病、泰-萨克斯病)和神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化)的靶点。参见国际申请公开号WO2016/210116和WO2016/210120。
构想本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗与酸性神经酰胺酶活性水平升高相关或有关联性的多种病症。本发明提供了向有需要的对象单独施用或与另一治疗剂组合施用有效量的本文公开的化合物或组合物来治疗病症。
在某些实施方案中，在本文所述的一种或多种方法中使用的化合物或组合物是在第II部分中描述的通用或具体化合物之一，例如式(I)的化合物，在描述了式(I)的某些变量定义的进一步实施方案之一中包含的化合物，式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物，或者在描述了式(I-a)、(I-b)或(I-c)的某些变量定义的进一步实施方案之一中包含的化合物。
在某些实施方案中，本文所述的方法或组合物与一种或多种附加疗法组合施用，例如手术、放射疗法或施用另一种治疗制剂。在某些实施方案中，附加疗法可包括附加治疗剂。本发明包括联合疗法，其包括施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文所述的组合物和第二治疗和/或药剂作为特定治疗方案的一部分，意图提供根据前文的共同作用(co-action)的有益效果。所述组合的有益效果可以包括由前述药剂和/或治疗的组合产生的药代动力学或药效学的共同作用。
本文使用的术语“联合/组合”施用应理解为在对象患病过程中向对象递送两种(或更多种)不同的治疗，使得治疗对患者的影响在某个时间点重叠。在某些实施方案中，当第二种治疗的递送开始时，前一种治疗的递送仍在进行，因此在给药方面存在重叠。这有时在本文中称为“同时”或“同时递送”。在另一些实施方案中，另一种治疗的递送开始之前结束前一种治疗的递送。在任一情况的某些实施方案中，由于联合给药，治疗更加有效。例如，第二治疗更加有效，例如，与在没有第一治疗的情况下施用第二治疗的疗效相比，使用更少的第二治疗可以看到相同的效果，或者第二治疗在更大程度上减轻了症状，或看到了与第一治疗相似的情况。在某些实施方案中，这样进行递送：使得症状或与病症相关的其他参数的减少大于在不存在另一种治疗的情况下递送一种治疗所观察到的情况。两种治疗的效果可以是部分加成的、完全加成的或大于加成的。可以这样递送：使得递送的第一治疗的效果在递送第二治疗时仍然可检测到。
I.癌症、炎症和其他病症
本文公开的组合物和方法可用于治疗与酸性神经酰胺酶活性水平升高相关或有其他关联的各种疾病。示例性病症包括癌症、炎症、疼痛和炎性疼痛或肺部疾病。
在某些实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于在有需要的对象中治疗癌症或抑制癌症生长。本发明提供了一种治疗对象中的癌症的方法。该方法包括向对象单独施用或与另一种治疗剂组合施用有效量的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文公开的药物组合物，以治疗对象中的癌症。
示例性癌症包括但不限于癌前(pre-malignant)病症，例如增生(hyperplasia)、化生(metaplasia)或发育异常(dysplasia)、癌症转移、良性肿瘤、血管生成、过度增殖性病症和良性增殖异常性病症。治疗可以是预防性的或治疗性的。待治疗的对象可以是人或非人的动物(例如，非人的灵长类动物或非人的哺乳动物)。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或含有所述化合物的药物组合物可用于治疗涉及原发性和/或转移性赘生性(metastatic neoplastic)疾病的病症。
癌症的实例包括实体瘤、软组织肿瘤、造血肿瘤(hematopoietic tumor)和转移性病变。造血肿瘤的实例包括白血病、急性白血病、急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia，ALL)、B细胞、T细胞或FAB ALL、急性髓样白血病(acute myeloidleukemia，AML)、慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)(例如，转化的CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、骨髓增生异常综合征(myelodyplastic syndrome，MDS)、淋巴瘤、霍奇金病、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤或Richter综合症(Richter转化)。实体瘤的实例包括恶性肿瘤，例如，多种器官系统的肉瘤、腺癌(adenocarcinomas)和上皮癌(carcinomas)，例如影响头颈部(包括咽部)、甲状腺、肺(小细胞或非小细胞肺癌(non-small cell lungcarcinoma，NSCLC))、乳腺、淋巴、胃肠道(例如、口腔、食道、胃、肝、胰腺、小肠、结肠和直肠、肛管)、生殖器和泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮、膀胱、卵巢、子宫、宫颈、子宫内膜、前列腺、睾丸)、中枢神经系统(例如，神经或神经胶质细胞，例如，神经母细胞瘤或神经胶质瘤)或皮肤(例如，黑素瘤)的那些。
在某些实施方案中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文公开的药物组合物，其用于治疗和/或预防脑癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肺癌(例如，肺泡癌)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)。
构想所公开的化合物可以与其他治疗和/或治疗剂组合使用。本发明包括联合疗法，其包括施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文所述的相关化合物和第二治疗和/或药剂作为特定治疗方案的一部分，意图提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。所述组合的有益效果可以包括由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效学共同作用。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物与一种或多种附加癌症疗法组合施用，例如手术、放射疗法或施用另一种治疗制剂。在某些实施方案中，所述附加疗法可包括化学疗法，例如细胞毒药剂。在某些实施方案中，所述附加疗法可以包括靶向疗法，例如酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或蛋白酶抑制剂。在某些实施方案中，所述附加疗法可以包括抗炎、抗血管生成、抗纤维化或抗增殖化合物，例如，类固醇、生物免疫调节剂、单克隆抗体、抗体片段、适体、siRNA、反义分子、融合蛋白、细胞因子、细胞因子受体、支气管扩张剂(bronchodialator)、他汀(statin)、抗炎剂(例如甲氨蝶呤)或非甾体抗炎药(NSAID)。在某些实施方案中，所述附加疗法可包括不同类别的疗法的组合。
在某些实施方案中，本文所述的方法或药物组合物与检查点抑制剂组合施用。检查点抑制剂可以选自，例如，PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、腺苷A2A受体拮抗剂、B7-H3拮抗剂、B7-H4拮抗剂、BTLA拮抗剂、KIR拮抗剂、LAG3拮抗剂、TIM-3拮抗剂、VISTA拮抗剂或TIGIT拮抗剂。
在某些实施方案中，所述检查点抑制剂是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种存在于T细胞表面的受体，其可作为免疫系统检查点，在适当的时间抑制或以其他方式调节T细胞活性，以防止过度活跃的免疫应答。然而，癌细胞可以通过表达与T细胞表面的PD-1相互作用以关闭或调节T细胞活性的配体(例如PD-L1)来利用该检查点。示例性的基于PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂包括基于抗体的治疗剂。利用基于PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制的示例性治疗方法在美国专利号8,728,474和9,073,994以及欧洲专利号1537878B1中进行了描述，并且例如包括使用抗PD-1抗体。示例性的抗PD-1抗体在例如美国专利号8,952,136、8,779,105、8,008,449、8,741,295、9,205,148、9,181,342、9,102,728、9,102,727、8,952,136、8,927,697、8,900,587、8,735,553和7,488,802中进行了描述。示例性的抗PD-1抗体包括例如纳武利尤单抗(
Figure BDA0003551025650000321
Bristol-Myers Squibb Co.)、派姆单抗(pembrolizumab)(
Figure BDA0003551025650000322
Merck Sharp&Dohme Corp.)、PDR001(Novartis Pharmaceuticals)和pidilizumab(CT-011,Cure Tech)。示例性的抗PD-L1抗体在例如美国专利号9,273,135、7,943,743、9,175,082、8,741,295、8,552,154和8,217,149中进行了描述。示例性的抗PD-L1抗体包括例如阿替利珠单抗(
Figure BDA0003551025650000323
Genentech)、duvalumab(AstraZeneca)、MEDI4736、avelumab和BMS 936559(Bristol Myers Squibb Co.)。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物与CTLA-4抑制剂组合施用。在CTLA-4通路中，T细胞上的CTLA-4与抗原呈递细胞(而不是癌细胞)表面的其配体(例如CD80(也称为B7-1)和CD86)的相互作用导致T细胞抑制。示例性的基于CTLA-4的免疫检查点抑制方法在美国专利号5,811,097、5,855,887、6,051,227中进行了描述。示例性的抗CTLA-4抗体在美国专利号6,984,720、6,682,736、7,311,910、7,307,064、7,109,003、7,132,281、6,207,156、7,807,797、7,824,679、8,143,379、8,263,073、8,318,916、8,017,114、8,784,815和8,883,984，国际(PCT)公开号WO98/42752、WO00/37504和WO01/14424，以及欧洲专利号EP1212422B1中进行了描述。示例性的CTLA-4抗体包括伊匹单抗(ipilimumab)或tremelimumab。
可以与本文所述的化合物或药物组合物组合施用的示例性细胞毒药剂包括，例如，抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、蛋白质合成和降解抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、铂化剂、核酸合成抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂，例如，伏立诺他(SAHA，MK0683)、恩替司他(MS-275)、帕比司他(LBH589)、曲古抑菌素A(TSA)、mocetinostat(MGCD0103)、belinostat(PXD101)、罗米地辛(FK228，缩肽))、DNA甲基转移酶抑制剂、氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺、烷基磺酸盐、三氮烯、叶酸类似物、核苷类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、长春花生物碱、紫杉烷类、埃坡霉素、嵌入剂、能够干扰信号转导通路的试剂、促进细胞凋亡和辐射的试剂，或结合表面蛋白以递送毒剂的抗体分子缀合物。在一个实施方案中，可以与本文所述的化合物或药物组合物一起施用的细胞毒药剂是基于铂的试剂(例如顺铂)、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、托泊替康、伊立替康、氮杂胞苷、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、紫杉烷类(例如，紫杉醇或多西他赛)、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替诺泊苷、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、秋水仙素、蒽环类(例如，多柔比星或表柔比星)、柔红霉素、二羟基蒽二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、阿霉素、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、蓖麻毒素或美登素。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或含有所述化合物的药物组合物可用于治疗炎性病症，例如类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎(ulcerative cholitis)。本发明提供了一种治疗炎性病症的方法。该方法包括向对象单独施用或与另一种治疗剂组合施用有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，以治疗对象中的炎性病症。
本文使用的炎性病症是全部或部分以患者中的炎症或炎性反应为特征的疾病或病症。通常，炎性疾病或病症的一种或多种症状是由不适当的、失调的或过度活跃的炎性反应引起或加剧的。炎性疾病或病症可以是慢性的或急性的。在某些实施方案中，炎性疾病或病症是自身免疫性病症。
可使用本文公开的化合物或药物组合物治疗的炎性病症可以通过以下方式进行特征描述：例如，基于受影响的原发组织，病症背后的作用机制，或免疫系统的失调或过度活跃的部分。本文提供了炎性病症以及疾病和病症类别的实例。在某些实施方案中，可被治疗的炎性病症的实例包括肺、关节、结缔组织、眼、鼻、肠、肾、肝、皮肤、中枢神经系统、血管系统、心脏或脂肪组织的炎症。在某些实施方案中，可被治疗的炎性病症包括由于白细胞或其他免疫效应细胞浸润到受影响的组织中而引起的炎症。在某些实施方案中，可被治疗的炎性病症包括由IgE抗体介导的炎症。可由本公开治疗的炎性病症的其他相关实例包括由传染原引起的炎症，包括但不限于病毒、细菌、真菌和寄生虫。在某些实施方案中，所治疗的炎性病症是变态反应。在某些实施方案中，所述炎性病症是自身免疫性疾病。
炎性肺病包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺部炎症、肺纤维化和囊性纤维化(可能另外或替代地涉及胃肠道或其他组织)。炎性关节病症包括类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症。炎性眼病包括葡萄膜炎(包括虹膜炎)、结膜炎、巩膜炎和干燥性角膜结膜炎。炎性肠病症包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和远端直肠炎。炎性皮肤病包括与细胞增殖相关的病症，如银屑病、湿疹和皮炎(例如湿疹性皮炎、局部和脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、裂纹性湿疹、光过敏性皮炎、光毒性皮炎、植物光性皮炎、放射性皮炎和瘀滞性皮炎)。内分泌系统的炎性病症包括但不限于，自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病)、I型糖尿病、与II型糖尿病相关的肝脏和脂肪组织炎症以及肾上腺皮质的急性和慢性炎症。心血管系统的炎性病症包括但不限于冠状动脉梗塞损伤、外周血管疾病、心肌炎、血管炎、狭窄再血管化、动脉粥样硬化和与II型糖尿病相关的血管疾病。肾脏的炎性病症包括但不限于肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、继发于韦格纳病的肾炎、继发于急性肾炎的急性肾功能衰竭、古德帕斯特综合征、梗阻后综合征和肾小管缺血。肝脏的炎性病症包括但不限于肝炎(由病毒感染、自身免疫反应、药物治疗、毒素、环境因素或原发性疾病的继发性后果引起)、肥胖、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。在某些实施方案中，炎性病症是自身免疫性疾病，例如，类风湿性关节炎、狼疮、脱发、自身免疫性胰腺炎、乳糜泻、白塞病、库欣综合征和格雷夫氏病。在某些实施方案中，炎性病症是类风湿性病症，例如类风湿性关节炎、幼年型关节炎、滑囊炎、脊柱炎、痛风、硬皮病、斯蒂尔氏病和血管炎。
在某些实施方案中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或包含本文公开的化合物的药物组合物，其用于治疗具有如下特征的疼痛综合征、病症、疾病或状况：伤害性疼痛(nociceptive pain)、神经性疼痛、炎性疼痛、非炎性疼痛、与急性病症如术后或创伤后应激障碍相关的疼痛、与慢性病症如糖尿病相关的疼痛。本发明提供了一种治疗疼痛的方法。该方法包括向对象单独施用或与另一种治疗剂组合施用有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，以治疗对象中的疼痛。
本文所述的化合物或组合物可用于治疗(包括预防和/或缓解)慢性和/或急性疼痛，特别是非炎性肌肉骨骼疼痛，例如背痛、纤维肌痛和肌筋膜疼痛，更特别地，用于减轻相关的肌肉痛觉过敏或肌肉异常性疼痛。可由所公开的化合物或组合物治疗的疼痛类型的非限制性实例包括慢性病症，例如肌肉骨骼疼痛，包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛、背痛、月经期间的疼痛、骨关节炎期间的疼痛、类风湿性关节炎期间的疼痛、胃肠道炎症期间的疼痛、心肌炎症期间的疼痛、多发性硬化期间的疼痛、神经炎期间的疼痛、艾滋病期间的疼痛、化疗期间的疼痛、肿瘤疼痛、头痛、CPS(慢性疼痛综合征)、中枢性疼痛、神经性疼痛如三叉神经痛、带状疱疹、戳痛、幻肢痛、颞下颌关节紊乱、神经损伤、偏头痛、带状疱疹后神经痛、由损伤、截肢感染、代谢紊乱或神经系统退行性疾病而导致的神经性疼痛、与糖尿病、假性感觉、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏或酗酒相关的神经性疼痛；以及急性疼痛，例如受伤后的疼痛、术后疼痛、急性痛风期间的疼痛或手术(例如下颌手术)期间的疼痛。
在某些实施方案中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文公开的药物组合物，其用于治疗肺部疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸系统疾病、急性呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎和肺气肿。本发明提供了一种治疗肺部疾病的方法。该方法包括向对象单独施用或与另一种治疗剂组合施用有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，以治疗对象中的肺部疾病。
II.溶酶体贮积症
溶酶体贮积症(LSD)是50多种临床可辨认的罕见遗传代谢病症的集合，其由溶酶体功能缺陷引起(Walkley,J.(2009)INHERIT.METAB.DIS.,32(2):181-9)。LSD是由细胞溶酶体的功能障碍引起的，其中，溶酶体是一种异质亚细胞细胞器，其含有允许对蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质进行靶向加工或降解的特定水解酶(HARRISON’S PRINCIPLES OFINTERNAL MEDICINE，第16版，第二卷，第20章，第2315-2319页)。溶酶体包围了酸性环境并且含有催化生物大分子水解的酶。
单独来讲，LSD的发生率低于1:100,000，然而，作为一个群体，其发生率高达1,500至7,000名存活婴儿中有1人(Staretz-Chacham等(2009)PEDIATRICS,123(4):1191-207)。LSD通常是由先天遗传错误引起的。受影响的个体通常在出生时看起来正常，但疾病是进行性的。临床疾病的发展可能要到数年或数十年后才会发生，但通常是致命的。
据信，含鞘氨醇的类似物(例如，葡糖基鞘氨醇、半乳糖鞘氨醇、乳糖基鞘氨醇、GB3-鞘氨醇和GM2-鞘氨醇)可在患有某些溶酶体贮积症或LSD(例如，戈谢病、克拉伯病、多发性硬化、法布里病和泰-萨克斯病)的对象的细胞中积累，并且这些含鞘氨醇的类似物的积累可导致疾病表型。参见，例如，国际申请公开号WO2016/210116。鉴于此类含鞘氨醇的类似物通常由患有LSD的对象的细胞溶酶体区室中的酸性神经酰胺酶产生，因此可通过使用有效量的本文所述的一种或多种酸性神经酰胺酶抑制剂来防止或减少所述含鞘氨醇的类似物被积累至有害水平。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或含有所述化合物的药物组合物可用于治疗有需要的对象中的LSD。本发明提供了一种治疗对象中的LSD的方法。该方法包括向对象单独施用或与另一种治疗剂组合施用有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，以治疗对象中的LSD。
示例性的LSD包括例如克拉伯病、法布里病、泰-萨克斯病、桑德霍夫变异A或B、蓬佩病、亨特综合征、尼曼-皮克病A型和B型和戈谢病。
构想所公开的化合物可以与其他治疗和/或治疗剂组合使用。本发明包括联合疗法，其包括施用本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文所述的相关化合物以及第二治疗和/或药剂作为特定治疗方案的一部分，意图提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。用于治疗戈谢病的示例性第二药剂包括例如伊米苷酶
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塔格苷酶α(taliglucerase alfa)
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维拉苷酶α(velaglucerase alfa)
Figure BDA0003551025650000363
eliglustat
Figure BDA0003551025650000364
和miglustat
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或葡糖脑苷脂酶活化剂(glucocerebrosidase activator)，例如国际申请公开号WO2012/078855中描述的一种或多种化合物。用于治疗法布里病的示例性第二药剂包括例如α-半乳糖苷酶A
Figure BDA0003551025650000366
用于联合疗法的其他酸性神经酰胺酶抑制剂包括例如在国际专利申请公开WO 2015/173168和WO 2015/173169中描述的那些，其各自通过引用并入本文。
III.神经退行性病症
神经退行性病症通常与大脑质量和/或体积的减少有关，这可能是由比健康对象中因衰老引起的情况要严重得多的脑细胞萎缩和/或死亡所致。由于特定大脑区域的进行性退化(例如，神经细胞功能障碍和死亡)，神经退行性病症可以在长时间的正常脑功能之后逐渐演变。或者，神经退行性病症可以快速发作，例如与创伤或毒素相关的那些。脑退化的实际发作可能比临床表现早很多年。
神经退行性病症的实例包括例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS；也称为卢伽雷氏病(Lou Gehrig’s disease)或运动神经元病)、多发性硬化和弥漫性路易体病。当临床表现出现时，神经退行性病症可能与运动功能受损相关，例如，如在患有帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化或ALS的对象中观察到的那样。可替选地，或另外地，神经退行性病症可与认知损伤和/或认知功能丧失有关，例如，如在患有阿尔茨海默病的对象中观察到的那样。
阿尔茨海默病是一种中枢神经系统(CNS)疾病，会导致记忆力减退、异常行为、性格改变和思维能力下降。这些损失与特定类型脑细胞的死亡以及它们之间的连接及其支持网络(例如神经胶质细胞)的破坏有关。最早的症状包括近期记忆丧失、判断错误和性格改变。帕金森病是一种中枢神经系统病症，会导致不受控制的身体运动、僵硬、震颤和运动障碍，并且与产生多巴胺的大脑区域中的脑细胞死亡有关。ALS(运动神经元疾病)是一种中枢神经系统病症，它攻击运动神经元，运动神经元是连接大脑和骨骼肌的中枢神经系统组分。亨廷顿病是另一种神经退行性疾病，会导致运动失控、智力丧失和情绪困扰。
已经观察到，在编码β-葡糖脑苷脂酶活性(GBA基因；Aharon-Peretz(2004)NEW.ENG.J.MED.351:1972-1977；Gan-Or等(2008)NEUROLOGY 70:2277-2283；Gan-Or等(2015)NEUROLOGY 3:880-887)和鞘磷脂酶(sphinomyelinase)活性(SMPD1基因，Gan-Or等(2013)NEUROLOGY 80:1606-1610)的基因中具有某些突变等位基因的对象与帕金森病相关，并被确定为帕金森病的危险因素。结果是，如在戈谢病和尼曼-皮克病A型和B型的情况那样，这些酶的缺陷或其活性缺陷会导致葡糖神经酰胺和鞘磷脂的积累，然后它们可通过酸性神经酰胺酶活性分别转化为葡糖基鞘氨醇或溶血鞘磷脂(lyso-sphingomyelin)。因此，葡糖基鞘氨醇或溶血鞘磷脂的积累可能与帕金森病的发展有关。构想了施用减缓、停止或逆转葡糖基鞘氨醇和/或溶血-鞘磷脂的积累的酸性神经酰胺酶抑制剂可用于治疗帕金森病。例如，酸性神经酰胺酶抑制剂可用于改善帕金森病的运动和/或记忆损伤症状。
同样，已经观察到在慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmuneencephalomyelitis，EAE)(一种多发性硬化的模型)期间，乳糖神经酰胺(LacCer)在小鼠的中枢神经系统中上调(Lior等(2014)NATURE MEDICINE 20:1147-1156)。构想了LacCer的增加还可通过酸性神经酰胺酶(一种将乳糖神经酰胺转化为乳糖基鞘氨醇的转化酶)的转化作用导致乳糖基鞘氨醇(LacSph)的增加。考虑到在患有多发性硬化的对象细胞溶酶体区室中乳糖基鞘氨醇所积累到的毒性或其他有害水平或浓度，构想了酸性神经酰胺酶抑制剂的施用可以减少乳糖基鞘氨醇的积累，从而治疗多发性硬化，其包括改善与多发性硬化相关的症状。
已经观察到酸性神经酰胺酶的水平和活性会在患有阿尔茨海默病的对象中升高(Huang等(2004)EUROPEAN J.NEUROSCI.20:3489-3497)。考虑到在患有阿尔茨海默病的对象细胞溶酶体区室中鞘氨醇或鞘氨醇类似物所积累到的毒性或其他有害水平或浓度，构想了酸性神经酰胺酶抑制剂的施用可减少鞘氨醇或鞘氨醇类似物的积累，从而治疗阿尔茨海默病，其包括改善与阿尔茨海默病相关的症状。
此外，鉴于许多前述的神经退行性病症(例如阿尔茨海默病)都与一定程度的认知损伤和/或认知功能的一些降低或丧失相关，构想了向有需要的对象施用有效的酸性神经酰胺酶抑制剂可以减少、稳定或逆转认知损伤和/或认知功能的丧失。认知功能通常是指人们意识到、感知或理解想法的心理过程。认知功能涉及感知、思维、学习、推理、记忆、意识和判断能力的各个方面。认知损伤通常是指涉及思维过程的问题状况或症状。这可表现为一种或多种表明认知功能下降的症状，例如高级推理技能的损害或下降、健忘、记忆损伤、学习障碍、注意力集中困难、智力下降和其他心理功能下降。
使用本领域公知的测试可以容易地评估认知功能和认知损伤。可以随时间比较这些测试中的表现，以确定治疗对象是否正在改善，或相对于该患者之前的下降率或与平均下降率相比，其进一步下降是否已经停止或减慢。包括用于评估人类患者的记忆和学习的认知功能测试在本领域中是公知的，并且经常用于评估和监测患有或怀疑患有认知障碍如阿尔茨海默病的对象，包括画钟测试(Agrell&Dehlin(1998)AGE&AGING 27:399-403)。即使在健康个体中，这些和其他的认知功能的标准测试也可以很容易地用于评估随时间的有益影响。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或含有所述化合物的药物组合物可用于治疗有需要的对象中的神经退行性病症。本发明提供了一种治疗对象中的神经退行性病症的方法。该方法包括向对象单独施用或与另一种治疗剂组合施用有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，以治疗对象中的神经退行性病症。
示例性的退行性病症包括例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、路易体病、痴呆(例如额颞痴呆)、多系统萎缩、多发性硬化、癫痫、双相障碍、精神分裂症、焦虑性障碍(例如、惊恐障碍、社交焦虑障碍或广泛性焦虑障碍)或进行性核上性麻痹。
构想所公开的化合物可以与其他治疗和/或治疗剂组合使用。本发明包括联合疗法，其包括施用本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文所述的相关化合物以及第二治疗和/或药剂作为特定治疗方案的一部分，意图提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。
在帕金森病的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与卡比多巴和/或左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂(catchetol O-methyltransferase inhibitor)、抗胆碱药(anticholingeric)或金刚烷胺联合给药。在阿尔茨海默病的治疗过程中，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚联合给药。在亨廷顿病的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：丁苯那嗪；抗精神病药，如氟哌啶醇、氯丙嗪、喹硫平、利培酮和奥氮平；抑制舞蹈病的药物，例如金刚烷胺、左乙拉西坦和氯硝西泮；抗抑郁药，如西酞普兰、氟西汀和舍曲林；以及情绪稳定药，如丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪。
在肌萎缩侧索硬化的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：利鲁唑；改善肌肉抽筋(cramp)和痉挛(spasm)的药剂，如盐酸环苯扎林、美他沙酮和罗巴辛；用于改善痉挛状态(spasticity)的药剂，例如盐酸替扎尼定、巴氯芬和丹曲林；用于改善疲劳的药剂，例如咖啡因、柠檬酸咖啡因、苯甲酸咖啡因注射液；用于改善过度流涎的药剂，如格隆溴铵、丙太林、阿米替林、盐酸去甲替林和东莨菪碱；用于改善痰多的药剂，如愈创甘油醚、沙丁胺醇吸入剂、乙酰半胱氨酸；用于缓解疼痛的药剂，例如阿片类药物；抗惊厥药或抗癫痫药；血清素再摄取抑制剂；抗抑郁药；用于改善睡眠障碍的药剂，例如苯二氮
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类、非苯二氮
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类催眠药、褪黑激素受体刺激剂、抗嗜睡药和食欲素受体拮抗剂；以及假性延髓作用剂，如右美沙芬/奎尼丁。
在多发性硬化的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：皮质类固醇、β干扰素、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺、那他珠单抗、米托蒽醌、巴氯芬和替扎尼定。在弥漫性路易体病的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：胆碱酯酶抑制剂、帕金森病药物如卡比多巴和/或左旋多巴、以及抗精神病药物如喹硫平和奥氮平。
在多系统萎缩的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：升压药物，如氟氢可的松、嘧斯的明(psyridostigmine)、米多君和屈昔多巴；以及帕金森病药物，例如卡比多巴和/或左旋多巴。在额颞痴呆的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂和抗精神病药。在进行性核上性麻痹的治疗期间，酸性神经酰胺酶抑制剂可以与以下药物联合用药：帕金森病药物如卡比多巴和/或左旋多巴。应当理解，本领域技术人员也可知晓其他组合。
V.用于医疗应用的药盒
本发明的另一方面提供了一种用于治疗病症的药盒。该药盒包括：i)用于治疗医学病症的说明书，所述医学病症例如癌症(例如黑素瘤)、溶酶体贮积症(例如克拉伯病、法布里病、泰-萨克斯病、蓬佩病、亨特综合征、尼曼-皮克病A型和B型以及戈谢病)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化)、炎性病症和疼痛；以及ii)本文所述的化合物或本文所述的相关有机化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或本文所述的组合物。所述药盒可包含一个或多个单位剂型，其含有一定量的本文所述的化合物或本文所述的相关有机化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)，其可有效治疗所述医学病症，例如癌症(例如黑素瘤)、溶酶体贮积症(例如克拉伯病、法布里病、泰-萨克斯病、蓬佩病、亨特综合征、尼曼-皮克病A型和B型、戈谢病)、以及神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化)、炎性病症和疼痛。
以上描述记载了本发明的多个方面和实施方案，包括经取代苯并咪唑甲酰胺和相关有机化合物、包含经取代苯并咪唑甲酰胺或相关有机化合物的组合物、使用经取代苯并咪唑甲酰胺或相关有机化合物的方法以及药盒。本专利申请特别构想了各方面和实施方案的所有组合和排列。例如，本发明构想了通过施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或包含这样的化合物的药物组合物来治疗人类患者中的医学病症，例如，戈谢病、帕金森病、路易体病、痴呆或多系统萎缩。进一步地，例如，本发明构想了用于治疗医学病症的药盒，所述医学病症例如癌症(例如黑素瘤)、溶酶体贮积症(例如克拉伯病、法布里病、泰-萨克斯病、蓬佩病、亨特综合征、尼曼-皮克病A型和B型以及戈谢病)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化)、炎性病症和疼痛；以及ii)本文所述的化合物或本文所述的相关有机化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或包含这样的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有癌症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于治疗患有炎性病症和有需要的对象的方法中，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物，其用于制备治疗患有癌症和有需要的对象的药物，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物，如式(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物)或药物组合物在制备用于治疗患有炎性病症和有需要的对象的药物中的用途，该方法包括向对象施用治疗有效量的所述化合物或药物组合物。
实施例
现在将一般性地描述本发明，通过参考以下实施例，本发明将更容易理解，并且这些实施例的提供仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案，并不意图限制本发明。在某些情况下，通过程序产生的化合物的量与产率一起被说明，其可以以该程序生产标题化合物(10mg；90％)的形式表示，这表示获得了10mg的标题化合物，其对应于90％的产率。
实施例1——咪唑甲酰胺化合物和经取代的咪唑化合物的制备
基于下文第I部分中描述的一般程序制备咪唑甲酰胺化合物。根据在下文第II部分中提供的一般程序制备特定的咪唑甲酰胺化合物。
第I部分——一般程序
制备经取代的咪唑的一般程序A
在180℃下，将溴代烷基/杂芳基烷酮甲酰胺(20.0eq)搅拌8-10小时。将反应混合物冷却至室温(RT)，用饱和NaHCO3(20mL)稀释并用DCM(50mL×2)萃取。所得有机相用水(20mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到经取代的咪唑。在一些情况下，粗品通过硅胶色谱法(DCM:MeOH；10:1至4:1)纯化，得到经取代的咪唑。
制备咪唑甲酰胺的一般程序B
方法1：在0℃或室温下，向经取代的咪唑(1.0eq)和Et3N(2.0-5.0eq)的DCM或CH3CN(5-20mL/mmol)溶液中加入异氰酸酯(1.2-4.0eq)(例如(2-异氰酸根乙基)苯)。所得混合物在室温或回流下搅拌2小时至过夜。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱法或Prep-HPLC纯化，得到咪唑甲酰胺，如果需要，用有机溶剂对其进一步研磨以提高纯度。
方法2：在0℃或-78℃下，向经取代的咪唑(1.0eq)和三光气(0.5-1.0eq)的DCM(8-20mL/mmol)溶液中加入Et3N(3.0eq)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟至2小时。在0℃或-78℃下加入胺(1.2-3.0eq)，并将反应混合物在0℃或室温下搅拌1小时至4小时。溶液用DCM稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并通过硅胶柱色谱法或Prep-HPLC纯化，得到咪唑甲酰胺。
制备咪唑甲酰胺的一般程序C
在0℃下，向经取代的咪唑(1.0eq)和Et3N(2.0-5.0eq)的DCM(5-20mL/mmol)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.2-2.0eq)的DCM(2-10mL/mmol)溶液。然后将混合物在0℃下搅拌10-30分钟，之后加入胺(1.5-5.0eq)。将所得混合物在0℃下搅拌30-60分钟。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到咪唑甲酰胺，如果需要，用有机溶剂对其进一步研磨以提高纯度。
采用Suzuki交叉偶联得到环偶联咪唑的一般程序D
在N2下，将溴代咪唑化合物(1当量)、有机硼酸或有机硼酸酯(1.1当量)、Na2CO3(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(5mol％)或Pd(PPh3)4(5mol％)的1,4-二氧六环/H2O(40mL/mmol；5/1)混悬液在90-120℃下搅拌12-16小时。将反应混合物用水(30mL/mmol)淬灭，所得混合物用EA(30mL/mmol×3)萃取。有机相用水(30mL/mmol)和盐水(30mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到偶联环体系。
用于2-溴取代的咪唑的O-烷化的一般程序E
向2-溴取代的咪唑(1.0eq)的取代醇(0.75M)溶液中加入t-BuONa(5.0eq)。在微波条件下，将混合物在120℃下搅拌2小时或在150℃下搅拌2小时，然后倒入H2O(20mL)中。用EA(20mL×2)萃取混合物。对合并的有机层进行浓缩，并将残余物通过柱(DCM:MeOH；10:1至5:1)或(PE:EA；10:1至5:1)纯化，得到氧取代的咪唑。
用于SEM保护基团的去保护的一般程序F
方法1：向受SEM保护的经取代咪唑(1.0eq)的DCM(2M)溶液中加入TFA(2.5M)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。然后加入H2O，并用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节至8。用EA萃取后，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，而后直接用于后续反应。在其他实施例中，通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝10:1至5:1)纯化残余物，得到去保护的经取代咪唑。
方法2：将受SEM保护的经取代咪唑(1.0eq)的37％HCl/二氧六环(4.0mol/L)溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，浓缩并加入H2O，并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。用EA萃取后，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到去保护的经取代咪唑。
第II部分——特定咪唑化合物和中间体的制备
下文提供了制备特定咪唑甲酰胺和中间体的示例性程序。以下实施例描述了咪唑甲酰胺和中间体的多步合成。下文更详细地讨论了包括中间体的合成在内的个步骤。
2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-胺
Figure BDA0003551025650000421
在N2下，将1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(10g，64.9mmol)的BH3-THF(1M，100mL)溶液在40℃下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。滤去固体并用EA(200mL×3)萃取液体。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(7.0g，77.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ4.94(t,J＝6.0Hz,1H),3.54(d,J＝6.0Hz,2H),0.87-0.84(m,2H),0.81-0.79(m,2H)。
向(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(2g，14.28mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TsCl(3.27g，17.14mmol)和Et3N(4.34g，42.84mmol)，将所得反应混合物在N2下，在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，得到(1-(三氟甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2g，47.6％)，其为无色油状物。LC-MS m/z：295.1[M+H]+。纯度(214nm)：90％；tR＝1.13分钟。
向(1-(三氟甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2g，6.8mmol)的DMF(20mL)溶液中加入18-冠-6(2.7g，10.2mmol)和KCN(664mg，10.2mmol)，将所得反应混合物在N2下，在55℃下搅拌48小时。将反应混合物用EA(100mL×3)稀释，用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙腈(800mg，78.9％)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.81(s,2H),1.24-1.18(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。
在N2下，将2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙腈(800mg，5.4mmol)的BH3-THF(1M，10mL)溶液加热至70℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入甲醇HCl(2mL)。浓缩混合物，并加入EA。过滤收集所得固体，得到标题化合物(300mg，29.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ3.13-3.07(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.98-1.93(m,2H),1.09-1.05(m,2H),0.82-0.81(m,2H)。
3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺
Figure BDA0003551025650000422
将1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(6.0g，38.9mmol)的BH3-THF(70mL)溶液在40℃下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EA(200mL×3)萃取。有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(5.0g，91.7％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.93(t,J＝6.0Hz,1H),3.52(d,J＝6.0Hz,2H),0.86-0.75(m,4H)。
将(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(5.0g，35.7mmol)、Et3N(7.2g，71.4mmol)和TsCl(7.5g，39.3mmol)的DCM(60mL)溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1)纯化，得到(1-(三氟甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(7.9g，75.2％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(m,2H),7.48(m,2H),4.16(s,2H),2.41(s,3H),1.04(m,2H),0.92(m,2H)。
在0℃下，向丙二酸二异丙酯(12.3g，65.5mmol)的DMF(80mL)溶液中加入NaH(矿物质中的60％，3.1g，78.6mmol)。加入后，将反应混合物升温至室温并加入NaI(3.9g,26.2mmol)，随后逐滴加入(1-(三氟甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(7.7g，26.2mmol)的DMF(80mL)溶液。将反应混合物在80℃下加热过夜。混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(200mL×3)萃取。有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM)纯化，得到2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)丙二酸二异丙基酯(5.0g，61.6％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.91(m,2H),3.47(t,J＝7.2Hz,1H),2.10(d,J＝7.2Hz,2H),1.17(dd,J＝7.3Hz,6.3Hz,12H),0.89(m,2H),0.76(m,2H)。
向2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)丙二酸酯(4.9g，15.8mmol)的MeOH/二氧六环/H2O(1/1/1，80mL)溶液中加入NaOH(3.8g，94.8mmol)，将所得反应混合物加热至40℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并减压去除有机溶剂。用3M HCl酸化水层，用DCM(200mL×3)萃取混合物。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)丙二酸(3.6g，100％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,2H),3.36-3.34(m,1H),2.08(d,J＝7.0Hz,2H),0.88(m,2H),0.77(m,2H)。
将2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)丙二酸(3.6g，15.9mmol)的吡啶(50mL)溶液加热至100℃并搅拌过夜，然后冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物溶解在3N HCl中，并用DCM(200mL×3)萃取混合物。有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(2.4g，82.8％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),2.32(t,J＝8.0Hz,2H),1.79(t,J＝8.0Hz,2H),0.86(m,2H),0.75(m,2H)。
