JP2022549222A

JP2022549222A - アンドロゲン受容体分解活性を有する新規尿素およびその使用

Info

Publication number: JP2022549222A
Application number: JP2022517875A
Authority: JP
Inventors: ジエファン，; イミンチアン，; ウェイヘ，; ケリウ，
Original assignee: アキュターバイオテクノロジーインコーポレイテッド
Priority date: 2019-09-23
Filing date: 2020-09-22
Publication date: 2022-11-24
Also published as: WO2021061642A1; CN114761003B; US11420956B2; US20210300901A1; CN114761003A; EP4034114A1; EP4034114A4; US11220490B2; US20230150973A1; US20210087170A1

Abstract

本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにがんおよび関連疾患および症状の予防および処置におけるそれらの使用に関する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物は、アンドロゲン受容体分解活性を示す。いくつかの実施形態では、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは前述のもののいずれかの重水素化された誘導体は医薬組成物として投与される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９０３，９９７号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示の分野
本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患および状態、例えばがんの予防および処置におけるそれらの使用に関する。本明細書に開示される化合物は、アンドロゲン受容体分解活性を示す。

本開示の背景
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）への結合を通じて、広範囲の生理学的過程を支配する。例えば、アンドロゲンは、ＡＲシグナル伝達経路において重要であるため、正常な前立腺の発達および機能のために必要である。残念なことに、ＡＲシグナル伝達経路は、前立腺がん、乳がんおよびその他のがんなどのがんの発症および生存にも関与している（例えば、“ＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ”，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，２００４，２５（２），２７６－３０８および“Ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｂｅｙｏｎｄｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ａｎｎｏｌｄｍａｒｋｅｒａｓａｎｅｗｔａｒｇｅｔ”，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，６（２），５９２－６０３参照）。

ＡＲが関与するがん、例えば前立腺がんを処置するための伝統的な方法は、例えばアンドロゲン除去療法によるＡＲシグナル伝達抑制を含む。このような治療には、化学的および／または外科的去勢が含まれる。あるいは、抗アンドロゲン療法が実行され得、これにより患者は、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））などのＡＲ阻害剤で処置される。これらの処置方法は、アンドロゲン受容体陽性がんを有する個体に対して予後の改善をもたらしてきたが、がんの進行が最終的には観察され、例えばＡＲ遺伝子増幅および／またはＡＲ変異の発生を通じて起こる。

したがって、個体が１またはそれより多くの以前の治療を経験していた場合でさえ、がんの進行を停止させるＡＲ陽性がんを処置する必要性が存在する。この最終目標を達成するための１つのアプローチは、天然に存在する細胞のユビキチン媒介性分解を利用することであろう。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＡＲ分解は、ＡＲとユビキチンリガーゼの両方が結合し、近接すると起こり得ると考えられる。

セレブロン（「ＣＲＢＮ」）Ｅ３ユビキチンリガーゼは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１およびカリン４とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成するユビキチンリガーゼである。セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチン化およびその後のプロテアソームによる分解のために基質を近接させることによって基質受容体として機能する。最近、小分子薬物、例えばサリドマイドおよびその近縁類似体であるレナリドマイドおよびポマリドマイドが、ＣＲＢＮおよびいくつかの他のタンパク質と同時に相互作用し得ることが発見された。そうすることによって、ＣＲＢＮは、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３などの標的タンパク質分解のために利用され得る。これは、サリドマイドおよび関連化合物の抗骨髄腫効果を説明すると考えられる。
したがって、前立腺がんなどのがんの処置に有用な化合物が本明細書に開示される。いくつかの事例において、がんはＡＲ陽性である。本明細書に開示される化合物は、分子の一方の部分がＣＲＢＮと相互作用することができ、分子のＣＲＢＮ相互作用部分に連結部分を介して連結された他方の部分がＡＲと相互作用することができる二官能性分子である。

"ＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ"，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，２００４，２５（２），２７６－３０８ "Ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｂｅｙｏｎｄｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ａｎｎｏｌｄｍａｒｋｅｒａｓａｎｅｗｔａｒｇｅｔ"，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，６（２），５９２－６０３

本開示の要旨
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１）の化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘ_１はＣＲ_１またはＮであり；
Ｘ_２はＣＲ_２またはＮであり；
Ｘ_３はＣＲ_３またはＮであり；
Ｘ_４はＣＲ_４またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ_Ｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を目的とする。

いくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、式（１Ａ）の化合物

であり得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（２）の化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘ_１はＣＲ_１またはＮであり；
Ｘ_２はＣＲ_２またはＮであり；
Ｘ_３はＣＲ_３またはＮであり；
Ｘ_４はＣＲ_４またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ_Ｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１、２または３であり；
各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を目的とする。

いくつかの実施形態では、式（２）の化合物は、式（２Ａ）の化合物

であり得る。

いくつかの実施形態では、

基は、

から選択され得る。

いくつかの実施形態では、

基は、

から選択され得る。

いくつかの実施形態では、

基は、

から選択され得る。

いくつかの実施形態では、Ｌは、

から選択され得る。

がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは式（１）もしくは（２）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法も本明細書に開示されている。少なくとも１つの実施形態において、本開示の医薬組成物は、がんの処置を必要とする被験体におけるがんの処置において（またはがんの処置のための医薬の製造において）使用するためのものであり得る。

少なくとも１つの実施形態において、治療有効量の本開示の医薬組成物は、がんと診断された被験体に投与され得る。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、開示された実施形態を例示し、説明とともに、開示された実施形態の原理を説明する。図面において：

図１は、ウエスタンブロット分析を使用して、投与２４時間後でのＬＮＣＡＰ細胞株における化合物１－２７、１－４９、２－８、および２－１０のアンドロゲン受容体（ＡＲ）分解活性を示す。

本開示の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、「がん」は、身体の他の部分に浸潤または拡散する可能性を有する異常な細胞増殖を伴う疾患、障害および状態を指す。例示的ながんとして、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体陽性」という用語は、アンドロゲン受容体が１またはそれより多くの分析方法、例えば免疫組織化学によって検出されることを意味する。例えば、被験体の腫瘍の生検の分析は、アンドロゲン受容体の存在を示し得る。ＡＲ状態は、血液検査において循環がん細胞または循環腫瘍ＤＮＡによって検査され得る。状況によっては、ＡＲ試験は実施されなくてもよい。

「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっているかまたは対象になるであろう動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療および家畜適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、被験体は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、疾患もしくは障害またはその少なくとも１つの識別可能な症候の改善を指す。別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、身体的な（例えば、識別可能な症候の安定化）または生理的な（例えば、身体パラメータの安定化）またはその両方における疾患または障害の進行の阻害を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の発症の遅延を指す。

