JP6325139B2 - カルムスチンの安全で効率的な製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、カルムスチンの製造方法に関し、またそのような方法の有用な中間化合物およびそれらの製造に関する。
ＢＣＮＵ（１）としても知られ、化学名が１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素であるカルムスチンは、その抗腫瘍特性でよく知られ、使用されている。特に、カルムスチンは、数種類の脳のがん（神経膠腫、多形神経膠芽腫、髄芽腫および星状細胞腫を含む）、結腸がん、肺がん、多発性骨髄腫およびリンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）の処置において使用されている。したがって、その製造方法の改善は極めて有用である。
ニトロソ部分の挿入が最後から２番目のステップか最後のステップかという点で異なる、いくつかのＢＣＮＵ（１）の製造方法が記載されている。後者の場合、極めて重要な中間体である１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−尿素（ＢＣＵ、２）でニトロソ化が実施される。
市販もされているＢＣＵ（２）の製造は、例えば、アジリジンとホスゲンとの反応によるもの（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２年、１４８１−１４８７頁および米国特許第２，２８８，１７８号を参照）、２−クロロエチルアミンとホスゲンまたはその類似体との反応によるもの（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、６巻、６６９−６８１頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６巻、５３０９−５３２１頁を参照）、２−クロロエチルアミンと２−クロロエチルイソシアネートとの反応によるもの（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６巻、５３０９−５３２１頁およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８９年、７８巻、８号、６５２−６５９頁を参照）などのいくつかの合成手法により可能である。これら全ての製造法は、ホスゲンおよびトリホスゲンのような、毒性が強く、非常に湿気に弱い試薬を使用し、これらの試薬は慎重に取り扱う必要がある。したがって、より安全でより便利な製造方法が必要とされている。
ジクロロメタン中での三酸化二窒素（Ｎ２Ｏ３）を用いたＢＣＵのニトロソ化は、米国特許第４，０２８，４１０号において開示されている。ギ酸水溶液中での亜硝酸ナトリウムを用いたＢＣＵのニトロソ化は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、６巻、６６９−６８１頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６巻、５３０９−５３２１頁において報告されている。米国特許第６，０９６，９２３号は、鉱酸水溶液と非混和性有機溶媒とを含む二相溶媒系中での尿素誘導体と金属亜硝酸塩との反応を開示している。
米国特許第２，２８８，１７８号明細書 米国特許第４，０２８，４１０号明細書 米国特許第６，０９６，９２３号明細書
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２年、１４８１−１４８７頁 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、６巻、６６９−６８１頁 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６巻、５３０９−５３２１頁 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８９年、７８巻、８号、６５２−６５９頁
本発明者らは、安全で容易に入手できる出発物質を穏やかな反応条件下で使用し、良好な収率および高い純度で生成物の回収を可能にする、新規で効率的なＢＣＮＵ（１）の製造方法を考案した。これらの理由から、そのような新規な方法は、工場規模での製造にも適している。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４）は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２年、１４巻、１１号、２８１４−２８１７頁において、水中でアミンと反応して、対応するＮ−置換カルボニルイミダゾリドを生じると報告されている。Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１５年、２０巻、１０７８−１０８７頁は、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中で２−クロロエチルアミンとＣＤＩとを反応させ、Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）の製造を開示しており、その後単離せずにさらに反応させている。ＣＤＩは、任意選択的に塩基の存在下、水中で２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と反応して、良好な収率で得られ、また自然沈殿およびその後の濾過により容易に単離できる、Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を生じることがわかっている。そのような中間生成物は、真空下で乾燥させることができ、ＢＣＵ（２）に変換する前に保存することができる。実際に、そのような中間生成物を任意選択的に塩基の存在下、溶媒中で別の分子である２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と反応させて、ＢＣＵ（２）を形成することができる。
そのような２ステップ手順は、実際には、中間体のイミダゾリル誘導体（３）を単離する必要がないワンポット反応としても実施することができる。ＣＤＩ（４）は、任意選択的に塩基の存在下、水中で１当量の２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と反応して、反応混合物から沈殿したＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）が得られる。第２の反応は、二度目の１当量の２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）を添加し、反応温度を上昇させることで生じる。１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−尿素（ＢＣＵ、２）は、濾過により容易に単離することができ、さらなる変換に、すなわちＢＣＮＵ（１）の製造に、そのまま使用することができる。
次に、ＢＣＵ（２）ニトロソ化反応の改善された条件が考案されたが、この条件は、容易な反応進行制御を可能にする特定の一連のステップにおける、金属亜硝酸塩およびギ酸の使用を含む。以下の後処理手順は、高純度の生成物を極めて良好な収率で得られる。金属亜硝酸塩、好ましくは亜硝酸ナトリウムを水に溶解し、そのような溶液に、ＢＣＵ（２）および水非混和性有機溶媒、例えば塩素化炭化水素溶媒を添加する。ＢＣＵ（２）は、これらの反応条件では溶解せず、したがって２つの非混和性溶媒および固体ＢＣＵ（２）を含む三相混合物が得られる。冷却した三相混合物に、ギ酸を滴下し、ＢＣＵ（２）のニトロソ化および反応生成物ＢＣＮＵ（１）の有機相への溶解を可能にする。ギ酸の添加が終了すると、反応は一般的に完了して二相透明溶液が得られ、この二相透明溶液からのＢＣＮＵ（１）の精製および単離は簡単である。
全工程をスキーム１に要約する。
Figure 0006325139
本発明の第１の目的は、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、１）の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４）と、０−１０℃の範囲の温度で、水中で反応させるステップ、
ｂ）得られたイミダゾリル誘導体であるＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）
Figure 0006325139
 を２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と、２０−６０℃の範囲の温度で、有機溶媒中または水中で反応させて、中間体である１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−尿素（ＢＣＵ、２）を得るステップ
を含む、方法である。
好適な実施形態において、ステップｂ）における有機溶媒はＴＨＦである。
さらなる好適な実施形態において、ステップａ）における温度は０−５℃の範囲であり、より好ましくは０−３℃の範囲である。
さらに好ましくは、ステップｂ）における温度は４０−４５℃の範囲であり、より好ましくは４０℃である。
さらなる実施形態において、上記の方法は、ステップａ）およびｂ）のうちの少なくとも１つにおいて、独立して、塩基の存在下で実行される。一例として、ステップａ）が、ｐＨ７．５から８．５の範囲で、塩基の存在下、例えば、ＮａＯＨの存在下で実行される。別の例では、ステップｂ）が、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３またはＮａＯＨの存在下で実行される。さらなる例では、ステップｂ）が、Ｋ２ＣＯ３の存在下、ＴＨＦ中で、またはＮａＯＨの存在下、水中で実行される。