将3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酸(2.3g，12.6mmol)和草酰氯(2.4g，18.9mmol)的DCM(30mL)和DMF(10滴)溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物与DCM共蒸发，然后溶解在THF(30mL)中。将混合物逐滴加入NH4OH(15M，12.6mL，189mmol)的THF(30mL)溶液中，并将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用盐水处理并用EA(200mL×3)萃取。有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(2.0g，87.4％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(s,1H),6.77(s,1H),2.16(m,2H),1.75(m,2H),0.85(m,2H),0.71(m,2H)。
将3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙酰胺(500mg)的BH3-THF(10mL)溶液在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用H2O淬灭并用EA(100mL×3)萃取。有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(300mg，65％)。LC-MS m/z：168.2[M+H]+。
5-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
Figure BDA0003551025650000441
向2,4,5-三溴-1H-咪唑(5.0g，16.56mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(795mg，33.12mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，以使内部温度保持在0℃至5℃之间的速率逐滴加入SEMCl(4.08g，24.59mmol)。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1)对其进行纯化，得到2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.0g，83.9％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z：407.1[M+H]+。纯度(214nm)：>99％；tR＝1.60分钟。
向2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.0g，13.9mmol)的MeOH(12mL)溶液中加入NaOMe(3.75g，69.5mmol)，并在微波条件下，将混合物在110℃下搅拌2小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)对其进行纯化，得到4,5-二溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.0g，56.6％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z：385.1[M+H]+。纯度(214nm)：>99％；tR＝2.34分钟。
向4,5-二溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.0g，7.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(2.5mol/L，3.1mL)，并将混合物在-78℃下搅拌3小时。然后将混合物倒入20mL冰水中并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到标题化合物(1.7g，71.1％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),5.04(s,2H),4.04(s,3H),3.51(t,J＝8.4Hz,2H),0.91(t,J＝8.4Hz,2H)。LC-MS m/z：307.0[M+H]+。纯度(214nm)：>94％；tR＝2.18分钟。
4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑
Figure BDA0003551025650000442
将1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(1.00g，11.1mmol)、O-甲基异脲硫酸酯(1.44g，16.7mmol)和碳酸氢钠(1.40g，33.3mmol)的EtOH(10mL)溶液在65℃下搅拌16小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)对其进行纯化，得到标题化合物(140mg，27.9％)，其为无色油状物。
2-甲氧基-1H-咪唑
Figure BDA0003551025650000451
向2,4,5-三溴-1H-咪唑(5.0g，16.56mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(795mg，33.12mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，以使内部温度保持在0℃至5℃之间的速率向冷浆液中逐滴加入SEMCl(4.08g，24.59mmol)。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1)纯化，得到2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.0g，83.9％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z：407.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm)：>99％；tR＝1.60分钟。
向2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.0g，13.9mmol)的MeOH(12mL)溶液中加入甲醇钠(3.75g，69.5mmol)，然后在微波条件下，将混合物在110℃下搅拌2小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到4,5-二溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.0g，56.6％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z：385.1[M+H]+。纯度(214nm)：>99％；tR＝2.34分钟。
向4,5-二溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.0g，7.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(2.5mol/L，6.2mL)，然后将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物倒入20mL冰水中并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到5-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.2g，67.4％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z：229.1[M+H]+。纯度(214nm)：>99％；tR＝1.14分钟。
将5-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.2mg，5.26mmol)的浓HCl/THF(6mL/6mL)溶液在室温下搅拌3小时。用20mL饱和NaHCO3水溶液将pH值调节至9。用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-甲氧基-1H-咪唑(360mg，69.8％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z：99.1[M+H]+。
实施例2-N-苯乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000452
根据一般程序B(方法1)，用4-苯基-1H-咪唑(0.20g,1.39mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(0.31g,2.08mmol)在DCM中得到标题化合物(0.14g,35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(brs,1H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.42–7.22(m,8H),3.51(br m,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,1H)。LC-MS m/z:292.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝1.95min。
实施例3-4-叔丁基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000461
根据一般程序A，用1-溴-3,3-二甲基丁基-2-酮(0.20g,11.24mmol)得到4-叔丁基-1H-咪唑(0.50g,35％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:125.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):65％；tR＝1.14min。
根据一般程序B(方法1)，用4-叔丁基-1H-咪唑(0.20g,1.39mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(0.20g,1.39mmol)在DCM中得到标题化合物(39mg,9.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.32–7.21(m,6H),3.46–3.44(m,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),1.20(s,9H)。LC-MS m/z:272.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝1.95min。
实施例4-N-苯乙基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000462
根据一般程序A，用2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(400mg,1.43mmol)得到2-(1H-咪唑-4-基)吡啶(180mg,86％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:146.0[M+H]+。纯度(254nm):>97％；tR＝1.38min。
根据一般程序B(方法1)，用2-(1H-咪唑-4-基)吡啶(80mg,0.55mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(162mg,1.1mmol)在CH3CN中得到标题化合物(43mg,12％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(t,J＝8.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.29–7.15(m,4H),5.95(s,1H),3.72(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H)。LC-MS m/z:293.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝6.42min。
实施例5-N-苯乙基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000463
根据一般程序A，用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(2.00g,7.17mmol)得到3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(0.70g,67.9％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:145.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):78％；tR＝0.72min。
根据一般程序B(方法1)，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(0.50g,3.45mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(0.61g,4.14mmol)在DCM中得到标题化合物(0.13g,13％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(t,J＝5.6Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.14(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.2(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.33-7.20(m,5H),3.53-3.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS m/z:293.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝1.75min。
实施例6-N-苯乙基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000471
根据一般程序A，用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐(558mg,2mmol)得到4-(1H-咪唑-4-基)吡啶(250mg,86％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:146.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>97％；tR＝1.10min。
根据一般程序B(方法1)，用4-(1H-咪唑-4-基)吡啶(145mg,1mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(194mg,2mmol)在CH3CN中得到标题化合物(14mg,5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝5.7Hz,2H),8.06(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝5.9Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.32–7.20(m,3H),5.81(s,1H),3.74(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS m/z:293.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝6.72min。
实施例7-2-甲基-N-苯乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000472
根据一般程序B(方法1)，用2-甲基-4-苯基-1H-咪唑(0.20g,1.27mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(0.22g,1.52mmol)在DCM中得到标题化合物(14.0mg,3.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.38–7.36(m,4H),7.30–7.20(m,5H),5.55(br,1H),3.70(dd,J＝12.8Hz,6.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(s,3H)。LC-MS m/z:306.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):95％；tR＝1.65min。
实施例8-2-甲氧基-N-苯乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000481
将2-溴-1-苯乙酮(2.0g,7.14mmol)、甲基异脲盐酸盐(1.17g,10.7mmol)和NaHCO3(1.80g,21.4mmol)在EtOH(100mL)中的混合物加热至60℃，并搅拌6h。反应混合物经浓缩，并经硅胶柱色谱法(EA:PE＝10:1)纯化得到2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑(800mg,66％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:175.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝0.58min。
根据一般程序B(方法1)，用2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑(200mg,1.15mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(253mg,1.73mmol)在DCM中得到标题化合物(80mg,22％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(s,1H),7.36(t,J＝6.8Hz,4H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.21(m,3H),6.95(t,J＝4.8Hz,1H),4.08(s,3H),3.69(q,J＝6.2Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS m/z:322.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.86min。
实施例9-4-苯基-N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000482
根据一般程序C，用4-苯基-1H-咪唑(0.30g,2.08mmol)和3-苯基丙-1-胺(0.31g,2.29mmol)得到标题化合物(242mg,38％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.41–7.23(m,9H),5.56(br s,1H),3.51(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.02(t,J＝6.8Hz,1H)。LC-MS m/z:306.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝2.01min。
实施例10-4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000483
在室温下，将6-溴吡啶甲醛(3.00g,16.22mmol)、NHMe2(1.10g,24.33mmol)和NaBH3CN(1.53g,24.33mmol)在MeOH(30.0mL)中的溶液搅拌48h。去除MeOH，残余物通过FCC(DCM/MeOH＝1/1)纯化得到1-(6-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.3g,38.2％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:215.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):84％；tR＝1.68min。
在100℃下，将1-(6-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.10g,5.14mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(4.63g,7.71mmol)和Pd(PPh3)4(0.59g,0.51mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液搅拌2h。混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，用EA(100mL x 2)萃取，用水(20mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH)纯化得到N,N-二甲基-1-(6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺(0.6g,26.3％)，其为白色固体。LC-MS m/z:445.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):84％；tR＝1.32min。
将N,N-二甲基-1-(6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺(0.50g,1.13mmol)溶解在4N HCl-二氧六环(5.0mL)中，反应混合物在室温下搅拌3h。之后，过滤并干燥该固体得到1-(6-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(0.12g,54.5％)，其为白色固体。LC-MS m/z:203.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):75％；tR＝0.44min。
根据一般程序B(方法1)，用1-(6-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲胺(0.10g,0.49mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(0.09g,0.59mmol)在DCM中得到标题化合物(8.6mg,5.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.01(brs,1H),8.57(s,1H),8.54(s,1H),7.98–7.91(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.19(m,5H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),3.55–3.50(m,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.86(s,3H)。LC-MS m/z:350.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):97％；tR＝6.34min。
实施例11-4-叔丁基-2-甲氧基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000491
根据一般程序B(方法1)，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(150mg,0.97mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(214mg,1.46mmol)在DCM中得到标题化合物(40mg,13％)，其为白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.32(m,2H),7.28–7.20(m,3H),6.89(s,2H),3.98(s,3H),3.64(q,J＝6.0Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.30(s,9H)。LC-MS m/z:301.9[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝9.47min。
实施例12-2-甲氧基-4-苯基-N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000492
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑(170mg,1mmol)和2-苯丙基胺(121mg,0.9mmol)得到标题化合物(30mg,99％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.66(m,2H),7.54(s,1H),7.42–7.28(m,8H),6.94(brs,1H),4.23(s,3H),3.43(dt,J＝13.0,7.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.10–1.77(quin,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS m/z:336[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝9.98min。
实施例13-N-(2-甲基-2-苯丙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000501
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(154mg,1.06mmol)和2-甲基-2-苯基丙-1-胺(100mg 0.67mmol)得到标题化合物(27.9mg 8.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.42(s,5H),7.32(dd,J＝7.9,4.5Hz,2H),5.25(s,1H),3.64(d,J＝6.0Hz,2H),1.45(s,6H)。LC-MS m/z:321.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>98％；tR＝1.33min。
实施例14-N-(3-苯丙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000502
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,1.38mmol)和3-苯基丙-1-胺(223mg,1.66mmol)得到标题化合物(75mg,19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.40–7.26(m,7H),5.46(t,J＝3.6Hz,1H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.06(p,J＝6.4Hz,2H)。LC-MS m/z:307.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝5.94min。
实施例15-N-(2-甲基-3-苯丙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000503
在室温下，将2-甲基-3-苯丙酸(2.0g,12.2mmol)、HOBT(1.8g,13.4mmol)、EDCI(2.56g,13.4mmol)和DIPEA(2.35,13.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌0.5h，之后加入NH4Cl(1.95g,37mmol)，反应混合物在室温下搅拌10h。减压下去除溶剂，将残余物溶解在EA(50mL)中，用NaOH(1N,40mL x 2)，HCl(1N,40mL x 2)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩得到2-甲基-3-苯丙酰胺(1.2g,60％)，其为白色固体。LC-MS m/z:164.4[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝1.62min。
在室温，N2气氛中，将2-甲基-3-苯丙酰胺(800mg,4.8mmol)和LAH(240mg,6.4mmol)在THF(20mL)中的溶液搅拌1天。之后，依次加入H2O(240mg)，NaOH(15％,240mg)和H2O(720mg)。混合物搅拌10min并过滤，滤液经浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝8:1)纯化得到2-甲基-3-苯基丙-1-胺(500mg,68％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:150[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％；tR＝1.57min。
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(400mg,2.7mmol)和2-甲基-3-苯基丙-1-胺(530mg,3.6mmol)得到标题化合物(26mg,2.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.17–8.06(m,1H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.39–7.27(m,4H),7.26–7.21(m,3H),5.66(s,1H),3.62–3.45(m,1H),3.34–3.24(m,1H),2.77(dd,J＝13.7,6.1Hz,1H),2.61(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),2.20(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS m/z:321.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝1.93min。
实施例16-N-(3-苯丁基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000511
在室温下，将3-(吡啶-3-基)丁醛(3mL,20mmol)和CH3CO2NH4(1.18g,20mmol)在MeOH(30mL)中的混合物搅拌1h。之后，加入NaBH3CN(900mg,14mmol)，反应混合物在室温下搅拌10h。减压下去除溶剂，将残余物溶解在EA(50mL)中，用NaOH(1N,40mL x 2)，HCl(1N,40mL x 2)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝12:1)纯化得到3-(吡啶-3-基)丁-1-胺(1.5g,60％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:151[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％；tR＝1.62min。
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,1.4mmol)和3-苯基丁-1-胺(210mg,1.4mmol)得到标题化合物(18mg,4.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.58–8.43(m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.47–7.26(m,6H),7.17(s,1H),5.31(s,1H),3.63(td,J＝12.6,6.2Hz,1H),3.41–3.20(m,1H),2.97–2.75(m,1H),2.15–1.83(m,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS m/z:321.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.5％；tR＝1.63min。
实施例17-N-(2苯氧基乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000512
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,1.38mmol)和2-苯氧乙胺(223mg,1.66mmol)得到标题化合物(67mg,17％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.36–7.26(m,3H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,2H),6.52(t,J＝5.2Hz,1H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),3.90(q,J＝5.2Hz,2H)。LC-MS m/z:309.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝5.62min。
实施例18-N-(2苯氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000521
根据一般程序C，用4-苯基-1H-咪唑(0.30g,2.08mmol)和2-苯氧乙胺(0.31g,2.29mmol)得到标题化合物(18.5mg,4.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.27(m,3H),6.99–6.92(m,3H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H)。LC-MS m/z:308.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.68min。
实施例19-4-叔丁基-N-(2苯氧基乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000522
根据一般程序C，用4-叔丁基-1H-咪唑(0.30g,2.42mmol)和2-苯氧乙胺(0.36g,2.66mmol)得到标题化合物(76.8mg,11.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.01–6.90(m,4H),6.02(brs,1H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.85–3.81(m,2H),1.28(s,9Hz)。LC-MS m/z:288.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.59min。
实施例20-4-叔丁基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000523
根据一般程序B(方法2)，用4-叔丁基-1H-咪唑(200mg,1.61mmol)和2-(吡啶-3-基)乙胺(235.7mg,1.93mmol)得到标题化合物(80mg,18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.98(t,J＝5.8Hz,1H),6.26(s,1H),3.76–3.57(m,2H),3.09–2.79(m,2H),1.26(s,9H)。LC-MS m/z:273.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>97％；tR＝1.76min。
实施例21-N-异戊基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000531
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(187mg,1.29mmol)和3-甲基丁-1-胺(90mg 1.0mmol)得到标题化合物(12.9mg 3.9％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.40(s,1H),3.49(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),1.69(td,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.56(dd,J＝14.8,7.1Hz,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:259.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝1.49min。
实施例22-N-(2-环丙基乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000532
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(161mg,1.11mmol)和2-环丙基乙胺(132mg,1.08mmol)得到标题化合物(25.3mg 8.9％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.57–8.47(m,1H),8.20(s,1H),8.13(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.35(s,1H),3.62–3.49(m,2H),1.58(q,J＝7.0Hz,2H),0.83–0.66(m,1H),0.53(q,J＝5.1Hz,2H),0.18–0.05(m,2H)。LC-MS m/z:257.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％；tR＝1.44min。
实施例23-4-(吡啶-3-基)-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000533
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(100mg,0.7mmol)和2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙胺盐酸盐(182mg,0.8mmol)得到标题化合物(4mg,1.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J＝1.6Hz,1H),8.68(brs,1H),8.48(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(dt,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),3.42–3.36(m,2H),1.88(t,J＝8Hz,2H),0.97(t,J＝5.2Hz,2H),0.84–0.79(m,2H)LC-MS m/z:325.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.17min。
实施例24-N-(2-异丙氧基乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000541
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,1.38mmol)和2-异丙氧基乙胺(185mg,1.8mmol)得到标题化合物(16.2mg,4.2％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.35(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.52(s,1H),3.70–3.60(m,2H),3.63(s,3H),1.20(d,J＝6.1Hz,6H)。LC-MS m/z:275.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝4.88min。
实施例25-4-苯基-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000542
根据一般程序C，用4-苯基-1H-咪唑(30mg,0.2mmol)和2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙胺盐酸盐(40mg,0.2mmol)得到标题化合物(12.3mg,18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.28(m,1H),5.91(s,1H),3.62(q,J＝6.4Hz,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.05(t,J＝5.6Hz,2H),0.69(s,2H)。LC-MS m/z:324.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝8.54min。
实施例26-N-(2-环丙基乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000543
根据一般程序C，用4-苯基-1H-咪唑(200mg,1.4mmol)和2-环丙基乙胺盐酸盐(182mg,1.5mmol)得到标题化合物(118.1mg,33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),5.79(s,1H),3.56(q,J＝6.4Hz,2H),1.57(t,J＝7.2Hz,2H),0.76–0.72(m,1H),0.56–0.51(m,2H),0.14(q,J＝4.8Hz,2H)LC-MS m/z:256.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.30min。
实施例27-N-异戊基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000544
根据一般程序C，用4-苯基-1H-咪唑(500mg,3.47mmol)和3-甲基丁-1-胺(335mg,3.85mmol)得到标题化合物(40mg,4.7％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.6(d,J＝1.1Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),5.68(s,1H),3.48(dd,J＝14.7,6.0Hz,2H),1.61(m,2H),0.99(s,6H)。LC-MS m/z:258.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.67min。
实施例28-4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000551
根据一般程序D，用4-溴-1H-咪唑(5.0g,34.0mmol)和6-氟吡啶-3-基硼酸(4.8g,34.0mmol)得到2-氟-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶(2.5g,94％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:164.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):94％；tR＝1.44min。
在130℃，N2气氛下，将2-氟-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶(2.5g,15.3mmol)和NaCN(1.9g,38.3mmol)的DMSO(20mL)悬浮液搅拌16h，之后倒入水(20mL)中，用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到残余物，该残余物通过prep-HPLC(FA)纯化得到5-(1H-咪唑-4-基)吡啶-甲腈(83mg,98％)，其为白色固体。LC-MS m/z:171.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝1.18min。
根据一般程序B(方法1)，用5-(1H-咪唑-4-基)吡啶甲腈(83mg,0.49mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(108mg,0.74mmol)得到标题化合物(28.1mg,100％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.81(brs,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),8.38(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.18(m,5H),3.55–3.48(m,2H),2.89(t,J＝7.3Hz,2H)。LC-MS m/z:318.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.50min。
实施例29-4-(6-甲基吡啶-3-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000552
在0℃下，向1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(500mg,3.7mmol)的乙醚(10mL)溶液中加入Br2(0.15mL)，混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得混合物得到2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(1g,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:214[M+H]+。HPLC纯度(214nm):67％；tR＝1.73min。
在180℃下，将2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(1g,4.7mmol)在甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌2h。之后，溶液经冷却，浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡啶(150mg,26％,经过两个步骤)，其为黄色固体。LC-MS m/z:160[M+H]+。HPLC纯度(254nm):96％；tR＝1.48min。
根据一般程序B(方法1)，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡啶(150mg,0.94mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(208mg,1.41mmol)得到标题化合物(149mg,52％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.70(t,J＝5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.18(s,1H),8.03(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.23–7.32(m,6H),3.50–3.52(m,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H)。LC-MS m/z:307[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96％；tR＝8.35min。
实施例30-4-(6-氟吡啶-3-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000561
根据一般程序D，用4-溴-1H-咪唑(1.30g,8.82mmol)和6-氟吡啶-3-基硼酸(1.04g,7.35mmol)得到2-氟-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶(500mg,41.7％)，其为棕色固体。LC-MS m/z:164.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>94％；tR＝1.06min。
根据一般程序B(方法1)，用2-氟-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶(300mg,1.84mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(298mg,2.02mmol)在DCM中得到标题化合物(57.4mg 10.6％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(dt,J＝9.4,2.4Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.30–7.21(m,3H),6.98(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),5.70(s,1H),3.74(q,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS m/z:311.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝1.89min。