２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＮは、炭素原子を介して結合される。

「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が起こってもよいしまたは起こらなくてもよく、記載は、事象または状況が起こる場合、およびそれらが起こらない場合を含むことを意味する。当業者であれば、１個またはそれより多い置換基を含有する基に関して、このような基は、立体的に非現実的であり、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないと理解するであろう。

値の範囲が列挙される場合、それは、各値および前記範囲内の部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～５、Ｃ_２～４、Ｃ_２～３、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_３～４、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５およびＣ_５～６アルキルを包含することを意図する。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、本明細書ではＣ_２－アルケニルと表される、炭素－炭素二重結合を有する不飽和の２炭素基を指す。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合されたアルキルまたはシクロアルキルを指す。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルと称される１～８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、直鎖炭化水素である。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分枝鎖炭化水素である。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、本明細書ではＣ_２－アルキニルと表される、炭素－炭素三重結合を有する不飽和の２炭素基を指す。

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５～１４個の環原子を有する炭素単環式、炭素二環式または他の炭素多環式芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個またはそれより多い環に必要に応じて縮合され得る。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選択される基で置換されていてもよい。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８－テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書では「Ｃ_６－アリール」と称される、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３～１６個の炭素または３～８個の炭素（本明細書では「（Ｃ_３～Ｃ_８）シクロアルキル」と称される）の飽和または不飽和環式、二環式または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンおよびシクロペンテンが挙げられる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されていてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル基（飽和または部分不飽和）、アリール基またはヘテロシクリル基に縮合して、二環、四環などを形成し得る。用語「シクロアルキル」はまた、架橋環構造およびスピロ縮合環構造（これらは、ヘテロ原子を含有していてもよいしまたは含有していなくてもよい）を含む。

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび／または－Ｉを指す。

本明細書で使用される「ハロアルキル基」という用語は、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれより多いヘテロ原子、例えば１～４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する単環式、二環式または他の多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合され得る。ヘテロアリール基の実例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）－および（１，２，４）－トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ_２～Ｃ_５）ヘテロアリール」と称される、環が２～５個の炭素原子と１～３個のヘテロ原子とを含む単環式芳香族環が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５個～１０個の環原子を含み、そのうちの１個～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～８個の環原子を含み、そのうちの１～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。

本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」はそれぞれ、窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３～１８員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。複素環としては、上記複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキルおよび複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合された二環基、三環基および四環基も挙げられる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニルおよびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、複素環は、５個～１０個の環原子を含み、そのうちの１個～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、複素環は、５～８個の環原子を含み、そのうちの１～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、酸素原子への二重結合（すなわち、＝Ｏ）を指す。例えば、炭素原子上の２つのジェミナル基が「一緒になってオキソを形成する」場合、カルボニル（すなわち、Ｃ＝Ｏ）が形成される。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、医薬投与に適合する任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補完的な、追加的なまたは強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有し得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、その塩が非毒性である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。化合物の「遊離塩基」形態は、例えば、イオン結合された塩を含有しない。

「ならびにその薬学的に許容され得る塩および重水素化された誘導体」という語句は、本開示の１つまたはそれより多くの化合物または式を言及する「ならびにその薬学的に許容され得る塩および前述のもののいずれかの重水素化された誘導体」と互換的に使用される。これらの語句は、言及された化合物のいずれか１つの薬学的に許容され得る塩、言及された化合物のいずれか１つの重水素化された誘導体、およびそれらの重水素化された誘導体の薬学的に許容され得る塩を包含することが意図される。

当業者は、「化合物またはその薬学的に許容され得る塩」の量が開示されている場合、化合物の薬学的に許容され得る塩形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識するであろう。本明細書における化合物またはその薬学的に許容され得る塩の開示された量は、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。

適切な薬学的に許容され得る塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されているものである。例えば、その論文の表１は、以下の薬学的に許容され得る塩を提供する。
表１：

薬学的に許容され得る酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸などの無機酸とともに形成された塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とともに形成された塩；およびイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。本開示は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩の適切な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容され得る塩のさらなる非限定的な例としては、アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナートなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。薬学的に許容され得る塩の他の適切な非限定的な例としては、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が挙げられる。

本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳによる命名法の推奨を使用して与えることができる。当業者は、命名規則を使用した化合物構造の体系的分類（ｓｙｓｔｅｍｉｃｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（ＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアによって、名称が与えられた場合に化合物の構造を容易に確認することができる。

本開示の化合物は、１つまたはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有し得るので、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表記され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法によって「（±）」と表記され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を示し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、エナンチオマーまたは立体異性体は、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。

いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－および（Ｒ）－異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が（Ｓ）－または（Ｒ）－異性体配置で主として存在する化合物の混合物が本明細書で提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより高い（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％またはそれより高い（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより高い（Ｒ）－エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％またはそれより高い（Ｒ）－エナンチオマー過剰率を有する。

本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成により調製され得るか、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）得られたジアステレオマー混合物の、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および助剤からの光学的に純粋な生成物の分離、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中における化合物の結晶化によって、それらの成分の立体異性体に分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得られ得る。

幾何異性体もまた、本開示の化合物に存在し得る。本開示は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると表記され、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準にしたがって使用される。特に指定がない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を包含する。

あるいは、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と称され得、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と表記される。用語「ｃｉｓ」は、環の同じ側の面の置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の反対側の面の置換基を表す。置換基が環の同じ側および反対側の両方の面に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と表記される。

本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在し得、一方の互変異性体構造のみが示されているとしても、本開示の範囲によって両方の互変異性体形態が包含されることを意図する。

加えて、特に記述がない限り、本明細書に記載される構造はまた、同位体が富化された１種またはそれより多種の原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素（^２Ｈ）もしくは三重水素（^３Ｈ）による水素の置き換え、または^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－炭素原子による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療剤として有用であり得る。
化合物

いくつかの実施形態では、式（１）の化合物：

またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が本明細書に提供され、式中、
Ｘ_１はＣＲ_１またはＮであり；
Ｘ_２はＣＲ_２またはＮであり；
Ｘ_３はＣＲ_３またはＮであり；
Ｘ_４はＣＲ_４またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ_Ｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３である。

であり得る。

いくつかの実施形態では、式（２）の化合物：

またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が本明細書に提供され、式中、
Ｘ_１はＣＲ_１またはＮであり；
Ｘ_２はＣＲ_２またはＮであり；
Ｘ_３はＣＲ_３またはＮであり；
Ｘ_４はＣＲ_４またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ_Ｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１、２または３である。

であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はＣＲ_２であり、Ｘ_３はＣＲ_３であり、Ｘ_４はＣＲ_４である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はＣＲ_２であり、Ｘ_３はＣＲ_３であり、Ｘ_４はＣＲ_４であり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_１はＣＲ_１であり、Ｘ_２はＣＲ_２であり、Ｘ_３はＣＲ_３であり、Ｘ_４はＣＲ_４である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_１はＣＲ_１であり、Ｘ_２はＣＲ_２であり、Ｘ_３はＣＲ_３であり、Ｘ_４はＣＲ_４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_３は、それぞれＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２およびＲ_４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨである。