好ましくは、本方法は、ＢＣＮＵ（１）を得るためのＢＣＵ（２）のニトロソ化をさらに含む。
好適な実施形態において、ＢＣＵ（２）のニトロソ化は、以下の一連のステップ：
ｃ１）金属亜硝酸塩を水に溶解するステップ、
ｃ２）ＢＣＵ（２）および水非混和性有機溶媒をステップｃ１）で得られた水溶液に添加して、三相反応混合物を形成するステップ、
ｃ３）０−１０℃の範囲の温度で、ギ酸を前記三相反応混合物に添加するステップ、および
任意選択的に、その結果製造されたＢＣＮＵ（１）を有機相から単離するステップ
を実施することにより実行される。
好ましくは、ステップｃ１）において、金属亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）であり、ステップｃ２）において、溶媒は塩素化炭化水素溶媒、好ましくはジクロロメタン（ＤＣＭ）であり、ステップｃ３）は、０−５℃の範囲の温度、より好ましくは０−３℃の範囲の温度で実施される。さらに好ましくは、そのような方法は、有機相をシリカゲルに通す濾過によってＢＣＮＵ（１）を精製するステップをさらに含む。
本発明の第２の目的は、ＢＣＵ（２）の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）をＣＤＩ（４）と、０−１０℃の範囲の温度で、水中で反応させるステップ、
ｂ）得られたイミダゾリル誘導体であるＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と、２０−６０℃の範囲の温度で、有機溶媒中または水中で反応させて、中間体であるＢＣＵ（２）を得るステップ
を含む方法である。
好適な実施形態において、ステップｂ）における有機溶媒はＴＨＦである。
さらなる好適な実施形態において、ステップａ）における温度は、０−５℃の範囲であり、より好ましくは０−３℃の範囲である。
さらに好ましくは、ステップｂ）における温度は４０−４５℃の範囲であり、より好ましくは４０℃である。
さらなる実施形態において、上記の方法は、ステップａ）およびｂ）のうちの少なくとも１つにおいて、独立して、塩基の存在下で実行される。一例として、ステップａ）が、ｐＨ７．５から８．５の範囲で、塩基の存在下、例えば、ＮａＯＨの存在下で実行される。別の例では、ステップｂ）が、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３またはＮａＯＨの存在下で実行される。さらなる例では、ステップｂ）が、Ｋ２ＣＯ３の存在下、ＴＨＦ中で実行されるまたはＮａＯＨの存在下、水中で実施される。
本発明の第３の目的は、上記のステップａ）およびｂ）が、水中でのワンポット反応として実施される、ＢＣＵ（２）の製造方法である。
本発明の第４の目的は、以下の一連のステップ：
ｃ１）金属亜硝酸塩を水に溶解するステップ、
ｃ２）ＢＣＵ（２）および水非混和性有機溶媒をステップｃ１）で得られた水溶液に添加して、三相反応混合物を形成するステップ、
ｃ３）０−１０℃の範囲の温度で、ギ酸を前記三相反応混合物に添加するステップ、および
任意選択的に、その結果製造されたＢＣＮＵ（１）を有機相から単離するステップ
を実施することによる、酸の存在下での溶媒中での金属亜硝酸塩によるＢＣＵ（２）のニトロソ化を含む、ＢＣＮＵ（１）の製造方法である。
好ましくは、ステップｃ１）において、金属亜硝酸塩はＮａＮＯ２であり、ステップｃ２）において、溶媒は塩素化炭化水素溶媒、好ましくはＤＣＭであり、ステップｃ３）は０−５℃の範囲の温度、より好ましくは０−３℃の範囲の温度で実施される。さらに好ましくは、そのような方法は、有機相をシリカゲルに通す濾過によってＢＣＮＵ（１）を精製するステップをさらに含む。
さらに、本発明の第５の目的は、ＢＣＵ（２）の製造のための、上記に定義したような中間化合物（３）の使用である。
最後に、本発明の第６の目的は、ＢＣＮＵ（１）の製造のための、上記に定義したような中間化合物（３）の使用である。
本発明の詳細な実施形態は、以下に定義する。
ステップａ）によると、水溶液中の２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）を、０−１０℃の範囲の温度で、１０分から９６時間のさまざまな時間にわたって、少しずつ添加してＣＤＩ（４）と反応させて、Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）が得られる。あるいは、塩基水溶液をＣＤＩの添加前に添加し、ｐＨ７．５−８．５の範囲の溶液を得るが、この塩基は、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたは水酸化カリウム（ＫＯＨ）である。塩基を添加する場合、好ましくは、ｐＨは約８であり、塩基はＮａＯＨであり、より好ましくは、ＮａＯＨ １０％である。反応温度は、好ましくは、０−５℃の範囲である。反応生成物は、反応媒体の水溶液から直接沈殿し、その後濾過および乾燥してから、ステップｂ）に供する。