实施例31-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000562
在50℃下，将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(2.0g,13mmol)和Br2(2.1g,13mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液搅拌6h，之后真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1)纯化得到2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(500mg,17％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:231.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝1.55min。
根据一般程序A，用2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(500mg,2.17mmol)得到5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(110mg,29％)。LC-MS m/z:176.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>99％；tR＝1.35min。
根据一般程序B(方法1)，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(100mg,0.57mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(167mg,1.14mmol)在DCM中得到标题化合物(13mg,7.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.38–7.21(m,5H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.65(s,1H),3.96(s,3H),3.72(q,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS m/z:323.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>97％；tR＝1.65min。
实施例32-N-(3-环丙基丙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000571
在室温下，向3-环丙基丙腈(300mg,3.2mmol)的THF(14mL)溶液中加入LAH(240mg,6.4mmol)和AlCl3(850mg,6.4mmol)，之后，混合物在50℃下搅拌1h。向所得混合物中加入Na2SO4·10H2O，混合物在室温下搅拌1h，过滤并真空浓缩得到3-环丙基丙-1-胺(300mg)，其为无色油状物并直接用于下一步骤中。在180℃下，将2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮(3g,16mmol)在乙酰胺(15mL)中的溶液搅拌3h。所得混合物经真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(1.82g,83.1％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:146.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝0.21min。
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(100mg,0.7mmol)和3-环丙基丙-1-胺(100mg,0.9mmol)得到标题化合物(14.1mg,7.5％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,5.1Hz,1H),6.32(s,1H),3.50(td,J＝7.3,5.9Hz,2H),1.80–1.75(m,2H),1.31(dd,J＝14.7,7.0Hz,2H),0.70(tt,J＝7.0,3.5Hz,1H),0.51–0.41(m,2H),0.09–0.02(m,2H)。LC-MS m/z:271.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):98.29％；tR＝8.01min。
实施例33-N-(4-甲基戊基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000572
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(100mg,0.7mmol)和4-甲基戊-1-胺(70mg,0.7mmol)得到标题化合物(27.9mg,15.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.53(s,1H),8.19(d,J＝1.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.35(s,1H),6.02(s,1H),3.45(dd,J＝13.2,7.3Hz,2H),1.68(d,J＝7.5Hz,1H),1.59(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),1.33–1.23(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:273.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.43min。
实施例34-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000581
在室温下，将1-溴-4-(溴甲基)苯(1.2g,5.0mmol)在二甲胺/THF(10mL,4N)中的溶液搅拌16h，并浓缩。残余物经Na2CO3溶液碱化至pH＝9，用EA(30mL)萃取。浓缩有机层得到1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲胺(640mg,60％)，其为白色固体。LC-MS m/z:214.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝0.60min。
在100℃，N2气氛中，将1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲胺(639mg,3.0mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4.1g,16.0mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(915mg,3.6mmol)和KOAc(600mg,6.0mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的混合物搅拌12h。反应混合物经冷却和真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺(530mg,67％)，其为白色固体。LC-MS m/z:262.4[M+H]+。HPLC纯度(214nm):79％；tR＝0.75min。
根据一般程序D，用2-溴-1-甲基-1H-咪唑(600mg,4.0mmol)和N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺(522mg,2.0mmol)得到1-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(202mg,51％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:202.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):92％；tR＝1.11min。
根据一般程序B(方法1)，用1-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(207mg,1.0mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(147mg,1.0mmol)得到标题化合物(28.7mg,8.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.41–7.32(m,5H),7.25–7.20(m,2H),5.78(brs,1H),3.72(q,J＝6.4Hz,2H),3.48(s,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.30(s,6H)。LC-MS m/z:349.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.54min。
实施例35-N-异丁基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000591
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(180mg,1.24mmol)和2-甲基丙-1-胺(108mg,1.86mmol)得到标题化合物(43.0mg,14.2％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.54(d,J＝3.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.35(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),5.77(s,1H),3.31(t,J＝6.4Hz,2H),1.95(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。LC-MS m/z:245.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝4.41min。
实施例36-N-异戊基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000592
根据一般程序D，用4-溴-1H-咪唑(576mg,3.92mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(500mg,3.92mmol)得到粗品5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(380mg,55％)，其为白色固体。LC-MS m/z:176.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝1.47min。
根据一般程序(方法2)，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(320mg,1.83mmol)和甲基丁-1-胺(335mg,3.85mmol)得到标题化合物(154.7mg,29.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2Hz,1H),8.10(t,J＝1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.48(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.67(s,1H),4.63(s,3H),3.54–3.59(m,2H),1.81–1.82(m,1H),1.66–1.71(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:289.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.27％；tR＝7.25min。
实施例37-N-异戊基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000593
在0℃下，向4-溴-1H-咪唑(2.9g,20mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(1.6g,40mmol)。混合物在0℃下搅拌30min，并加入PMBCl(3.7g,24mmol)。溶液在50℃下搅拌16h，倒入冰水(20mL)中。混合物经EA(50mL)萃取，有机层经浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑(3.3g,62％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:268.8[M+H]+。HPLC纯度(254nm):65.84％；tR＝1.61min。
根据一般程序D，用4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑(897mg,3.4mmol)和6-甲基吡啶-3-基硼酸(600mg,4.4mmol)得到5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡啶(700mg,74％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:280.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):37.54％；tR＝1.58min。
向5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡啶(600mg,2.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入Ce(NH4)2(NO3)6(2.4g,4.4mmol)，混合物在50℃下搅拌16h，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝5/1)纯化得到5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡啶(200mg,57％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:160.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):26.59％；tR＝1.20min。
根据一般程序B(方法2)，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡啶(80mg,0.5mmol)和3-甲基丁胺(52mg,0.6mmol)得到标题化合物(19.4mg,14.2％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.78(s,1H),3.65–3.35(m,2H),2.58(s,3H),1.88–1.37(m,5H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:273.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97.36％；tR＝5.97min。
实施例38-N-异戊基-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000601
在80℃下，将1-(2-溴苯基)乙-1-酮(10.0g,50.2mmol)、NBS(8.94g,50.2mmol)和TsOH(12.9g,75.3mmol)在MeCN(100mL)中的溶液搅拌8h。反应混合物经冷却和真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝9:1)纯化得到2-溴-1-(2-溴苯基)乙-1-酮(11.6g,83.8％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:279.0[M+H]+。纯度(214nm):94％；tR＝1.34min。
根据一般程序A，用2-溴-1-(2-溴苯基)乙-1-酮(11.6g,42.0mmol)在甲酰胺(20mL)中得到4-(2-溴苯基)-1H-咪唑(10.3g,91％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:225.1[M+H]+。纯度(214nm):97％；tR＝0.65min。
在0℃下，向搅拌的NaH(1.8g,45.0mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-(2-溴苯基)-1H-咪唑(5.0g,22.5mmol)，搅拌混合物30min。加入PMBCl(5.29g,33.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物经EA(100mL)稀释，经水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:3)纯化得到4-(2-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑(3.7g,48.1％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:344.5[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝1.64min。
在120℃，N2气氛中，将4-(2-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑(600mg,1.75mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(469mg,2.10mmol)、Na2CO3(483mg,3.5mmol)和Pd[(tBu)3P]2(89.6mg,0.18mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在微波条件下搅拌3h。反应经冷却和真空浓缩得到残余物，该残余物经硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝6:1)纯化得到4-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(440mg,70.0％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:360.4[M+H]+。纯度(214nm):99％tR＝0.68min。
向4-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(440mg,1.22mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中加入PtO2(150mg)。在室温下，H2气氛中，将混合物搅拌16h，过滤和浓缩得到4-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-甲基哌啶(400mg,90％)，其为黑色油状物。LC-MS m/z:362.2[M+H]+。纯度(214nm):87％；tR＝1.77min。
向4-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-甲基-哌啶(300mg,0.83mmol)的MeOH(10.0mL)溶液中加入Pd/C(200mg)。在55℃，H2气氛中，搅拌混合物16h。过滤和浓缩混合物得到4-(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)-1-甲基哌啶(100mg,50％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:242.2[M+H]+。纯度(214nm):87％；tR＝1.31min。
根据一般程序C，用4-(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)-1-甲基哌啶(200mg,0.83mmol)和3-甲基丁-1-胺(108mg,1.25mmol)得到标题化合物(40mg,14％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝0.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),3.47(dd,J＝14.7,5.8Hz,2H),3.33(d,J＝10.3Hz,2H),2.59(s,3H),2.54–2.44(m,3H),2.15–2.05(m,2H),1.79(d,J＝12.9Hz,2H),1.75–1.68(m,1H),1.58(q,J＝7.6Hz,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:355.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝5.87min。
实施例39-N-(5-甲基己基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000611
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(145mg,1.0mmol)和5-甲基己胺(115mg,1mmol)得到标题化合物(47mg,16.2％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.51(d,J＝4Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.36–7.33(m,1H),6.30(brs,1H),3.49–3.42(m,2H),1.72–1.60(m,2H),1.59–1.49(m,1H),1.44–1.34(m,2H),1.26–1.18(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS m/z:272.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝5.95min。
实施例40-N-(4-环丙基丁基)-4-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000621
根据一般程序C，用2-(1H-咪唑-4-基)噻唑(0.10g,0.66mmol)和4-环丙基丁-1-胺盐酸盐(0.11g,0.73mmol)得到标题化合物(41.3mg,24.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),5.96(brs,1H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.79–1.62(m,2H),1.51–1.44(m,2H),1.25(q,J＝7.2Hz,2H),0.67–0.63(m,1H),0.44–0.39(m,2H),0.03–0.00(m,2H)。LC-MS m/z:291.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>98％；tR＝6.85min。
实施例41-N-异戊基-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000622
根据一般程序A，用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙烯酮(300mg,1.5mmol)得到4-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,91％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:146[M+H]+。HPLC纯度(214nm):80％；tR＝0.38min。
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,1.37mmol)和3-甲基丁胺(195mg,2.23mmol)得到标题化合物(4.4mg,1.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),5.97(brs,1H),3.49(dt,J＝7.5,5.8Hz,2H),2.20–1.63(m,1H),1.59–1.54(m,2H),0.98(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:259[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝4.48min。
实施例42-N-苄基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000623
根据一般程序B(方法1)，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(200mg,1.38mmol)和异氰酸苄酯(270mg,2.07mmol)得到标题化合物(44.5mg,10.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.49–7.26(m,6H),6.49(brs,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H)。LC-MS m/z:279.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝1.78min。
实施例43-4-(6-异丙基吡啶-3-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000631
向1-(6-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(2g,9.99mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HBr(0.2mL)，之后加入Br2(1.9g,11.998mmol)，在室温下，搅拌混合物2天。混合物经过滤和浓缩得到2-溴-1-(6-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(3g,粗品)，其为灰色固体。LC-MS m/z:280.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):79.29％；tR＝0.99min。
根据一般程序A，用2-溴-1-(6-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(2.7g,9.68mmol)得到2-溴-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶(670mg,31％)，其为浅棕色半固体。LC-MS m/z:224.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):80％；tR＝1.60min。
根据一般程序D，用2-溴-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶(520mg,2.32mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(468mg,2.78mmol)得到5-(1H-咪唑-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(320mg,74.5％)，其为浅棕色油状物。LC-MS m/z:186.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):80.79％；tR＝1.68min。
向5-(1H-咪唑-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(320mg,1.73mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(10％)(50mg)。在室温，H2气氛中，搅拌混合物4h，之后，混合物经过滤和浓缩得到5-(1H-咪唑-4-基)-2-异丙基吡啶(285mg,88％)，其为棕色固体。LC-MS m/z:188.1[M+H]+。纯度(214nm):96.4％；tR＝1.675min。
根据一般程序C，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-异丙基吡啶(285mg,1.522mmol)和2-苯基乙-1-胺(184mg,1.522mmol)得到标题化合物(20.4mg,4.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.30–7.20(m,4H),5.80(brs,1H),3.72(dt,J＝12.7,6.8Hz,2H),3.08(septet,J＝6.9Hz,1H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS m/z:335.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.46min。
实施例44-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000632
向5-溴烟醛(2g,10.7mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(2.9g,10.7mmol)，1,1,1,2,2,2-六正丁基二烯(6.2g,10.7mmol)、CuBr(1.5g,10.7mmol)和Pd(PPh3)4(1.8g,1.1mmol)。在100℃，N2气氛中，搅拌混合物16h，冷却并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)烟醛(600mg,18.5％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:304.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):46.62％；tR＝0.835min。
在室温下，将5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)烟醛(600mg,1.98mmol)、NHMe2盐酸盐(323mg,3.96mmol)和TEA(400mg,3.96mmol)的混合物搅拌1h，之后加入NaBH3CN(249mg,3.96mmol)。该反应在室温下搅拌1h，真空浓缩得到N,N-二甲基(5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)甲胺(1g,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:333.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):57.85％；tR＝1.95min。
向N,N-二甲基(5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)甲胺(1.0g,3mmol)的THF(2mL)溶液中加入TBAF(1.56g,6mmol)。混合物在60℃下搅拌40h，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到(5-(1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(600mg,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:203.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):75.99％；tR＝1.43min。
根据一般程序B(方法1)，用(5-(1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(202mg,1mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(164mg,1.1mmol)得到标题化合物(18mg,5.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝0.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),5.82(brs,1H),3.73(dt,J＝12.8,6.7Hz,2H),3.47(s,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.26(s,6H)。LC-MS m/z:350.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.96％；tR＝1.79min。
实施例45-N-(3,3-二甲基丁基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000641
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(145mg,1.0mmol)和3,3-二甲基丁-1-胺(202mg,2mmol)得到标题化合物(21.3mg,7.8％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.36–7.33(m,1H),5.90(brs,1H),3.51–3.46(m,2H),1.59–1.56(m,2H),0.99(s,9H)。LC-MS m/z:272.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝5.95min。
实施例46-N-异戊基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000651
根据一般程序C，用2-(1H-咪唑-4-基)吡啶(260mg,1.8mmol)和4-甲基戊-1-胺(235mg,2.7mmol)得到标题化合物(42.4mg,9.1％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),5.86(brs,1H),3.50–3.41(m,2H),1.68(dq,J＝13.2,6.7Hz,1H),1.52(q,J＝7.2Hz,2H),0.95(d,J＝7.7Hz,6H)。LC-MS m/z:259.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.97min。
实施例47-N-异戊基-4-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000652
根据一般程序D，用4-溴-1H-咪唑(438mg,3.0mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(927mg,3.0mmol)得到5-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(590mg,79％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:250.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):79％；tR＝1.51min。
在50℃，H2气氛中(1atm)，将5-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(500mg,2.0mmol)和PtO2(80mg,0.2mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液搅拌8h，然后过滤。滤液经浓缩得到3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(460mg,粗品)，其为黄色固体。LC-MSm/z:252.4[M+H]+。HPLC纯度(214nm):80％；tR＝0.80min。
在0℃下，向3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(30mL,1N in THF)。混合物在室温下搅拌24h，然后过滤。滤液经浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到3-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶(450mg,粗品)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:166.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):39％；tR＝1.21min。
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶(82.0mg,0.5mmol)和3-甲基丁胺(52.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(23.0mg,17％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.32(s,2H),3.40–3.35(m,3H),3.23–3.05(m,2H),2.60–2.52(m,5H),2.03–1.80(m,3H),1.70–1.67(m,2H),1.55–1.49(m,2H),1.05–0.87(m,6H).LC-MS m/z:279.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝4.88min。
实施例48-N-异戊基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000661
在N2气氛中，微波条件下，将4-溴-1H-咪唑(1.3g,8.84mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.367g,10.61mmol)，Pd[(t-Bu)3P]2(453mg,0.88mmol)和Na2CO3(1.874g,17.69mmol)在1,4-二氧六环/H2O(10mL,2/1)中的混合物加热至100℃并保持4h。混合物经浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝1:1)纯化得到4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(220mg,15％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:164.7[M+H]+。HPLC纯度(254nm):99％；tR＝0.98min。
向4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(167mg,1.04mmol)的MeOH溶液(40mL)中加入PtO2(67mg)，将该混合物在室温、H2气氛中搅拌过夜。混合物经过滤和浓缩得到4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶(160mg,94％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:166.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):86％；tR＝0.66min。
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶(150mg,0.91mmol)和3-甲基丁-1-胺(95mg,1.09mmol)得到标题化合物(24.1mg,10％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.20(s,1H),6.65(brs,1H),3.46–3.29(m,4H),2.78–2.60(m,1H),2.62(s,5H),2.15–2.02(m,4H),1.72–1.60(m,1H),1.55–1.48(m,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:279.7[M+H]+。HPLC纯度(254nm):92.24％；tR＝4.90min。
实施例49-N-异戊基-2-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000662
根据一般程序D，用4-溴-2-甲基-1H-咪唑(500mg,3.12mmol)和吡啶-3-基硼酸(500mg,4.06mmol)得到3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(260mg,52％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:160.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):>90％；tR＝0.33min。
根据一般程序C，用3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶(160mg,1.0mmol)和3-甲基丁-1-胺(96mg,1.1mmol)得到标题化合物(24.6mg,9.0％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94–8.90(m,1H),8.50–8.47(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.47(m,1H),7.37–7.29(m,1H),6.22(brs,1H),3.51–3.44(m,2H),2.70(s,3H),1.81–1.54(m,3H),1.01–0.98(m,6H)。LC-MS m/z:273.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝1.49min。
实施例50-N-异戊基-4-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000671
根据一般程序A，用2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(1.00g,4.83mmol)得到2-(1H-咪唑-5-基)噻唑(0.50g,68.4％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:152.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):95％；tR＝1.27min。
根据一般程序C，用2-(1H-咪唑-5-基)噻唑(0.10g,0.66mmol)和3-甲基丁胺(0.06g,0.70mmol)得到标题化合物(29.6mg,17.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),5.68(brs,1H),3.47(dd,J＝14Hz,6.8Hz,2H),1.71–1.66(m,1H),1.53(dd,J＝14.4Hz,6.8Hz,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:265.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.99min。
实施例51-N-异戊基-4-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000672
向1-(噻唑-5-基)乙酮(0.5g,4mmol)的Et2O(15mL)溶液中加入Br2(8mL,22.8mmol)，将该混合物在室温下搅拌2h。沉淀物经过滤得到2-溴-1-(噻唑-5-基)乙酮(0.3g,37.5％)，其为灰色固体。LC-MS m/z:207.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90.93％；tR＝0.72min。
根据一般程序A，用2-溴-1-(噻唑-5-基)乙酮(0.3g,1.5mmol)得到5-(1H-咪唑-4-基)噻唑(0.2g,91％)。LC-MS m/z:152.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):46.40％；tR＝1.04min。
根据一般程序C，用5-(1H-咪唑-4-基)噻唑(200mg,1.3mmol)和3-甲基丁胺(136mg,1.5mmol)得到标题化合物(14.3mg,4.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),7.61(s,1H),6.35(s,1H),3.47(dd,J＝13.8,6.5Hz,2H),1.75–1.61(m,1H),1.54(dd,J＝14.6,7.1Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:265.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝6.76min。
实施例52-N-异戊基-2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000673
将2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮(1.0g,5.03mmol)，甲基异脲(3.72g,50.3mmol)和NaHCO3(8.45g,100.6mmol)在THF(100mL)中的混合物加热至60℃，并搅拌3h。反应经浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝5:1)纯化得到3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(320mg,36％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:176.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝1.22min。
根据一般程序C，用3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(150mg,0.86mmol)和3-甲基丁胺(90mg,1.03mmol)得到标题化合物(42.2mg,16.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝10.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.30–7.26(m,1H),6.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.25(s,3H),3.43(q,J＝6.8Hz,2H),1.73–1.67(m,1H),1.59-1.49(m,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:289.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝6.11min。
实施例53-N-(2-环丙基乙基)-2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000681
根据一般程序C，用3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(150mg,0.86mmol)和2-环丙基乙胺(90mg,1.03mmol)得到标题化合物(61.6mg,24.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.41–7.37(m,1H),7.22(brs,1H),4.37(s,3H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),1.65(q,J＝6.8Hz,2H),1.89–1.78(m,1H),0.66–0.60(m,2H),0.37–0.05(m,2H).LC-MS m/z:287.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝5.72min。
实施例54-N-(2-环丙基乙基)-4-(2-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000682
在0℃下，向4-溴-1H-咪唑(12.0g,81.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(4.0g,163.4mmol)和4-甲氧基苄基氯(2.0g,122.5mmol)，将所得反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。之后，真空浓缩反应混合物得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1/1)纯化得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑(8.8g,40％)，其为淡黄色固体。LC-MS m/z:268.0[M+H]+。tR＝1.80min。
