JP2024508687A - プロテインホスファターゼ２ａ（ｐｐ２ａ）の置換環状調節物質およびこれを用いた方法 - Google Patents

プロテインホスファターゼ２ａ（ｐｐ２ａ）の置換環状調節物質およびこれを用いた方法 Download PDF

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グラシア マリア オブドゥリア ラバル
ローラ フルモワ
オルガ ジェルボヴェ
フレデリック カシュー
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ラプタ セラピューティクス オーワイ
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Abstract

本開示は、部分的に、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)の化学調節物質に関連する。本開示の化合物は、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および心肥大を治療する、予防する、および/または寛解させる際に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本願は2021年2月8日に出願の米国仮特許出願第63/146,789号、2021年5月21日に出願の米国仮特許出願第63/191,405号、および2021年10月29日に出願の米国仮特許出願第63/273,405号に対する米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、該出願はすべてそれらの全体において参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
プロテインホスファターゼ2A(PP2A)は4つの主要なセリンスレオニンホスファターゼのうちの1つであり、細胞の成長および分裂の負の制御に関連づけられている。PP2Aホロ酵素は構造サブユニット(A)、触媒サブユニット(C)、および調節サブユニット(B)を含むヘテロ三量体タンパク質である。PP2Aヘテロ三量体プロテインホスファターゼは広範な基質特異性および多様な細胞機能を備えた遍在しかつ保存されたホスファターゼである。
PP2Aの機能は、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および/または心肥大を非限定的に含む、様々な病態および適応症に関連づけられ得る。
よって、PP2Aに関連する病態および/または適応症の治療、予防、および/または寛解のためのPP2Aの化学調節物質に対するニーズが当技術分野に存在する。本開示はこのニーズに対処する。
本開示は、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(If)からなる群より選択される、式(I)の特定の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログもしくは互変異性体、またはそれらの任意の混合物を提供し、ここで、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、および(If)中の置換基は本明細書における別の箇所で定義されている。
Figure 2024508687000001
本開示は本開示の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物をさらに提供する。特定の態様では、薬学的組成物は少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
本開示は、対象におけるPP2A関連疾患を治療する、予防する、および/または寛解させる方法であって、その必要のある対象に、本開示の少なくとも1つの化合物および/または本開示の少なくとも1つの薬学的組成物を治療有効量投与する工程を含む方法をさらに提供する。特定の態様では、PP2A関連疾患は、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および心肥大からなる群より選択される。
発明の詳細な説明
開示の主題の特定の態様を詳細に参照する。開示された主題は列挙した請求項と併せて説明されるが、例示された主題は請求項を開示された主題に限定することを意図しないと理解されるであろう。
本書全体を通じて、範囲の形式で表される値は、その範囲の限界値として明示的に記載された数値だけでなく、その範囲内に含まれるすべての個々の数値または部分範囲も、各数値および部分範囲が明示的に記載されているかのように、すべて含まれると柔軟に解釈されるべきである。例えば、「約0.1％～約5％」または「約0.1％～5％」という範囲は約0.1％～約5％だけでなく、示された範囲内の個々の値(例えば、1％、2％、3％、および4％)および部分範囲(例えば、0.1％～0.5％、1.1％～2.2％、3.3％～4.4％)も含むと解釈されるべきである。「約X～Y」という表現は、特に示されていない限り、「約X～約Y」と同じ意味を有する。同様に、「約X、Y、または約Z」という表現は、特に示されていない限り、「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。
本書では、「1つの（a）」、「1つの（an）」、または「その（the）」という用語は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除いて、1つまたは複数を含むように用いられる。「または」という用語は、特に示されていない場合は、非排他的な「または」を指すように用いられる。「AおよびBの少なくとも1つ」または「AまたはBの少なくとも1つ」という表現は「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。さらに、本明細書において採用され、特に定義されていない表現または用語は限定ではなく説明のみを目的としていると理解されたい。項目の見出しのどのような使用も文書の読解を補助することを意図しており、限定として解釈されるものではなく；項目の見出しに関連する情報はその特定の項目の内外に見出されることがある。本書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文書は、個別に参照により組み入れられているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において記載される方法では、時間的または操作上の順序が明示的に記されている場合を除いて、行為は任意の順序で実施することができる。さらに、特定された行為は、請求項の文言によりそれらが別々に実施されると明示的に記されていない限り、同時に実施することができる。例えば、Xを行うという請求項の行為およびYを行うという請求項の行為は単一の操作内で同時に実行することができ、その結果としてのプロセスは請求項のプロセスの文言の範囲内に包含される。
定義
「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環に結合したカルボニルを、またはカルボニルに結合した原子が炭素である任意の他の部分を意味する。アシル基の例はホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。「アセチル」基とは-C(O)CH3基を指す。親分子部分への結合点がカルボニルのままである限り、アシル残基中の1つまたは複数の炭素は窒素、酸素または硫黄で置換され得る。例はアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
本明細書において用いられる「アシルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ(CH3C(O)NH-)である。
本明細書において用いられる「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は所望の生物学的作用部位への化合物または組成物の送達を可能にするために用い得る方法を指す。これらの方法は経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所および直腸投与を非限定的に含む。当業者であれば、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.で検討されているように、本明細書において記載される化合物および方法と共に採用できる投与技術に精通している。特定の態様では、本明細書において記載される化合物および組成物は経口投与される。
本明細書において用いられる「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素を介して親構造に結合した、炭素原子1～6個の直鎖、分岐または環状構造の基およびその組み合わせを指す。アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを非限定的に含む。
1つの態様では、「アルケニル」という用語は1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。1つの態様では、「C2～C6アルケニル」という用語は2～6個の炭素原子を有するアルケニル部分を意味する。
不飽和アルケニル基の例はエテニル(ビニル、-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH=CH-CH3)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH2)、イソプロペニル(1-メチルビニル、-C(CH3)=CH2)、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「アルケニレン」という用語は、エテニル(-CH＝CH-)などの、2つ以上の位置で置換されたアルケンを指す。特に記載のない限り、「アルケニル」という用語は「アルケニレン」基を含み得る。
1つの態様では、「アルキル」という用語は直鎖、分岐、または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを意味し、飽和または不飽和(例えば、部分不飽和、完全不飽和)であり得る。よって、「アルキル」という用語はアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどの下位分類を含む。アルキル基は本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
飽和直鎖アルキル基の例はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシルを含み、分岐鎖アルキル基はイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびネオペンチルを含む。1つの態様では、アルキルは2～6個の炭素原子を有する飽和アルキルである。1つの態様では、直鎖または分枝鎖アルキルはその骨格中に6個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖の場合はC1～C6、分枝鎖の場合はC3～C6)。(C1～C6)アルキルという用語は1～6個の炭素原子を含有するアルキル基を指すと理解され得る。
「アルキルアミノ」という用語はアミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。アルキルアミノ基はモノまたはジアルキル化されて、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノなどの基を形成し得る。
「アルキルカルボニル」および「アルコキシカルボニル」という用語はそれぞれ-C(=O)アルキルまたは-C(=O)アルコキシを意味する。
「アルキルチオ」という用語はアルキルチオエーテル(アルキル-S-)基を意味し、ここで、アルキルという用語はアルキル基に関して定義したとおりであり、硫黄は酸素1個または2個で酸化され得る。アルキルチオエーテル基の例はメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどを非限定的に含む。
1つの態様では、「アルキニル」という用語は1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。1つの態様では、「C2～C6アルキニル」という用語は2～6個の炭素原子を有するアルキニル部分を意味する。
不飽和アルキニル基の例はエチニル(ethynyl)(エチニル(ethinyl)、-C=CH)および2-プロピニル(プロパルギル、-CH2-C=CH)を非限定的に含む。
「アルキレン」という用語は、メチレン(-CH2-)などの、2つ以上の位置で結合した直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。特に記載のない限り、「アルキル」という用語は「アルキレン」基を含み得る。
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)は-C(=O)NH2、-C(=O)NH(アルキル)、または-C(=O)N(アルキル)2などの基を意味し、ここで、アルキル基は独立して、アルキル基に関して定義したように、アミノ置換基である。
「アミノ」という用語は-NH2を意味する。
本明細書において用いられる「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、(i)フェニル基(もしくはベンゼン)、またはヘテロ環に関して定義したように0、N、もしくはSより選択される1～4個のヘテロ原子を含有する単環式5もしくは6員ヘテロ芳香環；(ii)炭素環またはヘテロ環に関して定義したようにO、N、もしくはSより選択される0～4個のヘテロ原子を含有する二環式9員もしくは10員芳香またはヘテロ芳香環系；または(iii)炭素環もしくはヘテロ環について定義したようにO、N、もしくはSより選択される0～5個のヘテロ原子を含有する三環式13員または14員芳香もしくはヘテロ芳香環系を指す。芳香性6～14員炭素環はベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インダン、テトラリン、およびフルオレンを非限定的に含み、5～10員芳香性ヘテロ環はイミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを非限定的に含む。本明細書において用いられるように、アリールおよびヘテロアリールは1つまたは複数の環が芳香性であるが、すべてがそうである必要はない残基を指す。
本明細書において用いられる「アリールアルキル」という用語はアリール残基がアルキルを介して親構造に結合した置換基を指す。アリールアルキルの例はベンジル、フェネチルなどを非限定的に含む。ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合した置換基を指す。特定の態様では、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのアルキル基は炭素が1～6個のアルキル基である。例は、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。
本明細書において用いられる「アジド」という用語は-N3を意味する。
本明細書において用いられる「カルバメート」という用語は、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合し得、本明細書において定義されるように置換され得る、カルバミン酸のエステル(-NHC(=O)O-)を指す。
本明細書において用いられる「カルボニル」という用語は-C(=O)-基を指し、ホルミル(-C(=O)H)を含む。
本明細書において用いられる「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は-C(=O)OH、またはカルボン酸塩にあるような対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。
「同時投与された」という用語は、同じ製剤中での、または同じもしくは異なる経路を介した2つの異なる製剤中での同時投与、あるいは同じもしくは異なる経路による逐次投与を指す。「逐次」投与によって、2つ以上の別個の化合物の投与間に数秒、数分、数時間または数日の時間差があることが意味される。
「併用療法」という用語は本開示において記載される治療学的状態または障害を治療するための2つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、活性成分の比率が一定である単一の製剤(例えば、カプセルまたは注射)における、または活性成分ごとの複数の個別の剤形におけるような、実質的に同時の様式におけるこれらの治療剤の同時投与を包含する。さらに、そのような投与は逐次的な様式でのそれぞれのタイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合でも、治療レジメンは本明細書において記載される状態または障害を治療する際に薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
「含む」という用語は、本明細書においては、1つまたは複数のさらなる特徴または行為の存在を除外することなく、その後に続く特徴または行為を含むことを意味するように用いられる。
「シクロアルキル」または代替的には「炭素環」という用語は、単独でまたは組み合わせて、飽和または部分飽和した単環式、二環式または三環式アルキル基を意味し、ここで、各環状部分は3～12個の炭素原子環員を含有し得、これは本明細書において定義されるように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であり得る。1つの態様では、シクロアルキルは3～7個の炭素原子または3～6個の炭素原子を含む。
飽和単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル)、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチルおよびメチルシクロヘキシルを非限定的に含む。
飽和単環式シクロアルキル基の例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニルおよびメチルシクロヘキセニルを非限定的に含む。
二環式シクロアルキル基の例はテトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、デカリニルなどを非限定的に含む。「シクロアルキル」と共に用いられる「二環式」および「三環式」とは、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系と、スピロ環縮合系を含む多環式(多中心)の飽和または部分不飽和タイプとの両方を含むことを意図している。二環式および三環式タイプの異性体の例はビシクロ[1,1,1]ペンタン、ノルボルナン、カンファー、アダマンタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、および[4,4.1]-ビシクロノナンである。
本明細書において用いられる「シアノ」、「ニトリル」、または「カルボニトリル」という用語は-CNを意味する。
本明細書において用いられる「ジアステレオマー」という用語は、少なくとも2つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
本明細書において用いられる「疾患」という用語は、正常な機能を損ない、特徴的な兆候および症状によって典型的には現れ、かつヒトまたは動物の生存期間または生活の質の低下を引き起こす、人もしくは動物の身体またはその部分のうちの1つの異常な状態をいずれも反映しているという点で「障害」および「状態」(病状など)という用語と概して同義であることを意図しており、互換的に用いられる。
本明細書において用いられる「有効量」または「治療有効量」という用語は、例えば、治療されている疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する、望ましい結果を達成する投与されている少なくとも1つの化合物の十分な量を指す。特定の場合では、結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の低減および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変化である。具体的な場合では、結果は少なくとも1つの異常に増殖する細胞、例えば、癌細胞の、成長の減少、死滅、またはアポトーシスの誘導である。特定の場合では、治療的使用のための「有効量」とは、疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な、本明細書において記載される化合物を含む組成物の量である。任意の個別の場合における適切な「有効」量は用量漸増研究などの任意の好適な技術を用いて決定される。
本明細書において用いられる「エステル」、「カルボキシレート」、「カルボン酸エステル」、または「オキシカルボニル」という用語は-C(=O)Oアルキルを意味し、ここで、アルキルは上のアルキルに関して定義したエステル置換基である。エステル基の例は-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、および-C(=O)OPhを非限定的に含む。
本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。1つの態様では、ハロはフッ素または塩素であり得る。
「ハロアルコキシ」という用語は酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。
本明細書において用いられる「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数の水素がハロゲンで置き換えられた、上で定義した意味を有するアルキルラジカルを指す。1つの態様では、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。ハロアルキルラジカルの例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを非限定的に含む。「ハロアルキレン」は2つ以上の位置で結合したハロアルキル基を意味する。例はフルオロメチレン(-CFH-)、ジフルオロメチレン(-CF2-)およびクロロメチレン(-CHCl-)を非限定的に含む。
「ヘテロ環」および互換的に「ヘテロシクリル」という用語は、1～4個の炭素がN、OおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた脂環式またはアリール炭素環式残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。1つの態様では、ヘテロ環は非芳香性である。さらなる態様では、ヘテロ環は芳香性である。
ヘテロ環の例はアジリジン、アゼチジン ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを非限定的に含む。ヘテロシクリル残基の例はピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル(歴史的にはチオフェニルとも呼ばれる)、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルを非限定的に含む。ヘテロアリールはヘテロ環が芳香性であるヘテロ環のサブセットであることに留意されたい。酸素ヘテロ環は環内に少なくとも1つの酸素を含有するヘテロ環であり、さらなる酸素や他のヘテロ原子を含有し得る。硫黄ヘテロ環は環内に少なくとも1つの硫黄を含有するヘテロ環であり、他のヘテロ原子としてさらなる硫黄を含有し得る。酸素ヘテロアリールは他のヘテロ原子としての酸素のサブセットである。酸素ヘテロアリールは酸素ヘテロ環のサブセットであり、例はフランおよびオキサゾールを含む。硫黄ヘテロアリールは硫黄ヘテロ環のサブセットであり、例はチオフェンおよびチアジンを非限定的に含む。窒素ヘテロ環は環内に少なくとも1つの窒素を含有するヘテロ環であり、さらなる窒素や他のヘテロ原子を含有し得る。例はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびチオモルホリンを非限定的に含む。窒素ヘテロアリールは窒素ヘテロ環のサブセットであり、例はピリジン、ピロールおよびチアゾールを非限定的に含む。ヘテロ環基は特に禁止されない限り置換されていてもよい。
「ヒドロキシ」という用語は-OHを意味する。
本明細書において用いられるように、「増加する」という用語または関連する用語である「増加した」、「向上する」または「向上した」は統計的に有意な増加を指し得、「減少した」、「抑制された」、または「阻害された」という用語は統計的に有意な減少を指し得る。誤解を避けるために記載すると、増加とは概して所与のパラメーターにおける少なくとも10％の増加を指し、対照、ベースライン、または過去の値と比較して少なくとも20％の増加、30％の増加、40％の増加、50％の増加、60％の増加、70％の増加、80％の増加、90％の増加、95％の増加、97％の増加、99％またはさらには100％の増加を包含し得る。阻害とは概して所与のパラメーターにおける少なくとも10％の減少を指し、対照値と比較して少なくとも20％の減少、30％の減少、40％の減少、50％の減少、60％の減少、70％の減少、80％の減少、90％の減少、95％の減少、97％の減少、99％またはさらには100％の減少を包含し得る。
本明細書において用いられる「イミノ」という用語は=N-を意味する。
本明細書において用いられるように、「調節する」という用語はPP2Aの活性を増加させるかまたは減少させることを意味する。1つの態様では、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物は特定のPP2Aホロ酵素の活性を増加させ得る一方で、他のPP2Aヘテロ三量体の活性を減少させ得る。
本明細書において用いられる「ニトロ」という用語は-NO2を意味する。
「置換されていてもよい」という用語は「非置換であるかまたは置換された」と互換的に用い得る。「置換された」という用語は、特定されたラジカルとの、特定された基内の1つまたは複数の水素原子の置き換えを意味する。1つの態様では、1、2または3個の水素原子が特定されたラジカルと置き換えられる。アルキルおよびシクロアルキルの場合、3個を超える水素原子をフッ素で置き換えることができる。1つの態様では、利用可能な水素原子はすべてフッ素で置き換え得る。2つの置換基が一緒になって、0～3個のヘテロ原子からなる3～7員の非芳香性炭素環またはヘテロ環を形成して、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し得る。1つの態様では、形成された炭素環式またはヘテロ環式環は縮合環またはスピロ環である。
上の基自体は、単独であっても別の置換基の一部であっても、それら自体および下に挙げるさらなる置換基より選択される1つまたは複数の基で置換され得る。さらに、下に挙げる置換基自体が置換基であり得る。
「オキソ」という用語は、置換基そのものを指す場合、二重結合した酸素(=O)を指す。
本明細書において用いられる「オキシ」または「オキサ」という用語は-O-を意味する。
本明細書において用いられる「患者」という用語はヒトを含むすべての哺乳類を意味する。患者の例はヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。いくつかの態様では、患者はヒトである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指し得る。本明細書において開示される化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製し得る。本明細書において開示される化合物のための好適な薬学的に許容される酸付加塩は酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシル酸塩)、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、チオクト(teoclatic)酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。化合物が酸性の側鎖を含有する場合、本発明の化合物のための好適な薬学的に許容される塩基付加塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはリジン、アルギニン、N,N'ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインから作製される有機塩を非限定的に含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合には、1～20個の炭素原子を有するアルキルに結合した、非毒性のアンモニウムカチオン、ならびにカルボキシレート、スルホネートおよびホスホネートアニオンを含む。
本明細書において用いられる「防止する」、「防止すること」または「防止」という用語および他の文法的に等価なものは、さらなる症状を防止すること、症状の根本的な代謝的原因を防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の進行を停止させることを含み、予防を含むことを意図している。該用語は予防的ベネフィットを達成することをさらに含む。予防的ベネフィットに関して、組成物は特定の疾患を発症するリスクのある個体、疾患の生理学的症状の1つまたは複数を報告している個体、または疾患の再発のリスクがある個体に投与されてもよい。
「立体異性体」という用語は、同じ結合によって結合した同じ原子からできているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
本明細書において用いられる「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は、スルホン酸が塩形成に用いられる際の-SO3H基およびそのアニオンを意味する。
本明細書において用いられる「スルファニル」という用語は-S-を意味する。
本明細書において用いられる「スルフィニル」という用語は-S(=O)-を意味する。
本明細書において用いられる「スルホニル」という用語は-S(=O)2-を意味する。
「スルホンアミド」(スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド)という用語は-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(アルキル)、-S(=O)2N(アルキル)2を意味し、ここで、アルキルは独立して、アルキルアミノ基に関して定義したように、アミノ置換基である。スルホンアミド基の例は-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2、および-S(=O)2NHPhを非限定的に含む。
「スルホンイミドアミド」という用語は基-NHS((=O)(NR18))-を指すと理解され得る。
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知)のいくつかの非限定例は、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性などの、プロトンの移動を介した相互変換物を含む。原子価互変異性体は結合電子の一部の再構成による相互変換体を含む。特に記載のない限り、本明細書に開示される化合物の互変異性形態はすべて発明の範囲内である。
本明細書において用いられる「チア」および「チオ」という用語は-S-基、または酸素が硫黄と置き換えられたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
明細書において用いられる「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語、および他の文法的に等価なものは、症状を緩和すること、阻害することまたは軽減すること、疾患または状態の症状の重症度を低減することまたは阻害すること、その発症を遅延させること、その再発を遅延させること、それを寛解させるかまたは軽減すること、症状の根本的な代謝的原因を軽減すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を停止させること、疾患または状態を和らげること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは疾患または状態の症状を停止させることを含む。該用語は治療的ベネフィットを達成することをさらに含む。治療的ベネフィットとは、治療されている基礎疾患の根絶もしくは寛解、および/または個体において改善が観察されるような基礎疾患に関連する1つまたは複数の生理学的症状の根絶または寛解を意味する。
特に記載または図示しない限り、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物の構造は、構造のすべての立体異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびシス-トランス異性体)形態、例えば、各不斉中心ごとのRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体や、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびシス-トランス異性体(または立体配座)混合物は本開示の範囲内である。本明細書においてみられる任意の炭素-炭素二重結合の配置は便宜的に選択されているだけであり、特定の配置を指定することを意図したものではなく、よって、本明細書においてトランスとして適宜図示された炭素-炭素二重結合はシス、トランス、またはその2つの任意の比率の混合物であり得る。特に記載しない限り、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物のすべての互変異性体形態は本開示の範囲内にある。さらに、本開示の化合物は非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態でも存在することができる。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。
化合物
特定の態様では、本開示は
Figure 2024508687000002
からなる群より選択される、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体に関し、
式中
ArはC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アミノアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C2～C10ヘテロアリール、C6～C10アリール、C6～C10アリールオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arにおける各C6～C10アリール、C2～C10ヘテロアリール、またはC6～C10アリールオキシ置換基は、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arの2つのビシナル置換基は一緒になって、Arと縮合した5～8員環を提供してもよく；
Gは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、フェニル、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
GにおけるフェニルはC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Gにおける2つの置換基は一緒になって、GにおけるC3～C8シクロアルキルとスピロである、縮合する、または架橋を形成したC3～C8シクロアルキルを提供してもよく；
R1は
Figure 2024508687000003
からなる群より選択され；
R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3～C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1～C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1～C6ハロアルキル、置換されていてもよいC2～C6アルキニル、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択され、
R2における各任意の置換基はハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、-C(=O)ORa、-S(=O)2-C6～C10アリール、および-S(=O)2-C2～C10ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つであり；
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'はそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C4ハロアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C6ヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいフェノキシからなる群より選択され、
ヘテロシクリル、フェニル、またはフェノキシにおける各任意の置換基はC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つであり、
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルおよび置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリルからなる群より選択される部分を形成してもよく、
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される部分を形成してもよく、
2～5個の炭素原子によって隔てられたR3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC4～C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC4～C8ヘテロシクリルからなる群より選択される部分を形成してもよく；
R10はH、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、および-S(=O)2-置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され、
フェニル、ベンジル、または-S(=O)2-フェニルにおける各任意の置換基は独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、ヒドロキシル、および-NH-C(=O)Raからなる群より選択される少なくとも1つであり；
R10'は置換フェニル、置換ベンジル、-C(=O)-置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され、R10'におけるベンジルまたはフェニルはハロゲン、C1～C3ハロアルキル、OH、およびN(Ra)(Rb)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、R10'におけるアルキルは少なくとも1つのフェニル置換基で置換されており；
YはC(Ra)(Ra)、C=O、NR10、NR10'、およびOからなる群より選択され、
YがC(Ra)(Ra)でありかつR2が置換されていてもよいフェニルである場合、Arは少なくとも1つのトリフルオロメトキシ置換基で置換されたC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールを含み；
ZはC=O、NR10、NR10'、O、およびSからなる群より選択され；
RAはHまたはC1～C6アルキルであり；
Raは各出現時には独立してH、C1～C6アルキル、ベンジル、およびC6～C10アリールからなる群より選択され；
Rbは各出現時には独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいナフチルからなる群より選択され、RbにおけるC1～C6アルキル、ベンジル、フェニル、またはナフチルは、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、ORa、CN、NO2、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく；
(Ia)、(Ib)、および(Ic)においては以下のうちの少なくとも1つが該当する：
a) R2はフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい；
b) R3およびR3'の少なくとも1つはフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
c) R3、R3'、R4、およびR4'の少なくとも1つはフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、YおよびZのうちの1つは存在し、YおよびZのうちの1つはC=O、NR10、およびOからなる群より選択され、R10はH、C3～C6シクロアルキル、フェニル、置換されていてもよいベンジル、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、-S(=O)2-置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される；
d) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキルまたはC2～C6ヘテロシクリルを形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
e) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキル、C2～C10ヘテロシクリル、またはフェニルを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
f) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキルまたはC2～C6ヘテロシクリルを形成し、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキル、C2～C10ヘテロシクリル、またはフェニルを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルはそれぞれ、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい；
g) YはN(R10')であり、R4、R4'、R6、およびR6'はそれぞれ、存在する場合、独立してH、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C4ハロアルキル、フェニル、およびフェノキシからなる群より選択される；
h) R2、R3、R3'、R4、およびR4'の少なくとも1つは、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルまたはC2～C10ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにおける各任意の置換基は、独立してハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ORa、N(Ra)(Rb)、C(=O)Ra、およびC(=O)ORaからなる群より選択される；ならびに
i) R2は、置換されていてもよいC1～C6ハロアルキル、置換されていてもよいC2～C6アミノアルキルおよび置換されていてもよいC2～C6アルキニルからなる群より選択され、R2におけるハロアルキル、アミノアルキル、およびアルキニルの各任意の置換基は、C1～C6アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)(Ra)、S(=O)2-置換されていてもよいフェニルおよびS(=O)2-置換されていてもよいC2～C10ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つである。
特定の態様では、少なくとも1つのトリフルオロメチル置換基で置換されたC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールはトリフルオロメチルフェニルである。特定の態様では、トリフルオロメチルフェニルは4-トリフルオロメチルフェニルである。
特定の態様では、式(I)の化合物は
Figure 2024508687000004
Figure 2024508687000005
からなる群より選択され、
式中
R9は各出現時には独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
nは0、1、および2からなる群より選択される整数である。
特定の態様では、RAはHである。特定の態様では、RAはメチルである。
特定の態様では、式(I)の化合物は
Figure 2024508687000006
からなる群より選択される。
特定の態様では、式(I)の化合物は
Figure 2024508687000007
Figure 2024508687000008
からなる群より選択され、
式中
R9は各出現時には独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