いくつかの実施形態では、

基は、

から選択される。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_５は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_５は、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。

いくつかの実施形態では、ｏは０である。いくつかの実施形態では、ｏは１である。

いくつかの実施形態では、ｍおよびｏは、それぞれ０である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_６は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_６は、Ｈおよび－ＣＨ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、１つのＲ_６はＨであり、その他のＲ_６は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ_６は同一である。いくつかの実施形態では、各Ｒ_６は異なる。

いくつかの実施形態では、基

は、

から選択される。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。

いくつかの実施形態では、基

は、

から選択される。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。いくつかの実施形態では、基

は

である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_７は、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_７は独立してＦである。

いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_８は水素であるか、または２つのＲ_８基は一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ_８は水素である。いくつかの実施形態では、２つのＲ_８基は一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は、

から選択される。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。いくつかの実施形態では、

基は

である。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_９は、水素およびＣ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ_９は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３および－ＣＨ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、長さが炭素原子の、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている。

いくつかの実施形態では、リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、シクロアルキルまたは複素環によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている。

いくつかの実施形態では、Ｌ中の複素環は、ピペリジンおよびピペラジンから選択され、これらはそれぞれ０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌにおける複素環は、

および

から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｌは、

から選択される。

いくつかの実施形態では、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物の薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物の薬学的に許容され得る塩の重水素化された誘導体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物が本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、表２に列挙される化合物から選択される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、表３に列挙される化合物から選択される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が本明細書において提供される。

医薬組成物

本開示の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体とともに製剤化された少なくとも１つの式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、その互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体を含む。これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適切なものが挙げられる。任意の所与の症例における最も適切な投与形態は、処置される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存するであろう。

経口投与に適切な製剤は、別個の単位、例えばカプセル、カシェ、トローチ剤または錠剤で提示され得、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして、所定の量の本開示の化合物を含有する。示されているように、このような製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（これは、１つまたはそれより多い補助成分を構成し得る）と合わせる工程を含む任意の適切な調剤方法によって調製され得る。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。担体は、固体または液体またはその両方であり得、約０．０５～約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば錠剤で、活性化合物として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物と共に製剤化され得る。他の化合物を含む他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的になる周知の調剤技術のいずれかによって調製され得る。

固体組成物について、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書に記載される本開示の活性化合物および必要に応じた医薬アジュバントを賦形剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解または分散し、それにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製され得る。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本開示の活性化合物と、液体または微細化固体担体またはその両方とを均一および密接に混和し、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。例えば、錠剤は、１つまたはそれより多い補助成分と必要に応じて合わされ得る少なくとも１つの本開示の化合物の粉末または顆粒を圧縮するまたは成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と必要に応じて混合され得る流動性形態、例えば粉末または顆粒の少なくとも１つの本開示の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、粉末形態の少なくとも１つの本開示の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせる適切な機械で成形することによって作製され得る。

口腔（舌下）投与に適切な製剤としては、フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に少なくとも１つの本開示の化合物を含むトローチ剤、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に少なくとも１つの化合物を含むトローチが挙げられる。

非経口投与に適切な本開示の製剤は、少なくとも１つの式（１）（例えば、式（１Ａ）もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体の滅菌水性調製物（これは、目的のレシピエントの血液とほぼ等張である）を含む。これらの調製物は静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射によって達成され得る。このような調製物は、好都合には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を水と混和し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製され得る。本開示の注射用組成物は、約０．１～約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有し得る。

直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐薬として提示される。これらは、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を１つまたはそれより多い従来の固体担体、例えばココアバターと混和し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製され得る。

皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾールまたは油の形態を取り得る。使用され得る担体および賦形剤としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２つまたはそれより多い組み合わせが挙げられる。活性化合物（すなわち、少なくとも１つの式（１）（例えば、式（１Ａ）もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体）は、一般に、組成物の約０．１％～約１５％ｗ／ｗ、例えば約０．５～約２％の濃度で存在する。

投与される活性化合物の量は、処置される被験体、被験体の体重、投与様式および処方医師の判断に依存し得る。例えば、投与スケジュールは、約１μｇ～約１０００ｍｇの認められた投与量の被包された化合物の１日１回または１日２回の投与を伴い得る。別の実施形態では、被包された化合物の用量の断続的な投与（例えば月単位または年単位）が用いられ得る。被包化は、作用部位へのアクセスを容易にし、理論的には相乗効果を生じさせる有効成分の同時投与を可能にする。標準的な投与レジメンにしたがって、医師は、最適な投与量を容易に決定し、このような投与量を達成するように投与を容易に改変することができるであろう。

本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性によって測定され得る。しかしながら、投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および使用される化合物に応じて変動し得る。一実施形態では、開示される化合物の治療有効量は、最大血漿濃度を達成するために十分である。例えば、動物試験にしたがって決定された予備用量、およびヒトへの投与のための投与量のスケーリングは、当技術分野で認められている慣例にしたがって実施される。

毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養物または実験動物の標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果対治療効果の用量比は治療指標であり、それは、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表され得る。大きな治療指標を示す組成物が好ましい。

細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を策定するために使用され得る。ヒトを含む別の動物における使用のために、当技術分野で公知の変換係数を使用して、ある動物モデルにおいて達成された治療有効投与量を変換し得る（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ５０（４）：２１９－２４４（１９６６）および等価表面積投与量係数に関する以下の表（表４）を参照のこと）。

このような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内であり、毒性はほとんどまたは全くない。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。一般に、治療有効量は、被験体の年齢、状態および性別、ならびに被験体における医学的状態の重症度に伴い変動し得る。投与量は医師によって決定され、必要に応じて、観察される処置効果に適合するように調整され得る。
処置の方法

いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体においてがんを処置するために、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が投与される。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚がんである。いくつかの実施形態では、がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは結合組織がんである。いくつかの実施形態では、がんは多形性神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。

いくつかの実施形態では、がんはアンドロゲン受容体陽性である。

いくつかの実施形態では、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは前述のもののいずれかの重水素化された誘導体は医薬組成物として投与される。

いくつかの実施形態では、被験体は、抗がん剤で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、フルタミド、アビラタロン（ａｂｉｒａｔａｒｏｎｅ）または前述のもののいずれかの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、エンザルタミドである。

いくつかの実施形態では、がんを処置するための、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは前述のもののいずれかの重水素化された誘導体の使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚がんである。いくつかの実施形態では、がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは結合組織がんである。いくつかの実施形態では、がんは多形性神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんはアンドロゲン受容体陽性である。

