CN114761003B - 具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及新型化合物、含有此类化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗癌症和相关疾病和病症中的用途。在一些实施方案中，本文所公开的化合物表现出雄激素受体降解活性。

Description

具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途
本申请要求享有2019年9月23日提交的美国临时专利申请No.62/903,997的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及新型化合物、含有此类化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗疾病和病症(例如，癌症)中的用途。本文所公开的化合物表现出雄激素受体降解活性。
背景技术
雄激素通过与雄激素受体(AR)结合，控制着一系列生理过程。例如，雄激素是前列腺正常发育和功能所必需的，因为它们是AR信号传导通路的关键。但不幸的是，AR信号传导通路也与癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌等癌症)的发展和存活有关(参见，例如，“AndrogenReceptor in Prostate Cancer”,Endocrine Reviews,2004,25(2),276-308；and“Androgen receptors beyond prostate cancer:ann old marker as a new target”,Oncotarget,2014,6(2),592-603)。
治疗AR相关癌症(例如，前列腺癌)的传统方法包括通过例如雄激素阻断疗法来抑制AR信号传导。这种疗法包括化学阉割和/或手术阉割。或者，可以进行抗雄激素疗法，即使用AR抑制剂(例如，恩杂鲁胺)对患者进行治疗。尽管这些治疗方法改善了雄激素受体阳性癌症患者的预后，但最终通过例如AR基因扩增和/或AR突变发展，还是发生并观察到了癌症进展。
因此，需要一种即使个体已经接受过一种或多种先前疗法，但依然能够阻止癌症进展的AR阳性癌症治疗方法。实现这一目标的一种方法是利用天然存在的细胞泛素介导降解。不受任何理论的约束，普遍认为当AR和泛素连接酶结合并接近时，会发生AR降解。
Cereblon(“CRBN”)E3泛素连接酶是一种与受损的DNA结合蛋白1和Cullin 4形成E3泛素连接酶复合物的泛素连接酶。它通过使底物接近而进行泛素化，随后被蛋白酶体降解而发挥底物受体的功能。近年来，人们发现，小分子药物(例如，沙利度胺及其类似物、来那度胺和泊马度胺)可以同时与CRBN和一些其他蛋白质相互作用。这样做，CRBN可用于靶蛋白降解，例如IKZF1和IKZF3。这被认为是沙利度胺和相关化合物具有抗骨髓瘤作用的原因。
因此，本文公开了可用于治疗癌症(例如，前列腺癌)的化合物。在一些情况下，该癌症为AR阳性癌症。本文所公开的化合物是双功能分子，其中该分子的一部分能够与CRBN相互作用，而通过连接部分与该分子的与CRBN相互作用的部分连接的另一部分能够与AR相互作用。
发明内容
在一些实施方案中，本公开涉及一种式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
每个R5独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R6独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R7独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R8独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基，或者两个R8基团一起形成氧代；
每个R9独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基、-C(＝O)-(C1-C3烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C3烷基)和-C(＝O)-NH-(C1-C3烷基)，或者两个R9基团一起形成3至6元杂环或杂芳基；
每个RS独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
L是长度为1至16个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3，
其中，每个氢原子独立地且任选地由氘原子替代。
在一些实施方案中，式(1)所示的化合物可以是式(1A)所示的化合物
在一些实施方案中，本公开涉及式(2)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
每个R5独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R6独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R7独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R8独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基，或者两个R8基团一起形成氧代；
每个R9独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基、-C(＝O)-(C1-C3烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C3烷基)和-C(＝O)-NH-(C1-C3烷基)，或者两个R9基团一起形成3至6元杂环或杂芳基；
每个RS独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
L是长度为1至16个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
o为0、1、2或3，
其中，每个氢原子独立地且任选地由氘原子替代。
在一些实施方案中，式(2)的化合物可以是式(2A)的化合物
在一些实施方案中，
基团可选自
在一些实施方案中，基团可选自/>
在一些实施方案中，基团可选自/>
在一些实施方案中，L可选自：
本文还公开了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在至少一个实施方案中，本公开的药物组合物可用于治疗有需要的受试者的癌症，或用于制备治疗有需要的受试者癌症的药物。
在至少一个实施方案中，可以向诊断为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、结缔组织癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌和乳腺癌。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书一部分的附图示出了所公开的实施方案，并与说明书一起解释了所公开实施方案的原理。在附图中：
图1示出了化合物1-27、1-49、2-8和2-10在施用后24小时使用蛋白质免疫印迹分析(Western blot analysis)确定的在LNCAP细胞系中的雄激素受体(AR)降解活性。
具体实施方式
定义
如本文所使用的，“癌症”是指涉及细胞异常生长并有可能侵入或扩散到身体其他部位的疾病、障碍和病症。示例性癌症包括但不限于，前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、结缔组织癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌和乳腺癌。
如本文所使用的，术语“雄激素受体阳性”是指，通过一种或多种分析方法(例如，免疫组织化学)检测到了雄激素受体。例如，对受试者肿瘤活检的分析可能表明存在雄激素受体。AR状态可以通过血液检测中的循环癌细胞或循环肿瘤DNA来进行检测。在一些情况下，可以不进行AR检测。
“受试者”是指已经或将要成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一个实施方案中，受试者是人。
如本文所使用的，“治疗”(“treatment”或“treating”)是指疾病或障碍或其至少一种可辨别症状得到改善。在另一个实施方案中，“治疗”是指至少一个可测量物理参数的改善，这个参数不一定能够被患者识别。在又一个实施方案中，“治疗”(“treatment”或“treating”)是指在物理上抑制疾病或障碍的进展(例如，稳定可辨别症状)，或在生理上抑制疾病或障碍的进展(例如，稳定物理参数)，或者两者兼而有之。在又一个实施方案中，“治疗”(“treatment”或“treating”)是指延缓疾病或障碍的发作。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用来表示取代基的连接点。例如，-CN是通过碳原子连接的。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。本领域技术人员应当理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入空间上不切实际、合成上不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
在列出一个值范围时，旨在包含这个范围内的每个值和子范围。例如，“C1-C6烷基”旨在包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
本文所使用的术语“烯基”是指具有碳碳双键的不饱和双碳基团，在本文中称为C2-烯基。
本文所使用的术语“烷氧基”是指与氧原子共价结合的烷基或环烷基。
本文所使用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃基，例如1至8个碳原子的直链或支链基团，在本文中称为(C1-C8)烷基。示例性烷基基团包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。在一些实施方案中，“烷基”是直链烃基。在一些实施方案中，“烷基”是支链烃基。
本文所使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键的不饱和双碳基团，在本文中称为C2-炔基。
本文中所使用的术语“芳基”是指具有5至14个环原子的单、双或其他多碳环、芳环系统。芳基基团可任选地与选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的一个或多个环稠合。本发明的芳基基团可由选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的基团取代。示例性芳基基团包括但不限于，苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基，以及诸如5,6,7,8-四氢萘基的苯并稠合碳环部分。示例性芳基基团还包括但不限于单环芳环系统，其中，该环包含6个碳原子，在本文中称为“C6-芳基”。
本文中所使用的术语“环烷基”是指3至16个碳或3至8个碳的饱和或不饱和环状、双环或桥联双环烃基基团，在本文中称为“(C3-C8)环烷基”，衍生自环烷烃。示例性环烷基基团包括但不限于，环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基基团可被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮取代。环烷基基团可与其它环烷基(饱和或部分不饱和)、芳基或杂环基基团稠合，形成双环、四环等。术语“环烷基”还包括桥联和螺稠合环状结构，其可包含或不包含杂原子。
本文所使用的术语“卤代”或“卤素”是指F、-Cl、-Br和/或-I。
本文所使用的术语“卤代烷基基团”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。
本文所使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至4个杂原子，如氮、氧和硫)的单环、双环或多环芳环系统。杂芳基可被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂芳基也可以与非芳环稠合。杂芳基基团的说明性示例包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性杂芳基基团包括但不限于，单环芳环，其中，该环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子，在本文中称为“(C2-C5)杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基包含5至10个环原子，其中的1至4个是选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含5至8个环原子，其中的1至4个是选自N、O和S的杂原子。
本文所使用的术语“杂环”、“杂环基”均指饱和或不饱和的3至18元环，该环包含独立地选自氮、氧、磷和硫的一个、两个、三个或四个杂原子。杂环可以是芳香的(杂芳基)或非芳香的。杂环可被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂环还包含双环、三环和四环基团，其中上述杂环中的任何一个与独立地选自芳基、环烷基和杂环的一个或两个环稠合。示例性杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基(biotinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二氢呋喃基、吲哚啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl，pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基(pyrrolidin-2-onyl)、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、噻喃基和三唑基。在一些实施方案中，杂环包含5至10个环原子，其中的1至4个是选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，杂环包含5至8个环原子，其中的1至4个是选自N、O和S的杂原子。
本文所使用的术语“羟基”是指-OH。
本文所使用的术语“氧代”是指与氧原子结合的双键(即，＝O)。例如，当碳原子上的两个成对基团“在一起形成氧代”时，就形成了羰基(即C＝O)。
本文所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与药物施用相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是众所周知的。该组合物还可包含补充、附加或增强治疗功能的其他活性化合物。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐形式，其中，该盐是无毒的。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机酸和碱衍生的那些盐。例如，化合物的“游离碱”形式不含离子键合盐。
参考本发明的一种或多种化合物或式，短语“及其药学上可接受的盐和氘代衍生物”可与“及其药学上可接受的盐和前述任何项的氘代衍生物”互换使用。这些短语旨在涵盖任何一种参考化合物的药学上可接受的盐、任何一种参考化合物的氘代衍生物以及这些氘代衍生物的药学上可接受的盐。
本领域普通技术人员应当认识到，当公开了“一种化合物或其药学上可接受的盐”的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的量是相当于化合物的游离碱浓度的量。注意，本文所述化合物或其医药上可接受的盐的所公开量是基于其游离碱形式的。
合适的药学上可接受的盐是例如下述文献中公开的那些：S.M.Berge,etal.J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19。例如，该文章的表1提供了以下药学上可接受的盐：
表1:
/>
药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括：由诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸的无机酸形成的盐；由诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸的有机酸形成的盐；以及通过使用本领域使用的其他方法(例如，离子交换)形成的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲基磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想了本文所公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属盐和碱土金属盐的合适的非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐的反离子形成的铵阳离子、季铵阳离子和胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐(besylate)和葡糖胺盐。
如本文所使用的，包括有机化合物在内的化合物的命名可使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS推荐的命名法。如果给定一个名称，则本领域技术人员可以通过使用命名习惯系统地还原化合物结构，或者通过商业上可获得的软件，例如CHEMDRAWTM(CambridgesoftCorporation,U.S.A.)，轻松地确定化合物的结构。