nは0、1、および2からなる群より選択される整数である。
特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000009
Figure 2024508687000010
Figure 2024508687000011
からなる群より選択され、
式中
Ra1およびRa2はそれぞれ独立してF、Cl、Br、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択される。
特定の態様では、Ra1はFである。特定の態様では、Ra1はClである。特定の態様では、Ra1はBrである。特定の態様では、Ra1はMeである。特定の態様では、Ra1はCHF2である。特定の態様では、Ra1はCF3である。特定の態様では、Ra1はOMeである。特定の態様では、Ra1はOEtである。特定の態様では、Ra1はOCF3である。特定の態様では、Ra1はOCF2Hである。
特定の態様では、Ra2はFである。特定の態様では、Ra2はClである。特定の態様では、Ra2はBrである。特定の態様では、Ra2はMeである。特定の態様では、Ra2はCHF2である。特定の態様では、Ra2はCF3である。特定の態様では、Ra2はOMeである。特定の態様では、Ra2はOEtである。特定の態様では、Ra2はOCF3である。特定の態様では、Ra2はOCF2Hである。
特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000012
からなる群より選択され、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してC1～C6アルキル、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される。
特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-1)または(Ia'-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-2)または(Ia'-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-3)または(Ia'-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-4)または(Ia'-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-5)または(Ia'-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-6)または(Ia'-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-7)または(Ia'-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia-8)または(Ia'-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-1)または(Ib'-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-2)または(Ib'-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-3)または(Ib'-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-4)または(Ib'-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-5)または(Ib'-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-6)または(Ib'-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-7)または(Ib'-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ib-8)または(Ib'-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-1)または(Ic'-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-2)または(Ic'-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-3)または(Ic'-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-4)または(Ic'-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-5)または(Ic'-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-6)または(Ic'-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-7)または(Ic'-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ic-8)または(Ic'-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Id-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ie-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、式(I)の化合物は式(If-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。
特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のそれぞれは、存在する場合、Hである。
特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4が存在し、X1、X2、X3、およびX4のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4が存在し、X1、X2、X3、およびX4のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4が存在し、X1、X2、X3、およびX4のうちの少なくとも3つはHである。
特定の態様では、X1、X2、X3、X4、およびX5が存在し、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、およびX5が存在し、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、およびX5が存在し、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも3つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、およびX5が存在し、X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも4つはHである。
特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも3つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも4つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6のうちの少なくとも5つはHである。
特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも3つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも4つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも5つはHである。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7が存在し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも6つはHである。
特定の態様では、X1はOCF3である。特定の態様では、X1は
Figure 2024508687000013
である。特定の態様では、X1はCF3である。特定の態様では、X1はNH2である。特定の態様では、X1はO(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X2はOCF3である。特定の態様では、X2は
Figure 2024508687000014
である。特定の態様では、X2はCF3である。特定の態様では、X2はNH2である。特定の態様では、X2はO(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X3はOCF3である。特定の態様では、X3は
Figure 2024508687000015
である。特定の態様では、X3はCF3である。特定の態様では、X3はNH2である。特定の態様では、X3はO(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X4はOCF3である。特定の態様では、X4は
Figure 2024508687000016
である。特定の態様では、X4はCF3である。特定の態様では、X4はNH2である。特定の態様では、X4はO(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X5はOCF3である。特定の態様では、X5は
Figure 2024508687000017
である。特定の態様では、X5はCF3である。特定の態様では、X5はNH2である。特定の態様では、X5はO(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X6はOCF3である。特定の態様では、X6は
Figure 2024508687000018
である。特定の態様では、X6はCF3である。特定の態様では、X6はNH2である。特定の態様では、X6はO(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X7はOCF3である。特定の態様では、X7は
Figure 2024508687000019
である。特定の態様では、X7はCF3である。特定の態様では、X7はNH2である。特定の態様では、X7はO(CH(CH3)2)である。
特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000020
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000021
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000022
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000023
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000024
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000025
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000026
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000027
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000028
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000029
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000030
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000031
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000032
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000033
である。
特定の態様では、Arは1-ナフチルである。特定の態様では、Arは2-ナフチルである。特定の態様では、Arは2-ピリジルである。特定の態様では、Arは3-ピリジルである。特定の態様では、Arは4-ピリジルである。
特定の態様では、Gは
Figure 2024508687000034
であり、
式中
R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'はそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され、
フェニルにおける各任意の置換基はC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つであり、
R11およびR13、またはR11およびR13'はそれらが結合する原子と一緒になってC3～C8シクロアルキルを形成してもよい。
特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも1つはHであり；特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも2つはHである。特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも3つはHである。特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも4つはHである。特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも5つはHである。特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも6つはHである。特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のそれぞれはHである。
特定の態様では、R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも1つはCF3である。
特定の態様では、Gは
Figure 2024508687000035
である。
特定の態様では、R2は-CH2Fである。特定の態様では、R2は-C(=O)OEtである。特定の態様では、R2はPhである。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000036
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000037
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000038
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000039
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000040
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000041
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000042
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000043
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000044
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000045
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000046
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000047
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000048
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000049
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000050
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000051
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000052
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000053
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000054
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000055
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000056
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000057
である。特定の態様では、R2は
Figure 2024508687000058
である。
特定の態様では、R3はメチルである。特定の態様では、R3はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R3はヒドロキシルである。特定の態様では、R3は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R3はPhである。特定の態様では、R3は
Figure 2024508687000059
である。特定の態様では、R3は
Figure 2024508687000060
である。特定の態様では、R3は
Figure 2024508687000061
である。特定の態様では、R3は
Figure 2024508687000062
である。特定の態様では、R3は
Figure 2024508687000063
である。特定の態様では、R3はFである。
特定の態様では、R3'はメチルである。特定の態様では、R3'はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R3'はヒドロキシルである。特定の態様では、R3'は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R3'はPhである。特定の態様では、R3'は
Figure 2024508687000064
である。特定の態様では、R3'は
Figure 2024508687000065
である。特定の態様では、R3'は
Figure 2024508687000066
である。特定の態様では、R3'は
Figure 2024508687000067
である。特定の態様では、R3'は
Figure 2024508687000068
である。特定の態様では、R3'はFである。
特定の態様では、R4はメチルである。特定の態様では、R4はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R4はヒドロキシルである。特定の態様では、R4は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R4はPhである。特定の態様では、R4は
Figure 2024508687000069
である。特定の態様では、R4は
Figure 2024508687000070
である。特定の態様では、R4は
Figure 2024508687000071
である。特定の態様では、R4は
Figure 2024508687000072
である。特定の態様では、R4は
Figure 2024508687000073
である。特定の態様では、R4はFである。
特定の態様では、R4'はメチルである。特定の態様では、R4'はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R4'はヒドロキシルである。特定の態様では、R4'は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R4'はPhである。特定の態様では、R4'は
Figure 2024508687000074
である。特定の態様では、R4'は
Figure 2024508687000075
である。特定の態様では、R4'は
Figure 2024508687000076
である。特定の態様では、R4'は
Figure 2024508687000077
である。特定の態様では、R4'は
Figure 2024508687000078
である。特定の態様では、R4'はFである。
特定の態様では、R5はメチルである。特定の態様では、R5はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R5はヒドロキシルである。特定の態様では、R5は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R5はPhである。特定の態様では、R5は
Figure 2024508687000079
である。特定の態様では、R5は
Figure 2024508687000080
である。特定の態様では、R5は
Figure 2024508687000081
である。特定の態様では、R5は
Figure 2024508687000082
である。特定の態様では、R5は
Figure 2024508687000083
である。特定の態様では、R5はFである。
特定の態様では、R5'はメチルである。特定の態様では、R5'はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R5'はヒドロキシルである。特定の態様では、R5'は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R5'はPhである。特定の態様では、R5'は
Figure 2024508687000084
である。特定の態様では、R5'は
Figure 2024508687000085
である。特定の態様では、R5'は
Figure 2024508687000086
である。特定の態様では、R5'は
Figure 2024508687000087
である。特定の態様では、R5'は
Figure 2024508687000088
である。特定の態様では、R5'はFである。
特定の態様では、R6はメチルである。特定の態様では、R6はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R6はヒドロキシルである。特定の態様では、R6は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R6はPhである。特定の態様では、R6は
Figure 2024508687000089
である。特定の態様では、R6は
Figure 2024508687000090
である。特定の態様では、R6は
Figure 2024508687000091
である。特定の態様では、R6は
Figure 2024508687000092
である。特定の態様では、R6は
Figure 2024508687000093
である。特定の態様では、R6はFである。
特定の態様では、R6'はメチルである。特定の態様では、R6'はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R6'はヒドロキシルである。特定の態様では、R6'は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R6'はPhである。特定の態様では、R6'は
Figure 2024508687000094
である。特定の態様では、R6'は
Figure 2024508687000095
である。特定の態様では、R6'は
Figure 2024508687000096
である。特定の態様では、R6'は
Figure 2024508687000097
である。特定の態様では、R6'は
Figure 2024508687000098
である。特定の態様では、R6'はFである。
特定の態様では、R7はメチルである。特定の態様では、R7はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R7はヒドロキシルである。特定の態様では、R7は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R7はPhである。特定の態様では、R7は
Figure 2024508687000099
である。特定の態様では、R7は
Figure 2024508687000100
である。特定の態様では、R7は
Figure 2024508687000101
である。特定の態様では、R7は
Figure 2024508687000102
である。特定の態様では、R7は
Figure 2024508687000103
である。特定の態様では、R7はFである。
特定の態様では、R7'はメチルである。特定の態様では、R7'はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R7'はヒドロキシルである。特定の態様では、R7'は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R7'はPhである。特定の態様では、R7'は
Figure 2024508687000104
である。特定の態様では、R7'は
Figure 2024508687000105
である。特定の態様では、R7'は
Figure 2024508687000106
である。特定の態様では、R7'は
Figure 2024508687000107
である。特定の態様では、R7'は
Figure 2024508687000108
である。特定の態様では、R7'はFである。
特定の態様では、R8はメチルである。特定の態様では、R8はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R8はヒドロキシルである。特定の態様では、R8は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R8はPhである。特定の態様では、R8は
Figure 2024508687000109
である。特定の態様では、R8は
Figure 2024508687000110
である。特定の態様では、R8は
Figure 2024508687000111
である。特定の態様では、R8は
Figure 2024508687000112
である。特定の態様では、R8は
Figure 2024508687000113
である。特定の態様では、R8はFである。
特定の態様では、R8'はメチルである。特定の態様では、R8'はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R8'はヒドロキシルである。特定の態様では、R8'は-C(=O)OMeである。特定の態様では、R8'はPhである。特定の態様では、R8'は
Figure 2024508687000114
である。特定の態様では、R8'は
Figure 2024508687000115
である。特定の態様では、R8'は
Figure 2024508687000116
である。特定の態様では、R8'は
Figure 2024508687000117
である。特定の態様では、R8'は
Figure 2024508687000118
である。特定の態様では、R8'はFである。
特定の態様では、YはNR10である。特定の態様では、YはNHである。
特定の態様では、R10はHである。特定の態様では、R10はメチルである。特定の態様では、R10は3-メチルブチルである。特定の態様では、R10はtert-ブチルである。特定の態様では、R10はシクロプロピルである。特定の態様では、R10は3-オキセタニルである。特定の態様では、R10は-C(=O)CH2CH(CH3)2である。特定の態様では、R10は-C(=O)Ot-Buである。特定の態様では、R10はS(=O)2Meである。特定の態様では、R10はベンジルである。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000119
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000120
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000121
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000122
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000123
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000124
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000125
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000126
である。特定の態様では、R10は
Figure 2024508687000127
である。
特定の態様では、YはNR10'である。
特定の態様では、R10'は
Figure 2024508687000128
である。特定の態様では、R10'は
Figure 2024508687000129
である。特定の態様では、R10'は
Figure 2024508687000130
である。特定の態様では、R10'は
Figure 2024508687000131
である。特定の態様では、R10'は
Figure 2024508687000132
である。特定の態様では、R10'は
Figure 2024508687000133
である。
特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000134
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000135
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000136
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000137
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000138
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000139
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000140
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000141
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000142
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000143
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000144
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000145
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000146
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000147
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000148
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000149
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000150
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000151
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000152
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000153
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000154
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000155
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000156
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000157
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000158
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000159
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000160
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000161
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000162
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000163
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000164
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000165
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000166
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000167
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000168
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000169
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000170
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000171
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000172
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000173
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000174
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000175
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000176
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000177
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000178
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000179
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000180
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000181
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000182
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000183
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000184
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000185
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000186
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000187
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000188
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000189
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000190
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000191
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000192
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000193
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000194
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000195
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000196
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000197
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000198
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000199
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000200
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000201
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000202
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000203
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000204
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000205
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000206
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000207
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000208
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000209
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000210
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000211
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000212
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000213
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000214
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000215
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000216
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000217
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000218
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000219
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000220
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000221
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000222
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000223
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000224
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000225
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000226
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000227
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000228
である。特定の態様では、R1は
Figure 2024508687000229
である。
特定の態様では、本開示は
Figure 2024508687000230
からなる群より選択される式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体を提供し、
式中
ArはC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アミノアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C2～C10ヘテロアリール、C6～C10アリール、C6～C10アリールオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arにおける各C6～C10アリール、C2～C10ヘテロアリール、またはC6～C10アリールオキシ置換基は、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arの2つのビシナル置換基は一緒になって、Arと縮合した5～8員環を提供してもよく；
RAはHまたはC1～C6アルキルであり；かつ
R1は
Figure 2024508687000231
Figure 2024508687000232
Figure 2024508687000233
Figure 2024508687000234
からなる群より選択される。
特定の態様では、RAはHである。特定の態様では、RAはメチルである。
特定の態様では、式(II)の化合物は
Figure 2024508687000235
からなる群より選択される。
特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000236
からなる群より選択され、
式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してC1～C6アルキル、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される。
特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、存在する場合、O(CH(CH3)2)である。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、存在する場合、OCF3である。特定の態様では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、存在する場合、
Figure 2024508687000237
である。
特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000238
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000239