ステップｂ）によると、Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を、２０−６０℃の範囲の温度、好ましくは約４０℃で、１０分から９６時間のさまざまな時間にわたり、有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ中または水中で、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と反応させて、ＢＣＵ（２）が得られる。あるいは、塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、好ましくはＫ２ＣＯ３も反応混合物に添加する。真空下で溶媒を蒸発させて、その後水を添加して生成物を沈殿させる。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
ステップａ）およびｂ）をワンポット反応として、すなわち一貫法または直接法として実施する場合、中間体（３）は単離しない。ＣＤＩ（４）は、任意選択的に、上記のステップａ）で定義したような塩基の存在下、１当量の２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と水中で反応して、反応混合物から沈殿した中間体（３）が得られる。第２の反応は、第２の１当量の２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）を同じ反応容器に添加し、反応温度を好ましくは４０−４５℃まで上昇させることで生じる。反応完了時に、懸濁液を室温（２０−２５℃）まで冷却し、ＢＣＵ（２）が濾過および乾燥により容易に単離され、これはそのままＢＣＮＵ（１）製造に使用できる。
ステップｃ）によると、ＢＣＵ（２）のニトロソ化は、水非混和性有機溶媒、例えば、エーテル、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）または塩素化炭化水素溶媒、好ましくは、ＤＣＭまたはトルエンの存在下、金属亜硝酸塩、好ましくはＮａＮＯ２の水溶液中のＢＣＵ（２）の三相懸濁液に、０−１０℃、好ましくは０−５℃、より好ましくは０−３℃の範囲の温度で、１０分から９６時間のさまざまな時間にわたってギ酸を滴下することにより得られる。最終生成物（１）であるＢＣＮＵの単離は、有機相を水相から分離し、これを水で洗浄することによって得られる。有機相はその後、好ましくは、シリカゲルパッドを通して濾過される。好ましくは、シリカゲルは、高純度グレードである。より好ましくは、シリカゲルは、孔径６０Å、２３０−４００メッシュのフラッシュクロマトグラフィー用のものである。
ＬＣ−ＵＶ−ＭＳによって同定された式（６）
Figure 0006325139
 の１，２，３−トリス−２−クロロエチルビウレットは、ニトロソ化ステップｃ）の終了時に、反応混合物中、特に有機相中に、一般に０．０１−１面積％（ＨＰＬＣ）の範囲の量で存在する共通の不純物であることがわかった。これは、未反応のＢＣＵ（２）は別として、後処理後に検出される唯一の不純物である。
シリカゲルパッドを通した濾過は、そのような不純物（６）の完全な除去を可能にし、この不純物は最終生成物ではＨＰＬＣによって検出できなくなる。
濾過された有機ＢＣＮＵ（１）溶液を蒸発させて残渣にし、その生成物を有機溶媒中での結晶化により単離する。一例として、油性残渣をエーテル、芳香族炭化水素、エステルまたはケトン、好ましくはＭＴＢＥのような適切な溶媒に溶解し、ＢＣＮＵが溶解しない第２の溶媒、例えば、直鎖または環状炭化水素、好ましくはｎ−ヘプタンの添加により沈殿させる。沈殿は、第２の溶媒をＢＣＮＵ溶液に滴下するか、またはＢＣＮＵ溶液を第２の溶媒に添加することにより、容易に得られる。
実験部
分析方法
ＨＰＬＣ法は、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを使用して、ＵＳＰ ３７ ２０１４年（米国薬局方）のカルムスチンのモノグラフにおいてＡＰＩ（有効活性成分、Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）について記載された条件に準拠する。保持時間（ＲＴ）は分で示され、波長は２００ｎｍである。質量はｍ／ｚ比として示される。
この方法が、カルムスチン（ＢＣＮＵ、１）の検出だけでなく、イミダゾリル中間体（３）およびＢＣＵ（２）の検出も可能にすることがわかった。２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）は、ＨＰＬＣ／ＵＶでは検出されない。
本明細書において報告された全てのＨＰＬＣ面積％データは、表１のＨＰＬＣ法を用いて得られている。
Figure 0006325139