根据一般程序D，用4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑(2.8g,20.0mmol)和2-氟吡啶-3-基硼酸(5.4g,20.0mmol)得到2-氟-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶，其为黄色固体。(600mg,12.0％)。LC-MS m/z:284.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％；tR＝1.33min。
向2-氟-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶(0.50g,1.87mmol)和K2CO3(0.38g,2.80mmol)的DMA(10.0mL)溶液中加入4-(哌啶-4-基)吗啉(0.32g,1.87mmol)。混合物在90℃下搅拌过夜，之后，倒入水中(30mL)，经EA(25mL x 3)萃取。合并的萃取液用水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到4-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉(500mg,61％)，其为黄色液体。LC-MS m/z:434.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):90％；tR＝0.69min。
在140℃下，将4-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉(500mg,1.15mmol)在TFA(1.5mL)中的溶液微波搅拌3h。混合物经真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到4-(1-(3-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉(250mg,52％)，其为无色液体。LC-MS m/z:314.3.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):92％；tR＝0.70min。
根据一般程序C，用4-(1-(3-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉(100mg,0.32mmol)和2-环丙基乙胺(32mg,0.38mmol)得到标题化合物(19mg,14.0％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),8.24–8.17(m,2H),8.03(s,1H),7.02(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.25(brs,1H),3.75(s,4H),3.59–3.50(m,4H),2.78(t,J＝12.0Hz,2H),2.61(s,4H),2.31–2.25(m,1H),2.06–1.98(m,2H),1.63–1.56(m,4H),0.77–0.70(m,1H),0.56–0.49(m,2H),0.16–0.11(m,2H)。LC-MS m/z:425.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.73min。
实施例55-N-(2-环丙基乙基)-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000691
在180℃，微波条件下，将2-氟-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶(400mg,1.41mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(309mg,1.69mmol)和K2CO3(389mg,2.82mmol)在NMP(8mL)中的混合物搅拌13h。反应混合物经冷却，浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝5/1)纯化得到1-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(350mg,55.7％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:447.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):97.17％；tR＝1.37min。
在130℃，微波条件下，将1-(1-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(180mg,0.4mmol)在TFA(10mL)中的混合物搅拌5h。反应混合物经冷却，浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到1-(1-(3-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(100mg,76.7％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:327.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90.71％；tR＝1.52min。
根据一般程序C，用1-(1-(3-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(100mg,0.31mmol)和2-环丙基乙胺(45mg,0.37mmol)得到标题化合物(6.6mg,4.9％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.22(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J＝1.4Hz,1H),7.01(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.47(s,1H),3.62–3.46(m,4H),2.77(t,J＝11.7Hz,3H),2.76–2.40(m,6H),2.32(s,5H),2.03(d,J＝9.6Hz,2H),1.69–1.59(m,4H),0.80–0.73(m,1H),0.58–1.50(m,2H),0.18–0.13(m,2H).LC-MS m/z:438.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):92.96％；tR＝1.41min。
实施例56-N-异戊基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000701
在80℃下，将(1H-咪唑-4-基)甲醇(3.0g,30mmol)在SOCl2(30mL)中的溶液搅拌16h，之后浓缩得到4-(氯甲基)-1H-咪唑(3.5g,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:117.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):85％；tR＝0.19min。
在-50℃下，向二乙基膦酸酯(4.97g,36mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiHMDS(75mL,75.0mmol)。混合物在-50℃下搅拌30min，加入4-(氯甲基)-1H-咪唑(3.4g,30mmol)，溶液在室温下搅拌2h，倒入冰水(20mL)中。混合物经EA(30mL)萃取，有机层经浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到二乙基((1H-咪唑-4-基)甲基)膦酸酯(4.4g,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:219.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):69％；tR＝1.51min。
在0℃，向二乙基((1H-咪唑-4-基)甲基)膦酸酯(4.3g,20.0mmol)的THF(35mL)溶液中加入NaH(1200mg,30.0mmol)。混合物在0℃下搅拌30min，之后加入PMBCl(3.7g,24.0mmol)。溶液在50℃下搅拌16h，倒入冰水(20mL)中。混合物经EA(50mL)萃取，有机层经浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到二乙基((1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)甲基)膦酸酯(1.1g,16％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:339.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):19％；tR＝1.50min。
在60℃，N2气氛中，将二乙基((1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)甲基)膦酸酯(1.0g,3.0mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(678mg,6.0mmol)和NaH(600mg,15.0mmol)在THF(15mL)中的混合物搅拌15h。反应经冷却和真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到5-4-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-1-甲基哌啶(400mg,45％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:339.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):85％；tR＝0.74min。
在50℃，H2(1atm)气氛中，将4-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-1-甲基哌啶(356mg,1.2mmol)、Pd(OH)2(80mg,0.6mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液搅拌15h，并过滤。浓缩滤液得到4-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基哌啶(340mg,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:300.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝1.771min。
向4-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基哌啶(300mg,1.0mmol)的CH3CN/H2O(8mL/2mL)溶液中加入CAN(1.6g,3.0mmol)。混合物在室温下搅拌16h，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/1)纯化得到4-((1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基哌啶(200mg,粗品)，其为黄色固体。LC-MS m/z:180.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):38％；tR＝0.37min。
根据一般程序C，用4-((1H-咪唑-4-基)甲基)-1-甲基哌啶(179mg,1.0mmol)和3-甲基丁胺(87mg,1.0mmol)得到标题化合物(6.2mg,2.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝13.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.02(brs,1H),3.43-3.38(m,2H),3.31(d,J＝11.1Hz,2H),2.57(s,3H),2.53(d,J＝6.8Hz,2H),2.49–2.40(m,2H),1.95–1.63(m,6H),1.53(dd,J＝14.8,7.1Hz,2H),0.94(d,J＝8.0Hz,6H)。LC-MS m/z:293.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝5.23min。
实施例57-4-(叔丁基)-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000711
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(140mg,0.91mmol)和异戊胺(80mg,0.91mmol)得到标题化合物(120.8mg,49.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.84(brs,1H),4.14(s,3H),3.41–3.35(m,2H),1.69–1.60(m,1H),1.47(dt,J＝14.6,7.1Hz,2H),1.21(s,9H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:268.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝9.91min。
实施例58-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(4-甲基戊-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000712
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑(224mg,1.5mmol)和4-甲基戊-2-胺(177mg,1.75mmol)得到标题化合物99.2mg,22.3％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.63(brs,1H),4.15(s,3H),4.11–4.03(m,1H),1.73–1.65(m,1H),1.44(ddd,J＝14.7,8.5,6.2Hz,1H),1.31(ddd,J＝13.8,8.1,5.9Hz,1H),1.23(s,9H),1.20(d,J＝7.3Hz,3H),1.01–0.84(dd,J＝6.8,2.0Hz,6H)。LC-MS m/z:282.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.37min。
实施例59-N-(4-甲基戊-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000721
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(122mg,0.84mmol)和4-甲基-2-戊胺盐酸盐(85mg,0.84mmol)得到标题化合物(13mg,5.7％)，其为白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.49(d,J＝4.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.37–7.29(m,1H),6.39(brs,1H),4.12–4.05(m,1H),1.75–1.65(m,1H),1.54–49(m,1H),1.41–1.30(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(dd,J＝10.0,6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:273[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝1.49min。
实施例60-N-(2-甲基丁基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000722
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(150mg,1.0mmol)和2-甲基丁-1-胺(104mg,1.2mmol)得到标题化合物(85mg,32％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.3Hz,1H),8.13(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),5.73(s,1H),3.47–3.38(m,1H),3.34–3.24(m,1H),1.81–1.70(m,1H),1.53–1.45(m,1H),1.32–1.22(m,1H),0.98(dd,J＝15.9,7.1Hz,6H)。LC-MS m/z:259.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝1.52min。
实施例61-N-环己基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000723
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(120mg,0.8mmol)和环己胺(95mg,0.96mmol)得到标题化合物(60.6mg,27.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.38–7.32(m,1H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.92–3.81(m,1H),2.15–2.06(m,2H),1.92–1.78(m,2H),1.75–1.67(m,1H),1.51–1.13(m,5H)。LC-MS m/z:271.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝5.49min。
实施例62-N-环己基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000731
根据一般程序C，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(246mg,1.4mmol)和环己胺(167mg,1.7mmol)得到标题化合物(55.9mg,13.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.99(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.48(s,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.41(d,J＝7.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.96–3.83(m,1H),2.14–2.08(m,2H),1.85–1.78(m,2H),1.76–1.68(m,1H),1.52–1.39(m,2H),1.37–1.18(m,3H)。LC-MS m/z:301.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.90％；tR＝7.27min。
实施例63-N-(2-环丙基乙基)-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000732
在65℃下，将2-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(500mg,1.78mmol)，乙基异脲氢溴酸盐(330mg,2.65mmol)和碳酸氢钠(840mg,10.0mmol)在EtOH(10mL)中的溶液搅拌16h。混合物经浓缩并通过SGC(5％MeOH in DCM)纯化得到2-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(250mg,74.0％)，其为白色固体。
根据一般程序C，用2-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(180mg,0.95mmol)和2-环丙基乙基胺盐酸盐(170mg,1.43mmol)得到标题化合物(69.4mg,24.3％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.21–7.08(m,2H),4.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(dd,J＝12.4,6.8Hz,2H),1.56–1.49(m,5H),0.79–0.70(m,1H),0.54–0.47(m,2H),0.16–0.12(m,2H)。LC-MS m/z:310.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝9.22min。
实施例64-N-(2-环丙基乙基)-2-乙氧基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000741
在100℃下，向2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙酮(560mg,2mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入乙基异脲(372mg,3mmol)和NaHCO3(840mg,10mmol)，将混合物搅拌16h，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到3-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(70mg,18.5％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:190.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.47％；tR＝0.48min。
根据一般程序C，用3-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(70mg,0.37mmol)和2-环丙基乙胺(45mg,0.37mmol)得到标题化合物(37.1mg,33.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.33–7.28(m,1H),7.16(s,1H),4.68(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(dd,J＝12.4,6.7Hz,2H),1.60–1.52(m,5H),0.81–0.73(m,1H),0.57–0.50(m,2H),0.18–0.14(m,2H)。LC-MS m/z:301.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.46％；tR＝6.47min。
实施例65-N-(2-环丙基乙基)-2-异丙氧基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000742
在0℃下，向2,4,5-三溴-1H-咪唑(10.0g,32.81mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(60％在油中)(3.9g,98.43mmol)。混合物在0℃下搅拌1h，之后加入SEMCl(10.9g,65.62mmol)的DMF(30mL)溶液，混合物在室温下搅拌15h。反应用水进行淬灭，经EA(50mL x3)萃取，经水(40mL x 3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1)纯化得到2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.2g,43％)，其为无色油状物。LC-MS m/z:407.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):80.0％；tR＝1.64min。
在0℃下，向丙-2-醇(40mL)溶液中加入NaH(60％在油中)(1.38g,34.48mmol)。将混合物搅拌2h，之后加入2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.0g,6.90mmol)，在110℃，微波条件下，将混合物搅拌8h。该混合物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝40:1)纯化得到4,5-二溴-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.63g,57％)，其为无色油状物。LC-MS m/z:415.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝1.73min。
在-78℃下，向4,5-二溴-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.64g,3.96mmol)的THF(25mL)溶液中加入n-BuLi(在THF中为2.5M)(1.4mL,3.56mmol)，搅拌1h。反应经饱和NH4Cl水溶液淬灭，经EA(30mL四次)萃取。有机相通过盐水洗涤,经Na2SO4干燥，并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝4:1)纯化得到4-溴-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.32g,98％)，其为淡黄色油状物。LC-MS m/z:335.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):80％；tR＝1.62min。
根据一般程序D，用4-溴-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.3g,3.88mmol)和吡啶-3-基硼酸(715mg,5.81mmol)得到3-(2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶(700mg,53.8％)，其为浅棕色油状物。LC-MS m/z:334.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝1.29min。
根据一般程序F(方法2)，用3-(2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-吡啶(680mg,3.88mmol)得到3-(2-异丙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(300mg,38％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:204.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90.7％；tR＝1.54min。
根据一般程序C，用3-(2-异丙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(280mg,1.38mmol)和2-环丙基乙-1-胺氯化氢(280mg,1.38mmol)得到标题化合物(14.5mg,3.1％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝1.7Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.98(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.28(dd,J＝7.0,3.3Hz,1H),7.18(brs,1H),5.43(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H),3.52(q,J＝6.4Hz,2H),1.59–1.52(m,2H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H),0.79–0.72(m,1H),0.56–0.50(m,2H),0.18–14(m,2H)。LC-MS m/z:315.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.86min。
实施例66-2-环丙氧基-N-(2-环丙基乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000751
在0℃下，向氰胺(714mg,17mmol)的环丙醇(1.0g,17mmol)溶液中加入甲磺酸(1.6g,17mmol)。混合物在室温下搅拌16h，之后经真空浓缩得到粗品环丙基异脲(800mg)，其为红色油状物。
向环丙基异脲(800mg,8mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入NaHCO3(3.4g,40mmol)和2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮(450mg,1.6mmol)。混合物在65℃下搅拌2h，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到3-(2-环丙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(150mg,9.3％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:202.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100.0％；tR＝1.46min。
根据一般程序C，用3-(2-环丙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(150mg,0.75mmol)和2-环丙基乙胺(90mg,0.75mmol)得到标题化合物(17.2mg,7.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝3.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),6.93(brs,1H),4.59(brs,1H),3.51(q,J＝6.7Hz,2H),1.60–1.51(m,3H),1.02–0.93(m,4H),0.77–0.68(m,1H),0.56–0.50(m,2H),0.16–0.12(m,2H)。LC-MS m/z:313.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝6.63min。
实施例67-2-乙氧基-N-异戊基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000761
根据一般程序C，用3-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(26mg,0.14mmol)和3-甲基丁-1-胺(12mg,0.14mmol)得到标题化合物(10.0mg,23.7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(d,J＝3.5Hz,1H),8.07–7.95(m,1H),7.63(s,1H),7.31(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(dd,J＝12.9,7.2Hz,2H),1.78–1.60(m,1H),1.57–1.50(m,5H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:303.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝0.99min。
实施例68-N-(2-环丙基乙基)-2-乙氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000762
在80℃，N2气氛中，将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(4.7g,31.1mmol)、NBS(5.5g,31.1mmol)和PTSA(8.0g,46.6mmol)在MeCN(50mL)中的溶液搅拌过夜。混合物通过MeCN研磨得到2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(6g,84.3％)，其为白色固体。LC-MS m/z:232.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):41％；tR＝1.75min。
在65℃，N2气氛中，将2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(3.0g,13.1mmol)、乙基异脲盐酸盐(2.4g,19.7mmol)和NaHCO3(3.3g,39.3mmol)在EtOH(40mL)中的悬浮液搅拌5h。混合物经过滤和浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝19:1)纯化，经EA研磨得到5-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(200mg,7.0％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:220.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝1.73min。
根据一般程序C，用5-(2-乙氧基-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(150mg,0.7mmol)和2-环丙基乙胺盐酸盐(97mg,0.8mmol)得到标题化合物(107.5mg,47.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.14(brs,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),1.55–1.49(m,5H),0.75–0.69(m,1H),0.53–0.49(m,2H),0.15–0.11(m,2H)。LC-MS m/z:331.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.08min。
实施例69-N-(2-环丙基乙基)-4-(噻唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000771
在室温，N2气氛中，将1-(噻唑-4-基)乙酮(2.0g,15.7mmol)和三溴化吡啶(6.0g,18.8mmol)在33％HBr苛性酸(20mL)中的混合物搅拌16h。混合物经过滤和浓缩得到粗品2-溴-1-(噻唑-4-基)乙酮(1.9g,86％)，其为白色固体。LC-MS m/z:207.3[M+H]+。tR＝1.34min。
根据一般程序A，用2-溴-1-(噻唑-4-基)乙酮(1.9g,9.2mmol)得到4-(1H-咪唑-4-基)噻唑(1.2,89％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:152.3[M+H]+。tR＝0.48min。
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-4-基)噻唑(150mg,1.0mmol)和2-环丙基乙胺盐酸盐(146mg,1.2mmol)得到标题化合物(46.2mg,17.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),5.89(brs,1H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),1.55(q,J＝7.2Hz,2H),0.75–0.69(m,1H),0.55–0.49(m,2H),0.15–0.10(m,2H)。LC-MS m/z:263.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.77min。
实施例70-N-(2-环丙基乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000772
根据一般程序C，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(280mg,1.6mmol)和2-环丙基乙基胺(163mg,1.9mmol)得到标题化合物(82.5mg,18.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.84(s,1H),3.97(s,3H),3.56(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H),1.57(q,J＝7.0Hz,2H),0.82–0.67(m,1H),0.58–0.45(m,2H),0.17–0.13(m,2H).LC-MS m/z:287.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.63％；tR＝6.80min。
实施例71-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000781
根据一般程序C，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶(80mg,0.5mmol)和2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙胺盐酸盐(95mg,0.5mmol)得到标题化合物(119.2mg,73.7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝0.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(brs,1H),3.97(s,3H),3.65–3.58(m,2H),1.95–1.90(m,2H),1.06(t,J＝6.4Hz,2H),0.72–0.68(m,2H)LC-MSm/z:355.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.85min。
实施例72-N-(2-环丙基乙基)-4-(异噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000782
向异噻唑-5-羧酸(1.0g,7.8mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Et3N(3.1g,31.2mmol)、HATU(3.6g,9.4mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(912mg,9.4mmol)。混合物在室温下搅拌16h，并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化得到N-甲氧基-N-甲基异噻唑-5-甲酰胺(1.2g,90％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:173.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):89％；tR＝1.39min。
在-50℃下，向N-甲氧基-N-甲基异噻唑-5-甲酰胺(1.2g,7.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入MgMeBr(7.0mL,3N在THF中)。混合物在室温下搅拌2h，经NH4Cl溶液(15mL)淬灭。混合物经EA(20mL)萃取，有机层经干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化得到1-(异噻唑-5-基)乙-1-酮(650mg,73％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:128.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝0.62min。
在0℃下，向1-(异噻唑-5-基)乙-1-酮(635mg,5.0mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入Br2(960mg,6.0mmol)。混合物在室温下搅拌2h，并浓缩得到2-溴-1-(异噻唑-5-基)乙-1-酮(850mg,粗品)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:206.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):72％；tR＝0.84min。
根据一般程序A，用2-溴-1-(异噻唑-5-基)乙-1-酮(820mg,4.0mmol)得到5-(1H-咪唑-4-基)异噻唑(210mg,34％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:152.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):81％；tR＝1.45min。
根据一般程序C，用5-(1H-咪唑-4-基)异噻唑(76.0mg,0.5mmol)和2-环丙基乙-1-胺(42.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(20.8mg,15.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),5.85(s,1H),3.57(q,J＝7.2Hz,2H),1.59–1.45(m,2H),0.79–0.63(m,1H),0.61–0.39(m,2H),0.14(q,J＝4.7Hz,2H)。LC-MS m/z:263.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.79min。
实施例73-N-(2-环丙基乙基)-4-(2-甲基噁唑-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000791
在室温下，将1-(1H-咪唑-5-基)乙酮(1.0g,9mmol)、三溴化吡啶(2.9g,9mmol)和HBr(33％in AcOH,8mL)在AcOH(6mL)中的溶液搅拌3h。之后，反应混合物经过滤得到2-溴-1-(1H-咪唑-5-基)乙酮(1.0g,58％)。LC-MS m/z:189.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％；tR＝0.192min。
将2-溴-1-(1H-咪唑-5-基)乙酮(500mg,2.6mmol)和乙酰胺(800mg)的混合物加热至140℃，保持1h，浓缩并通过SGC(DCM:MeOH＝7:1)纯化得到4-(1H-咪唑-5-基)-2-甲基噁唑(20mg,7.6％)，其为无色油状物。LC-MS m/z:150.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97％；tR＝0.22min。
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-5-基)-2-甲基噁唑(20mg,0.15mmol)和2-环丙基乙胺(16mg,0.13mmol)得到标题化合物(18.3mg,17.4％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.57(s,1H),5.91(brs,1H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.55–1.50(m,2H),0.77–0.72(m,1H),0.56–0.48(m,2H),0.16–0.10(m,2H)。LC-MSm/z:261.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝7.09min。
实施例74-N-(2-环丙基乙基)-4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000792
在110℃下，将4-氟-1H-咪唑(250mg,2.9mmol)，3-氟-1H-吡唑(250mg,2.9mmol)和K2CO3(800mg,5.8mmol)在DMSO(5mL)中的悬浮液搅拌3h。加入水，混合物经DCM(x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物，该残余物通过SGC(DCM:MeOH＝15:1)纯化得到3-氟-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑(30mg,6.8％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:153.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):70％；tR＝1.39min。
根据一般程序C，用3-氟-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑(30mg,0.20mmol)和2-环丙基乙胺(24mg,0.2mmol)得到标题化合物(2.5mg,4.8％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(t,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),5.84(brs,1H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.58–1.50(m,2H),0.77–0.67(m,1H),0.57–0.48(m,2H),0.13(q,J＝5.0Hz,2H)。LC-MS m/z:264.1[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝1.36min。HPLC纯度(214nm):>97％；tR＝8.09min。
实施例75-4-环戊基-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000801
根据一般程序D，用5-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.7g,5.6mmol)和环戊烯基硼酸(933mg,8.3mmol)得到4-环戊烯基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(672mg,70％)，其为浅黄色油状物。LC-MS m/z:295.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝2.23min。
向4-环戊烯基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(672mg,2.36mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10％,70mg)，混合物在室温，H2气氛下搅拌2h。混合物经过滤和浓缩得到4-环戊基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(650mg,96.2％)，其为浅黄色油状物。LC-MS m/z:297.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝2.35min。
根据一般程序A，用4-环戊基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(650mg,2.2mmol)得到4-环戊基-2-甲氧基-1H-咪唑(360mg,98.9％)，其为浅黄色油状物并用于下一步骤中。LC-MS m/z:167.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝1.66min。
根据一般程序C，用4-环戊基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.60mmol)和3-甲基丁-1-胺(105mg,2.0mmol)得到标题化合物(32mg,19.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),6.98(brs,1H),4.14(s,3H),3.37(q,J＝6.4Hz,2H),2.96–2.91(m,1H),2.01–1.96(m,2H),1.77–1.58(m,6H),1.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.30–1.21(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:280.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.58min。
实施例76-1-异戊基-4-异丙基-2-甲氧基-1H-咪唑
Figure BDA0003551025650000811