本发明的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，因此以立体异构体形式存在，例如，几何异构体、对映体或非对映体。本文中所使用的术语“立体异构体”包括所有几何异构体、对映体或非对映体。这些化合物可以用符号“R”或“S”来表示，这取决于立体碳原子周围取代基的构型。本发明包含这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。在命名时可指定对映体或非对映体的混合物为“(±)”，但本领域技术人员应当认识到，结构可以隐含地表示手性中心。在一些实施方案中，可提供基本不含相应对映体的对映体或立体异构体。
在一些实施方案中，该化合物是(S)-异构体和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中，该混合物中的单个化合物主要以(S)-异构体或(R)-异构体构型存在。例如，该化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多的(S)-对映体过量。在其他实施方案中，该化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至约99.5％、大于约99％至约99.5％或更多的(S)-对映体过量。在其他实施方案中，该化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映体纯度。在一些其他实施方案中，该化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映体过量。
本发明化合物的单个立体异构体可由含有不对称或立体中心的市售起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后采用本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方法举例如下：(1)将对映体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映体混合物，并从助剂中释出光学纯产物；(2)使用光学活性拆分剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映体混合物。立体异构体混合物也可以通过众所周知的方法拆分成其组分立体异构体，例如，手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐复合物，或在手性溶剂中结晶化合物。立体异构体也可以通过众所周知的不对称合成方法由立体异构纯中间体、试剂和催化剂获得。
本发明的化合物中也可存在几何异构体。本发明包含由取代基围绕碳-碳双键排列或取代基围绕碳环排列而产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中，术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描述双键的结构均包括E异构体和Z异构体。
碳-碳双键周围的取代基也可称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键同侧的取代基，“反式”表示双键相对侧的取代基。碳环周围的取代基排列被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示环平面同侧的取代基，术语“反式”表示环平面相对侧的取代基。取代基位于环平面同侧和相对侧的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本文所公开的化合物可作为互变异构体存在，并且两种互变异构形式旨在包含在本发明的范围内，即使仅对一种互变异构结构进行了描述。
此外，除非另有说明，否则本文所述的结构还意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子存在时不同的化合物。例如，除了用氘(2H)或氚(3H)替换氢，或用13C-或14C-碳原子替换碳之外，具有本发明结构的化合物均在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定用探针或治疗剂。
化合物
在一些实施方案中，本文提供了式(1)化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，以及任何前述物质的氘代衍生物：
其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
每个R5独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R6独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R7独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R8独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基，或者两个R8基团一起形成氧代；
每个R9独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基、-C(＝O)-(C1-C3烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C3烷基)和-C(＝O)-NH-(C1-C3烷基)，或者两个R9基团一起形成3至6元杂环或杂芳基；
每个RS独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
L是长度为1至16个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(1)所示的化合物可以是式(1A)所示的化合物
在一些实施方案中，本文提供了式(2)化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，以及任何前述物质的氘代衍生物：
其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
每个R5独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R6独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R7独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R8独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基，或者两个R8基团一起形成氧代；
每个R9独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基、-C(＝O)-(C1-C3烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C3烷基)和-C(＝O)-NH-(C1-C3烷基)，或者两个R9基团一起形成3至6元杂环或杂芳基；
每个RS独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
L是长度为1至16个碳原子的连接基，其中一个或多个碳原子任选地由C(O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
o为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(2)的化合物可以是式(2A)的化合物
在一些实施方案中，X1为N。在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X1和X2各自均为N。在一些实施方案中，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立地选自H和F。在一些实施方案中，X2为CR2，X3为CR3，X4为CR4，并且R2、R3和R4各自独立地选自H和F。在一些实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和F。在一些实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，X4为CR4，并且R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和F。
在一些实施方案中，R1为F。在一些实施方案中，R2为F。在一些实施方案中，R3为F。在一些实施方案中，R1和R3各自均为F。在一些实施方案中，R3和R4各自均为F。在一些实施方案中，R2、R3和R4各自均为H。在一些实施方案中，R1、R3和R4各自均为H。在一些实施方案中，R1、R2和R4各自均为H。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自均为H。在一些实施方案中，R2和R4各自均为H。在一些实施方案中，R1和R2各自均为H。
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在一些实施方案中，每个R5独立地选自卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地选自-Cl、-OCH3和-CF3。
在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。
在一些实施方案中，m和o各自均为0。
在一些实施方案中，每个R6独立地选自H和C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地选自H和-CH3。在一些实施方案中，一个R6为H，另一个R6为-CH3。在一些实施方案中，每个R6均相同。在一些实施方案中，每个R6均不同。
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在一些实施方案中，每个R7独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地选自卤素、羟基、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，每个R7独立地选自F、羟基、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，每个R7独立地为F。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，每个R8均为氢，或者两个R8基团一起形成氧代。在一些实施方案中，每个R8均为氢。在一些实施方案中，两个R8基团一起形成氧代。
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在一些实施方案中，每个R9独立地选自氢、C1-C3烷基和-C(＝O)-C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自氢和C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH(CH3)2。
在一些实施方案中，L为长度为1至12个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代。在一些实施方案中，L为长度为1至10个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代。在一些实施方案中，L为长度为1至8个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代。在一些实施方案中，L为长度为1至6个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代。
在一些实施方案中，连接基L的一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代。在一些实施方案中，连接基L的一个或多个碳原子任选地由O、N(R9)、环烷基或杂环替代，其中，R9、环烷基和杂环各自独立地被0、1、2或3个RS取代。
在一些实施方案中，L中的杂环选自各自均被0、1、2或3个RS取代的哌啶和哌嗪。在一些实施方案中，L中的杂环选自
在一些实施方案中，L选自：
在一些实施方案中，本文提供了式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了式(1)或(2)化合物的药学上可接受的盐的氘代衍生物。在一些实施方案中，本文提供了式(1)或(2)的化合物。
在一些实施方案中，本文提供了选自表2所列化合物的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或任何前述物质的氘代衍生物。
表2.本公开的示例性化合物
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在一些实施方案中，本文提供了选自表3所列化合物的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或任何前述物质的氘代衍生物。
表3.本公开的示例性化合物
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药物组合物
本发明的药物组合物包含式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的至少一种化合物，或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或与药学上可接受的载体一起配制而成的前述任何项的氘代衍生物。这些制剂包括适于口服、直肠、局部、颊部和肠道外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)施用的制剂。在任何给定情况下，最合适的施用形式将取决于所治疗病症的程度和严重性以及所用特定化合物的性质。
适合口服施用的制剂可以呈离散单元，例如胶囊、扁囊剂(cachet)、锭剂或片剂，各自均含有预定量的粉末或颗粒状本发明化合物；或水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油或油包水乳液。如上所述，此类制剂可通过任何合适的药剂制备方法来制备，所述药剂制备方法包括使至少一种本发明的化合物作为活性化合物与载体或赋形剂(其可构成一种或多种配合剂)结合的步骤。该载体必须在与制剂的其他成分相容的意义上是可接受的，并且不得对接受者有害。该载体可以是固体或液体，或二者，并且可以使用在单位剂量制剂(例如，片剂)中作为活性化合物的至少一种本文所述化合物来配制，其可含有约0.05重量％至约95重量％的该至少一种活性化合物。也可以存在其他药理学活性物质，包括其他化合物。本发明的制剂可以通过任何众所周知的药剂制备技术来制备，基本上是将组分进行混合。
对于固体组合物而言，传统的无毒固体载体包括例如，医药级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。例如，液体药理学上可施用的组合物可通过例如将本文所述的本发明的至少一种活性化合物以及任选的药用辅剂溶解或分散在赋形剂(例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中，从而形成溶液或悬浮液来制备。通常情况下，合适的制剂可以通过将本发明的至少一种活性化合物与液体或精细分散的固体载体(或二者)混合，之后(如有必要)进行塑形来制备。例如，片剂可以通过将本发明的至少一种活性化合物的粉末或颗粒进行压缩或模制来制备，所述粉末或颗粒可任选地与一种或多种配合剂组合。压缩片剂可以通过将自由流动形式(例如，粉末或颗粒)的本发明的至少一种化合物在合适的机器中进行压缩来制备，所述至少一种化合物可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合。模制片剂可以通过将粉末形式的本发明的至少一种化合物用惰性液体稀释剂湿润后在合适的机器中进行模制来制备。
适用于颊部(舌下)施用的制剂包括在调味基料(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含本发明的至少一种化合物的锭剂，以及在惰性基料(例如，明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含本发明的至少一种化合物的含片。
适用于肠道外施用的本发明制剂包含式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的至少一种化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物的无菌水性制剂，其与预期接受者的血液大致等渗。这些制剂静脉内使用，但施用也可能受到皮下、肌肉内或皮内注射的影响。此类制剂可方便地通过将本文所述的至少一种化合物与水混合，并使所得溶液无菌且与血液等渗来制备。根据本发明的可注射组合物可含有约0.1重量％至约5重量％的活性化合物。
适用于直肠施用的制剂呈现为单位剂量栓剂呈现。这些栓剂可以通过将本文所述的至少一种化合物与一种或多种传统固体载体(例如，可可脂)混合，然后对所得混合物进行塑形来制备。
适用于皮肤局部施用的制剂可以是软膏、乳膏、乳液、膏剂、凝胶、喷雾、气溶胶或油的形式。可使用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及前述各项中二者或二者以上的组合。该活性化合物(即，式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的至少一种化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物)通常以约0.1重量％至约15重量％的浓度存在，例如，约0.5％至约2％。
所施用的活性化合物的量可取决于被治疗的受试者、受试者的体重、施用方式以及处方医师的判断。例如，给药方案可包括每天或每半天施用感知剂量为约1μg至约1000mg的胶囊化合物。在另一个实施方案中，可采用间歇施用(例如每月或每年)一剂胶囊化合物的方式。胶囊形式有助于进入作用部位，并使得可以同时施用各活性成分，理论上产生协同效应。根据标准的给药方案，医师可以很容易地确定最佳剂量，并且能够很容易地进行调整以实现这样的剂量。