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000240
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000241
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000242
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000243
である。特定の態様では、Arは
Figure 2024508687000244
である。
特定の態様では、化合物は
N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-クロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)プロピオール酸メチル；
N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-メトキシフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジメチル-N-((1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)イソオキサゾール-4-スルホンアミド；
N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(4-クロロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
rac N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N'-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-スルホンアミド；
3-アミノ-N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
N-(4-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択されるか、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体である。
特定の態様では、化合物は
(R)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3S)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-((1R,2R)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
4-((1R,2S)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(R)-2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(R)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-((2R,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3S)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6R,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6R,7S)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3R)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3S)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
N-((3R,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
(R)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イロリジン)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-((3R,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3R,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
(R)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択されるか、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体である。
特定の態様では、化合物は
(S)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3S)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-((1S,2S)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
4-((1S,2R)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(S)-2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(S)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-((2S,3S)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6S,7S)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6S,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3S)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3R)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
N-((3S,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3S,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
(S)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3S,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
(S)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択されるか、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体である。
特定の態様では、化合物は
N-(4-((4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド；
1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1R,2R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1R,2S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1S,2S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1S,2R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
N-(2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1R,3R)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1R,3S)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1S,3S)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1S,3R)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
(R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
(S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
3,5-ジメチル-7-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)アダマンタン-1-カルボン酸メチル；
N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4R,6R)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4R,6S)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4S,6S)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4S,6R)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択されるか、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体である。
発明の化合物は1つまたは複数の立体中心を有し得、各立体中心は独立して(R)または(S)配置のいずれかで存在し得る。特定の態様では、本明細書において記載される化合物は光学活性またはラセミ形態で存在する。本明細書において記載される化合物は本明細書において記載される治療上有用な特性を有するラセミ、光学活性、位置異性体および立体異性体形態、またはこれらの組み合わせを包含する。光学活性形態の調製は、非限定的な例として再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む、任意の好適な様式で達成される。ラセミの式によって本明細書において図示される化合物はさらに、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはそれらの混合物、または2つ以上のキラル中心が存在する場合には、すべてのジアステレオマーもしくはそれらの混合物を表す。
特定の態様では、発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書において記される化合物の範囲内に含まれる。
本明細書において記載される化合物は、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常は見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられた同位体標識化合物も含む(例えば、アイソトポログ)。本明細書において記載される化合物への挿入に適した同位体の例は2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sを非限定的に含む。特定の態様では、重水素などのより重い同位体との置換がより大きな化学的安定性をもたらす。同位体標識化合物は任意の好適な方法によるか、または適切な同位体標識試薬を、これを用いないのであれば採用される非標識試薬の代わりに用いたプロセスによって調製される。
特定の態様では、本明細書において記載される化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を非限定的に含む別の手段によって標識される。
本明細書において提供される態様のすべてにおいて、好適な任意である置換基の例はクレームした発明の範囲を限定することを意図していない。発明の化合物は本明細書において提供されるあらゆる置換基または置換基の組み合わせを含有してもよい。
塩
本明細書において記載される化合物は酸または塩基と塩を形成し得、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は発明の方法内で有用な遊離酸または塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は薬学的用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを持つ塩を指す。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩はそれでもなお、高い結晶性などの特性を有することがあり、本発明の実施での有用性、例えば、発明の方法内で有用な化合物の合成、精製または製剤化のプロセスにおいて有用性を有する。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸からまたは有機酸から調製し得る。無機酸の例は硫酸塩(sulfate)、硫酸水素塩(hydrogen sulfate)、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸(リン酸水素およびリン酸二水素を含む)を含む。適切な有機酸は脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪酸、ヘテロ環式酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸より選択し得、これらの例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(すなわちパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸およびサッカリン(例えば、サッカリネート、サッカレート)を含む。塩は発明の任意の化合物に対して1モル当量未満の、1モル当量の、または1モル当量を超える酸または塩基を含み得る。
発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アンモニウム塩ならびに、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などを含む金属塩を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は塩基性アミン、例えば、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)およびプロカインなどから作製される有機塩も含む。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって対応する化合物から調製し得る。
合成
本発明は本発明の化合物を調製する方法をさらに提供する。本教示の化合物は、ここに概説される手順に従って、当業者には公知の標準的な合成方法および手順を採用することによって、市販の出発原料、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に取得することができる。
典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合でも、特に記載されない限り、他のプロセス条件を用いることができると理解される。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって異なることがあるが、そのような条件は当業者であれば通常の最適化手順によって決定することができる。有機合成の当業者であれば、本明細書において記載される化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変更できることを認識するであろう。
本明細書において記載されるプロセスは当技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、UV-可視)、もしくは質量分析などの分光手段によるか、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
化合物の調製は様々な化学基の保護および脱保護を伴うことがある。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に見出すことができる。
本明細書において記載される反応またはプロセスは有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は典型的には、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度では、反応物、中間体、および/または生成物とは実質的に非反応性である。所与の反応は1つの溶媒または1つより多い溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための好適な溶媒を選択することができる。
特定の態様では、本明細書において記載される方法を用いて合成される化合物は1つまたは複数のキラル炭素原子を含有して、2つ以上の異性体を生じ得る。絶対立体化学はくさび結合(太線または平行線)を用いて表し得る。特定の態様では、記載された反応のいずれかで形成される生成物はラセミ体であり得る。ラセミ体が形成される場合、ラセミ体を構成する異性体は当業者に公知のキラル分割のための任意の好適な方法を用いて分離し得る。キラル分離のための好適な方法は超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)、キラルHPCL、結晶化、誘導体化、またはそれらの任意の組み合わせを非限定的に含む。
本明細書において記載されるように、「鏡像異性体I」または「ジアステレオマーI」とは、特定された化合物のために詳細設定された具体的なキラル分析条件下でキラルカラムから溶出する1つ目の鏡像異性体またはジアステレオマーを指し；「鏡像異性体II」または「ジアステレオマーII」とは、特定された化合物について詳細設定された具体的なキラル分析条件下でキラルカラムから溶出する2つ目の鏡像異性体またはジアステレオマーを指す。そのような命名法はこれらの化合物の特定の相対的および/または絶対的な配置を何ら暗示するかまたは付与するものではない。
特定の態様では、1つまたは複数の別個の反応において形成された異性体の分離にはキラル分割の前に誘導体を形成することが必要なことがある。誘導体化の非限定例は、公知の保護基(エステル、アミド、カルバメート、エーテルなど)を用いて化合物中に存在する1つまたは複数の官能基を保護した後、好適な方法によって異性体を分離することである。保護基の除去を介して所望の化合物が最終的に得られる。
本開示は式(I)および式(II)の化合物を提供する。当業者であれば、式(I)の化合物の合成のための技術および/または方法は、多くの場合に、式(II)の化合物の合成に適用可能であり、またその逆も同様であることを認識するであろう。
特定の態様では、式(I)の構造を有する本開示の化合物は、本明細書において記載されるように調製することができる式(Ia')のスルホンアミドを含む。Ar、A、およびR2が本開示の範囲内で定義される式(Ia')の化合物は、塩基および溶媒の存在下で、対応するアリールスルホニルクロリド1-1およびアミン1-2から調製される(スキーム1)。スルホニル化のために好適な塩基はEt3Nである。スルホニル化のために好適な溶媒はCH2Cl2である。
Figure 2024508687000245
特定の態様では、アリールスルホニルハライド(1-1)および/またはアミン(1-2)化合物はそれぞれ市販されている。別の態様では、アリールスルホニルハライドおよびアミンのうちの少なくとも1つは当業者に公知の合成方法を用いて合成される。
概して、vが1または2であり、wが0または1であり、Rがハロゲン、C1～C3アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、XがClおよびBrからなる群より選択されるハロゲンであり、PGがベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)を非限定的に含む保護基である、式2-6の化合物である式(Ia')の化合物はスキーム2に提供される合成に従って調製し得る。
Figure 2024508687000246
スキーム2に示されるように、環状アンモニウムハライド2-1は、好適な保護基前駆体(例えば、炭酸ジ-tert-ブチル)を用いて好適な保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)で保護し得、保護されたアミン2-2が得られる。三級アジド2-3を得るためのアジドによる2-2の三級アルコールの置換は(a)TFAおよびNaN3；(b)BF3・Et2OおよびTMS-N3；(c)DBUおよびジフェニルホスホリルアジド(DPPA)；ならびに(d)SOCl2またはMsClおよびNaN3を非限定的に含む多数の条件/試薬のいずれかによって達成することができる。対応するアミン2-4への三級アジド2-3の還元はPPh3およびパラトルエンスルホン酸(PTSA)による処理を非限定的に含む好適な反応条件下で達成することができる。アミン2-4はアリールスルホンアミドと、(a)Et3NおよびDCM；(b)ピリジンおよびTHF；(c)未希釈のピリジン；ならびに(d)Et3N、DMAP、およびDCMを非限定的に含む多数の好適な塩基性反応条件のいずれかとにより、対応するスルホンアミド2-5にスルホニル化できる。2-6を得るための保護基(PG)の除去は、採用される具体的な保護基の種類に応じて、(a)ジオキサン中のHCl；(b)ACN中のTMS-I；および(c)H2およびMeOH中のPd/Cによる処理によって達成することができる。特定の態様では、保護基はBocであり、ジオキサン中のHClによって除去される。特定の態様では、保護基はCbzであり、ACN中のTMS-Iによって除去される。
代替的には、スキーム3に示されるように、式2-6の化合物はジアンモニウムハライド塩3-1から調製し得、これは、好適な保護基前駆体(例えば、カルボン酸ジ-tert-ブチル)を用いて、好適な保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)で保護し得、モノ保護アミン2-4が直接的に得られる。式2-6の化合物は本明細書における他の箇所に記載の順序に従ってモノ保護アミン2-4から調製し得る。
Figure 2024508687000247
式(I)の構造を有する本開示の化合物は、本明細書において記載されるように調製することができる式(Ib')または式(Ic')のスルホンイミドアミドを含む。Ar、A、Ra、およびR2が本開示の範囲内で定義される式(Ib')または式(Ic')の化合物は対応するアリールスルホニルクロリド1-1およびアミン1-2より調製される(スキーム4)。アリールスルホニルクロリド1-1は、好適な塩基、例えば、NaHCO3の存在下において、好適な還元剤、例えば、Na2SO3で還元し得、スルフィン酸塩4-1が得られる。スルフィン酸塩4-1は、好適な塩素化剤、例えば、オキサリルクロリドによって、対応するスルフィニルクロリド4-2に塩素化し得る。スルフィニルクロリド4-2は、好適な塩基、例えば、Et3Nの存在下において、好適なアミン(例えば4-3)と縮合し得、スルフィンアミド4-4が得られる。スルフィンアミド4-4は、好適な酸化剤、例えば、t-BuOClとの酸化、その後のアミン1-2の縮合によって、式(Ib')の化合物に変換し得る。
特定の態様では、スルフィンイミドアミド(Ib')は互変異性化し得、スルフィンイミドアミド(Ic')が得られる。特定の態様では、スルフィンイミドアミド(Ic')は互変異性化し得、スルフィンイミドアミド(Ib')が得られる。特定の態様では、式(Ib')および(Ic')の化合物は混合物として存在し得る。
Figure 2024508687000248
特定の態様では、RBがC1～C6アルキルである式(Ia'')のN-アルキル-スルホンアミドは式(Ia')のスルホンアミドから調製し得る。特定の態様では、式(Ia'')の化合物は改良した光延反応によって式(Ia')の化合物から調製される(スキーム5)。特定の態様では、スルホンアミド(Ia')は、非限定的例がPPh3を含むホスフィンリガンドおよび好適な第一級または第二級アルコールの存在下において、非限定的例がアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)を含むアゾジカルボン酸ジアルキルによって処理される。
Figure 2024508687000249
スキーム6に示されるように、第三級アルコール2-2は、好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて、好適なα-ハロニトリル、例えば、2-クロロアセトニトリルによってα-ハロアミド6-1に変換し得る。6-1のα-ハロアシル部分の除去は、80℃を非限定的に含む好適な温度にて、好適な酸、例えば、酢酸の存在下で、チオ尿素による処理を非限定的に含む好適な反応条件下で達成され得、アミン2-4が得られる。アミン2-4は、アリールスルホンアミドと、(a)Et3NおよびDCM；(b)ピリジンおよびTHF；(c)未希釈のピリジン；ならびに(d)Et3N、DMAP、およびDCMを非限定的に含む多数の好適な塩基性反応条件のいずれかとにより、対応するスルホンアミド2-5にスルホニル化することができる。2-6を得るための保護基(PG)の除去は、本明細書における他の箇所に記載されるように、採用する具体的な保護基の種類に応じて達成することができる。
Figure 2024508687000250
スキーム7に示されるように、第二級アミン7-1は、好適な塩基、例えば、Et3Nの存在下で、好適なアルキル化剤、例えば、臭化ベンジルを用いて、好適な保護基(PG')、例えば、ベンジルによって保護し得、7-2が得られる。ニトリル7-2は、H2SO4を含む好適な酸の存在下で、好適な温度、例えば、60℃にてアミド7-3に加水分解し得る。アミド7-3のホフマン転位は、好適なハロゲン化試薬、例えば、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンによる処理を非限定的に含む好適な反応条件下で達成し得、アミン7-4が得られる。アミン7-4は、アリールスルホンアミドと、(a)Et3NおよびDCM；(b)ピリジンおよびTHF；(c)未希釈のピリジン；ならびに(d)Et3N、DMAP、およびDCMを非限定的に含む多数の好適な塩基性反応条件のいずれかとにより、対応するスルホンアミド7-5にスルホニル化することができる。2-6を得るための保護基(PG')の除去は、クロロギ酸1-クロロエチルを含む好適なN-脱アルキル化試薬による処理を含む好適な反応条件下で達成することができる。
Figure 2024508687000251
方法
本開示は、部分的には、対象におけるPP2A関連疾患を治療する、予防する、および/または寛解させる方法であって、その必要のある対象に、本開示の化合物のうちのいずれか1つの化合物、または本開示の化合物のうちのいずれか１つと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を治療有効量投与する工程を含む方法に関する。
特定の態様では、PP2A関連疾患は、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および心肥大からなる群より選択される少なくとも1つである。
特定の態様では、対象は哺乳類である。特定の態様では、哺乳類はヒトである。
本開示は、部分的には、患者における疾患または状態を治療する、予防する、および/または寛解させるための薬として使用のための、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物、例えば、式(I)もしくは(II)の化合物、塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、アイソトポログ、互変異性体、またはそれらの任意の混合物、の使用にさらに関する。
本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物はPP2Aの調節物質であり得る。本明細書において記載される化合物は抗増殖効果を示し得、癌治療におけるおよび/または本明細書において記載される他の適応症の治療における単独療法として有用であり得る。さらに、他の薬剤と組み合わせて用いられて、耐性が生じた化学療法、標的療法、または免疫療法に対する感受性を回復させることができる。
特定の態様では、疾患または状態はPP2Aの調節によって寛解される。特定の態様では、疾患または状態は、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および心肥大からなる群より選択される少なくとも1つである。1つの態様では、疾患は癌である。
特定の態様では、疾患の治療を必要とする患者は、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物、例えば、式(I)もしくは(II)の化合物、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、アイソトポログ、互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が治療有効量投与される。
特定の態様では、PP2Aを発現する腫瘍を有する患者における癌を治療する方法は、患者に式(I)もしくは(II)の化合物、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、アイソトポログ、互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む。
特定の態様では、それを必要とする患者における悪性固形腫瘍を治療するための方法であって、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を患者に有効量投与する工程を含む方法が提供される。特定の態様では、悪性固形腫瘍は癌腫である。特定の態様では、悪性腫瘍はリンパ腫である。特定の態様では、悪性固形腫瘍は肉腫である。
特定の態様では、癌は、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、消化管、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、および/または子宮の癌である。さらに、癌は具体的には以下の組織学的タイプのうちの少なくとも1つであり得るが、これらに限定されない：新生物、悪性；癌腫；癌腫、未分化；巨細胞癌または紡錘細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；石灰化上皮腫；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の混合型；小柱腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープにおける腺癌；腺癌、家族性大腸腺腫症；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管-肺胞腺癌；乳頭腺癌；嫌色素性癌；好酸球癌；好酸性腺癌；好塩基球癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭および濾胞腺癌；非被膜性硬化癌；副腎皮質癌；子宮内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；脂腺腺癌；耳垢腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液腺癌；印環細胞癌；浸潤性乳管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；鞘腫、悪性；顆粒膜細胞腫瘍、悪性；アンドロ芽腫、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫瘍、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；糸球肉腫；悪性黒色腫；無色素性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑における悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；肺胞横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；胚芽異常症；胎児性癌；奇形腫、悪性；卵巣室、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周皮細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；皮質近傍骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫瘍；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル芽球性上皮肉腫；エナメル芽腫、悪性；エナメル芽球性線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫；星細胞腫；原形質星状細胞腫；線維性星状細胞腫；星芽腫；膠芽腫；希突起膠腫；希突起芽腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；小脳肉腫；神経節神経芽腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経性腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン(Hodgkin's)；傍肉芽腫；悪性リンパ腫、小細胞性リンパ腫；悪性リンパ腫、大細胞性、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症；他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症； 多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞性白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；および有毛細胞性白血病。
特定の態様では、自己免疫疾患は、大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、糖尿病、インスリン依存性糖尿病(IDDMまたはI型糖尿病)、膵島炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、シリコーンインプラント関連自己免疫性疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、血管炎症候群(例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病＆ウェゲナー肉芽腫症)、白斑、自己免疫性疾患の二次性の血液学的所見(例えば、貧血)、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、突発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性聴覚消失(例えば、メニエール病)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、HIV関連性自己免疫症候群およびギラン・バレー症候群のうちの少なくとも1つである。
特定の態様では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の態様では、神経変性疾患はパーキンソン病である。
PP2A酵素は細胞転写、細胞周期、およびウイルス形質転換の調節に関与し得る。サイトメガロウイルス、パラインフルエンザ、DNA腫瘍ウイルス、HIV-1を含む多くのウイルスは、宿主の細胞活動を改変、制御、または不活化すべく、様々なアプローチを使ってPP2Aを利用する。したがって、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物は、患者に本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物を治療有効量投与することによる、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法にさらに用い得る。治療すべきウイルス感染を引き起こし得るウイルスの例は、ポリオーマウイルス、例えば、ジョンカニンガムウイルス(JCV)、サルウイルス40(SV40)、またはBKウイルス(BKV)；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、伝染性軟属腫ウイルス(MCV)；ヒトTリンパ球向性ウイルス1型HTLV-1)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、サイトメガロウイルス(CMV)、B型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス(BPV-1)、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス1型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、および西ナイルウイルスを非限定的に含む。
本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物または薬学的組成物は、患者に本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物または薬学的組成物を治療有効量投与することによる、患者におけるベータコロナウイルス感染症を治療するための方法にさらに用いられ得る。
本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物は、患者に本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物または薬学的組成物を予防有効量投与することによる、患者におけるベータコロナウイルス感染症の予防にさらに用いられ得る。
本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物はベータコロナウイルス感染症の治療または予防のための薬の製造のために用い得る。
特定の態様では、ベータコロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルスSARS-CoV、中東呼吸器症候群MERS-CoV、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2；当初はnCoV-2019として公知)からなる群より選択される。
特定の態様では、ベータコロナウイルスはSARS-CoVである。
特定の態様では、ベータコロナウイルスはSARS-CoV-2である。
PP2Aを含むセリン/スレオニンホスファターゼはシナプス可塑性の調節に関与し得る。PP2A活性の低下はシナプスの長期増強(LTP)の維持に関連付けられており、ここに記載されるようなPP2A調節物質による治療はシナプスLTPを逆転させ得る。コカインおよびメタンフェタミンなどの精神刺激薬の乱用は有害なシナプスLTPと関連付けられており、これは依存症および再発の病態の根底にあり得るため、ここに記載されるPP2A調節物質は精神刺激薬乱用向けの治療法として有用であり得る。
薬学的組成物、製剤、および投与経路
本開示は、本明細書において記載される1つまたは複数の態様に係る化合物、例えば、式Iの化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物にも関する。
特定の態様では、薬学的組成物は式(I)、(II)の化合物またはその薬学的に許容されるその塩を、1つまたは複数のその薬学的担体および任意で1つまたは複数の他の治療成分とともに含む。担体は、製剤の他の成分と適合しかつそのレシピエントにとって有害ではないという意味で、「許容され」得る。
薬学的組成物は、当技術分野において公知である任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉状化、乳化、カプセル化、捕捉または圧縮プロセスによって製造し得る。「薬学的に許容される担体」とは、少なくとも1つの治療化合物と共に患者に投与でき、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合にその薬理活性を損なわず、概して安全で無毒でありかつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない賦形剤、担体またはアジュバントを指し得る。
薬学的製剤は経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、鼻腔内、直腸および局所(皮膚、頬側、舌下および眼内を含む)投与に適したものが含まれ得るが、最適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害などに応じて異なり得る。製剤は単位剤形で都合よく提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製し得る。典型的には、これらの方法は式(I)、(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、または鏡像異性体もしくはジアステレオマーもしくは互変異性体(「活性成分」)と、1つまたは複数の副成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。概して、製剤は、活性成分を液体担体または微細化した固体担体またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に適した本開示の化合物の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分はボーラス、舐剤、またはペーストとしても提供し得る。
経口的に用いることができる薬学的製剤は、錠剤、ゼラチン製プッシュフィットカプセルや、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作製された密封ソフトカプセルを含む。錠剤は、任意で1つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型によって作製し得る。圧縮錠剤は、任意でバインダー、不活性希釈剤、または潤滑、界面活性もしくは分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械中で圧縮することによって調製し得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械中で成型することによって作製し得る。錠剤は任意でコーティングまたは分割線を付与し得、その内部の活性成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化し得る。経口投与向けのすべての製剤はそのような投与に適した用量となるべきである。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意で安定剤と組み合わせた活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁させ得る。さらに、安定剤を加え得る。糖衣錠コアには好適なコーティングが施される。この目的には、濃縮糖溶液を用い得、これは任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、ならびに/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせに特徴を与えるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加え得る。
本開示の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続点滴による非経口投与向けに製剤化し得る。注射用製剤は防腐剤を加えた単位剤形で、例えば、アンプルでまたは複数回投与容器で提供し得る。組成物は油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態を取り得、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの配合剤を含有し得る。製剤は単回用量容器または複数回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供し得、使用直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質不含水を加えるだけの粉末形態またはフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存し得る。即時調合注射液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製し得る。
非経口投与向けの製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性(油性)無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性無菌懸濁剤を含む。好適な親油性溶媒またはベヒクルはゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意で、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解性を増加させる好適な安定剤または薬剤も含有し得る。