向1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.0g,6.1mmol)和甲基异脲(1.57g,9.15mmol)的CH3CN(6mL)溶液中加入NaHCO3溶液(10mL)，混合物在室温，N2气氛中和微波条件下搅拌20min。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到粗品4-异丙基-2-甲氧基-1H-咪唑(750mg)，其为固体。LC-MS m/z:141.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):86.55％；tR＝0.43min。
根据一般程序C，用4-异丙基-2-甲氧基-1H-咪唑(150mg,1.07mmol)和3-甲基丁-1-胺(93mg,1.07mmol)得到标题化合物(36.7mg,13％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝0.4Hz,1H),6.83(brs,1H),4.14(s,3H),3.38(q,J＝6.2Hz,2H),2.75–2.66(m,1H),1.67–1.60(m,1H),1.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:254.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.95％；tR＝9.05min。
实施例77-4-乙基-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000812
向1-溴丁-2-酮(1.0g,6.6mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入甲基异脲(1.36g,7.9mmol)和NaHCO3(2.2g,26.4mmol)。之后，混合物在65℃下搅拌16h，冷却并过滤。滤液经浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝25/1)纯化得到4-乙基-2-甲氧基-1H-咪唑(500mg,60％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:127.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):31.62％；tR＝1.45min。
根据一般程序C，用4-乙基-2-甲氧基-1H-咪唑(500mg,4.0mmol)和3-甲基丁-1-胺(348mg,4.0mmol)得到标题化合物(104.2mg,11.0％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(dd,J＝1.2Hz,1H),6.82(brs,1H),4.14(s,3H),3.43–3.37(m,2H),2.47(q,J＝7.5Hz,2H),1.73–1.63(m,1H),1.49(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:240.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.7％；tR＝7.65min。
实施例78-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000813
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(120mg,1.20mmol)和3-甲基丁-1-胺(104mg,1.20mmol)得到标题化合物(25mg,9.7％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(brs,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.16(s,3H),3.40(q,J＝6.4Hz,2H),1.78–1.60(m,1H),1.50(q,J＝6.8Hz,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:212.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.0％；tR＝7.14min。
实施例79-4-(叔丁基)-N-(4-甲基戊-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000821
在180℃，N2气氛中，将1-溴-3,3-二甲基丁基-2-酮(2.0g,11.2mmol)在CHONH2(12mL)中的溶液搅拌2h，之后冷却并调节溶液的pH至9。混合物倒入水(100mL)中，用EA(100mL x 3)萃取合并的有机层，经盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到4-(叔丁基)-1H-咪唑，其为棕色固体。LC-MS m/z:125.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>70％。
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-1H-咪唑(150mg,1.21mmol)和4-甲基戊-2-胺(146mg,1.45mmol)得到标题化合物(40.0mg,13.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.99(s,1H),5.63(brs,1H),4.25–3.78(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.59–1.45(m,1H),1.40–1.22(m,13H),0.94(t,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:252.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):93.22％；tR＝6.92min。
实施例80-4-(叔丁基)-N-异戊基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000822
在66℃，N2气氛中，将1-溴-3,3-二甲基丁基-2-酮(1.0g,5.6mmol)，NaHCO3(1.9g22.4mmol)和甲基异硫脲(0.76g,8.6mmol)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌15h，之后冷却，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到4-(叔丁基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑(800mg,90％)，其为米白色固体。LC-MS m/z:171.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％。
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑(200mg,1.2mmol)和3-甲基丁-1-胺(125mg,1.44mmol)得到标题化合物(21.3mg,6.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.78(s,1H),3.43(dt,J＝7.3,5.9Hz,2H),2.61(s,3H),1.73–1.69(m,1H),1.62–1.43(m,2H),1.25(s,9H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:284.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):96.8％；tR＝8.69min。
实施例81-4-(2-氰基丙烷-2-基)-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000831
在80℃，N2气氛中，将2,2-二甲基-3-氧代丁腈(310mg,2.8mmol)、NBS(397mg,2.2mmol)和PTSA(626mg,3.6mmol)在MeCN(4mL)中的溶液搅拌过夜。混合物经过滤和浓缩得到4-溴-2,2-二甲基-3-氧代丁腈(310mg,58.7％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:192.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):60％；tR＝1.07min。
在65℃，N2气氛中，将4-溴-2,2-二甲基-3-氧代丁腈(300mg,1.6mmol)、甲基异脲硫酸盐(408mg,2.4mmol)和NaHCO3(663mg,7.9mmol)在EtOH(5mL)中的悬浮液搅拌过夜。混合物经过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝19:1)纯化，并经EA研磨得到2-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙腈(310mg,119.0％)，其为无色油状物。LC-MS m/z:166.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):40％；tR＝1.56min。
根据一般程序C，用2-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙腈(300mg,1.8mmol)和3-甲基丁-1-胺(235mg,2.7mmol)得到标题化合物(5.9mg,1.2％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.84(brs,1H),4.17(s,3H),3.42–3.36(m,2H),1.69(s,6H),1.67–1.63(m,1H),1.49(q,J＝7.6Hz,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:279.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.88％；tR＝9.00min。
实施例82-4-(1,2-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000832
在60℃下，将2-氨基戊二酸(11g,74.8mmol)、DMAP(91.5mg,0.75mmol)和Et3N(15.1g,149.6mmol)在乙酸酐(50mL)中的溶液搅拌16h。反应混合物冷却至室温，用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)，盐水(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，经Na4SO4干燥，过滤并浓缩得到1,1'-(5-氧代吡咯烷-1,2-二基)二乙酮(8.5g,83％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:170.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):83％；tR＝1.26min。
在室温，N2气氛中，将1,1'-(5-氧代吡咯烷-1,2-二基)二乙酮(8.5g,41.7mmol)和K2CO3(17.3g,125.1mmol)在H2O(30mL)中的溶液搅拌3h。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)，盐水(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，经Na4SO4干燥，过滤并浓缩得到5-乙酰吡咯烷-2-酮(4.6g,90％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:128.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％；tR＝0.41min。
在0℃下，向5-乙酰吡咯烷-2-酮(4.6g,32.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入NaH(782.4mg,32.6mmol)，混合物在0℃下搅拌30min。加入CH3I(5.5g,39.1mmol)的THF(10mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用水H2O(10mL)洗涤。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，经Na4SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过prep-HPLC纯化得到5-乙酰基-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(1.4g,100％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:156.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝1.16min。
在室温，N2气氛中，将5-乙酰基-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(300mg,1.94mmol)和Br2(310.4mg,1.94mmol)在Et2O(10mL)中的混合物搅拌2h。混合物经过滤和浓缩得到5-(2-溴乙酰基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(400mg)，其为白色固体。LC-MS m/z:235.4[M+H]+。tR＝1.24min。
在65℃，N2气氛中，将5-(2-溴乙酰基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(380mg,1.62mmol)，NaHCO3(680.4mg,8.1mmol)和甲基异脲(179.8mg,2.43mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌4h。之后，冷却并用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到5-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(320mg)，其为淡黄色油状物。LC-MS m/z:210.2[M+H]+。tR＝0.56min。
根据一般程序C，用5-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-酮(320mg,1.52mmol)和3-甲基丁-1-胺(133.1mg,1.53mmol)得到标题化合物(40.1mg,12.5％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),6.84(s,1H),4.11(s,3H),3.39(q,J＝6.0Hz,2H),2.68–2.57(m,2H),2.61(s,3H),2.47–2.40(m,2H),1.95–1.87(m,1H),1.71–1.62(m,1H),1.51(s,3H),1.50–1.45(m,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:323.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.28min。
实施例83-N-异戊基-2-甲氧基-4-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000841
在室温，N2气氛中，将1-(哒嗪-3-基)乙酮(900mg,7.4mmol)和三溴化吡啶(2.3g,7.4mmol)在33％HBr苛性酸(10mL)中的混合物搅拌16h。混合物经过滤和浓缩得到2-溴-1-(哒嗪-3-基)乙酮(1.1g,96％)，其为白色固体。LC-MS m/z:202.3[M+H]+。tR＝1.37min。
在65℃，N2气氛中，将2-溴-1-(哒嗪-3-基)乙酮(500mg,2.5mmol)，NaHCO3(1.05g,12.5mmol)和甲基异脲(2.8g,3.75mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌4h。之后冷却并用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)哒嗪(150mg,86％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z:177.4[M+H]+。HPLC纯度(214nm):87％；tR＝0.42min。
根据一般程序B(方法2)，用3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)-哒嗪(150mg,0.85mmol)，三光气(171.3mg,0.85mmol)和3-甲基丁-1-胺(74.0mg,0.85mmol)得到标题化合物(12mg,4.9％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),6.92(brs,1H),4.27(s,3H),3.44(dt,J＝14.7,5.9Hz,2H),1.72–1.62(m,1H),1.55–1.49(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:290.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.63min。
实施例84-N-异戊基-2-甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000851
在0℃下，向1-(四氢呋喃-2-基)乙-1-酮(228mg,2.0mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入Br2(320mg,2.0mmol)。混合物在室温下搅拌2h，之后浓缩得到粗品2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)-乙-1-酮(390mg)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:193.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):19％；tR＝0.49min。
向2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙-1-酮(384mg,2.0mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaHCO3(672mg,8.0mmol)和甲基异脲(688mg,4.0mmol)。混合物在70℃下搅拌12h，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到粗品2-甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑(35mg)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:169.1[M+H]+。纯度(214nm):15％；tR＝1.09min。
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑(34.0mg,0.2mmol)和3-甲基丁-1-胺(17.0mg,0.2mmol)得到标题化合物(8.0mg,17.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),6.84(brs,1H),4.75(t,J＝6.3Hz,1H),4.16(s,3H),4.01(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),3.85(dd,J＝13.4,7.8Hz,1H),3.40(q,J＝6.0Hz,2H),2.20–2.12(m,1H),2.09–1.91(m,3H),1.72–1.66(m,1H),1.48(q,J＝7.6Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:282.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.11min。
实施例85-N-异戊基-2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000852
在0℃下，向1-(四氢呋喃-3-基)乙-1-酮(560mg,4.9mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入Br2(784mg,4.9mmol)。混合物在室温下搅拌2h，之后浓缩得到粗品2-溴-1-(四氢呋喃-3-基)乙-1-酮(950mg)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:193.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):29％；tR＝0.49min。
向2-溴-1-(四氢呋喃-3-基)乙-1-酮(768mg,4.0mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaHCO3(1.3g,16.0mmol)和甲基异脲(1.38g,8.0mmol)。混合物在70℃下搅拌12h，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到粗品2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(100mg)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:169.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):15％；tR＝0.22min。
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(101.0mg,0.6mmol)和3-甲基丁-1-胺(52.0mg,0.6mmol)得到标题化合物(44.2mg,26.5％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.83(brs,1H),4.14(s,3H),4.05(t,J＝7.7Hz,1H),3.92(dq,J＝32.5,7.3Hz,2H),3.74(t,J＝7.4Hz,1H),3.38(q,J＝6.8Hz,2H),3.33–3.26(m,1H),2.30–2.20(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.72–1.62(m,1H),1.49(q,J＝7.2Hz,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:282.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.78min。
实施例86-4-(叔丁基)-N-异丁基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000861
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑(289mg,2.4mmol)和2-甲基丙-1-胺(175mg,2.4mmol)得到标题化合物(49.6mg,10.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.91(s,1H),4.15(s,3H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),1.92–1.86(m,1H),1.22(s,9H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H)。LC-MS m/z:254.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.42min。
实施例87-4-(叔丁基)-N-异丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000862
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-1H-咪唑(500mg,4.0mmol)和2-甲基丙-1-胺(350mg,4.8mmol)得到标题化合物(35.1mg,3.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.96(s,1H),5.56(s,1H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H),1.99–1.91(m,1H),1.30(s,9H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:224.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.16min。
实施例88-4-(4-氰基苯基)-N-异戊基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000871
在180℃下，将4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(2.24g,10mmol)在甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌2h。之后，在50℃、真空下除去挥发物得到4-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈(1g,96％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:170.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>95％；tR＝1.60min。
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈(200mg,1.2mmol)和3-甲基丁-1-胺(157mg,1.8mmol)得到标题化合物(99mg,29.7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),5.73(brs,1H),3.52–3.46(m,2H),1.73–1.66(m,1H),1.56(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MSm/z:283.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.55％；tR＝8.40min。
实施例89-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000872
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(300mg,1.95mmol)和3-苯氧基丙-1-胺(440mg,2.9mmol)得到标题化合物(87.0mg,13.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.16(brs,1H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.92–6.90(m,3H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.60(q,J＝6.4Hz,2H),2.09(p,J＝6.2Hz,2H),1.21(s,9H)。LC-MS m/z:332.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝8.92min。
实施例90-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000873
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑(200mg,1.3mmol)和2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-胺盐酸盐(246mg,1.3mmol)得到标题化合物(14.5mg,3.1％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(brs,1H),6.88(s,1H),4.14(s,3H),3.52(q,J＝6.7Hz,2H),1.86(t,J＝7.2Hz,2H),1.21(s,9H),1.04–1.00(m,2H),0.69–0.65(m,2H)。LC-MS m/z:334.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.01min。
实施例91-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000881
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑(200mg,1.3mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺盐酸盐(212mg,1.3mmol)得到标题化合物(14.5mg,3.1％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(brs,1H),6.89(s,1H),4.15(s,3H),3.45(q,J＝6.7Hz,2H),2.26–2.09(m,2H),1.88(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H),1.22(s,9H)。LC-MS m/z:308.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.49min。
实施例92-4-(叔丁基)-N-(2-环丙基乙基)-2-乙氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000882
向1-溴-3,3-二甲基丁基-2-酮(600mg,3.35mmol)和乙基异脲盐酸盐(623mg,5.0mmol)的EtOH(10mL)混合物中加入NaHCO3(2.8g,13.4mmol)，混合物在50℃下搅拌15h。之后过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝9:1)纯化得到4-(叔丁基)-2-乙氧基-1H-咪唑(230mg,固体)。LC-MS m/z:169.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％。
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-乙氧基-1H-咪唑(200mg,1.20mmol)和2-环丙基乙-1-胺(122mg,1.44mmol)得到标题化合物(42.9mg,13.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(t,J＝5.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.44–3.16(m,2H),1.42(q,J＝6.8Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.16(s,9H),0.79–0.63(m,1H),0.53–0.35(m,2H),0.13–0.02(m,2H)。LC-MS m/z:280.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.82min。
实施例93-4-(叔丁基)-N-环己基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000883
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-乙氧基-1H-咪唑(200mg,1.20mmol)和环己胺(143mg,1.44mmol)得到标题化合物(44.0mg,11.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),4.13(s,3H),3.85–3.75(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.77–1.62(m,2H),1.66–1.63(m,1H),1.49–1.35(m,2H),1.33–1.24(m,3H),1.21(s,9H)。LC-MS m/z:280.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.71％；tR＝9.31min。
实施例94-2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000891
向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(1.0g,6.6mmol)的CH3CN(15mL)溶液中加入NBS(1.4g,7.9mmol)和PTSA(1.36g,7.9mmol)。反应混合物在80℃下搅拌15h，冷却至0℃，再加入500mLMeOH。将反应混合物搅拌0.5h，然后用水稀释。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(890mg)，其为黄色固体。LC-MS m/z:230.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％。
向2-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(890mg,3.9mmol)和甲基异脲盐酸盐(635mg,5.9mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入NaHCO3(1.3g,15.6mmol)，混合物在66℃下搅拌15h。之后过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝9:1)纯化得到2-甲氧基-5-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(350mg,44％)。LC-MS m/z:206.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):90％。
根据一般程序C，用2-甲氧基-5-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶(120mg,0.6mmol)和2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-胺(110mg,0.72mmol)得到标题化合物(11.3mg,5.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.15(brs,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(s,3H),3.96(s,3H),3.57(q,J＝6.7Hz,2H),1.88(t,J＝7.4Hz,2H),1.13–0.87(m,2H),0.68(s,2H)。LC-MS m/z:385.1[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝8.90min。
实施例95-4-(叔丁基)-N-(3-环丙基丙基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000892
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(200mg,1.3mmol)和3-环丙基丙-1-胺(129mg,1.3mmol)得到标题化合物(48.8mg,17.5％)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.87(brs,1H),4.14(s,3H),3.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.73–1.64(m,2H),1.29–1.24(m,2H),1.21(s,9H),0.69(s,1H),0.48–0.39(m,2H),0.04–0.01(m,2H)。LC-MS m/z:280.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99.99％；tR＝9.84min。
实施例96-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000901
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(150mg,1.0mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(300mg,1.8mmol)得到标题化合物(106.3mg,29.7％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(brs,1H),6.76(s,1H),3.99(s,3H),3.19(q,J＝6.4Hz,2H),1.63–1.55(m,4H),1.16(s,9H),0.90–0.87(m,2H),0.72–0.68(m,2H)。LC-MS m/z:348.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.03min。
实施例97-4-(叔丁基)-N-(4-环丙基丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000902
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(0.10g,0.65mmol)和4-环丙基丁-1-胺盐酸盐(0.11g,0.71mmol)得到标题化合物(67.7mg,39.5％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.89(brs,1H),4.14(d,3H),3.36(q,J＝6.8Hz,2H),1.65–1.57(m,2H),1.49–1.42(m,2H),1.28–1.21(m,2H),1.21(s,9H),0.67–0.64(m,1H),0.43–0.38(m,2H),0.02–0.00(m,2H)。LC-MS m/z:294.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.04min。
实施例98-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(4-甲基戊-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000903
在0℃下，向4-甲基戊-2-炔-1-醇(2.0g,20.38mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入TEA(6.19g,8.52mL)，反应混合物在0℃下搅拌10min。之后，加入MsCl(3.03g,2.05mL)，所得混合物在室温下搅拌2h，用Et2O稀释，并用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗品4-甲基戊-2-炔基甲磺酸盐(3.59g,100％)，其直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:177.0[M+H]+。tR＝1.81min。
向粗品4-甲基戊-2-炔基甲磺酸盐(3.59g,20.37mmol)的DMF(40mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(3.77g,20.37mmol)，反应混合物在85℃下搅拌3h，用EA稀释并用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱(PE:EA＝9:1)纯化得到2-(4-甲基戊-2-炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g,41.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.85(m,2H),7.75–7.72(m,2H),4.43(d,J＝2.1Hz,2H),2.57–2.45(m,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS m/z:228.1[M+H]+。tR＝1.40min。
向2-(4-甲基戊-2-炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.06g,22.3mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入水合肼(3.28g,55.76mmol,85％)，所得反应混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温，用浓HCl(12.5mL)淬灭，在减压下浓缩。残余物通过5N饱和NaOH水溶液中和，混合物通过DCM萃取，有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中加入4N HCl/二氧六环(10mL)，溶液在减压下浓缩，所得固体通过Et2O洗涤得到4-甲基戊-2-炔-1-胺盐酸盐(3.41g,90.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,3H),3.65(d,J＝2.1Hz,2H),2.75–2.55(m,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS m/z:98.2[M+H]+。tR＝0.36min。
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.65mmol)和4-甲基戊-2-炔-1-胺盐酸盐(69.30mg,0.71mmol)得到标题化合物(37mg,20.6％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(brs,1H),6.90(s,1H),4.15(s,3H),4.13(dd,J＝5.3,2.1Hz,2H),2.62–2.55(m,1H),1.21(s,9H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H)。LC-MS m/z:278.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.76min。
实施例99-4-(叔丁基)-N-(3,3-二氟环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000911
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.65mmol)和3,3-二氟环己胺(88mg,0.65mmol)得到标题化合物(26.8mg,13.4％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.01(s,3H),3.97–3.79(m,1H),2.39–2.30(m,1H),2.11–1.91(m,2H),1.75–1.69(s,3H),1.52–1.43(m,2H),1.17(s,9H)。LC-MS m/z:316.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝9.71min。
实施例100-N-异戊基-2-甲氧基-4-(叔戊基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000912
在室温下，将3,3-二甲基戊-2-酮(920mg,8.1mmol)和Br2(1.3g,8.1mmol)的Et2O(10mL)溶液搅拌2h。所得溶液经真空浓缩得到1-溴-3,3-二甲基戊-2-酮(1.4g,56.5％)，其为无色油状物。
在65℃，N2气氛中，将1-溴-3,3-二甲基戊-2-酮(1.4g,7.3mmol)、甲基异脲硫酸盐(1.87g,10.9mmol)和NaHCO3(3.0g,36.3mmol)在EtOH(15mL)中的悬浮液搅拌5h。混合物经过滤和浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到2-甲氧基-4-叔戊基-1H-咪唑(500mg,41.0％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:169.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):65％；tR＝1.55min。
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-叔戊基-1H-咪唑(100mg,0.6mmol)和3-甲基丁-1-胺(78mg,0.9mmol)得到标题化合物(41.3mg,24.7％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(brs,1H),6.76(s,1H),3.98(s,3H),3.22(q,J＝8.0Hz,2H),1.61-1.47(m,3H),1.40(q,J＝7.6Hz,2H),1.10(s,6H),0.89(d,J＝6.4Hz,6H),0.68(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS m/z:282.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.20min。
实施例101-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000921
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-乙氧基-1H-咪唑(300mg,1.8mmol)和3-苯基丙-1-胺(297mg,2.2mmol)得到标题化合物(86.1mg,14.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝13.5,6.4Hz,2H),7.25–7.19(m,3H),6.90(s,1H),6.89(brs,1H),4.13(s,3H),3.38(q,J＝6.9Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),1.99–1.82(m,2H),1.22(s,9H)。LC-MS m/z:316.1[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝8.95min。
实施例102-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000922
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(0.15g,0.97mmol)和4-甲基戊-1-胺(0.11g,1.07mmol)得到标题化合物(18.3mg,6.8％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,2H),4.14(s,3H),2.01(q,J＝6.0Hz,2H),1.59–1.55(m,3H),1.26–1.21(m,2H),1.20(s,9H),0.90(d,J＝12.5Hz,6H)。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>98％；tR＝10.13min。
实施例103-4-(2-(叔丁基)噁唑-4-基)-N-(2-环丙基乙基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000923
在120℃、微波条件下，将三甲基乙酰胺(8.4g,83.3mmol)，氧杂环丁烷-3-酮(6.0g,83.3mmol)，甲磺酸(797.7mg,8.3mmol)在碳酸二甲酯(40mL)中的溶液搅拌80min。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到(2-叔丁基噁唑-4-基)甲醇(2.7g,90％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:156.3[M+H]+。纯度(214nm):90％；tR＝1.53min。
在室温，N2气氛中，将(2-叔丁基噁唑-4-基)甲醇(2.7g,17.4mmol)和MnO2(15.1g,174mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液搅拌6h。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x2)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到2-叔丁基噁唑-4-甲醛(800mg,92％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:154.3[M+H]+。纯度(214nm):92％；tR＝1.62min。
在-65℃下，向2-叔丁基噁唑-4-甲醛(800mg,5.2mmol)的THF(5mL)溶液中加入MeMgBr(618.8mg,5.2mmol)。之后，将反应混合物在-65℃下搅拌1h，用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到1-(2-叔丁基噁唑-4-基)乙醇(520mg,97％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:170.3[M+H]+。纯度(214nm):97％；tR＝1.57min。