本文所公开的化合物或组合物的治疗有效量可以通过该化合物的治疗效果来测量。然而，剂量可根据患者的需要、所治疗病症的严重程度以及所使用的化合物而有所变化。在一个实施方案中，所公开化合物的治疗有效量应足以达到最大血药浓度。例如，根据动物试验确定的初步剂量，以及根据本领域接受的做法进行人类施用剂量的缩放。
可以在细胞培养物和实验动物中通过标准制药流程确定毒性和治疗效果，例如，用于确定LD50(对50％人群的致死剂量)和ED50(对50％人群的治疗有效剂量)。毒性效果与治疗效果的剂量比是治疗指数，可用比值LD50/ED50表示。优选治疗指数大的组合物。
从细胞培养试验或动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。在一种动物模型中获得的治疗有效剂量可使用本领域已知的换算因子转换为在另一种动物(包括人类)中使用(参见，例如，Freireich等人，Cancer Chemother.Reports 50(4):219-244(1966)和下表(表4)的等效表面积剂量因子)。
表4.等效表面积剂量因子。
此类化合物的剂量优选在循环浓度范围内，该循环浓度范围包括毒性很小或没有毒性的ED50。根据所使用的剂型和所采用的施用途径，剂量可在此范围内变化。通常情况下，治疗有效量可随受试者的年龄、病症和性别以及受试者医学状况的严重程度而变化。剂量可由医师确定并根据需要进行调整，以适应所观察到的治疗效果。
治疗方法
在一些实施方案中，施用式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物，以治疗有此需要的受试者癌症。在一些实施方案中，该癌症选自前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、结缔组织癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌和乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症为头颈癌。在一些实施方案中，该癌症为皮肤癌。在一些实施方案中，该癌症为肉瘤。在一些实施方案中，该癌症为肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症为肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，该癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该癌症为胃癌。在一些实施方案中，该癌症为食管癌。在一些实施方案中，该癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症为结直肠癌。在一些实施方案中，该癌症为结缔组织癌。在一些实施方案中，该癌症为多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症为子宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症为子宫癌。在一些实施方案中，该癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌。
在一些实施方案中，该癌症为雄激素受体阳性癌症。
在一些实施方案中，施用式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物，作为药物组合物。
在一些实施方案中，该受试者先前已接受了抗癌剂治疗。在一些实施方案中，该抗癌剂是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达洛鲁胺、氟他胺、阿比特龙或前述任何项的组合。在一些实施方案中，该抗癌剂是恩杂鲁胺。
在一些实施方案中，本文提供了式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物用于治疗癌症的用途。在一些实施方案中，该癌症选自前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、结缔组织癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌和乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症为头颈癌。在一些实施方案中，该癌症为皮肤癌。在一些实施方案中，该癌症为肉瘤。在一些实施方案中，该癌症为肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症为肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，该癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该癌症为胃癌。在一些实施方案中，该癌症为食管癌。在一些实施方案中，该癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症为结直肠癌。在一些实施方案中，该癌症为结缔组织癌。在一些实施方案中，该癌症为多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症为子宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症为子宫癌。在一些实施方案中，该癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症为雄激素受体阳性癌症。
在一些实施方案中，本文提供了式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物在药物制备中的用途。在一些实施方案中，该药物是用于治疗癌症的。在一些实施方案中，该癌症选自前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、结缔组织癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌和乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症为头颈癌。在一些实施方案中，该癌症为皮肤癌。在一些实施方案中，该癌症为肉瘤。在一些实施方案中，该癌症为肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症为肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，该癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该癌症为胃癌。在一些实施方案中，该癌症为食管癌。在一些实施方案中，该癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症为结直肠癌。在一些实施方案中，该癌症为结缔组织癌。在一些实施方案中，该癌症为多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症为子宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症为子宫癌。在一些实施方案中，该癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症为雄激素受体阳性癌症。
在一些实施方案中，本文提供了一种抑制细胞生长的方法，该方法包括使细胞与式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物接触。在一些实施方案中，该细胞为癌细胞。在一些实施方案中，该癌细胞为前列腺癌细胞。在一些实施方案中，该细胞为雄激素受体阳性细胞。
在一个实施方案中，式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物可与另一种治疗剂组合施用。相对于单独施用本发明的化合物，该另一种治疗剂可提供累加或协同价值。该治疗剂可选自例如，激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂；抗代谢肿瘤剂(antimetabolite neoplastic agent)；抗生素肿瘤剂(antibiotic neoplasticagent)；烷化剂；抗微管剂；铂配位络合物；芳香酶抑制剂；以及抗有丝分裂剂。
在一些实施方案中，该治疗剂可以是激素或激素类似物。在一些实施方案中，该治疗剂可以是信号转导通路抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是拓扑异构酶II抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是抗代谢肿瘤剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是抗生素肿瘤剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是烷化剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是抗微管剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是铂配位络合物。在一些实施方案中，该治疗剂可以是芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂可以是抗有丝分裂剂。
在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可选自阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、法曲唑、依西美坦和福美司坦。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是来曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是伏氯唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是法曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是依西美坦。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂可以是福美司坦。
在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可选自紫杉醇、多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)。在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以是紫杉醇。在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以是多西他赛。在一些实施方案中，抗有丝分裂剂可以是白蛋白结合型紫杉醇。
在一些实施方案中，式(1)(例如式(1A))或(2)(例如式(2A))所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物可与激素或激素类似物组合施用。在一些实施方案中，式(1)或(2)所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物可与信号转导通路抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(1)或(2)所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物可与抗代谢肿瘤剂组合施用。在一些实施方案中，式(1)或(2)所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物可与拓扑异构酶I抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(1)或(2)所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物可与拓扑异构酶II抑制剂组合施用。在一些实施方案中，式(1)或(2)所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，或前述任何项的氘代衍生物可与芳香酶抑制剂组合施用。
实施例
下文提供的实施例和制剂进一步示出并举例说明了本文所公开的化合物以及制备此类化合物的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式受到以下实施例和制剂的限制。
本文所述的化学实体可根据一个或多个本文所述的说明性方案和/或本领域熟知的技术来合成。除非另有相反说明，否则本文所述的反应是在大气压力下，通常在约-10℃至约200℃的温度范围下发生的。此外，除非另有说明，否则反应时间和反应条件预期为近似的，例如，在大约大气压力下，约-10℃至约200℃的温度范围下发生，时间可为例如约1小时至约24小时；在一些实施方案中，需过夜的反应平均持续时间可为约16小时。
如果需要，本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化可受到任何合适的分离或纯化流程的影响，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些流程的组合。参见，例如，Carey等人，Advanced Organic Chemistry,第3版,1990New York:PlenumPress；Mundy等人，Name Reaction and Reagents in Organic Synthesis,第2版,2005Hoboken,NJ:J.Wiley&Sons。下文通过参考实施例给出了关于合适分离流程的具体说明。但是，也可以使用其他等效的分离流程。
在所有的方法中，应当理解，必要时，可以根据一般化学原理使用用于敏感或反应基团的保护基团。保护基团的操作根据标准的有机合成方法进行(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley&Sons)。这些基团可以在化合物合成的合适阶段使用本领域技术人员显而易见的方法去除。
需要时，非限制性示例性化合物的(R)-异构体和(S)-异构体(如果存在)可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如，通过形成可例如通过结晶分离的非对映异构盐或复合物；通过形成可例如通过结晶、气液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构衍生物；使一种对映体与对映体特异性试剂选择性反应(例如，酶促氧化或还原)，然后分离经修饰和未经修饰的对映体；或通过在手性环境中进行气液色谱法或液相色谱法，例如在手性载体(例如，具有结合型手性配体的二氧化硅)上或在手性溶剂的存在下。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特定的对映体。
本文所述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触，形成相应的酸加成盐。此外，本文所述的化合物可以任选地与药学上可接受的碱接触，形成相应的碱加成盐。
在一些实施方案中，所公开的化合物通常可以通过通常熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本发明，用于合成这些化学实体的技术对于相关领域的技术人员来说是显而易见的，也是可获得的。许多任选取代的起始化合物和其他反应物可例如从MilliporeSigma商购获得，或可由本领域技术人员利用常用的合成方法轻松地制备。
下面的讨论是为了说明可用于制备所公开化合物的某些不同方法，而并不是为了限制可用于制备本文所提供化合物的反应或反应顺序的范围。本领域技术人员应当理解，除非另有说明，否则标准原子价适用于本文所公开的所有化合物属或命名化合物。
在Shimadzu LC-2010A上通过HPLC检查本文所述实施例的所有最终化合物的纯度，并在214nM和254nM的波长处对化合物进行检测。根据HPLC峰(214nM和254nM波长)，所有最终化合物的纯度均超过95％。液相色谱条件：柱：XBRIDGE C18，3.6微米，2.1x50mm；流动相：水(0.05％TFA)和乙腈(0.05％TFA)，线性梯度从10％乙腈到100％乙腈超过7分钟；烘箱温度45℃；流速：0.8mL/mL。在Bruker 400MHz NMR光谱仪上，得到H-NMR。
一般合成方案
式(1)((例如，式(1A)；参见表2中的化合物)所示的化合物可根据以下方案进行制备。以下方案表示制备这些化合物的一般方法。然而，这些化合物的合成并不限于这些代表性方法，因为它们也可以由合成化学领域的技术人员以例如逐步或模块化方式通过各种其他方法来制备。
方案1：1-1的合成。
化合物1-2可按照方案1所述的方法合成。
方案2：1-6的合成。
化合物1-3、1-4、1-5可以通过类似于方案2中描述的方法制备。
方案3：1-7的合成。
方案4：1-10的合成。
化合物1-8、1-9、1-11和1-12可以通过类似于方案4中描述的方法制备。
方案5：1-14的合成。
以下化合物可以通过类似于方案5中描述的方法制备：1-13、1-15、1-16、1-17、1-18、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-26、1-27、1-30、1-31、1-36、1-37、1-45、1-47和1-48。
方案6：1-28的合成。
1-19可以通过类似于方案6中描述的方法制备。
方案7：1-29的合成。
1-38可以通过类似于方案7中描述的方法制备。
方案8：1-54的合成。
化合物1-39和1-41可以通过类似于方案8中描述的方法制备。
方案9：1-46的合成。
以下化合物可以根据方案9中描述的合成方法合成：1-32、1-33、1-34、1-35、1-40、1-42、1-43、1-44、1-49、1-50、1-51、1-52、1-53。
式(2)的化合物((例如式(2A))；参见表3中描述的化合物)可以根据以下方案制备。以下方案代表用于制备这些化合物的一般方法。然而，这些化合物的合成不限于这些代表性方法，因为它们也可以通过合成化学领域技术人员的各种其他方法制备，例如以逐步或模块化方式。
方案10：2-1的合成。
化合物2-2可以根据方案10中描述的合成方法合成。