先に記載の製剤に加えて、本開示の化合物は持効性調製物としても製剤化し得る。このような長期作用型製剤はインプラント術(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与し得る。よって、例えば、化合物は、好適な高分子もしくは疎水性材料(例えば、許容可能油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化し得る。
頬側または舌下投与向けには、組成物は従来の様式で製剤化された錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けした基剤中に活性成分を含有し得る。
化合物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または保持浣腸剤などの直腸用組成物で製剤化し得る。
1つの態様では、本明細書において開示される化合物は局所的に、すなわち非全身投与によって投与し得る。これは、化合物が著しく血流に入らないように、本明細書において開示される化合物を表皮または頬腔に外用すること、およびそのような化合物を耳、目および鼻に滴下することを含む。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
局所投与に適した製剤は、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの皮膚を通じた炎症部位への浸透に適した液体または半液体の調製物、および目、耳または鼻への投与に適した滴下剤を含む。局所投与向けの活性成分は、例えば、製剤の0.001％～10％w/w(重量基準)を占め得る。特定の態様では、活性成分は10％w/wも占め得る。別の態様では、5％w/w未満を占め得る。特定の態様では、活性成分は2％w/w～5％w/wを占め得る。別の態様では、製剤の0.1％～1％w/wを占め得る。
吸入による投与向けには、本開示の化合物は吸入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合よく送達され得る。加圧パックはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定し得る。あるいは、吸入または吹送による投与向けには、本明細書において開示される化合物は乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態であり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または吹送器の補助によって投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで提供され得る。
鼻腔内送達は、特に、化合物をCNSまで送達するのに有用であり得る。鼻腔内薬物投与は、血液脳関門(BBB)を迂回してニューロトロフィンおよび他の治療剤を脳および脊髄まで送達する非侵襲的な方法であることが示されてきた。鼻からCNSへの送達は嗅覚および三叉神経経路の両方に沿って数分以内に起こる。鼻腔内送達は細胞外経路によって起こり、薬物が任意の受容体に結合するかまたは軸索輸送を受ける必要はない。鼻腔内送達は鼻咽頭関連リンパ組織(NALT)および深頸リンパ節も標的とする。さらに、鼻腔内投与された治療薬は脳血管系の血管壁および血管周囲腔において高レベルで観察される。この鼻腔内法を動物モデルで用いて、研究者らは結果よく脳卒中損傷を減少させ、アルツハイマー病の神経変性を逆転させ、不安を軽減し、記憶力を改善し、脳神経新生を刺激し、かつ脳腫瘍を治療してきた。
1つの態様では、単位用量製剤は活性成分の有効用量またはその適切なフラクションを含有するものである。
特に上で言及した成分に加えて、上に記載した製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当技術分野では慣例的な他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適したものは香料を含み得ることを理解されたい。
併用療法
特定の場合では、式(I)または(II)の化合物の少なくとも1つ(鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体またはその薬学的に許容される塩)を他の治療剤と組み合わせて投与することが適切なことがある。ほんの一例であるが、癌の治療のために本明細書における化合物のうちの1つを受けた際に患者が経験する副作用の1つが悪心であれば、制吐剤を組み合わせて投与することが適切なことがある。または、ほんの一例であるが、本明細書において記載される化合物のうちの1つの治療効果はアジュバントの投与によって向上し得る(つまり、アジュバント自体は最小限の治療的利益しか有さないことがあるが、別の治療剤と組み合わせると患者に対する全体的な治療効果が向上する)。または、ほんの一例であるが、本明細書において記載される化合物のうちの1つを、同様に治療的利益を有する別の治療剤(これは治療レジメンも含む)と共に投与することによって、患者が経験する利益が増加し得る。ほんの一例であるが、本明細書において記載される化合物のうちの1つの投与を伴う癌治療において、患者に別の癌治療剤を提供することによっても治療的利益が増加する結果となり得る。いずれの場合でも、治療される疾患、障害または状態に関わらず、患者が経験する利益は全体として単に2つの治療薬の相加であり得るか、または患者は相乗効果を経験し得る。
本化合物は治療剤および/または抗癌剤と組み合わせて特に有用となり得る。よって、本開示は、同時、個別または逐次投与のために治療剤および/または抗癌剤と組み合わせて用いられる式(I)または(II)の化合物の組み合わせを提供する。本開示の化合物および他の抗癌剤は相加的または相乗的に作用することができる。本化合物と別の抗癌剤との相乗的な組み合わせは、これらの薬剤の一方もしくは両方のより低用量の使用、および/または本化合物と他の抗癌剤の一方もしくは両方のより低頻度での投与を可能にし得、かつ/または薬剤のより低頻度での投与は癌の治療における薬剤の有効性を低下させることなく患者への薬剤の投与に伴う任意の毒性を低減することができる。さらに、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの薬剤の有効性の向上、および/またはいずれかの薬剤の単独使用に伴う任意の有害または望ましくない副作用の低減をもたらし得る。
治療剤および/または抗癌剤は当技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与することができる。治療剤および/または抗癌剤の投与は、治療される疾患およびその疾患に対する抗癌剤の公知の効果に応じて変更できることは、当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に従い、投与された治療剤(すなわち、抗悪性腫瘍剤または放射線)の患者に対する観察された効果を考慮し、かつ投与された治療薬に対する観察された疾患応答および観察された副作用を考慮して、治療プロトコル(例えば、投与量および投与回数)を変更することができる。
特定の態様では、本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物、例えば、式Iの化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗プロゲステロン、抗アンドロゲン、またはゴナドレリン作動薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗癌剤、血管新生阻害剤、トポイソメラーゼ1および2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍剤、代謝拮抗剤、ダカルバジン(DTIC)、白金含有化合物、脂質またはプロテインキナーゼ標的化剤、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生剤、細胞分化を誘導する薬剤、ブラジキニン1受容体およびアンジオテンシンII拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカインまたはサイトカイン阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作動薬、PPAR作動薬、HSP90阻害剤、スムーズンド拮抗薬、Rasアイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、免疫調節物質、治療用抗体およびタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤より選択される1つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与し得る。
特定の態様では、式Iの化合物と抗癌剤との組み合わせは同時、個別、または逐次投与向けに提供される。
当業者であれば、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて判断することができるであろう。そのような薬剤のクラスは以下を含む：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびその他の血管新生阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療薬、γ-セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ(RTK)と干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤、PARP阻害剤、HDAC阻害剤、Smo拮抗薬(HH阻害剤)、HSP90阻害剤、CYP17阻害剤、第3世代AR拮抗薬、JAK阻害剤、例えば、ルキソリチニブ(商品名ジャカビ)、およびBTKキナーゼ阻害剤。
本明細書において開示される化合物との併用療法における使用に適した抗癌剤は、以下を含むがこれらに限定されない：
1) 微小管阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビンデシン、およびビノレルビンなど)、微小管安定剤(例えば、パクリタキセル[タキソール]、およびドセタキセル、タキソテールなど)、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド[VP-161およびテニポシド[VM-261など)およびトポイソメラーゼIを標的とする薬剤(例えば、カンプトテシン、トポテカン(ハイカムチン)およびイリノテカン[CPT-11]、ルビテカン(オラセシン)など)を含むクロマチン機能阻害剤を含む、アルカロイドおよび天然産物薬物；
2) ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、クロルメチン、クロランブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン(エムサイト、エストラシット)、イホスファミド(ifosfamide)、イホスファミド(Ifosphamide)、メルファラン(アルケラン)など)；ブスルファン[マイレラン]などのスルホン酸アルキル、ニトロソウレア(例えば、カルムスチンまたはBCNU(ビスクロロエチルニトロソウレア)、フォテムスチン ロムスチン、およびセムスチン、ストレプトゾシンなど)、ならびにテモゾロミド(商品名テモダールおよびテモダールおよびテムカド)、アルトレタミン(ヘキサレンともいう)およびマイトマイシンを含む他のアルキル化剤(例えば、ダカルバジン、プロカルバジンエチレンイミン/メチルメラミン、トリエチレンメラミン(TEM)、トリエチレンチオホスホルアミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン)、およびマイトマイシン(Mitocycin)、ウラムスチンなど)を含む、共有結合性DNA結合剤[アルキル化剤]；ならびに
3) 核酸阻害剤(例えば、ダクチノマイシン[アクチノマイシンD1など)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン[ダウノマイシンおよびセルビジン]、ドキソルビシン[アドリアナイシン]、エピルビシン(エレンス)、およびイダルビシン[イダマイシン]、バルルビシン(バルスター)など)、アントラセンジオン(例えば、[ミトキサントロン]などのアントラサイクリン類似体)、ブレオマイシン(ブレノキサン)など、アムサクリンおよびプリカマイシン(ミスラマイシン)、ダクチノマイシン、マイトマイシンCを含む、非共有結合性DNA結合剤[抗腫瘍性抗生物質]。
特定の態様では、癌を有する患者は式(I)または(II)の化合物と放射線療法との組み合わせで治療される。特定の態様では、方法は癌を有する患者に本開示の化合物を治療有効量投与する工程、および有効量の放射線療法で患者を補助的に治療する工程を含む。特定の態様では、化合物はその必要のある患者に放射線による治療の前、同時、または後に投与される。
1つの態様では、化合物または薬学的組成物は、リン酸オセルタミビル、ザナミビルまたはビラゾール(登録商標)、レムデシビル、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、バラシクロビル、シドフォビル、ファムシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターフェロン、オセルタミビル、パリビズマブ、リマンタジン、ザナミビル、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤(NRTI)、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジンおよびアバカビル、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、例えば、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツ、プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ならびに他の公知の抗ウイルス化合物および調製物を非限定的に含む1つまたは複数の他の抗ウイルス剤をさらに含むか、またはそれらと組み合わせて投与され得る。
1つの態様では、化合物または薬学的組成物は1つまたは複数の抗ウイルス剤と共投与し得る。本発明の化合物または薬学的組成物は任意の順序で投与し得る。
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本発明の組成物および/または製剤は、非限定的には、短期放出製剤、急速作用消失(rapid-offset)製剤や、制御放出製剤、例えば、持続放出製剤、遅延放出製剤およびパルス放出製剤であってもよい。
持続放出という用語は、長期間にわたる薬物の漸進的な放出を提供し、必ずということではないが長期間にわたる薬物の実質的に一定の血中濃度をもたらし得る薬物製剤を指すようにその従来の意味で用いられる。期間は長くて1ヶ月またはそれ以上であり得、ボーラス形態で同じ量の薬剤が投与されるよりも長い放出となるべきである。
持続放出向けには、化合物は、化合物に持続放出特性を提供する好適な高分子または疎水性材料と製剤化し得る。そのため、発明の方法における使用のための化合物は、微粒子の形態で、例えば、注射によって、またはウエハもしくはディスクの形態で埋め込みによって投与し得る。
発明の特定の態様では、発明の範囲内で有用な化合物は持続放出製剤を用いて単独でまたは他の薬品と組み合わせて対象に投与される。
遅延放出という用語は、本明細書においては、薬物投与に続いてある程度の遅延後に薬物の初期放出を提供し、必ずしもというわけではないが、約10分～最大で約12時間までの遅延を含み得る薬物製剤を指すようにその従来の意味で用いられる。
パルス放出という用語は、本明細書においては、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルをもたらすような様式で薬物の放出を提供する薬物製剤を指すようにその従来の意味で用いられる。
即時放出という用語は、薬物投与直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指すようにその従来の意味で用いられる。
本明細書において用いられるように、短期とは、薬物投与後の約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分以下、およびこれらの任意またはすべての全体的なまたは部分的なインクリメントという任意の期間を指す。
投与/投薬
化合物は1日に数回程度の頻度で動物に投与し得るか、またはより少ない頻度、例えば、1日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に1回、またはさらに少ない頻度、例えば、数ヶ月毎に1回または1年に1回以下投与し得る。1日当たり投薬される化合物の量は、非限定例では、毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与し得ると理解される。例えば、隔日投与では、月曜日に1日当たり5mgの用量が開始され、水曜日に最初の1日当たり5mgの後続用量が投与され、金曜日に2回目の1日当たり5mgの後続用量が投与されるという具合であってもよい。投与の頻度は当業者には容易に明らかであり、非限定的には治療されている疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などの多くの要因に応じて異なる。
特定の態様では、発明の組成物は1日当たり1～5回またはそれ以上の範囲の投薬量で患者に投与される。別の態様では、発明の組成物は1日に、2日に、3日に1回～1週間に1回、および2週間に1回を非限定的に含む投薬量の範囲で患者に投与される。発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度は、年齢、治療される疾患または障害、性別、全身の健康状態、および他の要因を非限定的に含む多くの要因に応じて対象毎に異なることは当業者には容易に明らかであろう。よって、発明は、任意の特定の投薬レジメンに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投薬量および組成物は患者に関するすべての他の要因を考慮した主治医によって決定されるであろう。
本明細書において開示される1つまたは複数の態様に係る化合物は1日当たり0.1～500mg/kgの用量で経口的にまたは注射を介して投与し得る。成人の用量範囲は概して5mg～2g/日である。個別の単位で提供される錠剤または他の剤形は1つまたは複数の化合物の一定量であって、そのような投与量またはその倍数で有効となる量を都合よく含有し得、例えば、5mg～500mg、通常は10mg～200mg前後を含有する単位である。
投与には発明の化合物は約1μg～約7,500mg、約20μg～約7,000mg、約40μg～約6,500mg、約80μg～約6,000mg、約100μg～約5,500mg、約200μg～約5,000mg、約400μg～約4,000mg、約800μg～約3,000mg、約1mg～約2,500mg、約2mg～約2,000mg、約5mg～約1,000mg、約10mg～約750mg、約20mg～約600mg、約30mg～約500mg、約40mg～約400mg、約50mg～約300mg、約60mg～約250mg、約70mg～約200mg、約80mg～約150mgの範囲、ならびにこれらの間の任意およびすべての全体的なまたは部分的なインクリメントであり得る。
いくつかの態様では、発明の化合物の用量は約0.5μg～約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書において記載される組成物で用いられる発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書において記載される第2化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、ならびこれらの任意およびすべての全体的なまたは部分的なインクリメントである。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は治療される宿主および特定の投与様式に応じて異なるであろう。
本開示の化合物は様々な様式で、例えば、経口的に、局所的に、または注入によって投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は主治医の責任となるであろう。任意の特定の患者ごとの具体的な用量レベルは採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療される正確な疾患、および治療される適応症または状態の重症度を含む様々な要因に応じて異なるであろう。また、投与経路は状態およびその重症度に応じて異なり得る。
LCMS条件
方法A：Gemini NX-C18 Phenomenex(30×2mm)、3μmカラムを採用した、溶離液が溶離液A=H2O+0.05％TFA(v/v)および溶離液B=CH3CN+0.035％TFAを含む、HPLC Alliance 2695システム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=2％B；t2.5min=98％B；t3.5min=98％B；t3.6min=2％B；t5min=5％B(v/v)。流速：0.9mL/min。ポジティブエレクトロスプレーES+；キャピラリー：3.5kV；コーン電圧：15V。
方法B：Waters Acquity UPLC CSH C18(50×2.1mm)、1.7μmカラムを採用した、溶離液が溶離液A=H2O+0.02％HCOOH(v/v)および溶離液B=CH3CN+0.02％HCOOH(v/v)を含む、Waters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=0.2％B；t4min=98％B；t4.5min=98％B；t4.6min=2％B；t5min=2％B。流速：1mL/min。ネガティブエレクトロスプレーES-；キャピラリー：3kV；コーン電圧：15V。
方法C：Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)、1.7μmカラムを採用した、溶離液が溶離液A=H2O+0.02％HCOOHおよび溶離液B=CH3CN+0.02％HCOOHを含む、Waters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=2％B；t4min=98％B；t4.5min=98％B；t4.6min=2％B；およびt5.0min=2％B；(v/v)。流速：1mL/min。エレクトロスプレーイオン化モード；キャピラリー：3kV；サンプルコーン：15/30V。
方法D：Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)、1.7μmカラムを採用した、A=H2O+0.05％TFA(v/v)および溶離液B=CH3CN+0.035％TFAのWaters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=2％B；t1min=98％B；t1.5min=98％B；t1.52min=2％B；t1.7min=2％B(v/v)。流速：0.8mL/min。ポジティブエレクトロスプレーES+；キャピラリー：0.8kV；コーン電圧：15V。
方法E：Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)、1.7μmカラムを採用した、A=H2O+0.05％TFA(v/v)および溶離液B=CH3CN+0.035％TFAのWaters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=2％B；t1min=98％B；t1.5min=98％B；t1.52min=2％B；t1.7min=2％B(v/v)。流速：0.8mL/min。ポジティブエレクトロスプレーES+；キャピラリー：0.8kV；コーン電圧：10V。
方法F：Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×100mm)、1.7μmカラムを採用した、A=H2O+0.02％HCOOH(v/v)およびB=CH3CN+0.02％HCOOHのWaters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=2％B、t15min=98％B、t15.2min=2％B、t18min=2％B(v/v)。流速：0.7mL/min。エレクトロスプレーイオン化モード；キャピラリー：3kV；サンプルコーン：15/30V。
方法G：Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)、1.7μmカラムを採用した、A=H2O+0.05％TFA(v/v)および溶離液B=CH3CN+0.035％TFAのWaters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=2％B；t2.4min=98％B；t3.0min=98％B；t3.03min=2％B；t3.5min=2％B(v/v)。流速：0.8mL/min。ポジティブエレクトロスプレーES+；キャピラリー：0.8kV；コーン電圧：15V。
方法H：Waters Acquity UPLC CSH C18(50×2.1mm)、1.7μmカラムを採用した、溶離液が溶離液A=H2O+0.02％HCOOH(v/v)および溶離液B=CH3CN+0.02％HCOOH(v/v)を含む、Waters Acquity UPLCシステム。オーブン温度：55℃；勾配：t0min=0.2％B；t4min=98％B；t4.5min=98％B；t4.6min=2％B；t5min=2％B。流速：1mL/min。ネガティブエレクトロスプレーES-；キャピラリー：3kV；サンプルコーン:15/30V。
例示として提示される以下の実施例を参照することによって本願の様々な態様を一層よく理解することができる。本願の範囲は本明細書において与えられる実施例に限定されない。
実施例1：化合物1～34の合成
スルホンアミドの合成手順 - スルホニルクロリドおよびアミンのカップリング
各バイアルにアミン試薬(0.4221mmol、1.1eq)およびEt3N(1.5348mmol、4eq、214μL)を装填した。DCM中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドの溶液(0.384mmol、1.0eq、2mL、0.192mmol/mL)を各バイアルに分配した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を3mLのChemElutカートリッジ(HCl 1M(3mL)で前処理)でろ過し、2mlのDCMで溶出した。得られたフラクションを窒素流下にて室温で2時間濃縮し、次いで真空下にて40℃で一晩乾燥させた。必要な場合はSCX、PE-AX、またはフラッシュクロマトグラフィーによって精製を実施した。
特定の態様では、SCX: ISOLUTE - SCX(1g、6mL)カートリッジを用いた。カートリッジを10mLのDCMで溶出し、次いで希釈された粗物質の溶液1mLを重力によってろ過した。カートリッジを4mLのDCMで2回、2mLのMeOH中の2N NH3で1回溶出した。所望のフラクションを窒素流下にて室温で2時間濃縮し、次いで真空下にて40℃で一晩乾燥させた。
特定の態様では、PE-AX: ISOLUTE - PE-AX(1g、6mL)カートリッジを用いた。カートリッジを10mLのDCMで溶出し、次いで希釈された粗物質の溶液1mLを重力によってろ過した。カートリッジを4mLのMeOH中の1.25N HClで2回、2mLのMeOH中の1.25N HClで1回溶出した。所望のフラクションを窒素流下にて室温で2時間濃縮し、次いで40℃で一晩真空乾燥させた。
特定の態様では、DCM中のMeOHの2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製するフラッシュクロマトグラフィーを用いた。所望のフラクションを窒素流下にて室温で2時間濃縮し、次いで真空下にて40℃で一晩乾燥させた。
特に示されていない限り、LCMS分析は方法Aを用いて実施した。
本明細書において提供される手順および条件に従って以下の化合物を調製した。
N-(4-((4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド(1)
Figure 2024508687000252
（表１）化合物1に関する分析データ
Figure 2024508687000253
出発物質(アミン)：N-(4-((4-アミノピペリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド。
N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(2)
Figure 2024508687000254
（表２）化合物2に関する分析データ
Figure 2024508687000255
出発物質(アミン)：1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-アミン。
N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(3)
Figure 2024508687000256
（表３）化合物3に関する分析データ
Figure 2024508687000257
出発物質(アミン)：1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-アミン。
シス1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル(4)
Figure 2024508687000258
（表４）化合物4に関する分析データ
Figure 2024508687000259
出発物質(アミン)：シス1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル塩酸塩。
N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(5)
Figure 2024508687000260
（表５）化合物5に関する分析データ
Figure 2024508687000261
出発物質(アミン)：1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-アミン。
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(6)
Figure 2024508687000262
（表６）化合物6に関する分析データ
Figure 2024508687000263
出発物質(アミン)：1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-アミン。
N-(2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(7)
Figure 2024508687000264
（表７）化合物7に関する分析データ
Figure 2024508687000265
出発物質(アミン)：2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキサン-1-アミン。
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(8)
Figure 2024508687000266
（表８）化合物8に関する分析データ
Figure 2024508687000267
出発物質(アミン)：3,4,4-トリメチルシクロヘキサン-1-アミン。
トランスN-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(9)
Figure 2024508687000268
（表９）化合物9に関する分析データ
Figure 2024508687000269
出発物質(アミン)：トランス2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン。
N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(10)
Figure 2024508687000270
（表１０）化合物10に関する分析データ
Figure 2024508687000271
aLCMS方法B；出発物質(アミン)：5,8-ジフルオロクロマン-4-アミン。
N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(11)
Figure 2024508687000272
（表１１）化合物11に関する分析データ
Figure 2024508687000273
aLCMS方法B；出発物質(アミン)：4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン。
N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(12)
Figure 2024508687000274
（表１２）化合物12に関する分析データ
Figure 2024508687000275
aLCMS方法B；出発物質(アミン)：6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン。
N-(2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(13)
Figure 2024508687000276
（表１３）化合物13に関する分析データ
Figure 2024508687000277
出発物質(アミン)：2-フェニルシクロヘプタン-1-アミン。
N-(1-(3-クロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(14)
Figure 2024508687000278
（表１４）化合物14に関する分析データ
Figure 2024508687000279
出発物質(アミン)：1-(3-クロロフェニル)シクロペンタン-1-アミン。
N-(1-(3-メトキシフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(15)
Figure 2024508687000280
（表１５）化合物15に関する分析データ
Figure 2024508687000281
出発物質(アミン)：1-(3-メトキシフェニル)シクロペンタン-1-アミン。
N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(16)
Figure 2024508687000282
（表１６）化合物16に関する分析データ
Figure 2024508687000283
出発物質(アミン)：3-アミノ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-2-オン。
N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(17)
Figure 2024508687000284
（表１７）化合物17に関する分析データ
Figure 2024508687000285
出発物質(アミン)：1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-フェニルブタン-1-オン。
N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(18)
Figure 2024508687000286
（表１８）化合物18に関する分析データ
Figure 2024508687000287
aLCMS方法B；出発物質(アミン)：スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-アミン。
3-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)プロピオール酸メチル(19)
Figure 2024508687000288
（表１９）化合物19に関する分析データ
Figure 2024508687000289
出発物質(アミン)：3-(1-アミノシクロペンチル)プロピオール酸メチル。
1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル(20)
Figure 2024508687000290
（表２０）化合物20に関する分析データ
Figure 2024508687000291
出発物質(アミン)：1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル。
3,5-ジメチル-7-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)アダマンタン-1-カルボン酸メチル(21)
Figure 2024508687000292
（表２１）化合物21に関する分析データ
Figure 2024508687000293
出発物質(アミン)：3,5-ジメチル-7-(メチルアミノ)アダマンタン-1-カルボン酸メチル。
N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(22)
Figure 2024508687000294
（表２２）化合物22に関する分析データ
Figure 2024508687000295
出発物質(アミン)：2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-アミン。
2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(23)
Figure 2024508687000296
（表２３）化合物23に関する分析データ
Figure 2024508687000297
出発物質(アミン)：2-(1-アミノシクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
トランス4-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(24)
Figure 2024508687000298
（表２４）化合物24に関する分析データ
Figure 2024508687000299
出発物質(アミン)：トランス4-(2-アミノシクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(25)
Figure 2024508687000300
（表２５）化合物25に関する分析データ
Figure 2024508687000301
出発物質(アミン)：4-アミノ-7-(ジフルオロメトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン。
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド(26)
Figure 2024508687000302
（表２６）化合物26に関する分析データ
Figure 2024508687000303
出発物質(アミン)：4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-アミン。
(S)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(27)
Figure 2024508687000304
（表２７）化合物27に関する分析データ
Figure 2024508687000305
aLCMS方法B；出発物質(アミン)：(S)-6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-アミン。
N-(2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(28)
Figure 2024508687000306
（表２８）化合物28に関する分析データ
Figure 2024508687000307
出発物質(アミン)：2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロパン-1-アミン。
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(29)
Figure 2024508687000308
（表２９）化合物29に関する分析データ
Figure 2024508687000309
aLCMS方法B；出発物質(アミン)：4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
N-(1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(30)
Figure 2024508687000310
（表３０）化合物30に関する分析データ
Figure 2024508687000311
出発物質(アミン)：4-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-2-エトキシフェノール。
rac N-((6R,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(31)
Figure 2024508687000312
（表３１）化合物31に関する分析データ
Figure 2024508687000313
出発物質(アミン)：rac (6R,7R)-7-アミノ-2-ベンジル-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オール。
3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(32)
Figure 2024508687000314
（表３２）化合物32に関する分析データ
Figure 2024508687000315
出発物質(アミン)：3-アミノ-3-(フルオロメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
3,5-ジメチル-N-((1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)イソオキサゾール-4-スルホンアミド(33)
Figure 2024508687000316
（表３３）化合物33に関する分析データ
Figure 2024508687000317
出発物質(アミン)：N-((1-アミノシクロヘキシル)メチル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド。
rac N-((2S,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(34)
Figure 2024508687000318
（表３４）化合物34に関する分析データ
Figure 2024508687000319
出発物質(アミン)：rac (2S,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-アミン。
実施例2：N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(35)
Figure 2024508687000320
密閉管内で、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(35μL、0.198mmol)を無水DCM(2.1611mL)中の1-ベンジル-3-フェニル-ピロリジン-3-アミン(50mg、0.198mmol)とトリエチルアミン(110μL、0.793mmol)との撹拌溶液に加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。水(10mL)を加え、水層をジクロロメタンで抽出した(1×10mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。水中のアセトニトリル(水中の0.1％AcOH)の0％～100％の勾配を用いた逆相クロマトグラフィーによって粗物質を精製した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質をさらに精製した。残渣をジエチルエーテル中の2M塩化水素(1.0mL、2.00mmol)でトリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて60℃で20時間乾燥させて、表題化合物を黄色の油として得た(39.9mg、収率39％、純度98.9％、tr=1.63min)。LCMS(方法C)：m/z測定値477[M+H]+；
Figure 2024508687000321
実施例3：N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(36)
Figure 2024508687000322
工程1：3-アミノ-3-フェニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000323
密閉バイアル内で、DCM(4.2526mL)中の3-フェニルピロリジン-3-アミン・(2HCl)(100mg、0.425mmol)とトリエチルアミン(0.24mL、1.70mmol)との撹拌溶液にジカルボン酸ジ-tert-ブチル(93mg、0.425mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびDCMを加え、水層をDCMで2回抽出した。有機層をNH4Clの飽和溶液、次いでNaHCO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(99.5mg、収率86％、tr=0.55min)。LCMS(方法D)：m/z測定値263.2[M+H]+；
Figure 2024508687000324