いくつかの実施形態では、医薬の調製のための、式（１）もしくは（２）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体の使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、医薬は、がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚がんである。いくつかの実施形態では、がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは結合組織がんである。いくつかの実施形態では、がんは多形性神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんはアンドロゲン受容体陽性である。

いくつかの実施形態では、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体と細胞を接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、細胞はがん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は前立腺がん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はアンドロゲン受容体陽性である。

一実施形態では、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、別の治療剤と組み合わせて投与され得る。他の治療剤は、本開示の化合物のみの投与と比べて、相加的または相乗的な価値を提供し得る。治療剤は、例えば、ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；代謝拮抗新生物剤（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ）；抗生新生物剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ）；アルキル化剤；抗微小管剤；白金配位錯体；アロマターゼ阻害剤；および抗有糸分裂剤から選択され得る。

いくつかの実施形態では、治療剤は、ホルモンまたはホルモン類似体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、シグナル伝達経路阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、代謝拮抗新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗生新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アルキル化剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗微小管剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、白金配位錯体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アロマターゼ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗有糸分裂剤であり得る。

いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾール、レトロゾール、ボロゾール、ファドロゾール、エキセメスタンおよびフォルメスタンから選択され得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾールである。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ボロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ファドロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、フォルメスタンであり得る。

いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンから選択され得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、ドセタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、アブラキサンであり得る。

いくつかの実施形態では、式（１）（例えば、式（１Ａ））もしくは（２）（例えば、式（２Ａ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、あるいは前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、ホルモンまたはホルモン類似体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、あるいは前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、代謝拮抗新生物剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、あるいは前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、あるいは前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（１）もしくは（２）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、あるいは前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。

以下で提供される実施例および調製は、本明細書に開示される化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例証および例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されないと理解すべきである。

本明細書に記載される化学物質は、１つまたはそれより多い本明細書の例示的なスキームおよび／または当技術分野で周知の技術にしたがって合成され得る。特に規定がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧において、一般に約－１０℃～約２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、特に規定される場合を除いて、反応時間および条件はおおよそのものであり、例えば、ほぼ大気圧において、約－１０℃～約２００℃の温度範囲内で、例えば約１～約２４時間であり得る期間にわたって行われる；いくつかの実施形態では、放置して一晩進ませる反応は、平均約１６時間の期間であり得る。

本明細書に記載される化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィーまたはこれらの手順の組み合わせなどによって行われ得る。例えば、Ｃａｒｅｙら、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３^ｒｄＥｄ．，１９９０ＮｅｗＹｏｒｋ：ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ；Ｍｕｎｄｙら、ＮａｍｅＲｅａｃｔｉｏｎａｎｄＲｅａｇｅｎｔｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄＥｄ．，２００５Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと。適切な分離および単離手順の具体的な説明は、以下の実施例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用され得る。

すべての方法において、感受性基または反応性基のための保護基は、一般的な化学原則にしたがって、必要な場合に用いられ得ると十分に理解されている。保護基は、標準的な有機合成方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、好都合な化合物合成段階で除去され得る。

所望により、非限定的な例示的化合物の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩もしくは錯体の形成によって；例えば、結晶化、気体－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて、改変エナンチオマーおよび非改変エナンチオマーの分離；またはキラル環境、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換で一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。

本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る酸と必要に応じて接触させて、対応する酸付加塩を形成し得る。また、本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る塩基と必要に応じて接触させて、対応する塩基付加塩を形成し得る。

いくつかの実施形態では、開示される化合物は、一般に、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成され得る。これらの化学的実体の合成において有用な技術は、本開示に基づいて、関連分野の当業者に容易に明白かつ利用可能である。必要に応じて置換されている出発化合物および他の反応物質の多くは、例えば、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａから市販されているか、または一般的に用いられる合成方法を用いて当業者によって容易に調製され得る。

以下の議論は、開示される化合物の作製において使用するために利用可能な多様な方法の一部を例示するために提供されており、本明細書で提供される化合物の調製において使用され得る反応または反応シークエンスの範囲を限定することを意図しない。当業者であれば、特に規定がない限り、属または化合物の命名では、標準原子価数が、本明細書に開示されるすべての化合物に適用されると理解するであろう。

本明細書に記載されている実施例の全ての最終化合物は、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０１０ＡでのＨＰＬＣによって純度について確認され、化合物は２１４ｎＭおよび２５４ｎＭの波長で検出した。ＨＰＬＣピーク（２１４ｎＭおよび２５４ｎＭ波長）に基づくと、全ての最終化合物の純度は９５％超であった。液体クロマトグラフィー条件：カラム、ＸＢＲＩＤＧＥＣ１８、３．６ミクロン、２．１×５０ｍｍ：移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）、１０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルまで７分間かけて直線勾配；オーブン温度４５℃；流速、０．８ｍＬ／ｍＬ。Ｈ－ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計で得た。
一般的な合成スキーム

式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ）；表２の化合物参照）は、以下のスキームに従って調製することができる。以下のスキームは、これらの化合物を調製する際に使用される一般的な方法を表す。しかしながら、合成化学の当業者が様々な他の方法によって、例えば段階的またはモジュール様式で調製することもできるので、これらの化合物の合成は、これらの代表的な方法に限定されない。
スキーム１：１－１の合成。

化合物１－２は、スキーム１に記載されている方法に従って合成することができる。
スキーム２：１－６の合成。

化合物１－３、１－４、１－５は、スキーム２に記載されるのと同様の方法によって調製することができる。
スキーム３：１－７の合成。

スキーム４：１－１０の合成。

化合物１－８、１－９、１－１１および１－１２は、スキーム４に記載されるのと同様の方法によって調製することができる。
スキーム５：１－１４の合成。

以下の化合物は、スキーム５に記載されるのと同様の方法によって調製することができる：１－１３、１－１５、１－１６、１－１７、１－１８、１－２０、１－２１、１－２２、１－２３、１－２４、１－２５、１－２６、１－２７、１－３０、１－３１、１－３６、１－３７、１－４５、１－４７および１－４８。
スキーム６：１－２８の合成。

１－１９は、スキーム６に記載されるのと同様の方法によって調製することができる。
スキーム７：１－２９の合成。

１－３８は、スキーム７に記載されるのと同様の方法によって調製することができる。
スキーム８：１－５４の合成。

化合物１－３９および１－４１は、スキーム８に記載されるのと同様の方法によって調製することができる。
スキーム９：１－４６の合成。

以下の化合物は、スキーム９に記載されている合成方法に従って合成することができる：１－３２、１－３３、１－３４、１－３５、１－４０、１－４２、１－４３、１－４４、１－４９、１－５０、１－５１、１－５２、１－５３。