方案11：2-6的合成。
根据方案11中描述的合成方法合成化合物2-3、2-4、2-5。
方案12：2-7的合成。
方案13：2-9的合成。
化合物2-8、2-12、2-15和2-16可以根据方案13中描述的合成方法合成。
方案14：2-17的合成。
方案15：2-21的合成。
以下化合物可以根据方案15中描述的合成方法合成：2-10、2-11、2-18、2-28、2-29和2-30。
方案16：2-13的合成。
以下化合物可以根据方案16中描述的合成方法合成：2-14、2-25、2-26和2-27。
方案17：2-20的合成。
使用与方案17中描述的相同方法合成化合物2-19。
方案18：2-22的合成。
使用与方案18中所述相同的方法合成化合物2-23和2-24。
缩写
下列缩写词的含义如下：
ACN：乙腈
EtOAc：乙酸乙酯
PE：石油醚
TFA：三氟乙酸
AcOH：乙酸
NaCNBH3：氰基硼氢化钠
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMSO：二甲亚砜
DCM：二氯甲烷
TEA：三乙胺
AcOH：乙酸
AcONa：乙酸钠
EtOH：乙醇
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
EA：乙酸乙酯
S-Phos：2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
Pd/C：活性炭上的钯
TLC：薄层色谱
本文所述的化合物由市售材料制备。所有最终化合物的纯度通过HPLC分析，检测波长为214nM和254nM。所有最终化合物的纯度均大于95％。所有最终化合物均通过LC/MS和H-NMR进行了表征。以下是展示如何制备所要求保护的分子的代表性实施例，但是，本领域技术人员将理解该化合物可以通过其他合成方法制备。
中间体的制备
2-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(中间体1-1)的合成
步骤1：(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向2-氯-4-氟苯甲腈(5g，32.14mmol)在DMSO/Water(10:1,55mL)中的溶液中添加K2CO3(8.9g，64.28mmol)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.9g，32.14mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，通过加入H2O(50mL)淬灭，然后通过EtOAc(100mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱(10％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物(6.2g，55.1％)，为黄色油状物。LC/MS：349.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝1.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.55-4.25(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.92-3.77(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.37-3.27(m,2H),1.51(s,9H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：2-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈的制备
在室温将(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g，17.72mmol)在HCl/EtOH(2M，50mL)中搅拌2小时。除去EtOH后，加入100mL水，并用Na2CO3水溶液将溶液的pH调节至约8。混合物用EtOAc(100mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱(10％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物(3.8g，85.9％)，为黄色油状物LC/MS：249.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝4.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.35-3.27(m,3H),3.09-3.04(m,1H),2.71(dd,J＝12.8 4.4Hz,1H),1.61(s,1H),1.21(d,J＝4.8Hz,3H),1.19(d,J＝4.8Hz,3H)。
2-氯-4-(反式-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(中间体1-2)的合成
向2-氯-4-氟苯甲腈(1g，6.43mmol)在DMSO/Water(10:1,11mL)中的溶液中添加K2CO3(1.78g，12.86mmol)和反式-2,5-二甲基哌嗪(771mg，6.75mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用H2O(50mL)淬灭，然后用EtOAc(100mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱(10％MeOH/DCM)纯化，得到所需产物(540mg，31.88％)，为黄色油状物LC/MS：250.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.35-3.29(m,3H),3.10-3.05(m,1H),2.72(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),2.10(s,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。
4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲腈(中间体1-3)的合成
步骤1：4-溴-2-甲氧基苯甲腈的制备
4-溴-2-氟苯甲腈(5g，0.025mol)、CH3ONa(2.7g，0.05mol)和MeOH(100mL)的混合物在室温搅拌过夜。将粗产物浓缩并通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物(2.4g，90％纯度，40％)。LC/MS：211.9[M+H]+。
步骤2：(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向在室温在氩气下搅拌的4-溴-2-甲氧基苯甲腈(1400mg，6.6mmol)在二噁烷中(50mL)的溶液中添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1415mg，6.6mmol)、Pd2(dba)3(181mg，0.20mmol)、叔丁醇钾(1481mg，13.2mmol)和S-Phos(89mg，0.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。粗产物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物(550mg，24％)。LC/MS：346.21[M+H]+。
步骤3：4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲腈(中间体1-3)的制备
向在室温在氩气下搅拌的(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.26mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(90mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将粗产物真空浓缩，得到作为TFA盐的标题化合物(70mg，88％)。LC/MS：246.15[M+H]+。
4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(中间体1-4)的合成
向4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(441mg，2.33mmol)、(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.33mmol)在DMSO/H2O(20mL/10mL)中的溶液中添加K2CO3(644mg，4.66mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用H2O(20mL)稀释，然后用EA(20mLx3)萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。粗品经硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化得到(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(804mg，90％)。LC/MS：384.1[M+H]+。将EtOH(20mL)中的该产品(804mg，2.09mmol)用HCl(g)鼓泡10分钟。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，得到粗产物。粗产物用EA(5mLx3)洗涤并真空干燥，得到标题化合物(287mg，43％)，为盐酸盐。LC/MS：283.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.38–4.28(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.67–3.57(m,3H),3.23-3.19(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)。
5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈(中间体1-5)的合成
在室温在氮气下向搅拌的5-溴喹啉-8-甲腈(1.3g，5.6mmol)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，4.67mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中添加S-phos(192mg，0.467mmol)、Pd2(dba)3(268mg，0.467mmol)和t-BuONa(672mg，7mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(0-15％MeOH/DCM)纯化，得到(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，58％)。LC/MS：366.9[M+H]+。在DCM(21mL)中的该产物(1.2g，3.27mmol)用三氟乙酸(7mL)处理并将混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(860mg，100％)。LC/MS:266.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.56(d,J＝9.1Hz,1H),9.24(d,J＝10.0Hz,1H),9.10(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.85(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.38(dd,J＝7.5,4.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.76–3.58(m,2H),3.53(d,J＝10.7Hz,1H),3.28–3.18(m,1H),3.01(q,J＝10.6Hz,1H),2.86-2.71(m,1H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H)。
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体2-1)的合成
使用文献中描述的类似方法，根据上述方案制备为盐酸盐的中间体2-1。LC/MS343.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.76(d,J＝8.36Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(dd,J＝8.36,1.54Hz,1H),5.09(br dd,J＝12.8,5.40Hz,1H),3.67-3.74(m,4H),3.37-3.42(m,4H),2.63-2.94(m,3H),2.07-2.17(m,1H)。
(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体2-2)的合成
向(S)-4-(2-(1-氨基-5-叔丁氧基-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.8g，12mol)在乙腈(90mL)中的溶液中添加苯磺酸(3.64g，23mol)。将混合物在85℃搅拌12小时。LC/MS显示反应完成。将混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研制，得到(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸盐(5.2g，93％)，为灰白色固体。LC/MS329.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95-1.99(m,1H),2.36-2.41(m,1H),2.58-2.62(d,1H),2.88-2.91(m,1H),3.26(s,4H),3.49-3.52(m,4H),4.21-4.38(dd,2H),5.05-5.10(dd,1H),7.12-7.16(m,2H),7.30-7.358(m,3H),7.58-7.62(m,3H),8.72(s,2H)。
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体2-3)的合成
使用与中间体2-1类似的方法制备作为盐酸盐的中间体2-3。LC/MS361.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),9.49(br s,2H),7.79(d,J＝11.2Hz,1H),7.57(br d,J＝7.32Hz,1H),5.12(br dd,J＝12.4,5.32Hz,1H),3.50(br s,4H),3.24(br s,4H),2.80-2.95(m,1H),2.52-2.69(m,2H),1.97-2.10(m,1H)。
合成(S)-3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体2-4)
步骤1：制备2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯
在10℃，将氯化亚砜(130g，1.09mol)缓慢地添加到2-溴-4,5-二氟苯甲酸(200g，0.84mol)在MeOH(600mL)中的混合物中，将混合物在80℃搅拌3小时。TLC显示，反应完成。将混合物冷却至室温，进行浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和Na2CO3和盐水洗涤有机层两次，经Na2SO4干燥，并进行浓缩，得到粗产物2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(210g，产率100％)，无需进行进一步纯化，将其用于下一步骤。
步骤2：制备4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将N,N-二甲基乙酰胺(600mL)中含2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(210g，0.84mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(234g，1.25mol)和K2CO3(173g，1.25mol)的混合物在80℃搅拌16小时。TLC显示，反应完成。将混合物添加到水(2L)中，并搅拌10分钟，之后加入乙酸乙酯。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并进行浓缩，得到4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(315.8g，产率：90％)。
步骤3：制备4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
将DMF(1.2L)中含4-(5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(306g，0.73mol)和CuCN(98g，1.09mol)的混合物在100℃搅拌16小时。TLC显示，反应完成。将混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(2L)和氢氧化铵(2L)，之后将混合物搅拌30分钟。过滤该混合物。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并进行浓缩，得到粗产物(254g)。在回流下，将该粗产物放入石油醚(1L)中。将混合物过滤，并在50℃烘箱中进行干燥，得到4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(215g，产率：81％)。