ＬＣ−ＵＶ−ＭＳデータは、１１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ機器で、ＥＳＩ（＋）イオン化法およびＨＰＬＣ溶出液への０．１％ギ酸（ＨＣＯＯＨ）の添加のみがＵＳＰ法と異なるＨＰＬＣ法を用いて取得した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４９９．５５ＭＨｚで作動させた、５ｍｍ ｚ軸ＰＦＧ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えるＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ５００分光計により、２８℃の一定温度で、ＤＭＳＯ−ｄ６中で記録された。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、結合定数（Ｊ）はＨｚで報告されている。多重度に以下の略語が使用されている。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット。
定量１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００４年、８巻、３８１−３８４頁に記載されている方法に準じて記録された。
以下の実施例は、本発明の範囲に関して限定することなく、本発明を説明することを目的としている。
［実施例１］ ＢＣＮＵ（１）の製造
ステップａ
中間体Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）の製造
反応器に１．４Ｌの水を投入し、０−３℃まで冷却する。２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）（２００ｇ、１．７２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を撹拌して溶液を得る（ｐＨ測定値は約６．３である。）。温度を１０℃未満に保ちながら、撹拌した溶液にＣＤＩ（４）（３００ｇ、１．８５ｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加が終了したら、反応混合物を０−５℃で撹拌しながら、４時間放置する。白色の固体が沈殿し、この固体を濾過し、３００ｍｌの水で２回洗浄する。湿潤生成物を真空下、４５℃で約１８時間乾燥させて、表題化合物の表題化合物の乾燥固体２５２ｇを得る。
収率８５％、ＨＰＬＣ純度１００面積％
ステップｂ
ＴＨＦ中でのＢＣＵ（２）の製造
反応器中で、６６０ｇ（３．８０ｍｏｌ）のＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を９．３ＬのＴＨＦに投入する。２−クロロエチルアミン塩酸塩（５２０ｇ、４．４８ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を撹拌下、４０−４５℃まで加熱する。反応は、約６．５時間以内に完了する。
後処理：蒸留が終了するまで、溶媒を真空下で蒸発させる。９．３Ｌの水を添加し、懸濁液を５−１０℃で１時間撹拌する。この懸濁液を濾過し、固体を１Ｌの水で２回洗浄し、湿潤生成物を真空下、４０℃で恒量まで乾燥させ、表題生成物５７３ｇを得る。
収率８１．４％、ＨＰＬＣ純度１００面積％
ステップｃ
ＢＣＵ（２）のニトロソ化
ＮａＮＯ２（６７７ｇ、９．８ｍｏｌ）を３．４Ｌの水に溶解する。この溶液に、ＢＣＵ（２）（２８２ｇ、１．５２ｍｏｌ）およびＤＣＭ（７Ｌ）を添加する。この混合物を撹拌し、０−３℃まで冷却する。この三相混合物に、ギ酸（０．４２５Ｌ、１１．２６ｍｏｌ）を約３０分間にわたり滴下する。添加が終了すると、２つの透明液相が得られる。この混合物をさらに３０分間撹拌し、有機相の試料を採取する。この反応は、出発物質の面積％ＨＰＬＣが０．５％未満であれば、完了したものとする。
後処理：これらの二相を分離し、有機相を水で２回洗浄する（３．３Ｌ×２）。この溶液を容積１．１Ｌまで蒸発させてから、ＤＣＭを予め充填したシリカゲル（フラッシュクロマトグラフィー用高純度グレードシリカゲル７００グラム、孔径６０Å、２３０−４００メッシュ ＡＳＴＭ）を通して溶出し、最後にＤＣＭ洗浄を行う。収集した溶媒（３．５Ｌ）は、内部温度を１０℃未満に保ちながら蒸発させて残渣にする。この残渣を予め冷却したＭＴＢＥ（１．４Ｌ）で溶解し、この溶液を蒸発させて残渣にする。この残渣を再び予め冷却したＭＴＢＥ（０．４２５Ｌ）で溶解する。この溶液に、温度を０から３℃の間に保ちながら、予め冷却したｎ−ヘプタン（３．５Ｌ）を添加する（約３０分間）。添加が終了したら、内部温度０℃で撹拌を６０分間継続する。懸濁液を濾過し、固体を予め冷却したｎ−ヘプタン（０．４５Ｌ）で洗浄する。この生成物を真空下、室温で恒量まで乾燥させ、２８３ｇのＢＣＮＵ（１）を得る。収率８７％、ＨＰＬＣ純度１００面積％（ＵＳＰ ３７ ２０１４年、米国薬局方の方法による）、ＮＭＲ表示では９９．０％。