在室温，N2气氛中，将1-(2-叔丁基噁唑-4-基)乙醇(520mg,3.1mmol)和MnO2(2.7g,31mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液搅拌6h。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到1-(2-叔丁基噁唑-4-基)乙酮(300mg,94％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:168.3[M+H]+。纯度(214nm):94％；tR＝1.52min。
在室温，N2气氛中，将1-(2-叔丁基噁唑-4-基)乙酮(300mg,1.80mmol)和Br2(288mg,1.80mmol)在Et2O(10mL)中的溶液搅拌2h。混合物经过滤和浓缩得到2-溴-1-(2-叔丁基噁唑-4-基)-乙酮(1.0g)，其为白色固体。LC-MS m/z:247.2[M+H]+。tR＝1.34min。
在65℃，N2气氛中，将2-溴-1-(2-叔丁基噁唑-4-基)乙酮(1.0g,4.1mmol)、NaHCO3(1.7g,20.5mmol)和甲基异脲(455.1mg,6.2mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌4h。之后，冷却，用DCM(10mL)稀释，用H2O(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩得到2-叔丁基-4-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)噁唑(320mg)。其为淡黄色油状物。LC-MS m/z:222.3[M+H]+。tR＝0.48min。
根据一般程序C，用2-叔丁基-4-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)噁唑(320mg,1.44mmol)和2-环丙基乙胺(122.4mg,1.44mmol)得到标题化合物(27.1mg,8.5％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.06(s,1H),4.21(s,3H),3.49(q,J＝6.7Hz,2H),1.54–1.50(m,2H),1.33(s,9H),0.75–0.70(m,1H),0.53–0.48(m,2H),0.14–0.05(m,2H)。LC-MS m/z:333.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.74min。
实施例104-N-(2-环丙基乙基)-2-甲氧基-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000941
将1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(800mg,5.65mmol)、三溴化吡啶(1.8g,4.8mmol)和HBr在AcOH(6mL)中的混合物在室温下搅拌3h。反应混合物在50℃下真空浓缩得到2-溴-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(1.2g,96％)，其为棕色油状物。LC-MS m/z:221.09[M+H]+。纯度(214nm):>70％；tR＝1.71min。
向2-溴-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(1.2g,5.4mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入甲基异脲(1.5g)和NaHCO3(1.85g)。混合物在80℃、微波下搅拌1h。之后经冷却，浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到2-甲氧基-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(145mg,13.7％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:196.2[M+H]+。纯度(214nm):95％；tR＝1.24min。
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(145mg,0.74mmol)和2-环丙基乙胺盐酸盐(100mg,0.81mmol)得到标题化合物(62mg,27.3％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(brs,1H),6.95(s,1H),4.13(s,3H),3.76–3.70(m,2H),3.50(ddd,J＝11.5,8.4,3.1Hz,2H),3.35(q,J＝6.7Hz,2H),2.05–1.98(m,2H),1.60–1.52(m,2H),1.48(q,J＝6.8Hz,2H),1.22(s,3H),0.75–0.65(m,1H),0.53–0.47(m,2H),0.14–0.08(m,2H)。LC-MS m/z:308.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.37min。
实施例105-4-环戊基-2-甲氧基-N-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000942
根据一般程序C，用4-环戊基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.60mmol)和3-苯氧基丙-1-胺(302mg,2.0mmol)得到标题化合物(23mg,11.1％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(brs,1H),6.98–6.89(m,4H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),3.59(q,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.85(m,1H),2.09(q,J＝6.0Hz,2H),1.91–1.95(m,2H),1.73–1.66(m,2H),1.65–1.55(m,4H)。LC-MS m/z:344.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.50min。
实施例106-N-环己基-4-环戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000951
根据一般程序C，用4-环戊基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.60mmol)和环己胺(200mg,2.0mmol)得到标题化合物(29.8mg,17.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),4.14(s,3H),3.82–3.73(m,1H),2.91–2.82(m,1H),2.01–1.91(m,4H),1.76–1.68(m,6H),1.67–1.53(m,2H),1.45–1.36(m,2H),1.30–1.21(m,4H)。LC-MS m/z:292.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.85min。
实施例107-4-(叔丁基)-N-异丁基-2-异丙氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000952
在0℃下向氰胺(1.0g,23.80mmol)的丙-2-醇(50.0mL)溶液中逐滴加入甲磺酸(2.3g,23.80mmol)。将混合物在室温、N2气氛中搅拌过夜，之后真空浓缩得到粗品异丙基异脲(2.0g,84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),3.58–3.51(m,1H),3.59–3.49(m,1H),3.42(s,3H),3.01(s,3H)。
向4-异丙基异脲(500.0mg,4.9mmol)和NaHCO3(2.1g,24.5mmol)的EtOH(50.0mL)溶液中加入1-溴-3,3-二甲基丁基-2-酮(1.1g,5.88mmol)。混合物在70℃下搅拌2h，之后过滤并真空浓缩得到粗品4-叔丁基-2-异丙氧基-1H-咪唑(812.3mg,36.2％)，其为黄色固体并直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:183.2[M+H]+。纯度(214nm):40.3％,tR＝1.98min。
根据一般程序C，用粗品4-叔丁基-2-异丙氧基-1H-咪唑(1.5g,3.3mmol)和2-甲基丙-1-胺(336.4,4.6mmol)得到标题化合物(52.0mg,5.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(brs,1H),6.88(s,1H),5.28(septet,J＝6.4Hz,1H),3.21(dd,J＝6.5,5.8Hz,2H),1.84(tq,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.43(d,J＝6.2Hz,6H),1.21(s,9H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)。LC-MS m/z:282.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝10.37min。
实施例108-N-环己基-2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000953
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(100mg,0.60mmol)和环己胺(60mg,0.60mmol)得到标题化合物(31.6mg,18.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,1H),6.76(d,J＝6.5Hz,1H),4.14(s,3H),4.05(t,J＝7.8Hz,1H),3.95(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),3.87(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),3.79–3.69(m,2H),3.27(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),2.26–2.16(m,1H),2.05(dd,J＝13.5,5.9Hz,1H),1.97(d,J＝13.4Hz,2H),1.72(d,J＝13.6Hz,2H),1.68–1.58(m,1H),1.43(dd,J＝13.6,10.7Hz,2H),1.26(dd,J＝21.3,11.0Hz,3H)。LC-MS m/z:294.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝8.40min。
实施例109-4-环己基-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000961
根据一般程序D，用5-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(657mg,2.1mmol)和环己烯基硼酸(270mg,3.22mmol)得到4-环己烯基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(332mg,70％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:309.1[M+H]+。纯度(214nm):82.97％；tR＝2.48min。
向4-环己烯基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(332mg,1.13mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入PtO2(10％,26mg)，混合物在室温、H2气氛中搅拌2h。混合物经过滤和浓缩得到4-环己基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(200mg,57％)，其为黄色油状物并直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:311.1[M+H]+。
根据一般程序F(方法2)，用4-环己基-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(200mg,0.65mmol)得到4-环己基-2-甲氧基-1H-咪唑(70mg,59.8％)，其为黄色油状物并直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:181.1[M+H]+。纯度(214nm):>99％；tR＝1.72min。
根据一般程序C，用4-环己基-2-甲氧基-1H-咪唑(60mg,0.33mmol)和3-甲基丁-1-胺(29mg,0.33mmol)得到标题化合物(25.3mg,25.9％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.83(brs,1H),4.13(s,3H),3.38(q,J＝6.3Hz,2H),2.37(t,J＝11.1Hz,1H),2.00(d,J＝12.2Hz,2H),1.82–1.73(m,2H),1.68(dd,J＝13.6,7.2Hz,2H),1.48(q,J＝7.0Hz,2H),1.40–1.19(m,5H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:294.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝10.13min。
实施例110-N-异戊基-2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000971
在0℃下，将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(350mg 2.7mmol)和Br2(440mg2.7mmol)在Et2O(10ml)中的溶液搅拌2h。然后将反应混合物浓缩得到2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(400mg,70.6％)，其直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:193.1[M+H]+。纯度(214nm):40％；tR＝1.63min。
在65℃下，将2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(400mg,1.9mmol)、O-甲基异脲硫酸盐(350mg,2.9mmol)和NaHCO3(800mg,9.5mmol)在EtOH(10ml)中的悬浮液搅拌3h。反应经冷却，过滤和浓缩得到残余物，该残余物经SGC(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(300mg,85％)。LC-MS m/z:182.1[M+H]+。纯度(214nm):50％；tR＝1.35min。
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(400mg,2.2mmol)和3-甲基丁-1-胺(190mg,4.4mmol)得到标题化合物(46.4mg,7.1％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝1.2Hz,1H),6.83(s,1H),4.14(s,3H),4.02(dd,J＝11.6,2.1Hz,2H),3.49(dt,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.43–3.33(m,2H),2.71–2.59(m,1H),1.92–1.85(m,2H),1.70–1.59(m,3H),1.49(q,J＝7.1Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:296.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝7.64min。
实施例111-4-(4,4-二氟环己基)-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000972
根据一般程序D，用5-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.5g,4.92mmol)和4,4-二氟环己-1-烯基硼酸(800mg,3.28mmol)得到4-(4,4-二氟环己-1-烯基)-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(660mg,58.4％)，其为浅黄色油状物。LC-MS m/z:344.47[M+H]+。纯度(214nm):97.9％；tR＝2.12min。
向4-(4,4-二氟环己-1-烯基)-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(660mg,1.92mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入PtO2(10％,70mg)，该混合物在室温，H2气氛中搅拌1h。混合物经过滤和浓缩得到4-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(620mg,93.37％)，其为浅黄色油状物。LC-MS m/z:346.49[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝2.11min。
根据一般程序F(方法2)，用4-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(560mg,1.62mmol)得到4-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑(340mg,97.1％)，其为浅黄色油状物。LC-MS m/z:216.26[M+H]+。纯度(214nm):91.5％；tR＝1.66min。
根据一般程序C,4-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑(300mg,1.39mmol)和3-甲基丁-1-胺(135mg,1.53mmol)得到标题化合物(27.6mg,5.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝1.0Hz,1H),6.83(brs,1H),4.14(s,3H),3.38(dt,J＝7.3,6.0Hz,2H),2.52(t,J＝10.8Hz,1H),2.22–2.05(m,4H),1.92–1.64(m,5H),1.49(q,J＝7.1Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:329.4[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.74％；tR＝9.06min。
实施例112-4-(叔丁基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000981
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(300mg,1.95mmol)和4,4-二氟环己胺(263mg,1.95mmol)得到标题化合物(196.1mg,65.0％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(s,1H),3.98(s,3H),3.80(s,1H),2.08–1.53(m,8H),1.16(s,9H)。LC-MS m/z:316.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.56min。
实施例113-4-(叔丁基)-N-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000982
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.6mmol)和环丙胺(56mg,0.9mmol)得到标题化合物(41.5mg,26.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(brs,1H),6.90(s,1H),4.11(s,3H),2.78–2.73(m,1H),1.21(s,9H),0.85–0.81(m,2H),0.62–0.59(m,2H)。LC-MS m/z:238.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.56％；tR＝8.19min。
实施例114-4-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000983
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(0.20g,1.30mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.11g,1.07mmol)得到标题化合物(103.5mg,28.6％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.81(brs,1H),4.14(s,3H),4.04–3.94(m,3H),3.51(dt,J＝12.0,2.0Hz,2H),1.98(dd,J＝12.8,2.0Hz,2H),1.60–1.51(m,2H),1.21(s,9H)。LC-MS m/z:282.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.76min。
实施例115-4-叔丁基-2-(2-氟苯氧基)-N-异戊基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000991
根据一般程序E，用2-溴-4-叔丁基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(400mg,1.20mmol)和2-氟苯酚(2.69g,1.5mL,24mmol)得到4-叔丁基-2-(2-氟苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(383mg,58.3％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:365.0.[M+H]+。tR＝2.30min。
根据一般程序F(方法2)，用4-叔丁基-2-(2-氟苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(350mg,0.96mmol)得到4-叔丁基-2-(2-氟苯氧基)-1H-咪唑(231mg,90％)。LC-MS m/z:235.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.38min。
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-(2-氟苯氧基)-1H-咪唑(231mg,0.97mmol)和3-甲基丁-1-胺(103.14mg,1.18mmol)得到标题化合物(39mg,11.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(ddd,J＝7.9,5.2,1.9Hz,1H),7.24–7.13(m,3H),7.04(s,1H),7.00(s,1H),3.47–3.40(m,2H),1.66(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.53–1.46(m,2H),1.23(d,J＝16.0Hz,9H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:348.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝10.72min。
实施例116-4-叔丁基-2-(4-氟苯氧基)-N-异戊基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650000992
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-(2,4-二氟苯氧基)-1H-咪唑(231mg,0.986mmol)和3-甲基丁-1-胺(103.14mg,1.18mmol)得到标题化合物(30.6mg,8.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.26(m,2H),7.13–7.06(m,2H),7.04(s,1H),6.80(s,1H),3.47–3.37(m,2H),1.66–1.61(m,1H),1.48(dd,J＝14.5,7.1Hz,2H),1.26–1.12(m,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:348.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝11.58min。
实施例117-4-(叔丁基)-N-异戊基-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001001
在0℃下，向氰胺(1.0g,23.80mmol)的2-甲氧基乙醇(10.0mL)溶液中逐滴加入甲磺酸(2.3g,23.80mmol)，然后将混合物在室温，N2气氛下搅拌过夜，真空浓缩得到粗品2-甲氧基乙基异脲(2.0g,71.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.40–4.34(m,2H),3.64–3.59(m,2H),3.29(d,J＝2.5Hz,3H),2.44(s,2H)。
向2-甲氧基乙基异脲(1.5g,12.7mmol)和NaHCO3(3.2g,38.1mmol)的EtOH(50.0mL)悬浮液中加入1-溴-3,3-二甲基丁基-2-酮(2.7g,15.3mmol)。混合物在70℃下搅2h，之后经过滤和真空浓缩得到粗品4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑(2.0g,25.4％)，其为黄色固体并直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:199.2[M+H]+。纯度(214nm):32.8％,tR＝1.61min。
根据一般程序C，用粗品4-叔丁基-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑(1.5g,2.5mmol)和3-甲基丁-1-胺(400.2mg,4.6mmol)得到标题化合物(218.6mg,28.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(brs,1H),6.90(s,1H),4.64–4.55(m,2H),3.77–3.68(m,2H),3.41(s,3H),3.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.71–1.64(m,1H),1.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(s,9H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:312.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝10.98min。
实施例118-2-甲氧基-N-(3-苯丙基)-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001002
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(60mg,0.35mmol)和3-苯基丙-1-胺(47mg,0.35mmol)得到标题化合物(17.2mg,14.6％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,2H),7.22–7.17(m,3H),7.03(s,1H),6.87(brs,1H),4.13(s,3H),4.06(t,J＝7.8Hz,1H),3.96(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),3.88(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),3.75(t,J＝7.6Hz,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),3.32–3.24(m,1H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.24–2.17(m,1H),2.04–1.99(m,1H),1.93(q,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS m/z:330.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝8.10min。
实施例119-N-异戊基-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001003
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(56mg,0.5mmol)和3-甲基丁-1-胺(45.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(30.1mg,26.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝1.1Hz,1H),6.82(brs,1H),4.14(s,3H),3.42–3.35(m,2H),2.10(d,J＝1.0Hz,3H),1.72–1.61(m,1H),1.49(dq J＝7.1Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:226.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.18min。
实施例120-N-环己基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001011
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.98mmol)和环己胺(97mg,0.98mmol)得到标题化合物(26.9mg,12.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝1.9Hz,1H),6.86(brs,1H),6.59(d,J＝1.9Hz,1H),4.19(s,3H),3.88–3.78(m,1H),2.06–1.97(m,2H),1.79–1.70(m,2H),1.69–1.60(m,2H),1.50–1.38(m,2H),1.36–1.24(m,2H)。LC-MS m/z:246.1[M+23]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.39min。
实施例121-2-乙氧基-N-异戊基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001012
根据一般程序C，用2-乙氧基-1H-咪唑(224mg,2.0mmol)和3-甲基丁-1-胺(209mg,2.4mmol)得到标题化合物(52.4mg,10.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(brs,1H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),3.41(q,J＝7.0Hz,2H),1.72–1.62(m,1H),1.53–1.45(m,5H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:226.1[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝7.69min。
实施例122-N-异戊基-2-异丙氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001013
在密封管中将2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(4g,9.3mmol)和tBuONa(4.4g,46.3mmol)在i-PrOH(60mL)中的混合物在120℃，微波中搅拌8h。然后将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1)纯化得到4,5-二溴-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(2.8g,74％)，其为白色固体。LC-MS m/z:412.8[M+H]+。纯度(254nm):>96％；tR＝2.44min。
在-78℃下，向4,5-二溴-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(2.8g,6.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入nBuLi(2.5M,13.6mL)，将混合物搅拌4h。然后，反应混合物通过NH4Cl(100mL)水溶液淬灭，通过EA(2x 100mL)萃取，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化得到2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(580mg,26％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:257.2[M+H]+。纯度(254nm):>46％；tR＝1.20min。
根据一般程序F(方法B)，用2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(600mg,2.34mmol)得到2-异丙氧基-1H-咪唑(280mg,95％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:127.1[M+H]+。纯度(254nm):>98％；tR＝1.27min。
根据一般程序C，用2-异丙氧基-1H-咪唑(100mg,0.79mmol)和3-甲基丁-1-胺(76mg,0.87mmol)得到标题化合物(30.6mg,16.1％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(brs,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(hept,J＝6.2Hz,1H),3.46–3.39(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,6H),0.95(dd,J＝6.7Hz,6H)。LC-MS m/z:240.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.19min。
实施例123-2-甲氧基-N-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001021
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(120mg,1.2mmol)和4-甲基戊-1-胺盐酸盐(280mg,2.0mmol)得到2-甲氧基-N-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(16.6mg,6.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(brs,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),4.19(s,3H),3.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.66–1.57(m,3H),1.30–1.23(m,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:226.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝7.90min。
实施例124-2-甲氧基-N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001022
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(98mg,1mmol)和3-苯基丙-1-胺(135mg,1mmol)得到标题化合物(60.8mg,25.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),7.25–7.20(m,3H),6.92(brs,1H),6.59(d,J＝1.9Hz,1H),4.15(s,3H),3.41(q,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),1.98(q,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS m/z:260.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.63min。
实施例125-N,4-二环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001031
在65℃，N2气氛中，将2-溴-1-环丙基乙酮(5g,30.7mmol)、NaHCO3(12.9g,153.5mmol)和甲基异脲(3.4g,46.1mmol)在EtOH(100mL)中的悬浮液搅拌4h，之后冷却并真空浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化得到4-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑(1.3g,89％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z:139.2[M+H]+。纯度(214nm):89％；tR＝1.46min。
根据一般程序C，用4-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑(300mg,2.2mmol)和环丙胺(125.4mg,2.2mmol)得到标题化合物(65.2mg,32.6％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(brs,1H),6.90(s,1H),4.11(s,3H),2.80–7.72(m,1H),1.75–1.62(m,1H),0.92–0.71(m,4H),0.68–0.54(m,4H)。LC-MS m/z:222.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97％；tR＝6.63min。
实施例126-4-环戊基-N-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001032
根据一般程序C，用4-环戊基-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.6mmol)和环丙胺(34mg,0.6mmol)得到标题化合物(22.1mg,14.7％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(brs,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.12(s,3H),2.94–2.84(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.03–1.94(m,2H),1.77–1.47(m,6H),0.90–0.84(m,2H),0.66–0.60(m,2H)。LC-MSm/z:250.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.33min。
实施例127-4-环丙基-N-异戊基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001033
根据一般程序C，用4-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑(150.0mg,1.1mmol)和3-甲基丁-1-胺(113.1mg,1.3mmol)得到标题化合物(218.6mg,28.1％)，其为白色固体。(138.7mg,50％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(d,J＝0.7Hz,1H),6.80(brs,1H),4.13(s,3H),3.47–3.28(m,2H),1.76–1.57(m,2H),1.48(dt,J＝8.6,7.1Hz,2H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H),0.82–0.73(m,2H),0.69–0.56(m,2H)。LC-MS m/z:252.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝8.18min。
实施例128-N-环丙基-2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001041
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(40mg,0.24mmol)和环丙胺(10mg,0.24mmol)得到标题化合物(14.4mg,24.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.96(brs,1H),4.12(s,3H),4.04(t,J＝8.0Hz,1H),3.93(dq,J＝15.0,7.6Hz,2H),3.77(t,J＝7.2Hz,1H),3.26(q,J＝7.6Hz,1H),2.79–2.72(m,1H),2.24–2.18(m,1H),2.05–1.98(m,1H),0.85(q,J＝6.9Hz,2H),0.64–0.58(m,2H)。LC-MS m/z:252.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝5.08min。
实施例129-4-(叔丁基)-N-(1-乙基环丙基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001042
在-78℃下，向丙腈(1.0g,18mmol)和Ti(OiPr)4(6.2g,20mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入EtMgBr(40mL,40mmol)，反应混合物在室温下搅拌30min。然后将BF3-Et2O(10mL,48％solution)加入，反应混合物在室温下搅拌30min。反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)溶液淬灭，用EA(20mL x 3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na4SO4干燥，过滤和浓缩得到粗品1-乙基环丙胺(380mg,25.0％)，其为无色油状物并直接用于下一步骤中。
向粗品1-乙基环丙胺(380g,4.46mmol)和TEA(900mg,8.92mmol)的DCM(4mL)溶液中加入Boc2O(1.46g,6.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌1h。该反应混合物经浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝15:1)纯化得到1-乙基环丙基氨基甲酸叔丁酯(120mg,13.7％)，其为无色晶体。LC-MS m/z:185.26[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝2.00min。
在室温下，将1-乙基环丙基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.65mmol)在HCl二氧六环溶液(2mL,4M)中的混合物搅拌1h。反应经浓缩得到1-乙基环丙胺(80mg,98％)，其为无色油状物并直接用于下一步骤中。
根据一般程序C，用4-叔丁基-2-甲氧基-1H-咪唑(155mg,1.0mmol)和1-乙基环丙胺(80mg,0.66mmol)得到标题化合物(39mg,22.4％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),6.89(s,1H),4.13(s,3H),1.67(dq,J＝7.6,7.2Hz,2H),1.21(s,9H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(t,J＝5.9Hz,2H),0.72(t,J＝5.9Hz,2H)。LC-MS m/z:266.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.47min。
实施例130-4-环丙基-2-甲氧基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001051
根据一般程序B(方法1)，用4-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑(0.10g,0.72mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(0.12g,0.80mmol)得到标题化合物(31.2mg,15.1％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.27–7.25(m,1H),7.24–7.20(m,2H),6.88(s,1H),6.85(brs,1H),3.96(s,3H),3.63(q,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),1.70–1.66(m,1H),0.80–0.75(m,2H),0.64–0.60(m,2H)。LC-MS m/z:286.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.61min。
实施例131-N-(4-环丙基丁基)-2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001052
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(100mg,0.60mmol)和4-环丙基丁-1-胺(70mg,0.60mmol)得到标题化合物(11.7mg,6.4％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.87(brs,1H),4.14(s,3H),4.05(t,J＝8.0Hz,1H),4.02(m,1H),3.90(dq,J＝13.7,8.0Hz,2H),3.74(t,J＝5.6Hz,1H),3.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.30–3.25(m,1H),2.26–2.18(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.65–1.58(m,2H),1.51–1.41(m,2H),1.24–1.20(m,2H),0.70–0.62(m,1H),0.46–0.36(m,2H),0.00(brs,2H)。LC-MS m/z:308.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝8.97min。
实施例132-N-异戊基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001053
在0℃下，向1H-咪唑-2-硫醇(500mg,5.0mmol)的DCM(20mL)溶液中加入NaH(180mg,7.5mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30min。然后加入MeI(1.1g,7.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。该混合物通过水淬灭，经DCM(x3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到2-(甲硫基)-1H-咪唑(350mg)，其为白色固体。LC-MS m/z:115.7[M+H]+.