步骤4：制备4-(2-氟-5-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在室温，向吡啶(391g，4.95mol)、水(200mL)、乙酸(264g，4.4mol)的溶液中，添加4-(5-氰基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200g，0.55mol)和雷尼镍(85％在水中，100g)。将所得的混合物加热至60℃。向混合物中逐滴加入次磷酸钠(500mL水中292g)。将混合物在60℃搅拌16小时。TLC显示，反应未完成。将混合物再搅拌10小时。之后将混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯和水。过滤混合物。用水、1N HCl和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，得到粗产物(208g，粗产物)，通过硅胶垫将该粗产物进一步纯化，得到4-(2-氟-5-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(86.5g，产率：43％)。
步骤5：制备(S)-4-(2-(1-氨基-5-(叔-丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向甲醇(500mL)中含4-(2-氟-5-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(81.5g，0.22mol)的溶液中，添加(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(54g，0.27mol)。在0℃加入乙酸(19.8g，0.33mol)，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(27.6g，0.44mol)。将混合物在室温搅拌16小时。TLC显示，反应完成。将混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和柠檬酸、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，得到粗产物，通过硅胶垫将该粗产物进一步纯化，得到(S)-4-(2-(1-氨基-5-(叔-丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80g，产率：69％)。
步骤6：制备(S)-3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(中间体2-4)。
向乙腈(670mL)中含(S)-4-(2-(1-氨基-5-(叔-丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(67g，0.13mol)的溶液中，添加苯磺酸(43g，0.26mol)。将混合物在80℃搅拌16小时。LCMS显示，反应完成。将混合物冷却至室温。过滤该混合物并干燥，得到灰白色固体形式的(S)-3-(6-氟-1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸(56g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94-1.99(m,1H),2.35-2.43(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.88-2.91(m,1H),3.30(br s,8H),4.38(d,J＝17.2Hz,1H),4.26(d,J＝17.2Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),7.29-7.35(m,4H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(m,2H),8.72(br s,2H),10.99(s,1H)。LC
MS m/z 347.3[M+1]+.
实施例化合物的制备
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基)丁氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-8)
步骤1：2-(4,4-二甲氧基丁氧基)-5-硝基吡啶的制备
在0℃将NaH(0.36g，15.19mmol)添加到THF(30mL)和4,4-二甲氧基丁-1-醇(1.7g，12.7mmol)的混合物中。30分钟后，添加2-氯-5-硝基吡啶(1g，6.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并将PH调节至6-7，并将混合物减压浓缩。将残余物用快速柱色谱使用PE/EA＝5/1纯化，得到产物2-(4,4-二甲氧基丁氧基)-5-硝基吡啶(0.5g，1.95mmol,30.8％)，为白色固体。LC/MS：224.9[M+H-31]+.
步骤2：4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)丁醛的制备
在70℃将2-(4,4-二甲氧基丁氧基)-5-硝基吡啶(500mg，1.95mmol)在2M H2SO4(10mL)中的混合物搅拌1小时。将反应用NaHCO3稀释并用EA萃取。将有机部分浓缩，得到所需产物(400mg，1.90mmol，97.5％)，为白色固体。该产物不经进一步纯化直接用于下一步。LC/MS：211.0[M+H]+。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)丁基)氨基)环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)丁醛(400mg，1.9mmol)和5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(651.7mg，1.9mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(483.2mg，2.28mmol)。将混合物在25℃搅拌48小时。该混合物用DCM稀释并用水洗涤3次。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过用DCM/MeOH(20:1)洗脱的快速柱色谱纯化，得到所需产物(360mg，0.67mmol，35.3％)，为白色固体。LC/MS:538.3[M+H]+。
步骤4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(甲基(4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)丁基)氨基)环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将上述固体(360mg，0.67mmol)和HCHO(1mL)溶解在DCM(10mL)中。然后加入NaBH(OAc)3(211.9mg，1.0mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。用水洗涤反应混合物并将有机相干燥并浓缩。残余物不经进一步纯化直接使用。得到产物(356mg，0.65mmol，97.0％)，为白色固体。LC/MS：551.7[M+H]+。
步骤5：5-((1r,3r)-3-((4-((5-氨基吡啶-2-基)氧基)丁基)(甲基)氨基)环丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将上述白色固体(356mg，0.65mmol)溶于EtOH(20mL)中。然后加入Fe(181mg，3.25mmol)、NH4Cl(173.84mg，3.25mmol)和水(2mL)。将混合物在90℃搅拌16小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液，得到所需产物，为白色固体，无需进一步纯化。(300mg，0.57mmol，88.5％)。LC/MS：522.1[M+H]+。
步骤6：(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基)丁氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-8)的制备
将上述胺(60mg，0.12mmol)、氯甲酸苯酯(18.87mg，0.12mmol)、DMAP(1.4mg，0.012)和三乙胺(14.5mg，0.14mmol)在MeCN(10mL)中于25℃搅拌2小时。将反应溶液浓缩并用水洗涤。然后将中间体溶于MeCN并加入2-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(29.9mg，0.12mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过用DCM/MeOH(15:1)洗脱的快速柱色谱纯化，得到所需产物(20mg，0.025mmol，20.8％)，为黄色固体。LC/MS：797.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.34–7.14(m,3H),7.00(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.17–4.95(m,2H),4.50–4.41(m,1H),4.37–4.15(m,3H),3.85(d,J＝13.7Hz,1H),3.66(d,J＝12.1Hz,1H),3.41–3.35(m,1H),3.33–3.28(m,2H),2.96–2.78(m,2H),2.73–2.53(m,3H),2.46–2.16(m,4H),2.15–1.88(m,3H),1.72(s,5H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-14)的合成
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步骤1：(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇的制备
向于室温搅拌的2-氯-5-硝基吡啶(5g，31.5mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加哌啶-4-基甲醇(3.63g，31.5mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝3:1)纯化，得到所需产物(3.77g，50.4％)，为黄色固体。LC/MS：238.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.05(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.59(d,J＝12.8Hz,2H),3.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.05(t,J＝12.8Hz,2H),1.97–1.90(m,2H),1.90-1.84(m,1H),1.37–1.24(m,2H)。
步骤2：1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛的制备
向于室温中搅拌的(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(3.77g，15.9mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(1.35g，31.8mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。通过加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，滤出固体，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步(3g，80.2％)。LC/MS：236.0[M+H]+。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向在15℃搅拌的中间体2-1(1.61g，4.25mmol)在DCM/MeOH(13mL,10:3)中的溶液中添加AcONa(523mg，6.375mmol)。搅拌30分钟后，加入AcOH(510mg，8.5mmol)，然后加入1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(1g，4.25mmol)。将混合物在15℃搅拌30分钟，然后加入NaCNBH3(400mg，6.375mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1小时。LC/MS显示反应完成。混合物用30mL水淬灭，用DCM(30mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到所需化合物(500mg，20.9％)，为黄色固体。LC/MS：561.9[M+H]+。
步骤4：5-(4-((1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，0.89mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(干燥，50mg)，并将混合物在H2(0.4MPa)下在60℃搅拌12小时。反应完成后，过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到粗品，其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到所需化合物(160mg，33.9％)，为黄色固体。LC/MS：531.9[M+H]+。
步骤5：(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-14)的制备
向含氯甲酸苯酯(67mg，0.33mmol)的5-(4-((1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(160mg，0.3mmol)和TEA(33mg，0.33mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加DMAP(1.3mg，0.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后通过加入水(2mL)淬灭。真空除去溶剂并将残余物溶解在ACN(10mL)中。然后加入2-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(75mg，0.3mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将粗产物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化，得到标题化合物(80mg，33％)。LC/MS：806.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.75-7.65(m,2H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),7.17(s,1H),7.0(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.08(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.44(br,1H),4.27(br,1H),4.18(d,J＝3.6HZ,2H),4.11(br,1H),3.84(d,J＝2.4Hz,1H),3.62(d,J＝2.4Hz,1H),3.4(br s,4H),3.29(br,2H),3.17(br,2H),2.91-2.83(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.54-2.43(m,2H),2.2(br,2H),1.91(br,2H),1.78(d,J＝2.4Hz,2H),1.23(s,2H),1.15(d,J＝1.2Hz,3H),1.08(d,J＝1.2Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-19)的合成
步骤1：2-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙-1-醇的制备
向在室温在氩气下搅拌的2-氯-5-硝基吡啶(800mg，5.04mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入2-(哌啶-4-基)乙醇(652mg，5.04mmol)和K2CO3(2092mg，15.14mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物(1100mg，86％)。LC/MS：252.2[M+H]+。
步骤2：2-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛的制备
向在室温在氩气下搅拌的2-[1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙醇(1185mg，4.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(4g，9.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物(450mg，38％)。LC/MS：250.2[M+H]+。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向在室温在氩气下搅拌的中间体2-1(152mg，0.4mmol)在DCM(10mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加乙酸钠三水合物(49mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入2-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛(100mg，0.4mmol)和乙酸(48mg，0.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入NaCNBH3(38mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将残余物用水(10mL)淬灭并用DCM(10mLx3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(220mg，95％)。LC/MS：576.25[M+H]+。