工程2：3-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000325
窒素下の密閉バイアル内で、DCM(35.258mL)中の3-アミノ-3-フェニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(925mg、3.53mmol)とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、87mg、0.705mmol)との撹拌溶液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.60mL、3.53mmol)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、NaHCO3の半飽和溶液およびDCMで希釈し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器でろ過し、次いで真空中で濃縮し、ヘプタン中のEtOAcの20％～80％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(1.371g、収率79％、tr=1.00min)。LCMS(方法E)：m/z 509[M+H]+；
Figure 2024508687000326
工程3：N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(36)の合成
Figure 2024508687000327
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル(1.8375mL)中の3-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(59mg、0.121mmol)の撹拌溶液にジエチルエーテル中の2M塩化水素(1.8mL、3.64mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでジオキサン中の4M塩化水素(1.8mL、7.28mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでジエチルエーテル中で超音波処理し、ろ過して、表題化合物の塩化水素塩を白色の粉末として得た(46mg、収率89％、純度99.3％、tr=1.29min)。LCMS(方法C)：m/z測定値386.9[M+H]+；
Figure 2024508687000328
実施例4：rac N-((2S,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(37および38)
Figure 2024508687000329
密閉管内で、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(542μL、3.20mmol)をDCM(12.816mL)中のラセミ(2S,3R)-1-tert-ブチル-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-アミン(95％、1.004g、3.52mmol)とトリエチルアミン(1.8mL、12.8mmol)との撹拌溶液に加えた。溶液を室温で20時間撹拌し、次いで水およびDCMで希釈した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中の(MeOH +2％NH4OH)の0.2％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、ラセミ生成物を白色の粉末として得た(1.14g、収率70.5％)。鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離した。ラセミ混合物の試料(125mg)を、i-PrOH(1.5mL)とMeOH(1.5mL)とACN(2mL)との混合物中での超音波処理によって溶解して25mg/mLの濃度の溶液を得た。溶液を親水性のポリプロピレンフィルター(GHP、0.45μm)でろ過した。移動相としてCO2中の10％i-PrOHを用いたChiralpak IBカラム(250×20mm、5μm)に試料溶液を20回注入して(Waters Prep SFC80、流速=50mL/min、T=40℃、P=143bar、210nmでのUV検出)、分離された鏡像異性体を得た。
鏡像異性体I(37)：(338.1mg、収率21％、純度100％、tr=1.82min)。LCMS(方法C)：m/z測定値494[M+H]+；
Figure 2024508687000330
鏡像異性体II(38)：(287.0mg、収率18％、純度100％、tr=1.82min)。LCMS(方法C)：m/z測定値494[M+H]+；
Figure 2024508687000331
実施例5：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(39)
Figure 2024508687000332
工程1：3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000333
密閉バイアルに無水アセトニトリル(9mL)中の3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(0.60g、2.56mmol)およびDIPEA(1.3mL、7.69mmol)を装填した。クロロギ酸ベンジル(97％、413μL、2.82mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)でクエンチした。次いで、酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した(1×50mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中でトリチュレートし、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、白色の粉末を得た。ろ液をジクロロメタン中のメタノールの1％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ色の粉末を得、これを白色の粉末に加え、真空下にて50℃で20時間乾燥させて、表題化合物を得た(848mg、収率100％、tr=0.89min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000334
工程2：3-アジド-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000335
密閉バイアルにTFA(8.4mL)と水(1.33mL)との混合物中の3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(759mg、2.29mmol)を0℃で装填した。アジ化ナトリウム(1.04g、16.0mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(15mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(1×10mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(815mg、収率100％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000336
工程3：3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000337
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(614mg、2.34mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(PTSA)(1.34g、7.02mmol)をTHF(10mL)中の3-アジド-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(835mg、2.34mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。懸濁液をろ過し、THF(5mL)で洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(890mg、収率74％、tr=1.04min)。LCMS(方法E)：m/z測定値331.3[M+H]+；
Figure 2024508687000338
工程4：3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000339
密閉管内で、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(74μL、0.437mmol)をDCM(6.1538mL)中の3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(200mg、0.398mmol)とトリエチルアミン(277μL、1.99mmol)との撹拌溶液に加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。水(5mL)を加え、水層をジクロロメタンで抽出した(1×10mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た(64.4mg、収率27％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値577.2[M+Na]+；
Figure 2024508687000340
工程5：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(39)の合成
Figure 2024508687000341
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(14mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)-1-(2-フェノキシアセチル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(90％、435mg、0.705mmol)の撹拌懸濁液にヨード(トリメチル)シラン(301μL、2.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水(50ml)および酢酸エチル(50ml)に分割した。水層を酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の(MeOH +2％NH4OH)の2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。水(+0.1％AcOH)中のアセトニトリルの0％～100％の勾配を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって粗物質をさらに精製した。残渣をジオキサン中の4M塩化水素(1.8mL、7.05mmol)およびジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて70℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をオフホワイト色の粉末として得た(27.9mg、収率9％、純度99.4％、tr=1.38min)。LCMS(方法C)：m/z測定値421.2[M+H]+；
Figure 2024508687000342
実施例6：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(40)およびN-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(41)
Figure 2024508687000343
工程1：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000344
密閉バイアルに無水アセトニトリル(6.5mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(500mg、1.86mmol)およびDIPEA(1.0mL、5.73mmol)を装填した。クロロギ酸ベンジル(97％、300μL、2.05mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のEtOAcの0％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物をベージュ色のガムとして得た(638mg、収率91％、tr=0.94min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000345
工程2：3-アジド-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
Figure 2024508687000346
密閉バイアル内で、窒素下の0℃の無水DCM(5mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(358mg、0.978mmol)の溶液にアジド(トリメチル)シラン(260μL、1.96mmol)および三フッ化ホウ素エーテラート(242μL、1.96mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で2日間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液の滴下によってクエンチした。EtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(299.8mg、収率38％、tr=1.11min)。LCMS(方法D)；
Figure 2024508687000347
工程3：3-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000348
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(121mg、0.463mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(PTSA)(262mg、1.38mmol)をTHF(2mL)中の3-アジド-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(50％、360mg、0.460mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、THFで洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(166.1mg、収率64％、tr=0.67min)。LCMS(方法D)：m/z測定値348.2[M+H]+；
Figure 2024508687000349
工程4：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(40)の合成
Figure 2024508687000350
バイアル内で、室温のDCM(2.4mL)中の3-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(128mg、0.238mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(166μL、1.19mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、62μL、0.358mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5.8mg、0.0476mmol)を逐次的に加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで40℃で4時間加熱した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈した。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの2％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の発泡体として得た(117.6mg、収率79％、tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z測定値611.2[M+Na]+；
Figure 2024508687000351
工程5：N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(41)
Figure 2024508687000352
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(2.8mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(89mg、0.150mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(64μL、0.450mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。DCM中のMeOH(0.7N NH3)の2％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をMeOHでトリチュレートし、ろ過し、MeOHおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の最初のクロップを白色の粉末として得た(23.4mg、収率34％)。ろ液と、表題化合物を含有する別のフラクションとを合わせた。得られた粉末をMeOH/DCMの混合物に溶かし、均質な溶液をジエチルエーテルに加え、2時間撹拌した。形成した析出物をろ過し、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させ、最初のクロップと合わせて、表題化合物を白色の粉末として得た(38.6mg、収率79％)。合わせた析出物を、水中のアセトニトリルの0％～100％の勾配(両者0.1％AcOH)を用いた逆相分取クロマトグラフィー(C18 AQ 15.5g)によってさらに精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣の塩交換(酢酸塩から塩化物)をジエチルエーテル中の2N HCl中で実施し、室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、45℃で18時間乾燥させ、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(25.4mg、収率34％、純度95.1％、tr=1.47min)。LCMS(方法C)：m/z測定値455[M+H]+；
Figure 2024508687000353
実施例7：rac N-((1R,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(42)
Figure 2024508687000354
N2下の丸底フラスコ内で、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.059mL、0.349mmol)を無水DCM(2.3273mL)中のラセミ(1R,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩(95％、75mg、0.349mmol)とトリエチルアミン(0.19mL、1.40mmol)との撹拌溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、DCMとNaHCO3の半飽和溶液とを加え、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器でろ過し、次いで真空中で濃縮し、100％DCMを含む均一濃度の溶離液を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(111.1mg、収率81％、純度100％、tr=2.71min)。LCMS(方法C)：m/z測定値392[M+H]+；
Figure 2024508687000355
実施例8：N-(2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(43および44)
Figure 2024508687000356
窒素下の密閉管内で、トリエチルアミン(242μL、1.74mmol)をDCM(2mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(113mg、0.435mmol)と2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンタン-1-アミン(100mg、0.435mmol)との撹拌溶液に加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、半飽和水性NaHCO3に注いだ。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中の(MeOH + 2％NH4OH)の1％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2つのフラクションを得た。1つ目のフラクションを濃縮し、残渣をペンタンでトリチュレートした。得られた懸濁液をろ過し、減圧下にて45℃で16時間乾燥させて、表題化合物(43)のジアステレオマーI(ラセミ)を白色の粉末として得た(42mg、収率21％、純度98.9％、tr=3min)。LCMS(方法C)：m/z測定値452.1[M-H]-；
Figure 2024508687000357
2つ目のフラクションを濃縮し、(H2O +0.1％AcOH)中の(MeCN + 0.1％AcOH)の0％～100％の勾配を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを濃縮し、残渣をDCMおよび半飽和水性NaHCO3で希釈した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートし、次いで数滴のEt2Oを加えた。得られた懸濁液をろ過し、残渣をペンタンで洗浄し、減圧下にて45℃で64時間乾燥させて、表題化合物(42)のジアステレオマーII(ラセミ)を白色の粉末として得た(31mg、収率15％、純度99.3％、tr=2.98min)。LCMS(方法C)：m/z測定値452.2[M-H]-；
Figure 2024508687000358
実施例9：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(45)
Figure 2024508687000359
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000360
バイアル内で、室温のDCM(6.4844mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.643mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(0.45mL、3.22mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、168μL、0.968mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(16mg、0.129mmol)を逐次的に加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで40℃で一晩加熱した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈した。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン中のEtOAcの0％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の発泡体として得た(327.3mg、収率95.08％、純度98.74％、tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z測定値435.2[M-Boc+H]+；
Figure 2024508687000361
工程2：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(45)の合成
Figure 2024508687000362
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル(20mL)中のジオキサン中の4M塩化水素(9.0mL、36.0mmol)の撹拌溶液に4-(4-クロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(293mg、0.548mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(190.5mg、収率73.799％、純度100％、tr=1.62min)。LCMS(方法C)：m/z測定値434.8[M+H]+；
Figure 2024508687000363
実施例10：N-(3-フェニルアゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(46)
Figure 2024508687000364
工程1：3-フェニル-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000365
窒素下の密閉管内で、ドライTHF(500μL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(105mg、0.403mmol)の溶液をTHF(1mL)中の3-アミノ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.403mmol)とピリジン(65μL、0.805mmol)との撹拌溶液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで半飽和水性NaHCO3およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中の(MeOH +2％NH4OH)の0.2％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(92mg、収率48％、tr=0.99min)。LCMS(方法E)：m/z測定値417.3[M-Boc+H]+；
Figure 2024508687000366
工程2：N-(3-フェニルアゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(46)の合成
Figure 2024508687000367
窒素下の密閉管内で、ジオキサン中の4M塩化水素(79μL、0.317mmol)を1,4-ジオキサン(500μL)中の3-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100％、30mg、0.0635mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、追加のジオキサン中の4M塩化水素(159μL、0.635mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をEt2O(2mL)で希釈し、室温で2時間撹拌し、次いでろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて60℃で64時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(23mg、収率88％、純度99.8％、tr=1.17min)。LCMS(方法C)：m/z測定値373[M+H]+；
Figure 2024508687000368
実施例11：N-(3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(47)
Figure 2024508687000369
工程1：3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000370
無水ACN(6mL)中の2,2,2トリフルオロ酢酸3-(4-クロロフェニル)アゼチジニウム-3-オール(500mg、1.68mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.72mmol)を密閉バイアルに装填した。クロロギ酸ベンジル(263μL、1.85mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(15mL)および水(10mL)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した(1×15mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの1％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た(530mg、純度100％、収率99％、tr=0.90min)。LCMS(方法E)：m/z測定値318.1[M+H]+；
Figure 2024508687000371
工程2：3-(4-クロロフェニル)-3-メチルスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000372
密閉バイアル内で、窒素下の室温の無水DCM(8mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(100％、460mg、1.45mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(404μL、2.90mmol)およびメタンスルホニルクロリド(100％、225μL、2.90mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色の油として得た(585mg、純度92％、収率94％、tr=1.01min)。LCMS(方法D)；
Figure 2024508687000373
工程3：3-アジド-3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000374
密閉バイアルに無水DCM(1.5mL)と無水DMF(8mL)との混合物中の3-(4-クロロフェニル)-3-メチルスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(570mg、1.44mmol)を装填した。NaN3(281mg、4.32mmol)を室温で加え、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(2mL)でクエンチし、水(2mL)およびジクロロメタン(5mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(1×3mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの10％～40％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の油として得た(279mg、純度100％、収率57％、tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z測定値343.3[M+H]+；
Figure 2024508687000375
工程4：3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000376
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(211mg、0.805mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸(459mg、2.42mmol)をTHF(3.4mL)中の3-アジド-3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(276mg、0.805mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。懸濁液をろ過し、THF(5mL)で洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(263mg、純度100％、収率67％、tr=0.61min)。LCMS(方法E)：m/z測定値317.2[M+H]+；
Figure 2024508687000377
工程5：3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000378
窒素下の密閉バイアルに無水DCM(4mL)中の3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル4-メチルベンゼンスルホン酸(100mg、0.205mmol)およびトリエチルアミン(143μL、1.02mmol)を装填した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(38μL、0.225mmol)を加え、反応混合物を室温で22時間および40℃で3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(5mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(1×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た(86mg、純度92％、収率72％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値541.2[M+H]+；
Figure 2024508687000379
工程6：N-[3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(47)の合成
Figure 2024508687000380
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(3mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(80mg、0.148mmol)の撹拌懸濁液にヨード(トリメチル)シラン(63μL、0.444mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のアンモニア性メタノールの4％～15％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。水中のアセトニトリルの0％～100％(+水中0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。残渣をジエチルエーテル中の4M HCl(370μL、1.48mmol)で3時間トリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて70℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(28.5mg、収率100％、純度44％、tr=1.31min)。LCMS(方法C)：m/z測定値407[M+H]+；
Figure 2024508687000381
実施例12：N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(48)
Figure 2024508687000382
工程1：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000383
三口丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水THF(2mL)中のマグネシウム(113mg、4.63mmol)とヨウ素結晶(触媒)との撹拌懸濁液に無水THF(1.5mL)中の1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(97％、0.46mL、3.48mmol)の溶液を数滴加えた。色の変化(オレンジ色から黄色)が観察されるまで反応を50℃で加熱した。次いで、溶液の残部を滴下し、この温度で1時間(マグネシウムが消費されるまで)撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、無水THF(1.3mL)中の3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(95％、500mg、2.31mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの0％～75％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(776.2mg、純度100％、収率95％、tr=0.95min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000384
工程2：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000385
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃の無水DCM(9mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(660mg、1.87mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(1.0mL、7.17mmol)およびメタンスルホニルクロリド(100％、290μL、3.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のガムとして得た(137.5mg)。粗物質を何ら精製せずに次の工程に直接用いた。
Figure 2024508687000386
工程3：3-アジド-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000387
密閉バイアルに無水DMF(9.2492mL)とアジ化ナトリウム(365mg、5.62mmol)との混合液中の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(806mg、1.87mmol)を0℃で装填した。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(25mL)でクエンチし、水(25mL)およびジクロロメタン(50mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(1×50mL)。合わせた有機層を相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの0％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(577.8mg、純度98％、収率80.139％、tr=1.06min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000388
工程4：3-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000389
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(426mg、1.62mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸(920mg、4.84mmol)をTHF(9mL)中の3-アジド-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(98％、621mg、1.61mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。懸濁液をろ過し、少しのTHFで洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(596.2mg、純度100％、収率70.624％、tr=0.65min)。LCMS(方法E)：m/z測定値351.2[M+H-pTSA]+；
Figure 2024508687000390
工程5：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000391
バイアル内で、室温のDCM(2.5mL)中の4-メチルベンゼンスルホン酸1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-3-アミニウム(202mg、0.386mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(269μL、1.93mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、101μL、0.581mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(4.8mg、0.0397mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を40℃で加熱し、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液で希釈した。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(79mg、純度98％、収率36％、tr=1.05min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000392
工程6：N-[3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(48)の合成
Figure 2024508687000393
丸底フラスコ内で、室温の無水ACN(2mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(79mg、0.137mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(58μL、0.408mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下にて室温で一晩乾燥させた。残渣に水、トリエチルアミン(96μL、0.689mmol)およびメチルテトラヒドロフランを加えた。層を分離した。有機層を水およびトリエチルアミン(96μL、0.689mmol)でもう1回洗浄した。合わせた水層をメチルテトラヒドロフランで1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルおよびEt2O中の2M塩化水素(0.69mL、1.37mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(34.4mg、純度96.57％、収率51％、tr=1.64min)。LCMS(方法C)：m/z測定値441[M+H]+；
Figure 2024508687000394
実施例13：N-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(49)
Figure 2024508687000395
工程1：4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000396
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のDCM(70mL)中のピペリジン-4-オン塩酸塩(1:1)(98％、3.00g、21.7mmol)とDIPEA(23mL、0.132mol)との撹拌溶液にクロロギ酸ベンジル(6.2mL、43.6mmol)およびDMAP(265mg、2.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。次いでジクロロメタンおよび水を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの10％～75％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の油として得た(3.89g、純度100％、収率77％、tr=0.71min)。LCMS(方法D)；
Figure 2024508687000397
工程2：4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000398
三口丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水THF(6.8mL)中のマグネシウム(198mg、8.15mmol)とヨウ素結晶との撹拌懸濁液に無水THF(3mL)中の1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(97％、823μL、6.23mmol)の溶液を数滴加えた。脱色(オレンジ色から無色)が観察されるまで反応を50℃で加熱した。次いで、溶液の残部を滴下し、50℃で1時間(マグネシウムが消費されるまで)撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、無水THF(3mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.00g、4.29mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(1.04g、純度98％、収率63％、tr=1.00min)。LCMS(方法D)；