使用した溶媒（ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ｎ−ヘプタン）はいずれも１Ｈ−ＮＭＲで検出されなかった。
［実施例２］ 塩基存在下でのＢＣＮＵ（１）の製造
ステップａ
塩基存在下での中間体Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）の製造
反応器に７５０ｍＬの水を投入し、０−５℃まで冷却する。２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）（１００ｇ、８６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を撹拌して溶液を得る。温度を０−５℃に保ちながら、ＮａＯＨ １０％を用いてｐＨを８に調整する。撹拌したこの溶液に、ＣＤＩ（４）（１５０ｇ、９２５ｍｍｏｌ）を少しずつ２時間にわたり添加する。添加が終了したら、反応混合物を０−５℃で撹拌しながら、一晩放置する。白色の固体が沈殿し、この固体を濾過し、２５０ｍｌの水で２回洗浄する。１３２ｇの湿潤生成物が得られ、この生成物を真空下、４５℃で約１８時間乾燥させて、１１０ｇの乾燥固体を得る。収率７３．３％、ＨＰＬＣ純度１００面積％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
ステップｂ
塩基存在下、ＴＨＦ中でのＢＣＵ（２）の製造
反応器中で、９４．４ｇ（５４５．８ｍｍｏｌ）のＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を１３５０ｍＬのＴＨＦに投入する。この混合物を完全な溶液が得られるまで室温で撹拌する。２−クロロエチルアミン塩酸塩（７５ｇ、６４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（１６１ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を十分に撹拌しながら４０℃まで加熱する。反応は、約４時間以内に完了する。
後処理：蒸留が終わるまで、溶媒を真空下で蒸発させる。１３５０ｍＬの水を添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌する。この懸濁液を濾過し、固体を２００ｍｌの水で３回洗浄し、この湿潤生成物を箱型乾燥機に入れて真空下、４５℃で約１８時間乾燥させて、９０．５ｇの乾燥固体を得る。収率８７．２％、ＨＰＬＣ純度１００面積％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３１（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ステップｃ
ＢＣＵ（２）のニトロソ化
ＮａＮＯ２（１４４ｇ、２．０８６ｍｏｌ、６．１当量）を７２０ｍＬの水に溶解する。この溶液に、ＢＣＵ（２）（６０ｇ、０．３４２ｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８００ｍＬ）を添加する。この混合物を撹拌し、０−３℃まで冷却する。この三相混合物に、ギ酸（１０９．８ｇ、２．３８８ｍｏｌ、７当量）を約３０−４０分間にわたり滴下する。添加が終了すると、２つの透明液相が得られる。この混合物をさらに３０分間撹拌し、有機相の試料を採取する。この反応は、出発物質の面積％ＨＰＬＣが０．５％未満であれば、完了したものとする。
後処理：これらの二相を分離し、有機相を水で２回洗浄する（７２０ｍＬ×２）。この溶液は、ＤＣＭを予め充填したショートシリカゲルパッド（反応に使用したＢＣＵ（２）１グラム当たり４グラムのフラッシュクロマトグラフィー用高純度グレードシリカゲル、孔径６０Å、２３０−４００メッシュ ＡＳＴＭ）を通して濾過する。濾過が終了したら、このシリカゲルパッドを２００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄する。収集した溶媒は、内部温度を１０℃未満に保ちながら蒸発させて残渣にする。この残渣をＭＴＢＥ（９０ｍＬ）で溶解する。この溶液に、ｎ−ヘプタン（７５０ｍＬ）を３０−４０分間にわたり滴下する。この添加中に、生成物が沈殿し始める。添加が終了したら、内部温度０℃で撹拌を６０分間継続する。懸濁液を濾過し、固体をｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄する。この生成物を真空下、室温で恒量まで乾燥させる（約３時間）。
黄色がかった粉末として、乾燥生成物５５．８ｇが得られる。収率８０．４％、ＨＰＬＣ純度９９．７面積％。２−クロロエチルアミンの残留含有量は、ＵＳＰ ３７ ２０１４年、米国薬局方に記載の手順３により測定し、規格内であることがわかった。