步骤4：5-(4-(2-(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.17mmol)、Pd/C(50mg，2.2mmol)和THF(10mL)的混合物在氢气下于室温搅拌2小时。粗产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(50mg，54％).LC/MS：546.25[M+H]+。
步骤5：(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-19)的制备
将包含5-(4-(2-(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.09mmol)、TEA(22mg,0.22mmol)、DMAP(15mg,0.12mmol)、氯甲酸苯酯(19mg，0.12mmol)和乙腈(10mL)的混合物在氢气下于室温搅拌2小时。残余物用水(10mL)淬灭并真空浓缩。向反应混合物中加入中间体1-1(23mg，0.09mmol)、TEA(22mg，0.22mmol)和乙腈(10mL)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。粗产物首先通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，然后通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到为甲酸盐的标题化合物(10mg，10％)。LC/MS：820.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),11.11(s,1H),8.78-8.52(m,1H),8.20(s,1H),7.83–7.59(m,3H),7.48(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.91-6.68(m,1H),5.10(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),4.57-4.48(m,1H),4.30-4.15(m,4H),4.00-3.88(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.58–3.47(m,4H),3.35-3.27(m,2H),3.23-3.14(m,2H),3.06–2.84(m,2H),2.83-2.67(m,2H),2.65–2.55(m,2H),2.20-1.97(m,3H),1.80-1.67(m,3H),1.65-1.43(m,2H),1.35-1.05(m,8H)。
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-21)的合成
步骤1：(1-(5-硝基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇的制备
向在室温在空气中搅拌的2-氯-5-硝基嘧啶(3g，18.8mmol)在NMP(80mL)中的溶液中添加哌啶-4-基甲醇(2.16g，18.8mmol)、t-BuOK(6.3g，56.4mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用水(80mL)处理并通过DCM(150mLx3)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化并用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(1.8g，40％)。LC/MS：239.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,2H),5.09–4.93(m,2H),3.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.05(td,J＝13.1,2.4Hz,2H),2.00–1.87(m,3H),1.49(s,1H),1.35–1.23(m,2H)。
步骤2：1-(5-硝基嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醛的制备
向于室温搅拌的(1-(5-硝基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(1g，4.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(2.6g，6.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂。粗产物经用0-20％EA/PE洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(800mg，80％)。LC/MS：237.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),9.08(s,2H),4.68(dt,J＝13.6,4.3Hz,2H),3.45(ddd,J＝13.6,10.5,3.2Hz,2H),2.65(td,J＝9.8,4.8Hz,1H),2.19–1.98(m,2H),1.85–1.64(m,2H)。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(5-硝基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在室温在氮气下向搅拌的1-(5-硝基嘧啶-2-基)哌啶-4-甲醛(450mg，1.9mmol)和中间体2-1(722mg，1.9mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加硫酸镁(4.56g，38mmol)和三乙胺(384mg，3.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后分批加入NaBH(OAc)3(1g，4.74mmol)。将反应搅拌1小时。真空除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过用0-15％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(900mg，84％)。LC/MS：563.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,2H),8.14(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.01-4.92(m,3H),3.45(s,3H),3.10–3.01(m,2H),2.95–2.75(m,3H),2.61(s,3H),2.30(d,J＝6.8Hz,2H),2.19–2.11(m,1H),2.02-1.88(m,3H),1.28-1.16(m,2H)。
步骤4：5-(4-((1-(5-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1-(5-硝基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(900mg，1.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(169mg，0.16mmol)并将混合物在H2下于室温搅拌4小时。过滤混合物，真空除去溶剂，得到标题化合物(800mg，94％)。LC/MS：533.2[M+H]+。
步骤5：(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-21)的制备
向包含5-(4-((1-(5-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.19mmol)、氯甲酸苯酯(31.2mg，0.2mmol)和TEA(20mg，0.2mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加DMAP(2.4mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过加入H2O(2mL)淬灭反应混合物。真空除去溶剂并将残余物溶解在ACN(10mL)中。然后加入2-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(48mg，0.19mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。真空浓缩溶剂，得到粗产物。粗产物通过用MeOH:DCM＝1:10洗脱的制备型TLC纯化，得到标题化合物(70mg，45％)。LC/MS：808.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,2H),7.68(t,J＝8.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.59(d,J＝13.0Hz,2H),4.49-4.23(m,2H),3.83(d,J＝13.5Hz,1H),3.67(d,J＝12.7Hz,1H),3.45(s,4H),3.40-3.35(m,1H),3.33–3.28(m,2H),2.93–2.81(m,3H),2.68–2.52(m,5H),2.20(d,J＝6.2Hz,2H),2.07–1.97(m,1H),1.87-1.73(m,3H),1.27–1.00(m,8H)。
(2S,5R)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-22)的合成
使用与制备1-21所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：808.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.43(s,1H)8.36(s,2H),7.68(t,J＝8.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59(d,J＝12.9Hz,2H),4.49-4.23(m,2H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.67(d,J＝12.6Hz,1H),3.52–3.36(m,5H),3.32–3.26(m,3H),2.86(t,J＝12.9Hz,3H),2.65–2.54(m,4H),2.20(s,2H),2.03–1.98(m,1H),1.86–1.73(m,3H),1.27–1.05(m,8H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-26)的合成
使用与制备1-14所述相同的方法，除了中间体1-3用于脲形成的最后一步来制备该化合物。LC/MS：803.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.41(s,1H),8.14(s,1H),7.55-7.65(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.30-7.23(m,1H),6.83-6.74(m,1H),6.63-6.57(m,1H),6.55-6.50(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.35-4.23(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.90(s,3H),3.86(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.50-3.42(m,3H),3.39-3.35(m,1H),3.16-3.05(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.90–2.53(m,7H),2.30-2.10(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.23(br s,2H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-29)的合成
使用与制备1-14所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：838.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.31(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝13.6,7.5Hz,1H),6.89(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),5.09(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.43(br,1H),4.27(br,1H),3.90(s,3H),3.82(d,J＝13.1Hz,1H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),3.46(s,4H),3.37(d,J＝13.7Hz,2H),3.30(m,3H),2.88(d,J＝11.9Hz,1H),2.71–2.52(m,7H),2.25(d,J＝5.2Hz,2H),2.07–1.97(m,1H),1.83(d,J＝11.2Hz,2H),1.69(br s,1H),1.36–1.23(m,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-30)的合成
使用与合成1-14所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：841.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.46–8.39(m,1H),8.14(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.36(s,1H),7.31–7.26(m,2H),6.82–6.76(m,1H),5.12–5.06(m,1H),4.52-4.30(m,3H),4.19(d,J＝11.4Hz,3H),3.87(d,J＝14.0Hz,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,1H),3.46(s,2H),3.42–3.36(m,2H),3.20–3.02(m,3H),2.96–2.83(m,2H),2.77–2.73(m,1H),2.70–2.54(m,2H),2.36–2.32(m,1H),2.21(s,2H),2.08–1.98(m,2H),1.83–1.76(m,2H),1.25–1.10(m,8H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-31)的合成
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使用与制备1-14所述相同的方法，除了中间体1-4用于脲形成的最后一步来制备该化合物。LC/MS：842.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.52(s,1H),8.38(s,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.40–7.21(m,4H),5.14-5.06(m,1H),4.65-4.54(m,2H),4.53-4.30(m,3H),3.91-3.83(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.54-3.43(m,6H),3.22–3.03(m,2H),2.92-2.80(m,3H),2.72–2.57(m,3H),2.25-2.15(m,2H),2.07-2.00(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.28-1.15(m,8H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-43)的合成
步骤1：(S)-3-(5-(4-((1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
向在15℃搅拌的中间体2-2(617mg，1.27mmol)在DCM/MeOH(15mL,10:3)中的溶液中添加AcONa(156mg，1.9mmol)。30分钟后，加入AcOH(152mg，2.54mmol)，然后加入1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(300mg，1.27mmol)。将混合物在15℃搅拌30分钟，然后加入NaCNBH3(119.7mg，1.9mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1小时。LC/MS显示反应完成。加入30mL水使混合物淬灭，用DCM(30mLx2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化得到所需化合物(150mg，21.5％)，为黄色固体。LC/MS：548.6[M+H].