Figure 2024508687000399
工程3：4-アジド-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000400
三口丸底フラスコ内で、無水DCM(3.6mL)中の4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(300mg、0.789mmol)の溶液を無水DCM(2mL)中のアジド(トリメチル)シラン(126μL、0.949mmol)とBF3エーテラート(585μL、4.74mmol)との溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)に注いだ。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(301.9mg、純度60％、収率57％、tr=1.12min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000401
生成物は4-(3,4-ジクロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸ベンジルとの分割不可能な混合物として得られた。
工程4：4-アミノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000402
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(134mg、0.512mmol)に次いでp-トルエンスルホン酸(255mg、1.34mmol)をTHF(2.1mL)中の4-アジド-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60％、302mg、0.447mmol)と4-(3,4-ジクロロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸ベンジル(40％、302mg、0.333mmol)との分割不可能な混合物の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、少しのTHFで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中のアセトニトリルの0％～100％(水およびアセトニトリル中0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相クロマトグラフィー(C18Aq - 100g)によって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(84.9mg、純度84％、収率42％、tr=0.67min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000403
工程5：4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000404
バイアル内で、室温のDCM(1.9mL)中の4-アミノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(84％、87mg、0.192mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(134μL、0.961mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、50μL、0.290mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.4mg、0.0198mmol)を逐次的に加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで40℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液で希釈した。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0.5％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色のガムとして得た(51mg、純度93％、収率41％、tr=1.08min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000405
工程6：N-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(49)の合成
Figure 2024508687000406
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(1.3mL)中の4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(51mg、0.0845mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(36μL、0.254mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた 粗物質をデカライト(decalite)に乾燥充填し、ジクロロメタン中のメタノール(0.7N NH3)の1％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、水およびトリエチルアミン(59μL、0.423mmol)で洗浄した。水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を水中のアセトニトリルの0％～100％(両方において0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィー(C18Aq 30g)によって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣の塩交換(酢酸塩から塩酸塩)をジエチルエーテル中で実施し、次いでEt2O中の2M塩化水素の溶液(0.43mL、0.850mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、45℃で週末にわたって乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(20.4mg、純度99.75％、収率48％、tr=1.49min)。LCMS(方法C)：m/z測定値469[M+H]+；
Figure 2024508687000407
実施例14：N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(50)
Figure 2024508687000408
工程1：4-フェニル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000409
密閉バイアルにDCM(9mL)中の4-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.543mmol)、DMAP(13mg、0.109mmol)およびトリエチルアミン(303μL、2.17mmol)を装填した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(101μL、0.597mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、水(15mL)およびジクロロメタン(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(1×15mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(266mg、純度98％、収率96％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値523.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000410
工程2：N-(4-フェニル-4-ピペリジル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000411
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル中の2M塩化水素の撹拌溶液(15mL、30.0mmol)に4-フェニル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.529mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(175.8mg、収率99.9％、純度77％、tr=1.71min)。LCMS(方法C)：m/z測定値401.0[M+H]+；
Figure 2024508687000412
実施例15：rac N-((3R,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(51)
Figure 2024508687000413
工程1：rac-(3R,4S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000414
窒素下の温度計および還流冷却器を備えた三口丸底フラスコ内で、ドライTHF(18mL)中のヨウ化銅(I)(93mg、0.486mmol)とヨウ素(25mg、0.0972mmol)との懸濁液を室温で撹拌した。ドライTHF(18mL)中の1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(2493μL、19.4mmol)の溶液を数滴加え、混合物の変色まで混合物を徐々に加熱しながら撹拌した(60℃)。溶液の残部を20秒かけて滴下し、マグネシウムが消費されるまで(30分)混合物を60℃で撹拌した。混合物を0℃で撹拌し、マグネシウム(520mg、21.4mmol)を加え、次いでドライTHF(9mL)中の6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.80g、9.72mmol)の溶液を20秒かけて滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、0℃まで冷却した。混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～30％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを濃縮し、(H2O +0.2％AcOH)中の(MeCN +0.2％AcOH)の0％～100％の勾配を用いたシリカゲル上の逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、ACNを蒸発させた。混合物を水性飽和NaHCO3で塩基性化し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色の発泡体として得た(1.32g、純度＞95％、収率24％、tr=0.93min)。LCMS(方法E)：m/z測定値276.1[M-tBu+H]+；
Figure 2024508687000415
工程2：rac-(3R,4S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチルスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000416
窒素下の丸底フラスコ内で、ドライDCM(10mL)中のrac-(3R,4S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100％、470mg、1.41mmol)とトリエチルアミン(394μL、2.83mmol)との溶液を0℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド(164μL、2.12mmol)を滴下し、混合物を0℃で10分間および室温で3時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3で2回洗浄し、合わせた水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(520mg、純度100％、収率89％、tr=0.98min)。LCMS(方法E)：m/z測定値310.1[M-Boc+H]+；
Figure 2024508687000417
工程3：rac-(3R,4R)-3-アジド-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000418
窒素下の密閉管内で、アジ化ナトリウム(330mg、5.07mmol)をドライDMF(5mL)中のrac-(3R,4S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチルスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(520mg、1.27mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を75℃で23時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよび飽和水性NaHCO3で希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～30％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(335mg、純度100％、収率74％、tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z測定値300.9[M-tBu+H]+；
Figure 2024508687000419
工程4：rac-(3R,4R)-3-アミノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000420
窒素下の密閉管内で、高分子結合トリフェニルホスフィン(344mg、1.03mmol)をTHF(5mL)および水(2mL)中のrac-(3R,4R)-3-アジド-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(335mg、0.938mmol)の撹拌溶液に加えた。溶液を45℃で16時間撹拌し、ろ過した。残渣をDCMで洗浄し、ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(203mg、純度100％、収率65％、tr=0.63min)。LCMS(方法E)：m/z測定値275.1[M-tBu+H]+；
Figure 2024508687000421
工程5：rac-(3R,4R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000422
窒素下の密閉管内で、ドライDCM(300μL)中のrac-(3R,4R)-3-アミノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.272mmol)と、トリエチルアミン(151μL、1.09mmol)と、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、3.4mg、0.0272mmol)との撹拌溶液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(46μL、0.272mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、半飽和NaHCO3に注いだ。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中の(MeOH +2％NH4OH)の0.5％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(98mg、純度99％、収率64％、tr=1.08min)。LCMS(方法D)：m/z測定値499.1[M-tBu+H]+；
Figure 2024508687000423
工程6：N-[rac-(3R,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000424
窒素下の密閉管内で、ジオキサン中の4M塩化水素(1.7mL、6.84mmol)をジエチルエーテル(2mL)中のrac-(3R,4R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95mg、0.171mmol)の撹拌懸濁液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、メタノール(1mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、懸濁液をろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて60℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た。(76mg、純度100％、収率90％、tr=1.5min)。LCMS(方法C)：m/z測定値455.0[M+H]+；
Figure 2024508687000425
実施例16：N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(52)
Figure 2024508687000426
工程1：3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000427
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のDCM(200mL)中のピロリジン-3-オン塩酸塩(1:1)(97％、5.00g、39.9mmol)とDIPEA(42mL、0.239mol)との撹拌溶液にクロロギ酸ベンジル(12mL、83.8mmol)およびDMAP(487mg、3.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL)および水(50mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの20％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の油として得た(4.59g、純度100％、収率53％、tr=0.68min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000428
工程2：3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000429
三口丸底フラスコ内で、窒素下の0℃の0.5Mブロモ(4-クロロ-3-フルオロフェニル)マグネシウム(5.3mL、2.65mmol)の撹拌溶液に無水THF(4.5mL)中の3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(97％、500mg、2.21mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの0％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た(355.7mg、純度100％、収率46％、tr=0.90min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000430
工程3：3-アジド-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000431
丸底フラスコ内で、0℃のTFA(2.8mL)と水(0.45mL)との混合液中の3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(286mg、0.818mmol)の撹拌溶液にNaN3(372mg、5.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この時間後、反応混合物を50℃で8時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液および氷にゆっくりと注いだ。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た(212.2mg、純度88％、収率61％、tr=1.04min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000432
工程4：3-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000433
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(150mg、0.572mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸(300mg、1.58mmol)をTHF(2.5mL)中の3-アジド-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(88％、212mg、0.498mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、数滴のTHFに次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で72時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(210mg、純度98％、収率79％、tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z測定値349.3[M+H-pTSA]；
Figure 2024508687000434
工程5：3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000435
密閉バイアル内で、室温のDCM(1.5mL)中の3-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル4-メチルベンゼンスルホン酸(80mg、0.154mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(104μL、0.746mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、40μL、0.231mmol)および最後にN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(3.7mg、0.0306mmol)を逐次的に加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで40℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液で希釈した。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCMでトリチュレートした。懸濁液にジエチルエーテルを加え、懸濁液を1時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ジエチルエーテル(+数滴のDCM)で洗浄し、真空下にて40℃で16時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(75.5mg、純度96％、収率82％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値595.2[M+Na]+；
Figure 2024508687000436
工程6：N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000437
窒素下の丸底フラスコ内で、室温の無水アセトニトリル(1.9mL)中の3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(75mg、0.130mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(55μL、0.386mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。DCM中のMeOH(0.7N NH3)の2％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。残渣を水中のアセトニトリルの0％～100％(水およびアセトニトリル中0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィー(C18Aq 100g)によって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。ジエチルエーテル中で残渣の塩交換を実施し、次いでEt2O中の2M塩化水素の溶液(0.65mL、1.30mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をオフホワイト色の粉末として得た(32.3mg、純度98.43％、収率51％、tr=1.38min)。LCMS(方法C)：m/z測定値439[M+H]+；
Figure 2024508687000438
実施例17：4-(4-クロロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(53)
Figure 2024508687000439
バイアル内で、室温のDCM(6.4844mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.643mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(0.45mL、3.22mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、168μL、0.968mmol)およびDMAP(16mg、0.129mmol)を逐次的に加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで40℃で一晩加熱した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈した。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの0％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の発泡体として得た(327.3mg、純度98.74％、収率95.08％、tr=3.0min)。生成物を減圧下にて45℃でさらに乾燥させてもよい。LCMS(方法C)：m/z測定値534[M+H]+；
Figure 2024508687000440
実施例18：N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(54)
Figure 2024508687000441
工程1：1-ベンジルピロリジン-3-オンの合成
Figure 2024508687000442
密閉バイアル内で、室温の酢酸エチル(8.75mL)中の(ブロモメチル)ベンゼン(5.5mL、46.3mmol)とDCE(95mL)との混合物中のピロリジン-3-オン塩酸塩(1:1)の撹拌懸濁液(97％、5.00g、39.9mmol)にトリエチルアミン(14mL、0.100mol)を加え、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの2％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(2.43g、純度100％、収率34.759％)。
Figure 2024508687000443
工程2：1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-オールの合成
Figure 2024508687000444
三口丸底フラスコ内で、窒素下の0℃の無水THF(11mL)中の1Mブロモ(4-クロロフェニル)マグネシウム(3.1mL、3.15mmol)の撹拌溶液に1-ベンジルピロリジン-3-オン(500mg、2.85mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの2％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を茶色の油として得た(382.9mg、純度95％、収率44.298％、tr=0.58min)。LCMS(方法D)：m/z測定値288.1[M+H]+；
Figure 2024508687000445
工程3：3-アジド-1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジンの合成
Figure 2024508687000446
密閉バイアル内で、窒素下の0℃の無水DCM(16.414mL)中の1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-オール(935mg、3.25mmol)の溶液にアジド(トリメチル)シラン(0.86mL、6.51mmol)およびBF3エーテラート(0.80mL、6.51mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をもう1回40℃で一晩撹拌した。追加のアジド(トリメチル)シラン(0.86mL、6.51mmol)およびBF3エーテラート(0.80mL、6.51mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。追加のBF3エーテラート(0.80mL、6.50mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液の滴下によってクエンチした(発泡した)。DCMを加え、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの1％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題生成物を得た(535mg、純度100％、収率52.116％、tr=0.63min)。LCMS(方法E)：m/z測定値313.2[M+H]+；
Figure 2024508687000447
工程4：1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-アミンの合成
Figure 2024508687000448
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(452mg、1.72mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸(976mg、5.13mmol)をTHF(10mL)中の3-アジド-1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン(535mg、1.71mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。懸濁液をろ過し、数滴のTHFおよびEt2Oで洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(919mg、純度100％、収率85.126％、tr=0.48min)。LCMS(方法E)：m/z測定値287.2[M+H]+；
Figure 2024508687000449
工程5：N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(54)の合成
Figure 2024508687000450
バイアル内で、室温のDCM(15mL)中の4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼンスルホニルクロリド(107μL、0.487mmol)の撹拌懸濁液に1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-アミン；4-メチルベンゼンスルホン酸(300mg、0.475mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL、3.59mmol)を逐次的に加えた。反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈した。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの0％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の発泡体として得た(132.8mg、純度96.02％、収率47.596％、tr=2.01min)。生成物を減圧下にて45℃で乾燥させてもよい。LCMS(方法C)：m/z測定値587[M+H]+；
Figure 2024508687000451
実施例19：N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(55)
Figure 2024508687000452
工程1：1-ベンジルピロリジン-3-オンの合成
Figure 2024508687000453
密閉バイアル内で、室温の酢酸エチル(8,75mL)とDCE(95mL)との混合物中のピロリジン-3-オン塩酸塩(1:1)の撹拌懸濁液(97％、5.00g、39.9mmol)に(ブロモメチル)ベンゼン(5.5mL、46.3mmol)およびトリエチルアミン(14mL、0.100mol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの2％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(2,43g、純度100％、収率34％)。
Figure 2024508687000454
工程2：1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-オールの合成
Figure 2024508687000455
三口丸底フラスコ内で、窒素下の室温のドライTHF(2.2mL)中のマグネシウム(97mg、3.99mmol)とヨウ素結晶との撹拌懸濁液にドライTHF中の1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(97％、0.45mL、3.42mmol)の溶液を数滴加えた。脱色(オレンジ色から黄色)するまで反応を50℃で加熱した。次いで溶液の残部を滴下し、この温度で1時間(マグネシウムが消費されるまで)撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ドライTHF(1,5mL)中の1-ベンジルピロリジン-3-オン(500mg、2.85mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの0％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油として得た(335.5mg、純度100％、収率37％、tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z測定値322.2[M+H]+；
Figure 2024508687000456
工程3：3-アジド-1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
Figure 2024508687000457
密閉バイアル内で、窒素下の0℃のドライDCM(6,8mL)中の1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-オール(436mg、1.35mmol)の溶液にアジド(トリメチル)シラン(360μL、2.71mmol)およびBF3エーテラート(335μL、2.71mmol)を加えた。反応混合物を40℃まで温め、この温度で一晩撹拌した。追加のアジド(トリメチル)シラン(180μL、1.36mmol)およびBF3エーテラート(167μL、1.35mmol)を室温で加え、反応混合物を40℃でもう一晩撹拌した。追加のBF3エーテラート(500μL、4.05mmol)を室温で加え、反応混合物を40℃でもう一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液の滴下でクエンチした(発泡した)。EtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの2％～75％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(276.9mg、純度100％、収率59％、tr=0.68min)。LCMS(方法E)：m/z測定値347.2[M+H]+；
Figure 2024508687000458
工程4：1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-アミンの合成
Figure 2024508687000459
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(264mg、1.01mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(569mg、2.99mmol)をTHF(4,4mL)中の3-アジド-1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン(347mg、1.00mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、最小限のTHFで洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物の4-メチルベンゼンスルホン酸塩を白色の粉末として得た(601.1mg、純度98％、収率89％、tr=1.04min)。LCMS(方法E)：m/z測定値321.2[M+H]+；
Figure 2024508687000460
工程5：N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(55)の合成
Figure 2024508687000461
バイアル内で、室温のDCM(3,0046mL)中のトリエチルアミン(209μL、1.50mmol)と4-メチルベンゼンスルホン酸1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-アミニウム(200mg、0.300mmol)との撹拌懸濁液にトリエチルアミン(209μL、1.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3の半飽和溶液およびDCMで希釈し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器でろ過し、次いで真空中で濃縮し、DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～4％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(172mg、純度93.69％、収率82％、tr=2.10min)。LCMS(方法C)：m/z測定値621[M+H]+；
Figure 2024508687000462
実施例20：N-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(56)
Figure 2024508687000463
工程1：4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000464
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のDCM(70mL)中のピペリジン-4-オン塩酸塩(1:1)(98％、3.00g、21.7mmol)とDIPEA(23mL、0.132mol)との撹拌溶液にクロロギ酸ベンジル(6.2mL、43.6mmol)およびDMAP(265mg、2.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。次いでジクロロメタンおよび水を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの10％～75％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の油として得た(3.89g、純度100％、収率77％、tr=0.71min)。LCMS(方法D)；
Figure 2024508687000465
工程2：4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000466
三口丸底フラスコ内で、窒素下の0℃の無水THF(4.3mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg、2.14mmol)の撹拌溶液に0.5Mブロモ(4-クロロ-3-フルオロフェニル)マグネシウムの溶液(5.2mL、2.60mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えた。層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(239.4mg、純度100％、収率31％、tr=0.94)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000467
工程3：4-アジド-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000468
三口丸底フラスコ内で、無水DCM(2.8mL)中の4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(185mg、0.509mmol)の溶液を無水DCM(0.74mL)中のアジド(トリメチル)シラン(81μL、0.613mmol)とBF3エーテラート(377μL、3.06mmol)との溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(30mL)に注いだ。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(188.2mg、純度69％、収率66％、tr=1.08min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000469
工程4：4-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000470
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(150mg、0.572mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(300mg、1.58mmol)をTHF(2.5mL)中の4-アジド-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(69％、188mg、0.334mmol)と4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸ベンジル(31％、188mg、0.169mmol)との分割不可能な混合物の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、数滴のTHFで洗浄した。ろ液を濃縮した。水中のアセトニトリルの0％～100％(水およびアセトニトリル中0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相クロマトグラフィー(Redisep C18Aq - 30g)によって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(66.4mg、純度86％、収率47％、tr=0.65min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000471
工程5：4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000472
バイアル内で、室温のDCM(1.3mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(74％、66mg、0.135mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(94μL、0.674mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、35μL、0.204mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.7mg、0.0139mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を40℃で加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。有機層をNH4Clの飽和水溶液、次いでNaHCO3の飽和水溶液、最後にNaClの飽和水溶液で洗浄した。相分離器を用いて有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色のガムとして得た(34.9mg、純度94％、収率41％、tr=1.05min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000473