使用した溶媒（ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、ｎ−ヘプタン）はいずれも１Ｈ−ＮＭＲで検出されなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９５（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ）
［実施例３］
ステップｂ
塩基存在下、水中でのＢＣＵ（２）の製造
反応器中で、Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの水に投入し、その後２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）（１．０６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４０℃まで加熱し、ＮａＯＨ １０％を用いてｐＨを７．６に調整し、十分に撹拌する。反応は約４時間以内に完了する。
後処理：この混合物を２０−２５℃まで冷却し、懸濁液を濾過し、固体を１０ｍＬの水で３回洗浄する。湿潤生成物を箱型乾燥機に入れて真空下、４５℃で約１８時間乾燥させて、１．８ｇの乾燥固体ＢＣＵ（２）を得る。ＨＰＬＣ純度１００面積％。
［実施例４］
ワンポット反応としてのステップａ／ｂ
塩基存在下、水中でのＢＣＵ（２）の製造
反応器に１５ｍＬの水を投入し、０−５℃まで冷却する。２−クロロエチルアミン塩酸塩（２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を撹拌して溶液を得る。温度を０−５℃に保ちながら、ＮａＯＨ １０％を用いてｐＨを約８に調整する。撹拌した溶液に、ＣＤＩ（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ２時間にわたり添加する。添加が終了したら、反応混合物を０−５℃で撹拌しながら、一晩放置する。白色の固体が沈殿する。この混合物に、２−クロロエチルアミン塩酸塩（２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の二度目の添加を行う。ＮａＯＨ １０％を用いてｐＨを約８に調整し、温度を４０−４５℃に上げながらこの混合物を４時間撹拌する。この反応は、残留中間体（３）が０．２％未満であれば、終了したものとする。この懸濁液を２０−２５℃まで冷却し、濾過し、固体を４ｍＬの水で３回洗浄し、湿潤生成物を箱型乾燥機に入れて真空下、４５℃で約１８時間乾燥させて、２．１３ｇのＢＣＵ（２）を得る。収率５７．７％、ＨＰＬＣ純度１００面積％。

Claims (19)

  1. １，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、１）の製造方法であって、以下のステップ：
    ａ）２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４）と、０−１０℃の範囲の温度で、水中で反応させるステップ、
    ｂ）得られたイミダゾリル誘導体であるＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）
    Figure 0006325139
     を２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と、２０−６０℃の範囲の温度で、有機溶媒中または水中で反応させて、中間体である１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−尿素（ＢＣＵ、２）を得るステップ
    を含む、前記方法。
  2. 有機溶媒がＴＨＦである、請求項１に記載の方法。
  3. ステップａ）における温度が０−５℃の範囲であり、ステップｂ）における温度が４０−４５℃の範囲である、請求項１または２に記載の方法。
  4. ステップａ）およびｂ）のうちの少なくとも１つが塩基の存在下で実行される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. ＢＣＮＵ（１）を得るためのＢＣＵ（２）のニトロソ化をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  6. ＢＣＵ（２）のニトロソ化が、以下の一連のステップ：
    ｃ１）金属亜硝酸塩を水に溶解するステップ、
    ｃ２）ＢＣＵ（２）および水非混和性有機溶媒をステップｃ１）で得られた水溶液に添加して、三相反応混合物を形成するステップ、
    ｃ３）０−１０℃の範囲の温度で、ギ酸を前記三相反応混合物に添加するステップ、および
    任意選択的に、その結果製造されたＢＣＮＵ（１）を有機相から単離するステップ
    を実施することにより実行される、請求項５に記載の方法。
  7. ステップｃ１）において、金属亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）であり、ステップｃ２）において、溶媒が塩素化炭化水素溶媒であり、ステップｃ３）が、０−５℃の範囲の温度で実施される、請求項６に記載の方法。