步骤2：(S)-3-(5-(4-((1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
向搅拌的(S)-3-(5-(4-((1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(260mg，0.47mmol)在EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加Fe(183mg，3.32mmol)和NH4Cl(125mg，2.35mmol)，并将混合物在70℃搅拌2小时。反应完成后，过滤固体，真空浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到所需化合物(50mg，20.3％)，为棕色固体。LC/MS：518.4[M+H]+。
步骤3：(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-43)的制备
向包含在ACN(10mL)中的(S)-3-(5-(4-((1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40mg，0.08mmol)、氯甲酸苯酯(14.9mg，0.09mmol)和TEA(8.9mg，0.09mmol)的溶液中添加DMAP(1.3mg，0.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过加入H2O(2mL)淬灭反应混合物。减压除去溶剂并将残余物溶解在ACN(10mL)中。然后加入4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(中间体1-4，25.52mg，0.08mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，粗残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:10)纯化，得到标题化合物(9.2mg，13.6％)。LC/MS：827.6[M+H]+；HRMS:827.4022；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.52(br s,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(br,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.23–7.14(m,2H),7.00(br,1H),5.08(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.37(d,J＝16.8Hz,2H),4.28–4.17(m,3H),4.06–3.99(m,1H),3.86(d,J＝13.4Hz,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,2H),3.40–3.38(m,1H),3.37–3.34(m,1H),3.24–3.11(m,4H),2.94–2.86(m,2H),2.69–2.62(m,2H),2.57(d,J＝14.5Hz,1H),2.43–2.38(m,1H),2.37–2.32(m,1H),2.13(br,2H),2.00–1.95(m,1H),1.85(br d,J＝11.0Hz,3H),1.33–1.04(m,8H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-33)的合成
使用与合成1-43所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：789.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.37(s,1H),8.15–8.10(m,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),6.78(d,J＝9.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(s,1H),5.06(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45(brs,1H),4.37–4.16(m,5H),3.92–3.80(s and d,4H),3.61(d,J＝12.8Hz,1H),3.33–3.22(m,8H),2.93–2.86(m,2H),2.74(t,J＝11.8Hz,2H),2.60(d,J＝16.6Hz,1H),2.44–2.31(m,2H),2.21(d,J＝6.4Hz,2H),2.00–1.94(m,1H),1.79(d,J＝10.7Hz,3H),1.27–1.01(m,8H)。
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-44)的合成
使用与合成1-43所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：792.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.38(s,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.14–7.04(m,2H),7.04–6.96(m,1H),6.77(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.45(brs,1H),4.39–4.12(m,5H),3.85(d,J＝14.0Hz,1H),3.66(d,J＝12.7Hz,1H),3.34–3.22(m,8H),2.96–2.85(m,2H),2.73(t,J＝11.7Hz,2H),2.67–2.54(m,1H),2.43–2.30(m,2H),2.21(d,J＝6.5Hz,2H),2.01–1.94(m,1H),1.79(d,J＝10.3Hz,3H),1.29–1.10(m,8H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-48)的合成
使用与合成1-14中所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：819.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.57(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.32(m,3H),7.31–7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(t,J＝9.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.46(br m,1H),4.28(br,1H),3.89(s,3H),3.85(d,J＝12.5Hz,1H),3.59(d,J＝12.5Hz,1H),3.49–3.37(m,6H),3.31-3.20(m,4H),2.93–2.83(m,1H),2.67–2.54(m,6H),2.28–2.18(m,2H),2.07–1.95(m,1H),1.86–1.75(m,2H),1.70–1.61(m,1H),1.41–1.21(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-49)的合成
使用与合成1-43中所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：827.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.47(brs,1H),8.37(d,J＝3.2Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.09(s,2H),5.06(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.59(d,J＝12.8Hz,2H),4.46(brs,1H),4.35(d,J＝17.1Hz,2H),4.26–4.19(m,1H),3.96–3.81(m,1H),3.74(d,J＝12.1Hz,1H),3.44–3.36(m,2H),3.32–3.27(m,6H),2.97–2.80(m,3H),2.59(d,J＝16.0Hz,1H),2.46–2.30(m,3H),2.21(brs,2H),2.00–1.94(m,1H),1.90–1.74(m,3H),1.33–1.23(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-51)的合成
使用与制备1-43所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：793.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.97(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.1(s,2H),7.01(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.06(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),4.59(d,J＝11.2Hz,2H),4.43(br s,1H),4.37-4.19(m,3H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.67(d,J＝12.4Hz,1H),3.35-3.25(m,7H),3.13-3.06(m,1H),2.96-2.83(m,3H),2.65-2.53(m,2H),2.44-2.31(m,2H),2.23-2.17(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.8(d,J＝11.6Hz,2H),1.48(m,1H),1.35-1.24(m,2H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-52)的合成
使用与合成1-43所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：789.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.97(s,1H),8.46(s,1H),8.36(s,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),5.06(d,J＝13.2Hz,1H),4.59(d,J＝12.4Hz,2H),4.44(s,1H),4.36-4.18(m,3H),3.90(s,3H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.50-3.20(m,8H),2.92-2.80(m,3H),2.60(m,4H),2.44-2.31(m,2H),1.97(m,2H),1.81(d,J＝11.2Hz,2H),1.29–1.09(m,8H)。
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1-53)的合成
使用与合成1-43所述相同的方法制备该化合物。LC/MS：805.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.96(s,1H),8.56(s,1H),7.53(d,J＝8.7,1H),7.43(d,J＝8.8,1H),7.38(d,J＝15.3,1H),7.16(d,J＝8.2,1H),7.12–7.06(s,2H),6.98–6.90(m,1H),6.59(d,J＝8.9,1H),6.52(s,1H),5.08–5.03(m,1H),4.49–4.43(m,1H),4.37–4.31(m,2H),4.24–4.18(m,1H),3.94–3.81(m,4H),3.60(d,J＝12.2,1H),3.50-3.00(m.10H)),2.93–2.87(m,2H),2.69–2.55(m,3H),2.43–2.20(m,4H),1.96–1.66(m,4H),1.40–1.22(m,2H),1.17(d,J＝6.6,3H),1.06(d,J＝6.5,3H)。
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2-18)的合成
步骤1：(S)-3-(5-(4-((1-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
向在室温在氮气下搅拌的包含1-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-甲醛(90mg，0.33mmol)和中间体2-2(162mg，0.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加硫酸镁(800mg，6.67mmol)和三乙胺(67mg，0.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后分批加入NaBH(OAc)3(177mg，0.83mmol)。将反应搅拌1小时。真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(0-15％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(200mg，100％)。LC/MS：582.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),7.97(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.14-6.99(m,3H),5.06(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.39-4.19(m,2H),3.78(d,J＝12.6Hz,2H),3.31-3.25(m,6H),3.05-2.94(m,2H),2.93–2.85(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.42–2.30(m,2H),2.23(d,J＝6.5Hz,2H),1.95(dd,J＝15.1,9.9Hz,1H),1.84(d,J＝10.2Hz,3H),1.31–1.14(m,2H)。
步骤2：(S)-3-(5-(4-((1-(4-氨基-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
向(S)-3-(5-(4-((1-(2,5-二氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，0.34mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(35mg)并在室温在H2下搅拌4小时。过滤混合物，真空除去溶剂，得到标题化合物(140mg，74％)。LC/MS：552.7[M+H]+。
步骤3：(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2-18)的制备
向包含(S)-3-(5-(4-((1-(4-氨基-2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(140mg，0.25mmol)、氯甲酸苯酯(58mg，0.37mmol)和TEA(37mg，0.37mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加DMAP(3.6mg，0.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过加入H2O(2mL)淬灭反应混合物。真空除去溶剂并将残余物溶解在ACN(10mL)中。然后加入5-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈(中间体1-5，67mg，0.25mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化，得到标题化合物(31mg，15％)。LC/MS：844.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),9.06(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),8.69(d,J＝8.6Hz,1H),8.37–8.17(m,2H),7.70(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.15(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.89(dd,J＝12.2,8.2Hz,1H),5.06(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.55(br,1H),4.36(d,J＝16.5Hz,1H),4.22(d,J＝16.5Hz,1H),3.91(m,1H),3.85(br s,2H),3.75(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.36(m,3H),3.31–3.22(m,3H),2.97-2.85(m,2H),2.74–2.60(m,3H),2.58(s,3H),2.43-2.32(m,2H),2.25(d,J＝5.9Hz,2H),2.02–1.93(m,1H),1.83(d,J＝11.6Hz,2H),1.70(br,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.30(d,J＝10.2Hz,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H)。
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2-17)的合成