工程6：N-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2024508687000474
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(0.86mL)中の4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(35mg、0.0595mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(25μL、0.178mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。粗物質をデカライトに乾燥充填し、DCM中のMeOH(0.7N NH3)の1％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、水およびトリエチルアミン(41μL、0.297mmol)で洗浄した。水層をジクロロメタンおよびメチルテトラヒドロフランで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を水中のアセトニトリルの0％～100％(両方において0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィー(C18Aq - 15.5g)によって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。ジエチルエーテル中で残渣の塩交換を実施し、次いでEt2O中の2M塩化水素の溶液(0.30mL、0.595mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、45℃で24時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(16.5mg、純度99.56％、収率57％、tr=1.42min)。LCMS(方法C)：m/z測定値453[M+H]+；
Figure 2024508687000475
実施例21：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(57)
Figure 2024508687000476
工程1：3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000477
密閉バイアルにDCM(4.5968mL)中の1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-アミニウム-4-メチルベンゼンスルホネート(250mg、0.497mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12mg、0.0994mmol)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.49mmol)を装填した。4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼンスルホニルクロリド(0.13mL、0.596mmol)を加え、反応混合物を40℃で24時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液に次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHでトリチュレートし、ろ過し、MeOHで洗浄し、真空下で18時間乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮した。メタノール中のこの混合物の溶液(20mL)を室温でpTsOH官能化微多孔性ポリスチレン樹脂(MP-TsOH)(746mg、1.49mmol)と共に一晩撹拌した。追加のMP-TsOH(497mg、0.994mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。樹脂をろ過し、MeOHおよびDCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題生成物を無色の固体として得た(250mg、純度98％、収率78.12％、tr=1.11min)。LCMS(方法D)：m/z測定値653.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000478
工程2：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド(57)の合成
Figure 2024508687000479
丸底フラスコ内で、室温の無水アセトニトリル(10mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(98％、245mg、0.380mmol)の撹拌懸濁液にヨード(トリメチル)シラン(0.16mL、1.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のアンモニア性メタノールの5％～18％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、水(30mL)およびトリエチルアミン(0.53mL、3.80mmol)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で18時間乾燥させた。得られた固体をジエチルエーテル中の2M塩化水素(0.57mL、1.14mmol)で2時間トリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテル、ペンタンですすぎ、真空下にて45℃で4時間乾燥させて、表題化合物のHCl塩を白色の粉末として得た(79.1mg、純度99.72％、収率38.87％、tr=1.97min)。LCMS(方法C)：m/z測定値497.1[M+H]+；
Figure 2024508687000480
実施例22：N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(58)
Figure 2024508687000481
工程1：3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000482
三口丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水THF(2mL)中のマグネシウム(113mg、4.63mmol)と触媒量のヨウ素との撹拌懸濁液に無水THF(1.5mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-フルオロベンゼン(98％、430μL、3.48mmol)の溶液を数滴加えた。脱色(オレンジ色から黄色)が観察されるまで反応混合物を50℃で加熱した。次に、溶液の残部を滴下し、この温度で1時間(マグネシウムが消費されるまで)撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、無水THF(1.6mL)中の3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(95％、500mg、2.31mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液に注ぎ、EtOAcを加えた。層を分離し、次いで水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン中のEtOAcの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(590.4mg、純度100％、収率76％、tr=0.90min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000483
工程2：3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチルスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000484
丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水DCM(3.5mL)中の3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(250mg、0.745mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(414μL、2.97mmol)およびメタンスルホニルクロリド(115μL、1.49mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層をNaClの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(324mg、純度95％、収率100％)。粗物質を何ら精製せずに次の工程に直接用いた。
Figure 2024508687000485
工程3：3-アジド-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000486
密閉バイアルに無水DMF(1.78mL)中の3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチルスルホニルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(95％、155mg、0.356mmol)を装填し、次いでNaN3(28mg、0.428mmol)を室温で加え、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(20mL)およびEtOAcを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で1回およびNaClの飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン中のEtOAcの5％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(91.7mg、純度100％、収率77％、tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z測定値317.2[M-N3+H]+；
Figure 2024508687000487
工程4：3-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000488
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(67mg、0.256mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(145mg、0.763mmol)をTHF(1.4mL)中の3-アジド-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(92mg、0.254mmol)の撹拌溶液に逐次的に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、THFで洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物のp-トルエンスルホン酸塩を白色の粉末として得た(99mg、純度100％、収率77％、tr=0.63min)。LCMS(方法E)：m/z測定値335.2[M+H-APTS]+；
Figure 2024508687000489
工程5：3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000490
バイアル内で、室温のDCM(1.3mL)中の3-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル；4-メチルベンゼンスルホン酸(99mg、0.195mmol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン(136μL、0.976mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、51μL、0.295mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.5mg、0.0201mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層をNH4Clの飽和水溶液で1回、NaHCO3の飽和水溶液で1回、およびNaClの飽和水溶液で1回洗浄した。相分離器を用いて有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン中の酢酸エチルの10％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(65.3mg、純度100％、収率60％、tr=1.02min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000491
工程6：N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(58)の合成
Figure 2024508687000492
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(1.7mL)中の3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]アゼチジン-1-カルボン酸ベンジル(65mg、0.116mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(49μL、0.346mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール(+0.7Nアンモニア)の2％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、水およびトリエチルアミン(81μL、0.583mmol)を加えた。層を分離し、次いで水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルおよびEt2O中の2M塩化水素(0.60mL、1.20mmol)を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて45℃で2日間乾燥させて、表題化合物のHCl塩を白色の粉末として得た(28.4mg、純度97.99％、収率52％、tr=1.57min)。LCMS(方法C)：m/z測定値425[M+H-HCl]+；
Figure 2024508687000493
実施例23：N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(59)
Figure 2024508687000494
工程1：4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000495
密閉バイアル内で、DCM(2mL)中の4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩(150mg、0.561mmol)とトリエチルアミン(313μL、2.25mmol)との撹拌溶液に炭酸tert-ブトキシカルボニルtert-ブチル(123mg、0.561mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(1mL)およびDCM(1mL)を加え、水層をDCMで2回抽出した。有機層をNH4Clの飽和溶液、次いでNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、相分離器でろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(142mg、純度81％、収率70％、tr=0.58min)。LCMS(方法E)：m/z測定値295.3[M+H]+；
Figure 2024508687000496
工程2：4-(4-フルオロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000497
密閉バイアルにDCM(3mL)中の4-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70％、146mg、0.347mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(8.5mg、0.0694mmol)およびトリエチルアミン(145μL、1.04mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(65μL、0.382mmol)を反応混合物に加え、これを40℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈し、次いで層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。得られた白色の残渣を水中のアセトニトリルの0％～100％(水およびアセトニトリル中0.1％TFA)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(114mg、純度96％、収率61％、tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z測定値419.3[M-Boc+H]+；
Figure 2024508687000498
工程3：N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(59)の合成
Figure 2024508687000499
丸底フラスコ内で、室温のジエチルエーテル(2mL)中の4-(4-フルオロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(96％、114mg、0.211mmol)の撹拌懸濁液にEt2O中の2M塩化水素(1.1mL、2.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物のHCl塩を白色の固体として得た(89mg、純度98.32％、収率93％、tr=1.27min)。LCMS(方法B)：m/z測定値419.1[M+H]+；
Figure 2024508687000500
実施例24：N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド(60)
Figure 2024508687000501
工程1：5-(ベンジルチオ)-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジンの合成
Figure 2024508687000502
密閉バイアルに無水1,4-ジオキサン(13.086mL)中の5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(95％、1.00g、3.93mmol)およびDIPEA(1.4mL、7.85mmol)を装填した。反応混合物をアルゴンで5分間脱気した。次に、キサントホス(227mg、0.393mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.196mmol)およびベンジルメルカプタン(922μL、7.85mmol)を加え、反応混合物を105℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、デカライトのパッドでろ過し、ジオキサンおよびDCMで洗浄し、濃縮し、ヘプタン中のEtOAcの0％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色の油として得た(1072mg、純度96％、収率92％、tr=1.03min)。LCMS(方法D)：m/z測定値286.1[M+H]+；
Figure 2024508687000503
工程2：4-フェニル-4-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン)-3-スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000504
密閉バイアル内で、窒素下の0℃のアセトニトリル(4.41mL)中の5-ベンジルスルファニル-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(150mg、0.526mmol)の撹拌溶液に水(0.1119mL)、酢酸(0.1692mL)、および1,3-ジクロロ-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(207mg、1.05mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、DCM(5mL)に溶解し、0℃の5％NaHCO3(10mL)でクエンチした。有機層を相分離器で乾燥させ、DCM(3mL)中の4-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(174mg、0.631mmol)およびトリエチルアミン(0.37mL、2.63mmol)の溶液に滴下し、40℃で一晩撹拌した。NaHCO3の半飽和溶液を加え、混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮し、DCM中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をヘプタン中のEtOAcの0％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(16.2mg、純度91％、収率5.59％、tr=1.0min)。LCMS(方法E)：m/z測定値402.3[M-H+Boc]+；
Figure 2024508687000505
工程3：N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド(60)の合成
Figure 2024508687000506
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル(0.1996mL)中のジオキサン中の4M塩化水素(0.20mL、0.798mmol)の撹拌溶液に4-フェニル-4-[[6-(トリフルオロメトキシ)-3-ピリジル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(91％、11mg、0.0200mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて45℃で一晩乾燥させて、予想される化合物のHCl塩を白色の粉末として得た(6.9mg、純度97.23％、収率76.77％、tr=1.30min)。LCMS(方法C)：m/z測定値402.0[M+H]+；
Figure 2024508687000507
実施例25：N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(61)
Figure 2024508687000508
工程1：4-フェニル-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000509
密閉バイアルにDCM(15mL)中の4-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.959mmol)、DMAP(23mg、0.192mmol)およびトリエチルアミン(535μL、3.84mmol)を装填した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(179μL、1.05mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌し、ついで反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)、水(10mL)、およびジクロロメタン(10mL)の添加によってクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した(1×15mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(438mg、純度100％、収率91％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値523.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000510
工程2：N-(4-フェニル-4-ピペリジル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000511
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル中の2M塩化水素の撹拌溶液(25mL、49.2mmol)に4-フェニル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(435mg、0.869mmol)を加えた。混合物を室温で36時間撹拌し、次いでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で3日間乾燥させて、表題化合物のHCl塩を白色の粉末として得た(345mg、純度100％、収率91％、tr=0.64min)。LCMS(方法E)：m/z測定値
Figure 2024508687000512
工程3：N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(61)の合成
Figure 2024508687000513
窒素下の密閉バイアル内で、DCM(2.289mL)およびメタノール(1mL)中のN-(4-フェニル-4-ピペリジル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(100mg、0.229mmol)とホルムアルデヒド(8.2mg、0.275mmol)との溶液を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.035mL、0.252mmol)および酢酸(0.026mL、0.458mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ポリマー結合NaBH3CN(229mg、0.458mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物をろ過し、残渣をMeOHで洗浄し、ろ液を濃縮し、その後DCM中の(MeOH +2％NH4OH)の5％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを集め、Et2O(5mL)およびEt2O中の2N HCl(5mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、次いで真空下にて45℃で一晩乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(77.2mg、純度100％、収率75％、tr=1.25min)。LCMS(方法B)：m/z測定値415[M+H]+；
Figure 2024508687000514
実施例26：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(62)
Figure 2024508687000515
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-((4-イソプロポキシフェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000516
密閉バイアルにDCM(2mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75mg、0.241mmol)およびトリエチルアミン(101μL、0.724mmol)を装填した。次いで4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、64mg、0.265mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を40℃で2時間加熱し、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5.9mg、0.0483mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈し、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(82mg、純度98％、収率65％、tr=1.05min)。LCMS(方法E)：m/z測定値409.4[M-Boc+H]+；
Figure 2024508687000517
工程2：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(62)の合成
Figure 2024508687000518
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のジエチルエーテル(1.5mL)中の4-(4-クロロフェニル)-4-[(4-イソプロポキシフェニル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(80mg、0.157mmol)の撹拌懸濁液にEt2O中の2M塩化水素(786μL、1.57mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.20mL、0.786mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。懸濁液をろ過し、Et2Oで洗浄し、40℃で一晩乾燥させて、表題化合物のHCl塩を白色の固体として得た(47mg、純度99.73％、収率67％、tr=1.56min)。LCMS(方法C)m/z測定値409[M+H]+；
Figure 2024508687000519
実施例27：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(63)
Figure 2024508687000520
工程1：4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの合成
Figure 2024508687000521
冷却器を備えた丸底フラスコ内で、水(10mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.65mL、3.84mmol)と、亜硫酸ナトリウム(1081mg、8.44mmol)と、NaHCO3(0.71g、8.44mmol)との溶液を65℃で20時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣にメタノール(10mL)を加え、懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いでろ過した。残渣をMeOHで洗浄し、ろ液を濃縮して表題化合物を白色の粉末として得た(430mg、収率45％、tr=0.91min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000522
工程2：4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィニルクロリドの合成
Figure 2024508687000523
丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水DCM(4.3173mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(430mg、1.73mmol)の撹拌懸濁液にオキサリルジクロリド(0.23mL、2.60mmol)および無水DMF(0.0173mL)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(1.23g、純度25％、収率72％)。化合物はさらに精製せずに次の工程で用いた。
工程3：N-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィンアミドの合成
Figure 2024508687000524
丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水DCM(3.7473mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィニルクロリド(25％、1.10g、1.12mmol)の撹拌懸濁液に1-(3,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(98％、0.26mL、1.69mmol)およびトリエチルアミン(0.47mL、3.37mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用い、もう1回DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た(142mg、純度97％、収率33％、tr=0.86min)。LCMS(方法E)：m/z測定値376.2[M+H]+；
Figure 2024508687000525
工程4：3-(4-クロロフェニル)-3-[[N-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000526
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃のテトラクロロメタン(1.2mL、12.8mmol)中のN-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィンアミド(112mg、0.297mmol)の撹拌溶液に次亜塩素酸tert-ブチル(0.040mL、0.356mmol)を加えた。反応混合物を暗所にて0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて2℃で濃縮した。残渣を無水THF(0.9292mL)に溶解し、3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(108mg、0.327mmol)、DIPEA(156μL、0.891mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、3.7mg、0.0297mmol)を逐次的に加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)を加えた。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～6％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(145mg、純度90％、収率62％、tr=1.11min)。LCMS(方法E)：m/z測定値704.1[M+H]+；
Figure 2024508687000527
工程5：3-(4-クロロフェニル)-3-[[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000528
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃のアセトニトリル(2.75mL)と水(1.38mL)との混合物中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[N-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(145mg、0.206mmol)の撹拌溶液に硝酸セリウムアンモニウム(282mg、0.515mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、DCM中のMeOHの2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(77mg、純度91％、収率61％、tr=0.97min)。LCMS(方法E)：m/z測定値576.2；
Figure 2024508687000529
工程6：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(63)の合成
Figure 2024508687000530
密閉バイアル内で、無水ACN(3.4749mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(77mg、0.139mmol)の懸濁液を窒素下にて室温で撹拌した。ヨード(トリメチル)シラン(83mg、0.417mmol)を滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮し、DCM中のMeOH(0.7N NH3)の2％～15％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、水およびトリエチルアミン(0.19mL、1.39mmol)を加え、水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた油をジエチルエーテルに溶解し、ペンタンを加え、得られた固体をろ過して、予想される化合物をオフホワイト色の粉末として得た(24mg、純度92.9％、収率38％、tr=4.48min)。LCMS(方法F)：m/z測定値420；
Figure 2024508687000531
実施例28：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド(64)
Figure 2024508687000532
工程1：3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000533
三口丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水THF(90mL)中のマグネシウム(2.04g、84.1mmol)とヨウ素結晶との撹拌懸濁液に無水THF(50mL)中の1-ブロモ-4-クロロベンゼン(12.28g、64.2mmol)の溶液を数滴加えた。脱色(オレンジ色から無色)が観察されるまでグリニャール反応を50℃で加熱した。次いで、溶液の残部を滴下し、50℃で1時間(マグネシウムが消費されるまで)撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、無水THF(50mL)中の3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(97％、10.00g、44.2mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加えた。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMでトリチュレートし、ろ過し、数滴のDCMで洗浄し、真空下で乾燥させた。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールの0％～4％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを濃縮し、単離された最初の残渣と合わせて、表題化合物をベージュ色の固体として得た(8.939g、純度100％、収率60.9％、tr=0.89min)。LCMS(方法E)：m/z測定値332.3[M+H]+；
Figure 2024508687000534
工程2：3-アジド-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000535
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃の無水DCM(100mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(8.88g、26.8mmol)の溶液にアジド(トリメチル)シラン(4.3mL、32.1mmol)およびBF3エーテラート(20mL、0.161mol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)により0℃でクエンチし、次いで水(30mL)およびジクロロメタン(50mL)を加えた。水層をDCMで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物を茶色の油として得た(8.838g、純度70％、収率64.8％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値357.4[M+H]+；
Figure 2024508687000536
工程3：3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000537
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(4.22g、16.1mmol)に次いで4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(9.18g、48.2mmol)をTHF(76.5mL)中の3-アジド-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(70％、8.83g、17.3mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて45℃で48時間乾燥させて、表題化合物の4-メチルベンゼンスルホン酸塩を白色の固体として得た(6.68g、純度100％、収率76.7％、tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z測定値331.3[M+H]+；
Figure 2024508687000538
工程4：3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000539
丸底フラスコにDCM(117.86mL)中の3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；4-メチルベンゼンスルホン酸(6.41g、12.7mmol)、トリエチルアミン(14mL、0.102mol)および4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(2.6mL、15.3mmol)を装填した。4-ジメチルアミノピリジン(311mg、2.55mmol)を加え、反応混合物を40℃(ホットプレートは45℃に調節)で20時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを注いだ。層を分離した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHでトリチュレートし、ろ過し、MeOHで洗浄し、真空下で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(3.3g、純度97％、収率45.3％、tr=0.62min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000540
工程5：5-ベンジルスルファニル-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジンの合成
Figure 2024508687000541
密閉バイアルに脱気した無水1,4-ジオキサン無水物(21mL)中の5-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(0.58mL、4.13mmol)、Pd2(dba)3(95％、199mg、0.207mmol)、(5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル)-ジフェニル-ホスファン(98％、244mg、0.413mmol)を装填した。ベンジルメルカプタン(0.73mL、6.20mmol)を加え、反応混合物を105℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、デカライトのパッドでろ過し、ジオキサンおよびDCMで洗浄し、濃縮した。100％ヘプタンからヘプタン中の10％EtOAcの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって10カラム容量にわたって粗物質を精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.95g、純度95％、収率76.6％、tr=1.08min)。LCMS(方法E)：m/z測定値286[M+H]+；
Figure 2024508687000542
工程6：6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリドの合成
Figure 2024508687000543