式（２）の化合物（（例えば、式（２Ａ））；表３に記載の化合物参照）は、以下のスキームに従って調製することができる。以下のスキームは、これらの化合物を調製する際に使用される一般的な方法を表す。しかしながら、合成化学の当業者が様々な他の方法によって、例えば段階的またはモジュール様式で調製することもできるので、これらの化合物の合成は、これらの代表的な方法に限定されない。
スキーム１０：２－１の合成。

化合物２－２は、スキーム１０に記載されている合成方法に従って合成することができる。
スキーム１１：２－６の合成。

化合物２－３、２－４、２－５は、スキーム１１に記載されている合成方法に従って合成された。
スキーム１２：２－７の合成。

スキーム１３：２－９の合成。

化合物２－８、２－１２、２－１５および２－１６は、スキーム１３に記載されている合成方法に従って合成することができる。
スキーム１４：２－１７の合成。

スキーム１５：２－２１の合成。

以下の化合物は、スキーム１５に記載されている合成方法に従って合成することができる：２－１０、２－１１、２－１８、２－２８、２－２９および２－３０。
スキーム１６：２－１３の合成。

以下の化合物は、スキーム１６に記載されている合成方法に従って合成することができる：２－１４、２－２５、２－２６および２－２７。
スキーム１７：２－２０の合成。

化合物２－１９は、スキーム１７に記載したのと同じ方法を用いて合成した。
スキーム１８：２－２２の合成。

化合物２－２３および２－２４は、スキーム１８に記載したのと同じ方法を用いて合成した。
略号

以下の略号は、以下に示す意味を有する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮａＣＮＢＨ３：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＥＡ：酢酸エチル
Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム活性炭
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

本明細書に記載されている化合物は、市販の材料から調製した。全ての最終化合物の純度は、２１４ｎＭおよび２５４ｎＭの波長での検出を用いて、ＨＰＬＣによって分析した。全ての最終化合物は９５％を超える純度を示した。全ての最終化合物は、ＬＣ／ＭＳおよびＨ－ＮＭＲによって特性決定した。以下は、特許請求される分子をどのようにして作製することができるかを示す代表的な例であるが、当業者は、他の合成方法によってこれらの化合物を調製することができることを理解するであろう。
中間体の調製
２－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（中間体１－１）の合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートの調製

ＤＭＳＯ／水（１０：１、５５ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（６．９ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（６．２ｇ、５５．１％）を黄色の油状物として得た。LC/MS: 349.9 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.55-4.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
工程２：２－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの調製

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（６．２ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去した後、１００ｍＬの水を添加し、溶液をＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（３．８ｇ、８５．９％）を黄色の油状物として得た。LC/MS: 249.9 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.71 (dd, J= 12.8 4.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.21 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
２－クロロ－４－（ｔｒａｎｓ－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（中間体１－２）の合成

ＤＭＳＯ／水（１０：１、１１ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ－２，５－ジメチルピペラジン（７７１ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（５４０ｍｇ、３１．８８％）を黄色の油状物として得た。LC/MS: 250.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.72 (dd, J= 12.6, 4.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（中間体１－３）の合成

工程１：４－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリルの調製

４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、ＣＨ_３ＯＮａ（２．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）を介して精製すると、表題化合物（２．４ｇ、純度９０％、４０％）が得られた。LC/MS: 211.9 [M+H]⁺．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートの調製

アルゴン下において室温で撹拌されたジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル（１４００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（１４１５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４８１ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＳ－Ｐｈｏｓ（８９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、表題化合物（５５０ｍｇ、２４％）が得られた。LC/MS: 346.21[M+H]⁺．
工程３：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（中間体１－３）の調製

アルゴン下において室温で撹拌されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮して、表題化合物をＴＦＡ塩（７０ｍｇ、８８％）として得た。LC/MS: 246.15 [M+H]⁺．
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１－４）の合成

ＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）中の、４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４４１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（８０４ｍｇ、９０％）を得た。LC/MS: 384.1 [M+H]⁺．ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のこの生成物（８０４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ｇ）で１０分間通気した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２８７ｍｇ、４３％）を塩酸塩として得た。LC/MS: 283.9 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.23 - 3.19 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
５－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（中間体１－５）の合成

窒素下において室温で撹拌されたトルエン（２５ｍＬ）中の、５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓ－ｐｈｏｓ（１９２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（６７２ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、５８％）が得られた。LC/MS: 366.9 [M+H]⁺．ＤＣＭ（２１ｍＬ）中のこの生成物（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）で処理し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（８６０ｍｇ、１００％）を得た。LC/MS:266.9 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.01 (q, J = 10.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－１）の合成

文献に記載されているのと同様の方法を用いて、上記スキームに従って中間体２－１を塩酸塩として調製した。LC/MS 343.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.76 (d, J = 8.36 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.36, 1.54 Hz, 1 H), 5.09 (br dd, J = 12.8, 5.40 Hz, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 4 H), 3.37 - 3.42 (m, 4 H), 2.63 - 2.94 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H)．
（Ｓ）－３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－２）の合成

アセトニトリル（９０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５．８ｇ、１２ｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（３．６４ｇ、２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルを用いて残渣を粉砕すると、（Ｓ）－３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホナート（５．２ｇ、９３％）が灰白色固体として得られた。LC/MS 329.1 [M+1]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.58-2.62 (d, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.21-4.38 (dd, 2H), 5.05-5.10 (dd, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.30-7.358 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 3H), 8.72 (s, 2H).
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２－３）の合成

中間体２－１と同様の方法を用いて、中間体２－３を塩酸塩として調製した。LC/MS 361.1 [M+1]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.49 (br s, 2 H), 7.79 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.57 (br d, J = 7.32 Hz, 1 H), 5.12 (br dd, J = 12.4, 5.32 Hz, 1 H), 3.50 (br s, 4 H), 3.24 (br s, 4 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 2.52 - 2.69 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H).
（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体２－４）の合成

工程１：メチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾアートの調製。

ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸（２００ｇ、０．８４ｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（１３０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製のメチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾアート（２１０ｇ、収率：１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。

Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾアート（２１０ｇ、０．８４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（２３４ｇ、１．２５ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７３ｇ、１．２５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２Ｌ）に添加し、１０分間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３１５．８ｇ、収率：９０％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。

ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３０６ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（９８ｇ、１．０９ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（２Ｌ）および水酸化アンモニウム（２Ｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（２５４ｇ）を得た。この粗生成物を還流で石油エーテル（１Ｌ）中に取り込んだ。混合物を濾過し、５０℃のオーブン中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２１５ｇ、収率：８１％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。

ピリジン（３９１ｇ、４．９５ｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）、酢酸（２６４ｇ、４．４ｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中８５％、１００ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱した。次亜リン酸ナトリウム（水５００ｍＬ中２９２ｇ）を混合物中に滴下添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。混合物をさらに１０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を添加した。混合物を濾過した。水、１ＮＨＣｌおよびブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物（２０８ｇ、粗製）を得、これをシリカゲルパッドによってさらに精製して、４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８６．５ｇ、収率：４３％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８１．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート（５４ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。酢酸（１９．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を０℃で添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｇ、０．４４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルパッドによってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８０ｇ、収率：６９％）を得た。
工程６：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸（中間体２－４）の調製。