使用与制备1-29相同的方法，除了中间体1-5用于脲形成的最后一步来制备该化合物。LC/MS：858.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.06(d,J＝3.2Hz,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.37–8.18(m,2H),7.70(dd,J＝8.4,3.3Hz,2H),7.35(s,1H),7.30–7.16(m,3H),6.89(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.56(m,1H),3.95–3.80(m,3H),3.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.46(br s,4H),3.34(m,3H),2.96-2.85(dd,J＝18.1,8.5Hz,2H),2.75–2.61(m,3H),2.60-2.53(m,4H),2.30-2.19(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.83(d,J＝11.8Hz,2H),1.70(brs,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.30(d,J＝11.1Hz,2H),0.94-0.86(m,3H)。
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(2-12)的合成
使用与制备1-29相同的方法制备该化合物。LC/MS：840.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.06(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.69(d,J＝8.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.28–8.23(m,1H),7.70(dd,J＝8.6,4.2Hz,2H),7.48–7.15(m,5H),6.99–6.92(m,1H),5.11–5.06(m,1H),4.58(br,1H),3.95–3.71(m,5H),3.46(br s,4H),3.33–3.21(m,4H),2.95–2.87(m,2H),2.69–2.56(m,5H),2.35–2.24(m,2H),2.13-1.93(m,1H),1.92-1.76(m,2H),1.74-1.58(m,1H),1.36–1.23(m,5H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H)。
测试化合物的AR降解活性
在24孔板中将LNCAP、VCAP和22Rv1细胞以1.5×10E5个细胞/孔的密度铺板在含有10％FBS和1％青霉素-链霉素的RPMI生长培养基中，之后在37℃下孵育过夜。第二天，通过使用在DMSO中制备的不同浓度的1000x化合物储备溶液将测试化合物施用至这些细胞中。施用该化合物后，将细胞在37℃下孵育24小时。完成后，用PBS洗涤细胞，并在Laemmli样品缓冲液(1x；VWR International)中收集蛋白质。用SDS-PAGE分离细胞裂解液中的蛋白质，并用干式印迹转印系统(ThermoFisher)将其转移至Odyssey硝酸纤维素膜(Licor)上。通过在室温、轻轻摇动下用Intercept封闭缓冲液(Licor)将膜孵育1小时，阻断非特异性结合。然后在4℃下，将膜用在含0.1％吐温20的Intercept封闭缓冲液中稀释的一级抗体兔抗AR(1:1000，Cell Signaling，5153)和小鼠抗GAPDH(1:5000，Santa CruzBiotechnology，sc-47724)孵育过夜。用TBS-T洗涤3次，之后将膜用/>800CW山羊抗小鼠IgG(1:20000，Licor)或/>800CW山羊抗兔IgG(1:20000，Licor)孵育1小时。用TBS-T洗涤后，将膜在TBS中冲洗，并在/>CLx成像系统(Licor)上扫描。使用ImageStudioTM软件(Licor)对条带进行定量。
表5和6总结了示例性化合物在施用后24小时，在LNCAP、VCAP和22Rv1细胞系中的雄激素受体(AR)降解活性。DC50：50％目标蛋白降解所需的化合物浓度。
表5：来自细胞测定的化合物的AR降解活性(A：≤10nM；B：>100nM，C：>10nM且≤100nM)
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表6：来自细胞测定的化合物的AR降解活性(A：≤10nM；B：>100nM，C：>10nM且≤100nM)
根据详细说明书，本发明的许多特征和优点是显而易见的，因此所附权利要求书旨在涵盖本发明的所有这些特征和优点，这些特征和优点属于本发明的真正精神和范围。此外，由于本领域技术人员很容易进行各种修改和变化，因此不希望将本发明限制于图示和描述的确切构造和操作，因此，可以采用属于本发明范围内的所有合适修改和等效物。
此外，本领域技术人员应当理解，本发明所基于的概念可以很容易地用作设计用于实现本发明的几个目的的其他结构、方法和系统的基础。因此，权利要求书不应被视为受到上述描述或实施例的限制。

Claims (30)

1.式1的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
每个R5独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R6独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R7独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R8独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基，或者两个R8基团一起形成氧代；
每个R9独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基、-C(＝O)-(C1-C3烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C3烷基)和-C(＝O)-NH-(C1-C3烷基)，或者两个R9基团一起形成3至6元杂环或杂芳基；
每个RS独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
L是长度为1至16个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3，
其中，每个氢原子独立地且任选地由氘原子替代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和F。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R5独立地选自卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R6独立地选自H和C1-C3烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R8均为氢，或者两个R8基团一起形成氧代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中L为长度为1至6个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自：
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上的盐，其中所述化合物选自：
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙氧基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-((5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基)丁氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(3S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(3R)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2S,5R)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
其中，每个氢原子独立地且任选地由氘原子替代。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1的至少一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.式2的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基；
每个R5独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R6独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
每个R7独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
每个R8独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基，或者两个R8基团一起形成氧代；
每个R9独立地选自各自均被0、1、2或3个RS取代的氢、C1-C3烷基、-C(＝O)-(C1-C3烷基)、-C(＝O)-O-(C1-C3烷基)和-C(＝O)-NH-(C1-C3烷基)，或者两个R9基团一起形成3至6元杂环或杂芳基；
每个RS独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R9)2和-CN；
L是长度为1至16个碳原子的连接基，其中一个或多个碳原子任选地由C(O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
o为0、1、2或3，
其中，每个氢原子独立地且任选地由氘原子替代。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4各自独立地选自H和F。
14.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H和F。
16.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地选自卤素、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地选自-Cl、-OCH3和-CF3。
18.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。
19.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中o为0或1。
20.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地选自H和C1-C3烷基。
21.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
22.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。
23.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8均为氢，或者两个R8基团一起形成氧代。
24.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地选自氢、C1-C3烷基和-C(＝O)-C1-C3烷基。
25.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为长度为1至6个碳原子的连接基，其中，一个或多个碳原子任选地由C(＝O)、O、N(R9)、S、C2-烯基、C2-炔基、环烷基、芳基、杂环或杂芳基替代，其中，R9、C2-烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地被0、1、2或3个RS取代。
26.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自：
27.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙氧基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-((5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(3S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(3S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
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(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-(((1r,3R)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环丁基)(异丙基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(6-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(2R,5S)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
其中每个氢独立且任选地被氘替代。
28.药物组合物，其包含根据权利要求11的至少一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
29.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求28所述的药物组合物在制备用于治疗有此需要的受试者癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、结缔组织癌、多形性胶质母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌和乳腺癌。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述受试者先前已接受过抗癌剂治疗，所述抗癌剂选自恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达洛鲁胺、氟他胺和阿比特龙或其组合。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3660004T3 (pl) 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
JP2022523916A (ja) 2019-01-30 2022-04-27 モンテリノ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体を標的とするユビキチン化のための二官能性化合物および方法
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP4186904A1 (en) * 2020-07-21 2023-05-31 Ubix Therapeutics, Inc. Compound for androgen receptor degradation, and pharmaceutical use thereof
WO2023039604A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
KR20230112501A (ko) 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 유빅스테라퓨틱스 안드로겐 수용체 분해활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
EP3135669A1 (en) * 2014-04-24 2017-03-01 Dong-A ST Co., Ltd. Oxazolidine-based compound and selective androgen receptor agonist comprising same
CN108048567A (zh) * 2012-07-27 2018-05-18 阿拉贡药品公司 用于确定抵抗雄激素受体疗法的方法和组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1129581C (zh) 1998-09-22 2003-12-03 山之内制药株式会社 氰基苯基衍生物
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
JP4449746B2 (ja) * 2002-07-12 2010-04-14 アステラス製薬株式会社 Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体
JP2006528432A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ウナクシス ユーエスエイ、インコーポレイテッド カルコゲニド記憶素子を製造するためのエッチング法
CN103180309A (zh) * 2010-10-22 2013-06-26 安斯泰来制药株式会社 突变雄激素受体拮抗剂
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP6778114B2 (ja) * 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
CN110741004B (zh) 2016-12-23 2023-10-17 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
CN108048567A (zh) * 2012-07-27 2018-05-18 阿拉贡药品公司 用于确定抵抗雄激素受体疗法的方法和组合物
EP3135669A1 (en) * 2014-04-24 2017-03-01 Dong-A ST Co., Ltd. Oxazolidine-based compound and selective androgen receptor agonist comprising same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
雄激素非依赖性前列腺癌细胞雄激素受体靶向降解的实验研究;施云峰等;《中华男科学杂志》;20091220;第15卷(第12期);第1059-1063页 *

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