根据一般程序C，用2-(甲硫基)-1H-咪唑(300mg,2.6mmol)和3-甲基丁-1-胺(270mg,3.1mmol)得到标题化合物(71.8mg,12.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(brs,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(t,J＝1.6Hz,1H),3.22(q,J＝8.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.61–1.52(m,1H),1.37(q,J＝6.8Hz,2H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MSm/z:228.3[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝6.25min。
实施例133-N-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001061
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(120mg,1.20mmol)和环丙胺(68mg,1.20mmol)得到标题化合物(29mg,13.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(brs,1H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),4.15(s,3H),2.82–2.75(m,1H),0.90–0.84(m,2H),0.66–0.61(m,2H)。LC-MS m/z:182.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99.99％；tR＝4.40min。
实施例134-4-(叔丁基)-N-(4-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001062
根据一般程序C，用4-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-咪唑(110mg,0.71mmol)和4-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-胺(348mg,1.78mmol)得到标题化合物(189mg,70.8％)，其为澄清的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(brs,1H),6.88(s,1H),6.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.13(s,3H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.34(q,J＝6.8Hz,2H),1.89(p,J＝7.2Hz,2H),1.57(p,J＝7.2Hz,2H),1.29(s,9H),1.19(s,9H)。LC-MS m/z:398.0[M+23]+。HPLC纯度(214nm):99％；tR＝9.49min。
实施例135-2-甲氧基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001063
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(80mg,0.81mmol)和2-苯基乙胺(98mg,0.81mmol)得到标题化合物(9mg,4.5％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.30–7.22(m,4H),6.93(brs,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.67(q,J＝6.8Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS m/z:246.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.94％；tR＝6.86min。
实施例136-2-甲氧基-N-(4-苯丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001071
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(98mg,1.0mmol)和4-苯基丁-1-胺(224mg,1.5mmol)得到标题化合物(40.4mg,14.8％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.25(m,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.21–7.15(m,3H),6.91(brs,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.14(s,3H),3.40(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.60–1.74(m,4H)。LC-MS m/z:274.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝8.85min。
实施例137-2-甲氧基-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001072
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(98mg,1.0mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(251mg,1.5mmol)得到标题化合物(14.6mg,5.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(brs,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.17(s,3H),3.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.81–1.73(m,2H),1.64–1.59(m,2H),0.99–0.96(m,2H),0.59(brs,2H)。LC-MS m/z:292.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.57min。
实施例138-2-甲氧基-N-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001073
根据一般程序C，用2-甲氧基-1H-咪唑(50mg,0.51mmol)和4-(1-(三氟甲基)环丙基)丁-1-胺(92mg,0.51mmol)得到标题化合物(15.8mg,12.2％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(brs,1H),6.58(d,J＝1.9Hz,1H),4.17(s,3H),3.38(q,J＝6.6Hz,2H),1.63–1.57(m,4H),1.561.50(m,2H),0.98–0.93(m,2H),0.56(brs,2H)。LC-MS m/z:306.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.91min。
实施例139-2-甲氧基-4-甲基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001074
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(112mg,1.0mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(191mg,1.5mmol)得到标题化合物(57.0mg,26.4％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(brs,1H),6.93(s,1H),4.15(s,3H),3.45(q,J＝6.4Hz,2H),2.09–2.10(m,2H),1.91(s,3H),1.88–1.90(m,2H)。LC-MS m/z:266.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95％；tR＝7.09min。
实施例140-N-环丙基-2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001081
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑(100mg,0.57mmol)和环丙胺(39.33mg,0.69mmol)得到标题化合物(60mg,40.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝3.2,1.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.42–7.36(m,2H),7.26(m,J＝7.6Hz,1H),7.02(brs,1H),4.23(s,3H),2.88–2.80(m,1H),0.92–0.85(m,2H),0.68–0.63(m,2H)。LC-MS m/z:258.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.44min。
实施例141-2-甲氧基-4-甲基-N-(3-苯丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001082
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(112mg,1.0mmol)和3-苯基丙-1-胺(134mg,1.0mmol)得到标题化合物(86.1mg,35.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.23(m,2H),7.24–7.18(m,3H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(brs,1H),4.12(s,3H),3.39(q,J＝7.0Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.10(d,J＝1.1Hz,3H),1.94(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H)。LC-MS m/z:274.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.91％；tR＝7.86min。
实施例142-2-甲氧基-4-甲基-N-(4-甲基戊基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001083
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(100mg,0.89mmol)和4-甲基戊-1-胺(113mg,1.0mmol)得到标题化合物(130mg,62.5％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(t,J＝5.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.98(d,J＝1.1Hz,3H),1.69–1.41(m,3H),1.20–1.12(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:240.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.03min。
实施例143-2-甲氧基-4-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001091
根据一般程序B(方法1)，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(200mg,1.78mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(290mg,1.96mmol)得到标题化合物(120mg,25.92％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.31–7.23(m,3H),6.93(d,J＝1.1Hz,1H),6.85(brs,1H),3.98(s,3H),3.64(q,J＝6.7Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.09(d,J＝1.1Hz,3H)。LC-MS m/z:260.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.23min。
实施例144-2-甲氧基-4-甲基-N-(3-苯氧基丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001092
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(0.10g,0.89mmol)和3-苯氧基丙-1-胺(0.15g,0.98mmol)得到标题化合物(21.8mg,8.7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.28(m,2H),7.14(br,1H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.89(m,3H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.60(q,J＝6.4Hz,2H),2.12–2.06(m,5H)。LC-MS m/z:290.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝7.50min。
实施例144-2-甲氧基-4-甲基-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001093
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(300mg,2.7mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(445mg,2.67mmol)得到标题化合物(20.0mg,2.4％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝1.2Hz,1H),6.87(brs,1H),4.15(s,3H),3.35(q,J＝7.0Hz,2H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),1.80–1.75(m,2H),1.61–1.55(m,2H),0.99–0.93(m,2H),0.58(brs,2H)。LC-MS m/z:306.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>96％；tR＝7.58min。
实施例146-N-异戊基-4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001094
根据程序E，用2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(900mg,3.1mmol)在苯酚(15mL)中得到4-甲基-2-苯氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(500mg,53％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:305.0[M+H]+。纯度(214nm):>21％；tR＝1.95min。
根据程序F(方法2)，用4-甲基-2-苯氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(500mg,1.52mmol)得到4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑(250mg,87％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:175.1[M+H]+。纯度(254nm):>99％；tR＝1.45min。
根据一般程序C，用4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑(100mg,0.57mmol)和3-甲基丁-1-胺(52mg,0.6mmol)得到标题化合物(46.1mg,27.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.43(m,2H),7.32–7.24(m,3H),7.09–7.05(m,1H),6.88(brs,1H),3.42(td,J＝8.3,2.6Hz,2H),2.10(d,J＝1.6Hz,3H),1.74–1.53(m,1H),1.53–1.37(m,2H),0.93(dd,J＝6.6,2.7Hz,6H)。LC-MS m/z:288.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>99％；tR＝8.87min。
实施例147-N-环丙基-4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001101
根据一般程序C，用4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑(100mg,0.57mmol)和环丙胺(36mg,0.63mmol)得到标题化合物(25.9mg,17.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dt,J＝7.6,2.1Hz,2H),7.31–7.23(m,3H),7.06(d,J＝1.1Hz,1H),7.02(brs,1H),2.87–2.79(m,1H),2.07(d,J＝1.2Hz,3H),0.94–0.80(m,2H),0.67–0.54(m,2H)。LC-MS m/z:258.1[M+H]+。纯度(214nm):>99％；tR＝1.84min。
实施例148-N-环丙基-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001102
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(200mg,1.79mmol)和环丙胺(252mg,2.68mmol)得到标题化合物(123mg,35.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝1.2Hz,2H),4.12(s,3H),2.82–2.75(m,1H),2.10(d,J＝1.2Hz,3H),0.91–0.80(m,2H),0.66–0.56(m,2H)。LC-MS m/z:196.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝4.98min。
实施例149和150-2-异丙氧基-4-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺和2-异丙氧基-5-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001111
在0℃下，向氰胺(1.0g,23.80mmol)的丙-2-醇(20.0mL)溶液中逐滴加入甲磺酸(2.3g,23.80mmol)。混合物在室温，N2气氛下搅拌过夜，然后真空浓缩得到粗品异丙基异脲(2.0g,82.4％)，其为无色固体并直接用于下一步骤中。
向异丙基异脲(2.0g,19.6mmol)和NaHCO3(4.9g,58.8mmol)的EtOH(100.0mL)悬浮液中加入溴丙酮(3.5g,25.4mmol)。混合物在70℃下搅拌2h，之后经过滤和真空浓缩得到粗品2-异丙氧基-4-甲基-1H-咪唑(4.0g,95.0％)，其为黄色油状物。该粗品不稳定，直接用于下一步骤中。LC-MS m/z:141.2[M+H]+。纯度(214nm):65.2％,tR＝1.53min。
根据一般程序B(方法1)，用粗品2-异丙氧基-4-甲基-1H-咪唑(1.0g,4.7mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(837.9g,5.7mmol)得到2-异丙氧基-4-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺(30.1mg,2.5％)和2-异丙氧基-5-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺(3.0mg,0.3％)，其均为白色固体。
2-异丙氧基-4-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(tt,J＝14.6,7.2Hz,6H),6.82(d,J＝1.3Hz,1H),5.02(sep,J＝6.2Hz,1H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),1.97(d,J＝1.2Hz,3H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MSm/z:288.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.0％；tR＝7.85min。
2-异丙氧基-5-甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),7.10(s,1H),6.25(d,J＝1.3Hz,1H),5.12(sep,J＝6.0Hz,1H),3.69(q,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.36(d,J＝1.2Hz,3H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS m/z:288.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.91％；tR＝8.38min。
实施例151-2-甲氧基-4-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)-丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001112
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(24mg,0.22mmol)和3-(三氟甲氧基)丙-1-胺(50mg,0.26mmol)得到标题化合物(21.4mg,35.1％)，其为澄清的油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),6.93–6.92(m,1H),4.14(s,3H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.52(q,J＝6.4Hz,2H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),2.05–1.98(m,2H)。LC-MS m/z:282.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.60min。
实施例152-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001121
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(100mg,0.89mmol)的DCM(5mL)溶液和4,4-二氟环己胺(120mg,0.89mmol)得到标题化合物(66.4mg,27.2％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.80(brs,1H),2.05–1.97(m,6H),1.95–1.81(m,3H),1.74–1.61(m,2H)。LC-MS m/z:274.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97％；tR＝7.26min。
实施例153-N-(3,3-二氟环己基)-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001122
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(100mg,0.89mmol)和3,3-二氟环己胺(120mg,0.89mmol)得到标题化合物(70.5mg,29％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝1.1Hz,1H),4.26(brs,1H),4.13(s,3H),2.31–2.19(m,1H),2.11(d,J＝1.1Hz,3H),2.01–1.62(m,8H)。LC-MS m/z:274.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98％；tR＝7.16min。
实施例154-N-(2-(3,3-二氟环戊基)乙基)-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001123
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(50mg,0.44mmol)和2-(3,3-二氟环戊基)乙胺(65mg,0.44mmol)得到标题化合物(47mg,37.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(s,1H),4.15(s,3H),3.40–3.55(m,2H),2.34–2.28(m,2H),2.21–2.15(m,2H),2.11–2.08(m,3H),2.07–1.99(m,2H),1.75–1.67(m,3H),1.49–1.43(m,1H)。LC-MS m/z:288.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.65min。
实施例155-2-甲氧基-4-甲基-N-(4-(1-(三氟甲基)-环丙基)丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001124
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(56mg,0.5mmol)和4-(1-(三氟甲基)环丙基)丁-1-胺(78mg,0.4mmol)得到标题化合物(34.5mg,32.3％)，其为无色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝1.3Hz,1H),6.89(s,1H),4.14(s,3H),3.46–3.20(m,2H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),1.67(s,1H),1.63–1.43(m,5H),1.00–0.88(m,2H),0.59(d,J＝21.9Hz,2H)。LC-MS m/z＝319.7[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.48min。
实施例156-2-甲氧基-4-甲基-N-(4-苯丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001131
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(0.15g,1.34mmol)和4-苯丁基-1-胺(0.22g,1.47mmol)得到标题化合物(100.3mg,26.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.26(m,2H),7.20–7.16(m,3H),6.93(s,1H),6.83(brs,1H),4.11(s,3H),3.40–3.35(m,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,3H),1.70–1.60(m,4H)。LC-MS m/z:288.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>97％；tR＝8.25min。
实施例157-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001132
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑(80mg,0.46mmol)和4,4-二氟环己胺(74.48mg,0.55mmol)得到标题化合物(34.6mg,22.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.86(brs,1H),2.06–2.00(m,3H),1.95–1.89(m,3H),1.79–1.73(m,2H)。LC-MS m/z:336.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝11.21min。
实施例158-N-(3,3-二氟环己基)-2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001133
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-苯基-1H-咪唑(80mg,0.46mmol)和3-二氟环己胺(74.48mg,0.55mmol)得到标题化合物(34.6mg,22.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,3H),7.24(s,1H),4.31(brs,1H),4.24(s,3H),2.32–2.21(m,1H),2.04–1.86(m,3H),1.83–1.72(m,4H)。LC-MS m/z:336.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝10.89min。
实施例159-4-甲基-2-(2-吗啉代乙氧基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001141
根据一般程序E，用2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.0g,3.4mmol)在2-吗啉代乙醇(5.0mL)中得到4-(2-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)吗啉(1.2g,97.8％)，其为黄色油状物。LC-MSm/z:342.2[M+H]+。纯度(254nm):100.0％；tR＝2.01min。
根据一般程序F(方法2)，用4-(2-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)吗啉(1.2g,3.5mmol)得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)吗啉(700.0mg,94.8％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:212.2[M+H]+。纯度(254nm):100.0％；tR＝1.32min。
根据一般程序B(方法1)，用4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)吗啉(200.0mg,0.9mmol)和(2-异氰酸乙酯基)苯(200.0mg,1.4mmol)得到标题化合物(102.0mg,43.9％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.23(dd,J＝8.7,7.3Hz,3H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.44(t,J＝5.6Hz,2H),3.63(dt,J＝9.1,5.7Hz,6H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.39–2.33(m,4H),2.09(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS m/z:359.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.46％；tR＝6.40min。
实施例160-N-异戊基-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001142
根据一般程序B(方法1)，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(200mg,1.76mmol)和1-异氰酸基-3-甲基丁烷(200mg,1.76mmol)得到标题化合物(94.4mg,15.6％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(brs,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),4.11(s,3H),3.42–3.33(m,2H),2.36(d,J＝1.2Hz,3H),1.71–1.61(m,1H),1.50(q,J＝6.8Hz,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS m/z:226.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):>95％；tR＝7.52min。
实施例161-N-异戊基-2-苯氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001143
根据一般程序E，用2-溴-1H-咪唑(150mg,1.02mmol in苯酚(2ml)得到2-苯氧基-1H-咪唑(60mg,36.8％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:160.17[M+H]+。纯度(214nm):95％；tR＝1.52min。
根据一般程序C，用2-苯氧基-1H-咪唑(60mg,0.56mmol)和3-甲基丁-1-胺(80mg,0.76mmol)得到标题化合物(46.6mg,45.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝6.9Hz,2H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.33–7.26(m,3H),6.96(brs,1H),6.61(d,J＝1.9Hz,1H),3.47(dt,J＝6.0,1.6Hz,2H),1.67(sep,J＝6.8Hz,1H),1.52(q,J＝7.2Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:274.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝9.01min。
实施例162-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001151
向3-(2-甲苯磺酰亚肼基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20g,60mmol)的二氧六环(300mL)溶液中加入(3-硝基苯基)硼酸(20.5g,90mmol)和Cs2CO3(29.3g,90mmol)。混合物在110℃下搅拌30h，然后过滤。滤液经浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1)纯化得到3-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.0g,39.2％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:284.2[M-55]+。纯度(214nm):91％；tR＝1.59min。
向3-(3-硝基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.2g,30mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(60mL,60mmol)，混合物在40℃下搅拌2h，并通过Na2SO4·10H2O(3.0g)淬灭。然后过滤混合物，滤液经浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(3-(苄基氧基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷(7.5g,99％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:254.1[M+H]+。纯度(214nm):91％；tR＝1.56min。
向3-(3-(苄基氧基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷(2.5g,10mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg,0.2mmol)。混合物在室温下搅拌2h并过滤。滤液经浓缩得到3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯酚(1.6g,100％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:164.2[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝1.08min。
向3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯酚(163mg,1mmol)的二氧六环(8mL)溶液中加入2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(290mg,1mmol)、CuI(19mg,0.1mmol)、DMEDA(18mg,0.2mmol)和K2CO3(276mg,2mmol)。混合物在90℃下搅拌3h。反应混合物经过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到4-甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(380mg,粗品)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:374.2[M+H]+。纯度(214nm):65％；tR＝2.03min。
根据一般程序F(方法2)，用4-甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑(373mg,1.0mmol)得到4-甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯氧基)-1H-咪唑(95mg,39％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:244.2[M+H]+。纯度(214nm):76％；tR＝1.23min。
根据一般程序C，用4-甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-苯氧基)-1H-咪唑(94mg,0.4mmol)和4,4-二氟环己基-1-胺(55.0mg,0.4mmol)得到标题化合物(3.4mg,1.7％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.20(m,3H),7.04(d,J＝0.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),4.34(t,J＝8.8Hz,2H),4.21–4.13(m,1H),3.99–3.91(m,1H),3.80(t,J＝8.4Hz,2H),2.76(s,3H),2.18–2.07(m,7H),1.98–1.86(m,2H),1.68–1.65(m,2H)。LC-MS m/z:405.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝5.95min。
实施例163-2-(4-氰基苯氧基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001161
根据一般程序E，用2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(870mg,3.0mmol)和4-羟基苯甲腈(7.14g,60.0mmol)得到4-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基氧基)苯甲腈(500mg,51％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:330.1[M+H]+。纯度(214nm):>14％；tR＝1.52min。
根据一般程序F(方法2)，用4-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基氧基)苯甲腈(500mg,1.52mmol)得到4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)苯甲腈(200mg,66％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:200.1[M+H]+。纯度(254nm):75％；tR＝1.57min。
根据一般程序C，用4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)苯甲腈(150mg,0.75mmol)和4,4-二氟环己胺盐酸盐(129mg,0.75mmol)得到标题化合物(24.4mg,9.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),6.56(d,J＝7.1Hz,1H),3.98–3.93(m,1H),2.19–2.03(m,7H),2.00–1.77(m,2H),1.70–1.59(m,2H)。LC-MS m/z:361.0[M+H]+。纯度(214nm):95.17％；tR＝7.94min。
实施例164-2-(3-氰基苯氧基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001162
根据一般程序C，用3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)苯甲腈(150mg,0.75mmol)和4,4-二氟环己胺盐酸盐(129mg,0.75mmol)得到标题化合物(9.4mg,3.5％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝3.2,1.5Hz,1H),7.63–7.52(m,3H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),6.59(d,J＝7.0Hz,1H),3.98–3.94(m,1H),2.18–2.03(m,4H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),1.98–1.89(m,2H),1.71–1.60(m,2H)。LC-MS m/z:361.0[M+H]+。纯度(214nm):90.39％；tR＝8.00min。
实施例165-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-2-(4-吗啉代苯氧基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001171
将4-吗啉代苯酚(500mg,2.79mmol)、二Boc-硫脲(770mg,2.79mmol)、HgCl2(835mg,3.07mmol)和TEA(901mg,8.93mmol)在无水DCM(6mL)中的混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。所得混合物经过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化得到所需的中间产物(900mg,77.1％)，其为白色固体。LC-MS m/z:422.0[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝2.16min。将该中间产物溶解在DCM(4mL)中，并加入TFA(6mL)，该溶液在室温下搅拌1h。反应混合物经浓缩得到4-吗啉代苯基异脲(400mg,84.7％)，其为澄清的油状物。LC-MS m/z:222.2[M+H]+。纯度(214nm):94％；tR＝1.26min。
将溴丙酮(200mg,1.45mmol)、4-吗啉代苯基异脲(400mg,1.80mmol)和NaHCO3(609mg,7.25mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液在78℃下搅拌16h，然后冷却。混合物经过滤，浓缩并纯化得到4-(4-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)苯基)吗啉(60mg,15.9％)，其为白色固体。LC-MS m/z:260.2[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝1.56min。
根据一般程序C，用4-(4-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)苯基)吗啉(60mg,0.23mmol)和4,4-二氟环己基-1-胺(59mg,0.34mmol)得到标题化合物(41.0mg,42.8％)，其为灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(s,1H),6.95–6.89(m,3H),3.95–3.94(m,1H),3.88–3.85(m,4H),3.15–3.13(m,4H),2.16–2.07(m,7H),1.97–1.82(m,2H),1.68–1.55(m,2H)。LC-MS m/z:421.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.31min。
实施例166-N-(2-(3,3-二氟环丁基)乙基)-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001172
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(34mg,0.3mmol)和2-(3,3-二氟环丁基)乙-1-胺(44.5mg,0.33mmol)得到标题化合物(45.6mg,55.0％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(brs,1H),4.15(s,3H),3.34(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),2.72(ddt,J＝13.1,9.8,5.4Hz,2H),2.31–2.13(m,3H),2.11(d,J＝1.1Hz,3H),1.81(p,J＝7.1Hz,2H)。LC-MS m/z:274.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.48min。
实施例167-N-(2-(2,2-二氟环戊基)乙基)-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001181
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(50mg,0.44mmol)和2-(2,2-二氟环戊基)乙胺(65mg,0.44mmol)得到标题化合物62mg,49％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(brs,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),4.14(s,3H),3.48–3.43(m,2H),2.16–2.00(m,7H),1.91–1.67(m,4H),1.51–1.41(m,1H)。LC-MS m/z:288.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.50％；tR＝7.73min。
实施例168-4-氯-2-甲氧基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001182
在0℃下，向搅拌的NaH(588mg,14.7mmol)的THF(10mL)溶液中加入4-氯-1H-咪唑(1.0g,9.80mmol)，将所得反应混合物搅拌30min，之后加入SEMCl(1.96g,11.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用EA(200mL)稀释，用水(30mLx3)和盐水(30mL)洗涤经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:6)纯化得到4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.4g,99.1％)，其为澄清的油状物。LC-MS m/z:233.0[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝1.88min。
在室温下，将4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.26g,5.43mmol)和NBS(966mg,5.43mmol)在MeCN(10mL)中的溶液搅拌2h。之后该混合物经浓缩并通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:9)纯化得到2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(600mg,35.7％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:312.9[M+H]+。纯度(214nm):97％；tR＝2.19min。
在110℃、微波条件下，将2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(600mg,1.94mmol)、NaOMe(627mg,11.6mmol)和CuBr(30mg,0.19mmol)在MeOH(4mL)中的悬浮液搅拌2.5h。反应混合物经浓缩并通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:6)纯化得到4-氯-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(187mg,36.7％)，其为澄清的油状物。LC-MS m/z:263.1[M+H]+。纯度(214nm):75％；tR＝1.48min。
根据一般程序F(方法1)，用4-氯-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(187mg,0.71mmol)得到4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑(69.0mg,74.2％)，其为白色固体。LC-MS m/z:132.1[M+H]+。纯度(214nm):99％；tR＝1.28min。
根据一般程序C，用4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑(69mg,0.52mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(99mg,0.78mmol)得到标题化合物(54.4mg,37.4％)，其为澄清的油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.92(brs,1H),4.18(s,3H),3.46(q,J＝6.8Hz,2H),2.24–2.12(m,2H),1.90(p,J＝7.6Hz,2H)。LC-MS m/z:286.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.29min。
实施例169-N-异戊基-2-甲氧基-4,5-二甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001191
在65℃，N2气氛中，将3-溴丁-2-酮(5.0g,33.1mmol)、甲基异脲(6.1g,49.7mmol)和NaHCO3(13.9g,165.5mmol)在EtOH(100ml)中的悬浮液搅拌过夜。混合物经浓缩倒入水(20ml)中，用DCM(30ml x 2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EA＝4:1)纯化得到2-甲氧基-4,5-二甲基-1H-咪唑(800mg,92％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z:127.1[M+H]+。纯度(214nm):93％；tR＝1.24min。
根据一般程序B(方法1)，用2-甲氧基-4,5-二甲基-1H-咪唑(100mg,0.79mmol)和粗品2-(异戊基亚氨基)乙烯酮(300mg)得到标题化合物(29.0mg,3.6％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(brs,1H),3.88(s,3H),3.18(dd,J＝14.1,6.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.92(s,3H),1.68–1.54(m,1H),1.38(dd,J＝14.4,7.0Hz,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z:240.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.68min。
实施例170-2-甲氧基-4,5-二甲基-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001192
根据一般程序B(方法1)，用2-甲氧基-4,5-二甲基-1H-咪唑(0.12g,0.95mmol)和1-(2-异氰酸乙酯基)苯(0.28g,1.14mmol)得到标题化合物25.2mg,9.7％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(brs,1H),7.31–7.21(m,5H),3.85(s,3H),3.45–3.38(m,2H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.03(s,3H),1.91(s,3H)。LC-MS m/z:274.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.64min。
实施例171-4-甲基-2-苯氧基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001201
根据一般程序C，用4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑(100mg,0.57mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(110mg,0.86mmol)得到标题化合物(68.2mg,36.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.42(m,2H),7.30–7.27(m,3H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.02(brs,1H),3.50(q,J＝7.6Hz,2H),2.20–2.12(m,2H),2.08(d,J＝1.2Hz,3H),1.91(p,J＝6.8Hz,2H)。LC-MS m/z:328.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):96.29％；tR＝8.54min。
实施例172-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001202
根据一般程序C，用4-甲基-2-苯氧基-1H-咪唑(150mg,0.86mmol)和4,4-二氟环己胺(130mg,0.95mmol)得到标题化合物(58.3mg,20.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.40(m,2H),7.32–7.25(m,3H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(brs,1H),3.93(brs,1H),2.15–2.04(m,4H),2.09(d,J＝1.2Hz,3H),1.96–1.83(m,2H),1.67–1.59(m,2H)。LC-MS m/z:336.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.24min。
实施例173-N-(4-甲基戊-2-炔-1-基)-2-苯氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001203
根据一般程序E，用2-溴-1H-咪唑(500mg,3.4mmol)在苯酚(10mL)中得到2-苯氧基-1H-咪唑(320mg,58.8％)，其为棕色固体。LC-MS m/z:161.0[M+H]+。纯度(254nm):无吸收，tR＝0.53min。
根据一般程序C，用2-苯氧基-1H-咪唑(50mg,0.31mmol)和4-甲基戊-2-炔-1-胺氯化氢(42mg,0.31mmol)得到标题化合物(13.4mg,15.1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.44(m,2H),7.37–7.28(m,4H),7.13(brs,1H),6.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.20(dd,J＝5.2,2.4Hz,2H),2.57–2.53(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:284.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97.41％；tR＝8.63min。
实施例174-4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001211
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶(50mg,0.30mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烷-1-胺(100mg,0.60mmol)得到标题化合物(30mg,28％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.38(s,1H),3.36–3.34(m,2H),3.03(d,J＝12.0Hz,4H),2.62–2.56(m,1H),2.38(s,3H),2.30–2.24(m,2H),2.09(d,J＝11.6Hz,2H),1.81–1.61(m,6H),0.97–0.94(m,2H),0.69(brs,2H)。LC-MS m/z:359.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.19％；tR＝5.26min。
实施例175-4-(2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001212
根据一般程序C，用3-(1H-咪唑-4-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶(50mg,0.22mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙烷-1-胺(55mg,0.33mmol)得到标题化合物(9.7mg,10％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31–8.25(m,2H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.04–7.01(m,1H),5.69(brs,1H),3.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.14–3.09(m,4H),1.90–1.83(m,2H),1.71–1.55(m,8H),1.03–1.00(m,2H),0.62(brs,2H)。LC-MS m/z:422.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.30％；tR＝6.39min。
实施例176-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001213
根据一般程序C，用1-(3-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(50mg,0.20mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(67mg,0.4mmol)得到标题化合物(12.8mg,15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.24(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.20–8.18(m,1H),8.12(s,1H),8.04(brs,1H),7.07–7.03(m,1H),3.53–3.48(m,4H),3.41(q,J＝6.8Hz,2H),3.20–3.11(m,4H),2.70(s,3H),1.84–1.80(m,2H),1.67–1.63(m,2H),0.98–0.95(m,2H),0.60(brs,2H)。LC-MS m/z:437.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.35％；tR＝5.53min。
实施例177-2-苯氧基-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001221
根据一般程序C，用2-苯氧基-1H-咪唑(100mg,0.625mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(125mg,0.75mmol)得到标题化合物(94.8mg,43.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.45(m,2H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.29(m,3H),7.04(brs,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),3.44(q,J＝5.3Hz,2H),1.85–1.77(m,2H),1.64(dd,J＝10.5,5.9Hz,2H),0.99(t,J＝5.8Hz,2H),0.61–0.55(m,2H)。LC-MS m/z:354.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝2.06min。
实施例178-2-苯氧基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001222