アセトニトリル（６７０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６７ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（４３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、乾燥させると、（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸（５６ｇ、８６％）が灰白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-1.99 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.30 (br s, 8H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.72 (br s, 2H), 10.99 (s, 1H). LCMS m/z 347.3 [M+1]⁺.
実施例化合物の調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－８）の合成

工程１：２－（４，４－ジメトキシブトキシ）－５－ニトロピリジンの調製

ＴＨＦ（３０ｍＬ）および４，４－ジメトキシブタン－１－オール（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．３６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、２－クロロ－５－ニトロピリジン（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＰＨを６～７に調整し、混合物を減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥＡ＝５／１を使用するフラッシュ（ｆｌａｓｎ）カラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、生成物２－（４，４－ジメトキシブトキシ）－５－ニトロピリジン（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３０．８％）を白色固体として得た。LC/MS: 224.9 [M+H-31]⁺．
工程２：４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）ブタナールの調製

２ＭＨ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）中の２－（４，４－ジメトキシブトキシ）－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥＡで抽出した。有機部分を濃縮すると、白色固体として所望の生成物（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、９７．５％）が得られた。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LC/MS: 211.0 [M+H]+．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）アミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）ブタナール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および５－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６５１．７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４８３．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の（３６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３５．３％）を白色固体として得た。LC/MS:538.3 [M+H]⁺．
工程４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（メチル（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）アミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

上記固体（ｓｏｌｉｄｅ）（３６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（１ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１１．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく直接使用した。生成物を白色固体として得た（３５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、９７．０％）。LC/MS: 551.7[M+H]⁺．
工程５：５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ）ブチル）（メチル）アミノ）シクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

上記白色固体（３５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｆｅ（１８１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１７３．８４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、さらに精製することなく所望の生成物が白色固体として得られた。（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、８８．５％）。LC/MS: 522.1 [M+H]⁺．
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－８）の調製

上記アミン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１８．８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４ｍｇ、０．０１２）およびトリエチルアミン（１４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水で洗浄した。次いで、中間体をＭｅＣＮに溶解し、２－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体として所望の生成物（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２０．８％）が得られた。LC/MS: 797.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 3H), 2.46 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 1.88 (m, 3H), 1.72 (s, 5H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－１４）の合成

工程１：（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製

室温で撹拌されたＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（３．６３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって残渣を精製して、所望の生成物（３．７７ｇ、５０．４％）を黄色固体として得た。LC/MS: 238.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 9.05 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 2H).
工程２：１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの調製

室温で撹拌されたＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（３．７７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（１．３５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって反応をクエンチし、固体を濾別し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した（３ｇ、８０．２％）。LC/MS: 236.0 [M+H]⁺．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

１５℃で撹拌されたＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３ｍＬ、１０：３）中の中間体２－１（１．６１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＮａ（５２３ｍｇ、６．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分の撹拌後、ＡｃＯＨ（５１０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（４００ｍｇ、６．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を３０ｍＬの水でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の化合物（５００ｍｇ、２０．９％）を黄色固体として得た。LC/MS: 561.9 [M+H]⁺．
工程４：５－（４－（（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥、５０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ_２（０．４ＭＰａ）下、６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の化合物（１６０ｍｇ、３３．９％）を黄色固体として得た。LC/MS: 531.9 [M+H]⁺．
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－１４）の調製

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の、クロロギ酸フェニル（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含有する５－（４－（（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（２ｍＬ）を添加することによってクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、２－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３３％）を得た。LC/MS: 806.6 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.0 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.44 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 4.18 (d, J= 3.6 HZ, 2H), 4.11 (br, 1H), 3.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.4 (br s, 4H), 3.29 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.2 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.78 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.15 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 1.2 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－１９）の合成

工程１：２－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製

アルゴン下において室温で撹拌されたＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（８００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピペリジン－４－イル）エタノール（６５２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０９２ｍｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、表題化合物（１１００ｍｇ、８６％）が得られた。LC/MS: 252.2 [M+H]⁺．
工程２：２－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒドの調製

アルゴン下において室温で撹拌されたＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］エタノール（１１８５ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、表題化合物（４５０ｍｇ、３８％）が得られた。LC/MS: 250.2 [M+H]⁺．
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

アルゴン下において室温で撹拌されたＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体２－１（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム三水和物（４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、２－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および酢酸（４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物にＮａＣＮＢＨ_３（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、９５％）を得た。LC/MS: 576.25 [M+H]⁺．
工程４：５－（４－（２－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（２－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を水素下、室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５４％）を得た。LC/MS: 546.25 [M+H]⁺．
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－１９）の調製

５－（４－（２－（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｇ）混合物を水素下、室温で２時間撹拌した。残渣を水（１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。反応混合物に、中間体１－１（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。粗生成物を最初に分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、さらに逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をギ酸塩として得た（１０ｍｇ、１０％）。LC/MS: 820.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.78-8.52 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91-6.68 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.65-1.43(m, 2H), 1.35-1.05 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－２１）の合成

工程１：（１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノールの調製

室温で空気中で撹拌されたＮＭＰ（８０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（２．１６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（６．３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を合わせ、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出すると、表題化合物（１．８ｇ、４０％）が得られた。LC/MS: 239.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 2H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 3.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 13.1, 2.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.49 (s, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 2H).
工程２：１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒドの調製

室温で撹拌されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～２０％ＥＡで溶出すると、表題化合物（８００ｍｇ、８０％）が得られた。LC/MS: 237.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.75 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 4.68 (dt, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 13.6, 10.5, 3.2 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 2H).
工程３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

窒素下において室温で撹拌されたＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（４５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および中間体２－１（７２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（４．５６ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、表題化合物（９００ｍｇ、８４％）が得られた。LC/MS: 563.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
工程４：５－（４－（（１－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（（１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ_２下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（８００ｍｇ、９４％）を得た。LC/MS: 533.2 [M+H]⁺．
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－２１）の調製

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の、５－（４－（（１－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（３１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、２－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して粗生成物を得た。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０で溶出する分取ＴＬＣによって粗生成物を精製すると、表題化合物（７０ｍｇ、４５％）が得られた。LC/MS: 808.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.68 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.49-4.23 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 5H), 2.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.27 - 1.00 (m, 8H).
（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－２２）の合成

この化合物を、１－２１の調製について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 808.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H) 8.36 (s, 2H), 7.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.49-4.23 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 5H), 3.32 - 3.26 (m, 3H), 2.86 (t, J = 12.9 Hz, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.20 (s, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－２６）の合成