  8. 塩素化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である、請求項７に記載の方法。
  9. ＢＣＮＵ（１）が、有機相をシリカゲルに通す濾過によって精製される、請求項６から８のいずれかに記載の方法。
  10. ＢＣＵ（２）の製造方法であって、以下のステップ：
    ａ）２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）をＣＤＩ（４）と、０−１０℃の範囲の温度で、水中で反応させるステップ、
    ｂ）得られたイミダゾリル誘導体であるＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を２−クロロエチルアミン塩酸塩（５）と、２０−６０℃の範囲の温度で、有機溶媒中または水中で反応させて、ＢＣＵ（２）を得るステップ
    を含む、前記方法。
  11. 有機溶媒がＴＨＦである、請求項１０に記載の方法。
  12. ステップａ）における温度が０−５℃の範囲であり、ステップｂ）における温度が４０−４５℃の範囲である、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. ステップａ）およびｂ）のうちの少なくとも１つが塩基の存在下で実行される、請求項１０から１２のいずれかに記載の方法。
  14. ステップａ）およびｂ）が、水中でのワンポット反応として実施される、請求項１または１０に記載の方法。
  15. 酸の存在下での溶媒中の金属亜硝酸塩によるＢＣＵ（２）のニトロソ化を含む、ＢＣＮＵ（１）の製造方法であって、以下の一連のステップ：
    ｃ１）金属亜硝酸塩を水に溶解するステップ、
    ｃ２）ＢＣＵ（２）および水非混和性有機溶媒をステップｃ１）で得られた水溶液に添加して、三相反応混合物を形成するステップ、
    ｃ３）０−１０℃の範囲の温度で、ギ酸を前記三相反応混合物に添加するステップおよび
    任意選択的に、その結果製造されたＢＣＮＵ（１）を有機相から単離するステップ
    を実施することによる、前記方法。
  16. ステップｃ１）において、金属亜硝酸塩がＮａＮＯ２であり、ステップｃ２）において、溶媒が塩素化炭化水素溶媒であり、ステップｃ３）が０−５℃の範囲の温度で実施される、請求項１５に記載の方法。
  17. 塩素化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である、請求項１６に記載の方法。
  18. 有機相をシリカゲルに通す濾過によってＢＣＮＵ（１）を精製するステップをさらに含む、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
  19. ＢＣＵ（２）および／またはＢＣＮＵ（１）の製造のための、中間体であるＮ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）の使用。
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US4028410A (en) * 1974-11-13 1977-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health, Education And Welfare Process of preparing 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea
SU1660356A1 (ru) * 1989-04-04 1998-09-27 Отдел Тонкого Органического Синтеза Института Химии Башкирского Научного Центра Уральского Отделения Ан Ссср Способ получени 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины
GB9719426D0 (en) * 1997-09-13 1997-11-12 Johnson Matthey Plc Novel process
WO2005068420A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
TWI394747B (zh) * 2006-06-23 2013-05-01 Smithkline Beecham Corp 脯胺醯基羥化酶抑制劑
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents

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