根据一般程序C，用2-苯氧基-1H-咪唑(100mg,0.63mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺氯化氢(102mg,0.63mmol)得到标题化合物(27.4mg,14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.44(m,2H),7.34–7.27(m,4H),7.11(brs,1H),6.61(d,J＝4.0Hz,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),2.23–2.13(m,2H),1.96–1.89(m,2H)。LC-MS m/z:314.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.33min。
实施例179-N-(3-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)丙基)-2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001223
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(0.34g,2.71mmol)和3-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺(0.98g,5.41mmol)得到标题化合物(400mg,41％)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(brs,1H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(d,J＝3.0Hz,1H),4.18–4.12(m,2H),4.15(s,3H),3.28(q,J＝8.0Hz,2H),2.11(s,3H),2.04(p,J＝8.0Hz,2H),1.30(s,9H)。LC-MS m/z:342.1[M+Na]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝7.70min。
实施例180-2-甲氧基-4-甲基-N-(4-甲基戊-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001224
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(100mg,0.89mmol)和4-甲基戊-2-炔-1-胺氯化氢(269mg,1.34mmol)得到标题化合物(60.8mg,29％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(brs,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),4.16(s,3H),4.13(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),2.58–2.54(m,1H),2.10(d,J＝1.2Hz,3H),1.16(dd,J＝7.2,2.4Hz,6H)。LC-MSm/z:236.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.11％；tR＝7.54min。
实施例181-2-甲氧基-4-甲基-N-(4-苯基丁-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001231
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(20mg,0.18mmol)和4-苯基丁-2-炔-1-胺(64mg,0.45mmol)得到标题化合物(28.8mg,57.6％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝4.4Hz,4H),7.30–7.23(m,1H),7.04(brs,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.22–4.19(m,2H),4.14(s,3H),3.62(t,J＝2.0Hz,2H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS m/z:284.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97.03％；tR＝8.31min。
实施例182-2-甲氧基-4-甲基-N-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)丁-2-炔基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001232
根据一般程序C，用2-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑(100mg,0.89mmol)和4-(1-(三氟甲基)环丙基)丁-2-炔-1-胺(150mg,0.89mmol)得到标题化合物(9.3mg,3.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(brs,1H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),4.18(s,3H),4.14–4.09(m,2H),2.69(t,J＝2.2Hz,2H),2.11(d,J＝1.3Hz,3H),1.01–0.95(m,2H),0.87–0.83(m,2H)。LC-MS m/z:316.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝8.11min。
实施例183-N-环丙基-2-(4,4-二氟环己基氧基)-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001233
根据一般程序E，用2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.2g,4.1mmol)和4,4-二氟环己醇(500mg,3.7mmol)得到2-(4,4-二氟环己基氧基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(250mg,19.7％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:347.0[M+H]+。纯度(254nm):100.0％；tR＝2.26min
根据一般程序F(方法A)，用2-(4,4-二氟环己基氧基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-1H-咪唑(250mg,0.72mmol)得到2-(4,4-二氟环己基氧基)-4-甲基-1H-咪唑(60mg,19.7％)，其为白色固体。LC-MS m/z:217.1[M+H]+。纯度(254nm):100.0％；tR＝1.74min。
根据一般程序C，用2-(4,4-二氟环己基氧基)-4-甲基-1H-咪唑(60mg,0.28mmol)和环丙胺(16mg,0.28mmol)得到标题化合物(25.1mg,30.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝1.2Hz,2H),5.22(brs,1H),2.82(qd,J＝7.0,3.7Hz,1H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),2.18–1.98(m,8H),0.88(dd,J＝6.9,5.7Hz,2H),0.63–0.56(m,2H)。LC-MS m/z:300.0[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝7.96min。
实施例184-4-溴-2-甲氧基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001241
在-78℃下，向4,5-二溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.2g,3.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5mol/L,1.38mL)，并将该混合物在-78℃下搅拌2h。将混合物倒入冰水中(20mL)，用EA(3x30 mL)萃取，再经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化得到4-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(800mg,84％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:306.9.[M+H]+。纯度(214nm):89％；tR＝2.16min。
根据一般程序F(方法1)，用4-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(400mg,1.3mmol)得到4-溴-2-甲氧基-1H-咪唑(200mg,87％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:177.0[M+H]+。纯度(214nm):96％；tR＝1.02min。
根据一般程序C，用4-溴-2-甲氧基-1H-咪唑(100mg,0.57mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(93mg,0.57mmol)得到标题化合物(41.5mg,22.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.91(brs,1H),4.19(s,3H),3.46(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),2.24–2.15(m,2H),1.91(p,J＝7.6Hz,2H)。LC-MS m/z:330.0[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝8.29min。
实施例185-4-氯-N-(2-(2,2-二氟环戊基)乙基)-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001242
根据一般程序C，用4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑(20mg,0.15mmol)和2-(2,2-二氟环戊基)乙-1-胺(30mg,0.16mmol)得到标题化合物(11.0mg,23.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.94(brs,1H),4.17(s,3H),3.46(q,J＝6.8Hz,2H),2.09–2.01(m,4H),1.98–1.73(m,4H),1.51–1.44(m,1H)。LC-MS m/z:308.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):96.65％；tR＝9.50min。
实施例186-4-氯-2-甲氧基-N-(4-甲基戊-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001251
根据一般程序C，用4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑(30mg,0.23mmol)和4-甲基戊-2-炔-1-胺(60mg,0.46mmol)得到标题化合物(3.5mg,6.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),6.94(brs,1H),4.19(s,3H),4.14(dd,J＝5.2Hz,2.0Hz,2H),2.58–2.55(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS m/z:278.1[M+Na]+。HPLC纯度(214nm):100.00％；tR＝8.61min。
实施例187-4-氯-2-异丙氧基-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001252
向2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(400mg,1.3mmol)的THF(5mL)溶液中加入丙-2-醇钠(640mg,7.8mmol)。将反应混合物在90℃、微波条件下搅拌3h，然后冷却至室温。再将混合物倒入H2O(10mL)中，用EA(30mLx2)萃取，用盐水(50mLx1)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到4-氯-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(120mg,32.1％)，其为黄色油状物。LC-MSm/z:291.1[M+H]+。纯度(214nm):79.69％；tR＝1.62min。
根据一般程序F(方法1)，用4-氯-2-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(120mg,0.4mmol)得到4-氯-2-异丙氧基-1H-咪唑(55mg,83.3％)，其为白色固体。LC-MS m/z:161.1[M+H]+。纯度(214nm):100.0％；tR＝0.85min。
根据一般程序C，用4-氯-2-异丙氧基-1H-咪唑(55mg,0.34mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(43mg,0.34mmol)得到标题化合物(8.5mg,7.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.12(s,1H),5.31(septet,J＝6.2Hz,1H),3.49(q,J＝6.6Hz,2H),2.23–2.18(m,2H),1.98–1.84(m,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,6H)。LC-MS m/z:272.1[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝9.14min。
实施例188-4-氯-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001253
根据一般程序E，用2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(800mg,2.6mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(10mL)得到4-((4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)-1-甲基哌啶(518mg,57.7％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:346.1[M+H]+。纯度(214nm):100％；tR＝1.5min。
根据一般程序F(方法1)，用4-((4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)-1-甲基哌啶(500mg,1.45mmol)得到4-((4-氯-1H-咪唑-2-基)氧基)-1甲基哌啶(270mg,86.5％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:216.1[M+H]+。纯度(214nm):64.35％；tR＝1.37min。
根据一般程序C，用4-((4-氯-1H-咪唑-2-基)氧基)-1-甲基哌啶(215mg,1mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(163mg,1mmol)得到标题化合物(13.1mg,5.9％)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,1H),7.00(brs,1H),5.18–5.01(m,1H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),2.68–2.59(m,2H),2.42–2.31(m,2H),2.28(s,3H),2.23–2.13(m,4H),1.98–1.86(m,4H)。LC-MS m/z:369.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.52min。
实施例189-4-氯-N-环丙基-2-甲氧基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001261
根据一般程序C，用4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑(10mg,0.075mmol)和环丙胺(5mg,0.09mmol)得到标题化合物(3.9mg,24.3％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),6.92(s,1H),4.15(s,3H),2.79–2.75(m,1H),0.90–0.85(m,2H),0.66–0.62(m,2H)。LC-MS m/z:133.0[M-83]+。HPLC纯度(214nm):96.07％；tR＝7.13min。
实施例190-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-苯乙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001262
根据一般程序E，用2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(870mg,3mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(4mL)得到1-甲基-4-(2-((4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪咪唑(820mg,77％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:355.2[M+H]+。纯度(214nm):91％；tR＝0.96min。
根据一般程序F(方法1)，用1-甲基-4-(2-((4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪咪唑(708mg,2mmol)得到1-甲基-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪(310mg,69％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:225.2[M+H]+。纯度(214nm):92％；tR＝0.93min。
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪(88.0mg,0.4mmol)和2-苯基乙-1-胺(62.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(48.9mg,33％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,3H),7.25–7.22(m,3H),6.93(s,1H),4.44(t,J＝5.6Hz,2H),3.64(dd,J＝12.9,6.8Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.56(t,J＝5.6Hz,2H),2.48–2.30(m,8H),2.28(s,3H),2.09(s,3H)。LC-MS m/z:372.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.05％；tR＝4.77min。
实施例191-4-氯-N-(2-(2,2-二氟环戊基)乙基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001271
根据一般程序E，用2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.0g,3.22mmol)和2-吗啉代乙-1-醇(5mL)得到4-(2-((4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)吗啉(61mg,5.2％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:362.0[M+H]+。纯度(214nm):94.43％；tR＝1.58min。
根据一般程序F(方法1)，用4-(2-((4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)吗啉(60mg,0.17mmol)得到4-(2-((4-氯-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)吗啉(30.0mg,76.9％)，其为白色固体。LC-MS m/z:232.1[M+H]+。纯度(214nm):100.00％；tR＝1.23min。
根据一般程序C，用4-(2-((4-氯-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)吗啉(30mg,0.13mmol)和2-(2,2-二氟环戊基)乙-1-胺(29mg,0.16mmol)得到标题化合物(6.1mg,11.5％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.12(s,1H),4.58(t,J＝5.5Hz,2H),3.70(t,J＝4.5Hz,4H),3.49–3.44(m,2H),2.80–2.76(m,2H),2.52(brs,4H),2.18–2.00(m,4H),1.88–1.72(m,4H),1.49–1.41(m,1H)。LC-MS m/z:407.0[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100.00％；tR＝5.94min。
实施例192-4-甲基-2-(2-吗啉代乙氧基)-N-(4-苯基丁-2-炔基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001272
根据一般程序C，用4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)吗啉(120mg,0.57mmol)和4-苯基丁-2-炔-1-胺(125mg,0.86mmol)得到标题化合物(21mg,9.7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(brs,1H),7.34(d,J＝4.5Hz,4H),7.29–7.24(m,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.55(t,J＝5.3Hz,2H),4.27–4.22(m,2H),3.72–3.68(m,4H),3.62(t,J＝1.2Hz,2H),2.75(t,J＝5.3Hz,2H),2.49–2.43(m,4H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS m/z:383.3[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝5.41min。
实施例193-4-甲基-N-(4-甲基戊-2-炔-1-基)-2-(2-吗啉代乙氧基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001281
根据一般程序C，用4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)吗啉(105mg,0.5mmol)和4-甲基戊-2-炔-1-胺(50mg,0.5mmol)得到标题化合物(7.4mg,4.9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(brs,1H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),4.60–4.52(dt,J＝5.2,2.4Hz,2H),4.15(dd,J＝5.3,2.1Hz,2H),3.79–3.71(m,4H),2.81(dt,J＝5.2,2.4Hz,2H),2.59–2.49(m,5H),2.09(d,J＝1.2Hz,3H),1.17(dd,J＝7.2,3.2Hz,6H)。LC-MS m/z:335.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝4.85min。
实施例194-2-甲氧基-N-(4-甲基戊-2-炔-1-基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001282
根据一般程序D，用4-溴-2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(612mg,2.0mmol)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸(310mg,2.2mmol)得到2-氟-3-(2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶(560mg,86％)，其为黄色固体。LC-MS m/z:324.0[M+H]+。纯度(214nm):96％；tR＝2.23min。
向2-氟-3-(2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶(560mg,1.7mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(340mg,3.4mmol)和K2CO3(470mg,3.4mmol)。混合物在80℃下搅拌16h，然后过滤。所得滤液经浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到1-(3-(2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(410mg,60％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:404.2[M+H]+。纯度(214nm):87％；tR＝1.17min。
根据一般程序F(方法1)，用1-(3-(2-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(403mg,1mmol)得到1-(3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(140mg,51％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:274.2[M+H]+。纯度(214nm):82％；tR＝1.26min。
根据一般程序C，用1-(3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(109mg,0.4mmol)和4-甲基戊-2-炔-1-胺(62.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(18.5mg,12％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(ddd,J＝9.5,6.2,1.9Hz,2H),7.94(s,1H),7.07(brs,1H),6.98(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),4.26(s,3H),4.19(dd,J＝5.2,2.1Hz,2H),3.23(brs,4H),2.63–2.58(m,5H),2.36(s,3H),1.17(d,J＝7.2Hz,6H)。LC-MS m/z:397.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):99.52％；tR＝5.24min。
实施例195-2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-(1-三氟甲基)环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001291
根据一般程序C，用1-(3-(2-甲氧基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(109mg,0.4mmol)和3-(1-三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(83.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(4.7mg,4.6％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.17(ddd,J＝9.4,6.2,1.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.06–6.95(m,2H),4.25(s,3H),3.48–3.33(m,6H),2.93(brs,4H),2.56(s,3H),1.90–1.78(m,2H),1.70–1.62(m,2H),1.01(t,J＝5.5Hz,2H),0.58(brs,2H)。LC-MS m/z:467.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.40min。
实施例196-4-甲基-2-(2-吗啉代乙氧基)-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001292
根据一般程序C，用4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)吗啉(70mg,0.3mmol)和3-苯基丙-2-炔-1-胺(40mg,0.3mmol)得到标题化合物(10.1mg,8.3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(brs,1H),7.45–7.41(m,2H),7.37–7.30(m,3H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),4.58(t,J＝5.3Hz,2H),4.42(d,J＝5.3Hz,2H),3.70–3.63(m,4H),2.80(t,J＝5.3Hz,2H),2.55–2.46(m,4H),2.10(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS m/z:369.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):100％；tR＝6.52min。
实施例197-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001293
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪(88.0mg,0.4mmol)和3-苯基丙-2-炔-1-胺(65.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(61.4mg,40％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(t,J＝4.9Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.34–7.28(m,3H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),4.55(t,J＝5.4Hz,2H),4.41(d,J＝5.4Hz,2H),2.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.63–2.50(m,4H),2.50–2.38(m,4H),2.21(s,3H),2.10(s,3H)。LC-MS m/z:382.1[M+H]+。HPLC纯度(214nm):97.35％；tR＝5.64min。
实施例198-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001301
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(150mg,0.67mmol)和4,4,4-三氟丁-1-胺(60mg,0.67mmol)得到标题化合物(9.2mg,3.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(brs,1H),6.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.56(t,J＝5.4Hz,2H),3.47(dd,J＝13.3,6.8Hz,2H),2.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.65(m,8H),2.31(s,3H),2.24–2.16(m,2H),2.12(d,J＝1.0Hz,3H),1.96–1.87(m,2H)。LC-MS m/z:378.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝6.51min。
实施例199-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(2苯氧基乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001302
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪(88.0mg,0.4mmol)和2-苯氧基乙-1-胺(65.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(37.6mg,36％)，其为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(t,J＝5.5Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(dd,J＝11.4,4.5Hz,3H),4.56(t,J＝6.0Hz,2H),4.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.78(dd,J＝10.6,5.3Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.52–2.27(m,8H),2.27(s,3H),2.11(s,3H)。LC-MS m/z:388.3[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.34％；tR＝7.96min。
实施例200-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001303
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)乙基)哌嗪(88.0mg,0.4mmol)和3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙-1-胺(84.0mg,0.5mmol)得到标题化合物(37.1mg,33％)，其为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝5.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.0Hz,1H),4.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.36(dd,J＝13.1,7.0Hz,2H),2.77(t,J＝5.4Hz,2H),2.69–2.32(m,8H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.80–1.74(m,2H),1.65–1.61(m,2H),0.99(t,J＝5.8Hz,2H),0.59(t,J＝5.8Hz,2H)。LC-MS m/z:418.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):98.70％；tR＝6.56min。
实施例201-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-苯基丁-2-炔基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001311
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(150mg,0.67mmol)和4-苯基丁-2-炔-1-胺(97mg,0.67mmol)得到标题化合物(5.0mg,1.9％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(brs,1H),7.34(d,J＝4.5Hz,4H),7.28–7.24(m,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),4.55(t,J＝5.4Hz,2H),4.23(dd,J＝5.2,2.5Hz,2H),3.63(t,J＝2.1Hz,2H),2.77(t,J＝5.4Hz,2H),2.71–2.35(m,8H),2.28(s,3H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS m/z:396.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝7.34min。
实施例202-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-苯基-N-(4-苯基丁-2-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001312
根据一般程序E，用2-溴-4-苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.9g,5.4mmol)在2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(4mL)中得到1-甲基-4-(2-(4-苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(1.7g,77.3％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:417.1[M+H]+。纯度(214nm):96.6％；tR＝1.17min。
根据一般程序F(方法1)，用1-甲基-4-(2-(4-苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(1.7g,4.1mmol)得到1-甲基-4-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(700mg,77.3％)，其为黄色油状物。LC-MS m/z:287.3[M+H]+。纯度(254nm):92.7％；tR＝1.52min。
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(100mg,0.35mmol)和4-苯基丁-2-炔-1-胺(45mg,0.35mmol)得到标题化合物(8.3mg,5.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(brs,1H),7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.46(dd,J＝7.3,2.4Hz,2H),7.44–7.30(m,6H),4.71(t,J＝7.4Hz,2H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),2.85–2.74(m,4H),2.51–2.41(m 4H),2.24(s,3H)。LC-MS m/z:444.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):100％；tR＝9.38min。
实施例203-N-(二苯基-4-基甲基)-4-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001321
根据一般程序C，用1-甲基-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)乙基)哌嗪(140mg,0.63mmol)和二苯基-4-基甲胺(115mg,0.63mmol)得到标题化合物(47.1mg,15.7％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.61(brs,1H),7.62–7.58(m,4H),7.49–7.35(m,5H),6.99(d,J＝1.3Hz,1H),4.65(dd,J＝5.7,1.3Hz,2H),4.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.51t,J＝7.3Hz,2.41(m,4H),2.34–2.16(m,4H),2.27(s,3H),2.13(d,J＝1.2Hz,3H)。LC-MS m/z:434.2[M+H]+。HPLC纯度(254nm):95.02％；tR＝8.57min。
实施例204-4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-苯基丁-3-炔-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
Figure BDA0003551025650001322
根据一般程序C，用4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基哌啶(165mg,1.0mmol)和4-苯基丁-3-炔-1-胺(145mg,1.0mmol)得到标题化合物(68.6mg,20％)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝7.0,2.7Hz,2H),7.34–7.29(m,3H),7.02(s,1H),6.01(s,1H),3.65(q,J＝6.2Hz,2H),2.91(d,J＝11.9Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(t,J＝11.7Hz,1H),2.30(s,3H),2.13–1.95(m,4H),1.74–1.65(m,2H)。LC-MS m/z:337.2[M+H]+。HPLC纯度(214nm):95.61％；tR＝6.43min。
表1中的化合物67a通过上述实施例中描述的方法制备。
实施例205–生物活性评价
测试了示例性化合物抑制酸性神经酰胺酶的能力。下面提供实验的步骤和结果。
第I部分：测定步骤
过表达酸性神经酰胺酶的细胞裂解物被用作酶源，用于在生物化学荧光测定中进行化合物效力测定。简而言之，在含有25mM的NaAC和100mM的NaCl、pH为4.5的测定缓冲液中，将化合物与10μg细胞裂解物蛋白以剂量-响应方式在室温下预孵育1小时。通过添加底物Rbm14-12(终浓度为6.3μM)来开始反应。反应在室温下进行1小时，然后通过添加含有20％甲醇(v/v)、1mg/mL的NaIO4、0.1M的甘氨酸的终止缓冲液(pH为10.6)来终止反应。将样品与终止缓冲液在室温下孵育1小时以形成荧光产物。最后，用SpectraMax i3读板器(Molecular Devices)在ex360nm和em446nm处读板。收集数据，通过用数据曲线拟合四参数抑制方程来确定化合物的IC50值。
第II部分：结果
在下表3中提供了测试化合物的酸性神经酰胺酶抑制值，以及cLogP和化合物在水中的溶解度。符号“A”表示抑制小于0.2μM；符号“B”表示抑制在0.2μM至1μM的范围内；符号“C”表示抑制大于1μM。
表1
Figure BDA0003551025650001331
Figure BDA0003551025650001341
Figure BDA0003551025650001351
Figure BDA0003551025650001361
Figure BDA0003551025650001371
Figure BDA0003551025650001381
Figure BDA0003551025650001391
Figure BDA0003551025650001401
Figure BDA0003551025650001411
Figure BDA0003551025650001421
Figure BDA0003551025650001431
Figure BDA0003551025650001441
Figure BDA0003551025650001451
Figure BDA0003551025650001461
Figure BDA0003551025650001471
Figure BDA0003551025650001481
Figure BDA0003551025650001491
Figure BDA0003551025650001501
通过引用并入
出于所有目的，本文引用的每一篇专利文件和科技论文的全部公开内容通过引用并入本文。
等同
本发明可以以其他特定形式实施，而不偏离其精神或必要特征。因此，前述实施方案在所有方面中都被认为是说明性的，而非对本文描述的发明进行限制。因此，本发明的范围由所附权利要求指示，而不是由前文的描述指示，并且所有落入权利要求的等价含义和范围内的变化都意图包涵在其中。

Claims (67)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003551025640000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2中的一个选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-Rb、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1和R2中的另一个选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6亚烷基-N(Ra)2；
R4和R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，或者R4和R5能够一起形成C3-7环亚烷基；
n是选自0至6的整数；
X选自由以下组成的组：氢、-ORc、-S-C1-6烷基、C1-6烷基和苯基；
Ra在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6亚烷基-NRa 2、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和亚苯基-(3-7元杂环基)；并且
W选自由以下组成的组：甲基、卤素、苯基、亚苯基-苯基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-(C1-6亚烷基)-苯基、C2-6亚炔基、-(C2-6亚炔基)-苯基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基；并且
其中任何上述苯基、C3-7环烷基、3-12或3-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被取代(例如，被各自独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、卤素、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C1-6烷基和氧代，其中Ra是氢或C1-6烷基)，其中
当(i)n是0，或(ii)R4和R5各自为氢时，W不是甲基；并且当R4和R5各自独立地选自氢和卤素并且W是卤素时，R2不是吡啶基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自由以下组成的组：氢、甲基、-ORc和-SCH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是-ORc。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-a)的化合物：
Figure FDA0003551025640000021
或其药学上可接受的盐，其中变量如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Rc选自由以下组成的组：甲基、乙基、-CH2(CH3)2、苯基、
Figure FDA0003551025640000022
Figure FDA0003551025640000023
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Rc是甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、-O-Rb、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6亚烷基-N(Ra)2，其中所述3-12元杂环基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)任选地被取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)，并且R1是氢或甲基，其中所述3-12元杂环基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基取代：-CH2N(CH3)2、氰基、C1-6烷基、卤素、甲氧基、氧代及其组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-C(CH3)2CN、溴、氯、苯基、
Figure FDA0003551025640000031
Figure FDA0003551025640000032
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0003551025640000033
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0003551025640000034
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是5-6元杂芳基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4和R5在每次出现时独立地是氢或甲基，或者R4和R5能够一起形成亚环丙基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R4和R5是氢。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中n是0、1、2、3、4或5。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中n是0。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中n是1。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中n是2。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中n是3。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中n是4。
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中n是5。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：甲基、卤素、-O-C1-6烷基、C2-6亚炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、-(C2-6亚炔基)-苯基、-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基和-O-苯基，其中苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基取代：C1-6烷基、卤素、CF3、苯基及其组合。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：甲基、-CF3、-OCF3、
Figure FDA0003551025640000041
Figure FDA0003551025640000051
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中W是甲基或苯基。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中W是甲基。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中W是苯基。
29.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中W是
Figure FDA0003551025640000052
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中任何上述苯基、3-12元杂环基或5-6元杂芳基在每次出现时任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基独立取代：-CH2N(Ra)2、氰基、C1-6烷基、卤素和-O-C1-6烷基，其中Ra如权利要求1中所定义。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中任何上述苯基任选地被-CH2N(CH3)2、卤素或-CN中的1-3个取代，任何上述3-12元杂环基在每次出现时任选地被各自独立地选自甲基和氧代的1-3个取代基独立取代，任何上述5-6元杂芳基在每次出现时任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1-3个取代基独立取代：-CH2N(CH3)2、氰基、C1-6烷基、卤素和甲氧基，并且任何上述C3-7环己基在每次出现时任选地被各自独立地为卤素或三氟甲基的1-3个取代基独立取代。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中在R2处的任何苯基在每次出现时任选地被1-2个-CH2N(CH3)2独立取代，在R2处的任何3-12元杂环基在每次出现时任选地被各自独立地选自甲基或氧代的1-3个取代基独立取代，R2的任何5-6元杂芳基在每次出现时任选地被在每次出现时独立地选自由以下组成的组中的1或2个取代基独立取代：-CH2N(CH3)2、氰基、C1-6烷基、卤素和甲氧基，并且在R2处的任何C3-7环己基在每次出现时任选地被1-3个卤素独立取代。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-b)的化合物：
Figure FDA0003551025640000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、卤素、氰基、苯基、3-12元杂环基、C3-7环烷基、C5-10双环碳环基、5-6元杂芳基、C1-6亚烷基-氰基、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-Rb、C1-6亚烷基-ORb、C1-6亚烷基-(5-6元杂芳基)、C1-6亚烷基-(3-12元杂环基)、C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-C3-7环烷基、(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)、(5-6元亚杂芳基)-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元杂环基)、亚苯基-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)和(5-6元亚杂芳基)-(3-7元亚杂环基)-(3-7元杂环基)；
n是选自0至6的整数；其中，
当n选自2至6时，R4和R5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，或者R4和R5能够一起形成C3-7环亚烷基；
当n是1时，R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素；
X选自由以下组成的组：氢、-ORc、-S-C1-6烷基、C1-6烷基和苯基；
Ra在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6亚烷基-NRa 2、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-Ra、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和亚苯基-(3-7元杂环基)；并且
W选自由以下组成的组：甲基、卤素、苯基、亚苯基-苯基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-苯基、-O-(C1-6亚烷基)-苯基、C2-6炔基、-(C2-6亚炔基)-苯基和-(C2-6亚炔基)-C3-7环烷基；并且
其中任何上述苯基、C3-7环烷基、3-12或3-7元杂环基或5-6元杂芳基任选地被各自独立地选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、卤素、C1-6亚烷基-N(Ra)2、-O-C1-6烷基和氧代，其中Ra是氢或C1-6烷基；其中
当(i)n是0，或(ii)R4和R5各自是氢时，W不是甲基；并且当R4和R5各自独立地选自氢和卤素并且W是卤素时，R2不是吡啶基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物是式(I-c)的化合物：
Figure FDA0003551025640000071
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：C1-6烷基、苯基和3-7元杂环基；
R4和R5是氢；
n是选自1至3的整数；
X是氢或-O-C1-6亚烷基-(3-7元杂环基)；并且
W选自由以下组成的组：亚苯基-苯基、C3-7环烷基和-(C2-6亚炔基)-苯基；并且
其中任何上述C3-7环烷基或3-7元杂环基任选地被各自独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基的一个或多个取代基取代。
35.根据权利要求33或34所述的化合物，其中R2是甲基。
36.根据权利要求33或34所述的化合物，其中R2是苯基。
37.根据权利要求33或34所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0003551025640000072
38.根据权利要求33-37中任一项所述的化合物，其中n是1。
39.根据权利要求33-37中任一项所述的化合物，其中n是3。
40.根据权利要求33-39中任一项所述的化合物，其中X是氢。
41.根据权利要求33-39中任一项所述的化合物，其中X是
Figure FDA0003551025640000073
42.根据权利要求33-41中任一项所述的化合物，其中W是
Figure FDA0003551025640000074
43.根据权利要求33-41中任一项所述的化合物，其中W是
Figure FDA0003551025640000075
44.根据权利要求33-41中任一项所述的化合物，其中W是
Figure FDA0003551025640000081
45.根据权利要求33-41中任一项所述的化合物，其中W是
Figure FDA0003551025640000082
46.一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
47.一种治疗患有癌症和有需要的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。
49.一种治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述溶酶体贮积症选自由以下组成的组：克拉伯病、法布里病、泰-萨克斯病、蓬佩病、亨特综合征、尼曼-皮克病A型和B型以及戈谢病。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述溶酶体贮积症是戈谢病。
52.一种治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述神经退行性病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、路易体病、痴呆和多系统萎缩。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森病。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述神经退行性病症是路易体病。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述神经退行性病症是痴呆。
57.根据权利要求53所述的方法，其中所述神经退行性病症是多系统萎缩。
58.一种治疗患有炎性病症和有需要的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物。
59.根据权利要求47-58中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
60.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于治疗患有癌症和有需要的对象的方法中，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
61.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的方法中，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
62.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的方法中，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
63.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于治疗患有炎性病症和有需要的对象的方法中，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
64.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于制备用来治疗患有癌症和有需要的对象的药物，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
65.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于制备用来治疗患有溶酶体贮积症和有需要的对象的药物，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
66.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于制备用来治疗患有神经退行性病症和有需要的对象的药物，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
67.权利要求1-45中任一项所述的化合物或权利要求46所述的药物组合物，其用于制备用来治疗患有炎性病症和有需要的对象的药物，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
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