この化合物を、尿素形成の最終工程で中間体１－３を使用したことを除いて、１－１４の調製について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 803.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.90 - 2.53 (m, 7H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.23 (br s, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－２９）の合成

この化合物を、１－１４の調製について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 838.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.43 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.37 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 7H), 2.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.69 (br s, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－３０）の合成

この化合物を、１－１４の合成について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 841.3 [M+H]⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.52-4.30 (m, 3H), 4.19 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－３１）の合成

この化合物を、尿素形成の最終工程で中間体１－４を使用したことを除いて、１－１４の調製について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 842.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 4H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.53 - 4.30 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 6H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－４３）の合成

工程１：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製

１５℃で撹拌されたＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１０：３）中の中間体２－２（６１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＮａ（１５６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＡｃＯＨ（１５２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ_３（１１９．７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。３０ｍＬの水を添加して混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の化合物（１５０ｍｇ、２１．５％）を黄色固体として得た。LC/MS: 548.6 [M+H]．
工程２：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｆｅ（１８３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、所望の化合物（５０ｍｇ、２０．３％）が褐色固体として得られた。LC/MS: 518.4 [M+H]⁺．
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－４３）の調製

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１４．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｇ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体１－４、２５．５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、表題化合物（９．２ｍｇ、１３．６％）を得た。LC/MS: 827.6 [M+H]⁺; HRMS: 827.4022; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (br, 1H), 5.08 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.13 (br, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (br d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.04 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－３３）の合成

この化合物を、１－４３の合成について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 789.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 5H), 3.92 - 3.80 (s and d, 4H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 8H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.74 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.27 - 1.01 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－４４）の合成

この化合物を、１－４３の合成について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 792.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.39 - 4.12 (m, 5H), 3.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 8H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.73 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－４８）の合成

この化合物を、１－１４の合成において記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 819.5 [M+H]⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (br m, 1H), 4.28 (br , 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 6H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－４９）の合成

この化合物を、１－４３の合成において記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 827.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.46 (brs, 1H), 4.35 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 6H), 2.97 - 2.80 (m, 3H), 2.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.21 (brs, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－５１）の合成

この化合物を、１－４３の調製について記載したのと同じ方法（ｔｈｏｄ）を用いて調製した。LC/MS: 793.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.01 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.43 (br s, 1H), 4.37-4.19 (m, 3H), 3.83 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 7H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.8 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.35 -1.24 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－５２）の合成

この化合物を、１－４３の合成について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 789.7 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.97 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.06 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.36-4.18 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 8H), 2.92-2.80 (m, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.09 (m, 8H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１－５３）の合成

この化合物を、１－４３の合成について記載したのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 805.4[M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.7, 1H), 7.43 (d, J=8.8, 1H), 7.38 (d, J=15.3, 1H), 7.16 (d, J=8.2, 1H), 7.12 - 7.06 (s, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.9, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.08 - 5.03( m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 4H), 3.60 (d, J=12.2, 1H), 3.50-3.00 (m. 10H)), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 4H), 1.96 - 1.66 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.6, 3H), 1.06 (d, J=6.5, 3H)．
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２－１８）の合成

工程１：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製

窒素下において室温で撹拌されたＤＣＭ（５ｍＬ）中の、１－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および中間体２－２（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｇ）溶液に、硫酸マグネシウム（８００ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、表題化合物（２００ｍｇ、１００％）が得られた。LC/MS: 582.6 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.39-4.19 (m, 2H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 6H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 15.1, 9.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.14 (m, 2H).
工程２：（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を添加し、Ｈ_２下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（１４０ｍｇ、７４％）を得た。LC/MS: 552.7 [M+H]⁺．
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２－１８）の調製

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）－３－（５－（４－（（１－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、５－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（中間体１－５、６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、１５％）を得た。LC/MS: 844.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.17 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.36 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.75 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.70 (br, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２－１７）の合成

この化合物を、尿素形成の最終工程で中間体１－５を使用したことを除いて、１－２９の調製と同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 858.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 - 8.18 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 (br s, 4H), 3.34 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (dd, J = 18.1, 8.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.60 -2.53 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.70 (brs, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２－１２）の合成

この化合物を、１－２９の調製におけるのと同じ方法を用いて調製した。LC/MS: 840.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.15 (m, 5H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.95 - 3.71 (m, 5H), 3.46 (br s, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 5H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 5H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ＡＲ分解活性についての化合物の試験

ＬＮＣＡＰ、ＶＣＡＰおよび２２Ｒｖ１細胞を、２４ウェルプレート中に１．５×１０Ｅ５細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリンストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ増殖培地に播種し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、種々の濃度でＤＭＳＯ中に調製された１０００×化合物原液を使用することによって、細胞に試験化合物を投与した。化合物の投与後、次いで、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。完了したら、細胞をＰＢＳで洗浄し、タンパク質をＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液（１倍；ＶＷＲＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）中に収集した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって細胞溶解物中のタンパク質を分離し、ｉｂｌｏｔ（登録商標）ドライブロッティング転写システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いてＯｄｙｓｓｅｙニトロセルロースメンブラン（Ｌｉｃｏｒ）に転写した。ＩｎｔｅｒｃｅｐｔＢｌｏｃｋｉｎｇＢｕｆｆｅｒ（Ｌｉｃｏｒ）とともに室温で１時間、穏やかに振盪しながら膜をインキュベートすることによって、非特異的結合をブロックした。次いで、０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するＩｎｔｅｒｃｅｐｔＢｌｏｃｋｉｎｇＢｕｆｆｅｒ中に希釈された一次抗体ウサギ抗ＡＲ（１：１，０００、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ、５１５３）およびマウス抗ＧＡＰＤＨ（１：５，０００、ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－４７７２４）とともに、４℃で一晩、膜をインキュベートした。ＴＢＳ－Ｔで３回洗浄した後、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（１：２０，０００、Ｌｉｃｏｒ）またはＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２０，０００、Ｌｉｃｏｒ）とともに膜を１時間インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔ洗浄後、膜をＴＢＳ中ですすぎ、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ＣＬｘＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（Ｌｉｃｏｒ）でスキャンした。ＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏ（商標）ソフトウェア（Ｌｉｃｏｒ）を使用してバンドを定量した。

表５および表６は、投与２４時間後のＬＮＣＡＰ、ＶＣＡＰおよび２２Ｒｖ１細胞株における例示的化合物のアンドロゲン受容体（ＡＲ）分解活性を要約している。ＤＣ５０：５０％の標的タンパク質分解のために必要とされる化合物濃度。

本開示の多くの特徴および利点は、詳細な明細書から明らかであるので、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の趣旨および範囲内に包含される本開示のすべてのこのような特徴および利点がカバーされることを意図する。さらに、当業者であれば、多数の改変およびバリエーションを容易に想到するので、例証および記載されている厳密な構成および操作に本開示を限定することは望ましくなく、したがって、すべての適切な改変および均等物が本開示の範囲内に入るということができる。

また、当業者であれば、本開示のいくつかの目的を実行するために、本開示の基礎となる概念は、他の構造、方法およびシステムを設計するための基礎として容易に使用され得ると認識するであろう。したがって、特許請求の範囲は、上記説明または実施例によって限定されるとみなされるべきではない。

Claims

式１の化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘ_１はＣＲ_１またはＮであり；
Ｘ_２はＣＲ_２またはＮであり；
Ｘ_３はＣＲ_３またはＮであり；
Ｘ_４はＣＲ_４またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ_Ｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_１がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_２がＮである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_１およびＸ_２がそれぞれＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_２がＣＲ_２であり、Ｘ_３がＣＲ_３であり、Ｘ_４がＣＲ_４である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_１がＣＲ_１であり、Ｘ_２がＣＲ_２であり、Ｘ_３がＣＲ_３であり、Ｘ_４がＣＲ_４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_３がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_４がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１およびＲ_３がそれぞれＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれＨである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれＨである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_５が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_５が、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが１または２である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが１である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが２である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが０である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が、ＨおよびＣ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が、Ｈおよび－ＣＨ_３から独立して選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
一方のＲ_６がＨであり、他方のＲ_６が－ＣＨ_３である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が同一である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が異なる、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が独立してＦである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが０である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが１である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_８が水素であるか、または２つのＲ_８基が一緒になってオキソを形成する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_８が水素である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
２つのＲ_８基が一緒になってオキソを形成する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_９が、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_９が、水素およびＣ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_９が、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３および－ＣＨ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、長さが炭素原子の、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、シクロアルキルまたは複素環によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、

から選択される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が、
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（（５－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（３Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（３Ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－シアノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
またはその薬学的に塩から選択され、各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
式２の化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘ_１はＣＲ_１またはＮであり；
Ｘ_２はＣＲ_２またはＮであり；
Ｘ_３はＣＲ_３またはＮであり；
Ｘ_４はＣＲ_４またはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されており；
各Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ_９は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ_Ｓで置換されているか、または２個のＲ_９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ_Ｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ_９）_２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１、２または３であり；
各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_１がＮである、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_２がＮである、請求項５２または５３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_１およびＸ_２がそれぞれＮである、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_２がＣＲ_２であり、Ｘ_３がＣＲ_３であり、Ｘ_４がＣＲ_４である、請求項５２または５３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｘ_１がＣＲ_１であり、Ｘ_２がＣＲ_２であり、Ｘ_３がＣＲ_３であり、Ｘ_４がＣＲ_４である、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、請求項５８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１がＦである、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２がＦである、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_３がＦである、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_４がＦである、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１およびＲ_３がそれぞれＦである、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＦである、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項６０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項６１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項６２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれＨである、請求項６３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_２およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項６４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれＨである、請求項６５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_５が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される、請求項５２～７１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_５が、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される、請求項５２～７２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが０または１である、請求項５２～７３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが０である、請求項５２～７４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｍが１である、請求項５２～７４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｏが０である、請求項５２～７６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
ｏが１である、請求項５２～７６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
ｍおよびｏがそれぞれ０である、請求項５２～７３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が、ＨおよびＣ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項５２～７９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が、Ｈおよび－ＣＨ_３から独立して選択される、請求項５２～８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
一方のＲ_６がＨであり、他方のＲ_６が－ＣＨ_３である、請求項５２～８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が同一である、請求項５２～８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_６が異なる、請求項５２～８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから独立して選択される、請求項５２～８４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される、請求項５２～８５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＨ_３および－ＣＦ_３から独立して選択される、請求項５２～８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_７が独立してＦである、請求項５２～８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが０である、請求項５２～８５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
ｎが１である、請求項５２～８５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_８が水素であるか、または２つのＲ_８基が一緒になってオキソを形成する、請求項５２～９０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_８が水素である、請求項５２～９０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
２つのＲ_８基が一緒になってオキソを形成する、請求項５２～９０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_９が、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項５２～９３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_９が、水素およびＣ_１～Ｃ_３アルキルから独立して選択される、請求項５２～９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
各Ｒ_９が、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３および－ＣＨ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される、請求項５２～９５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項５２～９６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項５２～９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、長さが炭素原子の、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項５２～９８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、Ｃ_２－アルケニル、Ｃ_２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項５２～９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、Ｓ、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、Ｃ_２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項５２～１００のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ_９）、シクロアルキルまたは複素環によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ_９、シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ_Ｓで置換されている、請求項５２～１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｌが、

から選択される、請求項５２～９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が、
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）プロポキシ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（（５－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（３Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（３Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（エチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル）－Ｎ－（４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容され得る塩から選択され、各水素は、重水素によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている、請求項５２に記載の化合物。
請求項１～１０４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療有効量で存在する、請求項１０５に記載の医薬組成物。
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１０５もしくは１０６に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
前記がんが、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される、請求項１０７に記載の方法。
前記がんが前立腺がんである、請求項１０７または１０８に記載の方法。
前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、請求項１０７～１０９のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体が抗がん剤で以前に処置されたことがある、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載の方法。
前記抗がん剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、フルタミド、アビラテロン（ａｂｉｒａｔａｒｏｎｅ）または前述のもののいずれかの組み合わせである、請求項１１１に記載の方法。
前記抗がん剤が、エンザルタミドである、請求項１１２に記載の方法。
がんを処置するための、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１０５もしくは１０６に記載の医薬組成物の使用。
前記がんが、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される、請求項１１４に記載の使用。
前記がんが前立腺がんである、請求項１１４または１１５に記載の使用。
前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、請求項１１４～１１６のいずれか一項に記載の使用。
医薬の製造における、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１０５もしくは１０６に記載の医薬組成物の使用。
前記医薬が、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択されるがんの処置のためのものである、請求項１１８に記載の使用。
前記がんが前立腺がんである、請求項１１９に記載の使用。
前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、請求項１１９または１２０に記載の使用。
細胞を請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項１０５もしくは１０６に記載の医薬組成物と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法。
前記細胞ががん細胞である、請求項１２２に記載の方法。
前記がん細胞が、前立腺がん細胞である、請求項１２３に記載の方法。
前記細胞がアンドロゲン受容体陽性である、請求項１２２～１２４のいずれか一項に記載の方法。
前記

基が、

から選択される、請求項１または５２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記

基が、

から選択される、請求項１または５２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
前記化合物が、式（１Ａ）の化合物

である、請求項１に記載の式（１）の化合物。
前記化合物が、式（２Ａ）の化合物

である、請求項５２に記載の式（２）の化合物。