温度計を備えた三口丸底フラスコ内で、窒素下の0℃のアセトニトリル(20mL)中の5-ベンジルスルファニル-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(0.95g、3.33mmol)の撹拌溶液に水(1mL)および酢酸(1.5mL)を逐次的に加え、続いて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(722mg、3.66mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、DCMに溶解し、0℃にて10mLの5％NaHCO3でクエンチした。有機層を分離し、相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン/DCM(100/0～1/1)の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。フラクションを収集し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を無色の油として得た(450mg、純度60％、収率30.993％)。
Figure 2024508687000544
工程7：3-(4-クロロフェニル)-3-[[6-(トリフルオロメトキシ)-3-ピリジル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000545
冷却器を備えた丸底フラスコ内で、無水DCM(9mL)中の6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(60％、450mg、1.03mmol)の撹拌懸濁液にN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、21mg、0.172mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(0.30mL、2.15mmol)、続いて3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(95％、300mg、0.862mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応を25℃で冷却し、混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチした。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM/MeOHの99/1～9/1の勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって20カラム容量にわたって粗物質を精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(212mg、純度70％、収率31％、tr=1.96min)。LCMS(方法G)：m/z測定値556[M+H]+；
Figure 2024508687000546
工程8：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド(64)の合成
Figure 2024508687000547
窒素下で、アセトニトリル(1.0mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[6-(トリフルオロメトキシ)-3-ピリジル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(70％、80mg、0.101mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(0.043mL、0.302mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。Et2O中の1M塩化水素(0.30mL、0.302mmol)を加え、混合物を25℃で30分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。アセトニトリル + 0.1％AcOH/水 + 0.1％AcOHの0％～100％の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィー(C18aq、25g)によって粗物質を精製した。フラクションを収集し、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMに取り込み、NaHCO3の1M溶液で洗浄した。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン(1mL)に溶解し、Et2O中の1M塩化水素(0.30mL、0.302mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。ジオキサンおよびEt2Oを真空下で除去した。残渣を無水Et2Oでトリチュレートし、ろ過し、無水Et2Oで洗浄し、真空下にて25℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た(11mg、純度94.81％、収率23％、tr=1.2min)。LCMS(方法H)：m/z測定値422[M+H]+；
Figure 2024508687000548
実施例29：N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(65)
Figure 2024508687000549
工程1：1-ベンジルピペリジン-4-オンの合成
Figure 2024508687000550
密閉丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(50mL)中のピペリジン-4-オン塩酸塩(98％、3.00g、21.7mmol)の撹拌懸濁液にK2CO3(7.49g、54.2mmol)およびブロモメチルベンゼン(3.1mL、26.0mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色の液体として得た(2.49g、純度87％、収率53％、tr=0.58min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000551
工程2：1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000552
丸底フラスコ内で、0℃のDME(36.459mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-オン(87％、1.00g、4.60mmol)と1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチル-ベンゼン(98％、916mg、4.60mmol)との撹拌溶液にDMEとtert-ブチルアルコールとの1:1混合物16mLに溶解したKOt-Bu(1.03g、9.19mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの1％～8％の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(811.1mg、純度91％、収率80％、tr=0.41min)。LCMS(方法E)：m/z測定値201.3[M+H]+；
Figure 2024508687000553
工程3：1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000554
密閉管内で、窒素下の室温の無水トルエン(36.80mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル(91％、810mg、3.68mmol)の撹拌溶液に2-ブロモ-5-フルオロピリジン(98％、661mg、3.68mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、1M NaHMDS(7.4mL、7.36mmol)を滴下した。溶液を0℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でpH7に達するようにクエンチし、次いでEtOAcを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAcの10％～80％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、予想される生成物をオフホワイト色の固体として得た(923.3mg、純度99％、収率84％、tr=0.53min)。LCMS(方法E)：m/z測定値296.4[M+H]+；
Figure 2024508687000555
工程4：1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000556
密閉管内で、H2SO4(2.6853mL)および水(0.6713mL)中の1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(99％、200mg、0.670mmol)の混合物を65℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水性30％NaOHでpH10～11に達するように塩基性化した。水およびDCMを加えて2つの均質な層を得、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(198.9mg、純度99％、収率94％、tr=0.47min)。LCMS(方法D)：m/z測定値314.2[M+H]+；
Figure 2024508687000557
工程5：1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-アミンの合成
Figure 2024508687000558
密閉管内で、1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(99％、335mg、1.06mmol)をアセトニトリル(3.00mL)および水(3.00mL)に装填し、溶解した。次いで[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(96％、484mg、1.08mmol)を装填し、反応を室温で一晩および80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で一晩乾燥させた。残渣をEt2Oに溶解し、Et2O中の2M塩化水素(11mL、21.2mmol)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄した。得られたガムをMeOHに溶解し、減圧下で濃縮した。残渣をNa2CO3の飽和水溶液にpH10に達するように注ぎ、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の油として得た(270mg、純度65％、収率58％、tr=0.45min)。LCMS(方法D)：m/z測定値286.2[M+H]+；
Figure 2024508687000559
工程6：N-[1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000560
密閉バイアルにDCM(5.1633mL)中の1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-アミン(59％、270mg、0.558mmol)およびトリエチルアミン(0.39mL、2.79mmol)を装填した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、116μL、0.670mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(14mg、0.112mmol)を加え、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の発泡体として得た(262.7mg、純度100％、収率92％、tr=0.68min)。LCMS(方法D)：m/z測定値510.2[M+H]+；
Figure 2024508687000561
工程7：N-[4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000562
窒素下のDCE(12mL)中のクロロギ酸1-クロロエチル(99％、0.10mL、0.954mmol)の撹拌溶液にN-[1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(100％、243mg、0.477mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(12mL)に溶解し、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5、15mL)でトリチュレートし、得られた白色の粉末をろ過し、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5、2×5mL)で2回洗浄した。得られた固体をもう1回ジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5、10mL)でトリチュレートし、得られた粉末をろ過し、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5、2×5mL)で洗浄し、真空下にて45℃で乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(132.8mg、純度99％、収率66％、tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z測定値420.4[M+H]+；
Figure 2024508687000563
工程8：N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(65)の合成
Figure 2024508687000564
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のEt2O(3.4mL)中のN-[4-(5-フルオロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(133mg、0.317mmol)の撹拌懸濁液にEt2O中の2M HCl(2.4mL、4.80mmol)の溶液を加えた。10分後、MeOH(3.4mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、Et2Oで3回洗浄し(3×5mL)、45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(112.3mg、純度99.02％、収率78％、tr=0.62min)。LCMS(方法H)：m/z測定値420[M+H]+；
Figure 2024508687000565
実施例30：N-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(66)
Figure 2024508687000566
工程1：4-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-ニトロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000567
窒素下の-78℃の三口フラスコ内で、THF/ヘプタン中の2Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)の撹拌溶液(1.3mL、2.52mmol)に無水THF(6mL)中の4-ニトロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(553mg、2.40mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。次に、THF中の0.5M ZnCl2の溶液(6.0mL、3.00mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を0℃まで温め、0℃で5分間撹拌した後、0.15Mトリシクロ[1.1.1.01,3]ペンタン(8.0mL、1.20mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(12mL)を0℃で加え、この温度で1時間撹拌した。次に、EtOAc(20mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(15mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNH4Clの飽和水溶液(15mL)で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAcの2％～100％の勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(80.9mg、純度98％、収率22％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000568
工程2：4-アミノ-4-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000569
密閉バイアルに水(0.5mL)とMeOH(2mL)との混合物中の4-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-ニトロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(79mg、0.267mmol)、NH4Cl(57mg、1.07mmol)および鉄(60mg、1.07mmol)を装填した。反応混合物を70℃まで温め、この温度で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、MeOHで2回洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンの混合物(10mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液(10mL)を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(69.5mg、純度95％、収率93％、tr=0.58min)。LCMS(方法E)：m/z測定値267.4[M+H]+；
Figure 2024508687000570
工程3：4-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000571
丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(2.5mL)中の4-アミノ-4-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(67mg、0.252mmol)とピリジン(41μL、0.503 mmol)との撹拌懸濁液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、52μL、0.302mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの半飽和水溶液(10mL)でクエンチし、次いでジクロロメタン(15mL)を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)で1回、重炭酸ナトリウムの飽和水層で1回、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のアンモニア性メタノール(0.7N)の0％～10％の勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(75.1mg、純度98％、収率60％、tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z測定値513.4[M+Na]+；
Figure 2024508687000572
工程4：N-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(66)の合成
Figure 2024508687000573
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のEt2O(1.5mL)中の4-(1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75mg、0.153mmol)の撹拌溶液にジオキサン中の4M塩化水素(380μL、1.52mmol)の溶液を加えた。反応混合物をこの温度で撹拌した。4時間後、Et2O中の2M塩化水素の溶液(800μL、1.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し(2×2mL)、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(56.8mg、純度100％、収率87％、tr=1.23min)。LCMS(方法H)：m/z測定値391[M+H]+；
Figure 2024508687000574
実施例31：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド(67)
Figure 2024508687000575
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-[(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000576
密閉バイアルにDCM(2.2807mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95％、75mg、0.229mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5.6mg、0.0458mmol)およびトリエチルアミン(96μL、0.688mmol)を装填した。6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(95％、47μL、0.252mmol)を反応混合物に加え、40℃で一晩撹拌した。追加のN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5.6mg、0.0458mmol)、6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(95％、28mg、0.115mmol)およびトリエチルアミン(48μL、0.344mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液を加えた。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(75mg、純度96％、収率62％、tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z測定値532.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000577
工程2：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド(67)の合成
Figure 2024508687000578
丸底フラスコ内で、室温のEt2O(2.269mL)中の4-(4-クロロフェニル)-4-[(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(73mg、0.143mmol)の撹拌溶液にEt2O中の2M HCl(0.72mL、1.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。追加のEt2O中の2M HCl(1.0mL、2.00mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。次に、1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.80mL、3.20mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をろ過し、Et2O(5mL)で洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させた。得られた粉末を水中のアセトニトリルの0％～100％(水およびアセトニトリル中0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残渣をEt2O中の2M HCl(0.72mL、1.43mmol)で2時間撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて40℃で3日間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(34mg、純度98.99％、収率54％、tr=1.25min)。LCMS(方法H)：m/z測定値410[M+H]+；
Figure 2024508687000579
実施例32：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(68)
Figure 2024508687000580
工程1：N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィンアミドの合成
Figure 2024508687000581
丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水DCM(3.8836mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィニルクロリド(95％、300mg、1.17mmol)の撹拌懸濁液にTHF中の2Mメチルアミン(0.87mL、1.75mmol)およびトリエチルアミン(0.49mL、3.50mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をろ過し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～6％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を薄黄色の油として得た(151mg、純度92％、収率50％、tr=0.75min)。LCMS(方法E)：m/z測定値240.1[M+H]+；
Figure 2024508687000582
工程2：3-(4-クロロフェニル)-3-[[N-メチル-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000583
密閉バイアル内で、窒素下の0℃のテトラクロロメタン(1.7mL、18.1mmol)中のN-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィンアミド(100mg、0.418mmol)の撹拌溶液に次亜塩素酸tert-ブチル(0.057mL、0.502mmol)を加えた。反応混合物を暗所にて0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて2℃で濃縮した。残渣を無水THF(1.3076mL)に溶解し、次いで3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(152mg、0.460mmol)、DIPEA(219μL、1.25mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、5.2mg、0.0418mmol)を逐次的に加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)を加えた。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOH(0.7N NH3)の2％～10％の勾配を用い、もう1回DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～4％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を薄黄色の発泡体として得た(112mg、純度96％、収率45％、tr=1.05min)。LCMS(方法E)：m/z測定値568.4[M+H]+；
Figure 2024508687000584
工程3：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(68)の合成
Figure 2024508687000585
窒素下の密閉バイアル内で、アセトニトリル(1.8929mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[N-メチル-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(96％、112mg、0.189mmol)の溶液を室温で撹拌した。次に、ヨード(トリメチル)シラン(0.081mL、0.568mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。MeOH(0.092mL、2.27mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～8％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを集め、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、相分離器でろ過し、真空中で濃縮した。Et2O中の2M HCl(0.95mL、1.89mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて45℃で一晩乾燥させて、表題化合物のビス(HCl)塩をオフホワイト色の粉末として得た(23.3mg、純度98.86％、収率26％、tr=1.41min)。LCMS(方法H)：m/z[M+H]+；
Figure 2024508687000586
実施例33：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(69)
Figure 2024508687000587
窒素下の密閉バイアル内で、DCM(1.3mL)およびMeOH(0.6mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(60mg、0.131mmol)とホルムアルデヒド(4.7mg、0.157mmol)との溶液を室温で10分間撹拌した。次に、Et3N(20μL、0.144mmol)およびAcOH(19μL、0.328mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ポリマー結合NaBH3CN(131mg、0.262mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン中アンモニア性メタノールの2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残渣をEt2O中の2M HCl(656μL、1.31mmol)でトリチュレートし、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(47.4mg、純度99.86％、収率77％、tr=1.36min)。LCMS(方法H)：m/z測定値435.1[M+H]+；
Figure 2024508687000588
実施例34：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(70)
Figure 2024508687000589
密閉バイアル内で、DCM(1mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(50mg、0.109mmol)とトリエチルアミン(76μL、0.547mmol)との撹拌溶液に重炭酸ジ-tert-ブチル(25mg、0.115mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～3％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。残渣をペンタンでトリチュレートし、ろ過し、ペンタンで洗浄し、真空下にて50℃で4日間乾燥させて、表題化合物を無色の油として得た(45.3mg、純度98.4％、収率78.3％、tr=2.87min)。LCMS(方法H)：m/z測定値519[M-H]-；
Figure 2024508687000590
実施例35：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(71)
Figure 2024508687000591
窒素下の密閉バイアル内で、MeOH(2.3763mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.238mmol)の撹拌溶液にオキセタン-3-オン(0.030mL、0.475mmol)および酢酸(0.027mL、0.475mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ポリマー結合NaBH3CN(238mg、0.475mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、残渣をMeOHおよびEtOAcで洗浄し、ろ液を濃縮し、次いでDCM中のMeOHの0％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望のフラクションを集め、真空中で濃縮した。得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、ろ過し、真空下にて45℃で72時間乾燥させて、表題生成物を白色の粉末として得た(70.7mg、純度98.9％、収率62％、tr=1.49min)。LCMS(方法H)：m/z測定値477[M+H]+；
Figure 2024508687000592
実施例36：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(72)
Figure 2024508687000593
バイアル内で、室温のDCM(1.6466mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(98％、70mg、0.163mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(114μL、0.815mmol)およびメタンスルホニルクロリド(15μL、0.196mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、4.0mg、0.0326mmol)を加え、反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を40℃で一晩加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液を加えた。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、予想される生成物を無色の油として得た。Et2Oを加え、形成された析出物をろ過し、Et2Oで洗浄した。析出物を合わせ、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、予想される化合物を白色の粉末として得た(41.8mg、純度97.77％、収率50.25％、tr=2.37min)。LCMS(方法H)：m/z測定値499.1[M+H]+；
Figure 2024508687000594
実施例37：N-(4-(5-クロロチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(73)
Figure 2024508687000595
工程1：4-カルバモイル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000596
スクリューバイアル内で、室温のDCM(51mL)中の4-アミノ-4-カルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95％、1.50g、5.86mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(3.3mL、23.4mmol)、DMAP(99％、145mg、1.17mmol)および4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、1.2mL、7.03mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)でクエンチし、次いで水(20mL)およびDCMを加えた。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。DCM中のアンモニア性MeOHの1％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た(2.46g、純度100％、収率90％、tr=0.83min)。LCMS(方法E)：m/z測定値368.3[M-C(=O)OtBu+H]+；
Figure 2024508687000597
工程2：4-カルバモチオイル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000598
密閉バイアルに無水THF(12mL)中の4-カルバモイル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、1.71mmol)およびローソン試薬(97％、357mg、0.856mmol)を逐次的に装填した。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、水(15mL)およびジクロロメタン(15mL)を加えた。水層をジクロロメタン(15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(548mg、純度100％、収率66％、tr=0.91min)。LCMS(方法E)：m/z測定値384.3[M-C(=O)OtBu+H]+；
Figure 2024508687000599
工程3：4-チアゾール-2-イル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000600
密閉バイアルにアセトン(20mL)中の4-カルバモチオイル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(98％、515mg、1.04mmol)およびクロロアセトアルデヒド(50％水溶液)(269μL、2.09mmol)を装填した。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)およびEtOAc(10mL)を加えた。水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの1％～4％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(128mg、純度97％、収率23％、tr=0.98min)。LCMS(方法E)：m/z測定値508.3[M+H]+；
Figure 2024508687000601
工程4：4-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000602
密閉バイアルに無水DMF(13.75mL)中の4-チアゾール-2-イル-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(97％、275mg、0.526mmol)およびN-クロロスクシンイミド(77mg、0.578mmol)を装填した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加のN-クロロスクシンイミド(70mg、0.526mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、水(10mL)および酢酸エチル(10mL)を加えた。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの10％～40％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(93.1mg、純度97％、収率32％、tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z測定値[M-tBu+H]+；
Figure 2024508687000603
工程5：N-(4-(5-クロロチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(73)の合成
Figure 2024508687000604
窒素下の密閉管内で、ジオキサン中の4M塩化水素(803μL、3.21mmol)をドライ1,4-ジオキサン(870μL)中の4-(5-クロロチアゾール-2-イル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(87mg、0.161mmol)の撹拌溶液に加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液にMeOHを加えて溶解し、次いで混合物を濃縮した。残渣をMeOH(3mL)中で超音波処理し、懸濁液を撹拌Et2O(30mL)に滴下した。懸濁液を室温で30分間撹拌し、次いでろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(70mg、純度96.1％、収率87％、tr=1.21min)。LCMS(方法H)：m/z測定値442[M+H]+；
Figure 2024508687000605
実施例38：N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(74)
Figure 2024508687000606
工程1：3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000607
三口丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水THF(3.41mL)中のマグネシウム(106mg、4.36mmol)とヨウ素(一結晶)との撹拌懸濁液に無水THF(1.47mL)中の1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(95％、576mg、3.13mmol)の溶液を数滴加えた。次いで反応混合物の脱色(オレンジ色から無色)が観察されるまで、先の溶液を数滴加えることによって反応混合物を60℃で加熱した。次いで、溶液の残部を60℃で滴下し、反応を60℃で1時間撹拌した。この時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、無水THF(1.47mL)中の3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(98％、500mg、2.23mmol)の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を滴下してクエンチした。EtOAcを加え(5mL)、2つの層を室温で一晩撹拌した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの20％～100％の勾配を用いた固体析出物とのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(381.5mg、純度91％、収率49％、tr=0.86min)。LCMS(方法E)：m/z測定値316.3[M+H]+；
Figure 2024508687000608
工程2：3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000609
密閉バイアルに3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(91％、380mg、1.10mmol)、クロロアセトニトリル(7.0mL、0.111mol)およびトリフルオロ酢酸(2.1mL、27.4mmol)を逐次的に装填した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃の水に注ぎ、pH9まで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(205.7mg、純度96％、収率46％、tr=0.87min)。LCMS(方法E)：m/z測定値391.3[M+H]+；
Figure 2024508687000610
工程3：3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000611
密閉バイアルにEtOH(4.19mL)と酢酸(0.84mL)との混合物中の3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(96％、205mg、0.504mmol)およびチオ尿素(50mg、0.655mmol)を装填した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液を加えた(水相がpH9になるまで)。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～8％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(151.9mg、純度90％、収率86％、tr=0.60min)。LCMS(方法E)：m/z測定値315.3[M+H]+；
Figure 2024508687000612
工程4：3-(4-フルオロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000613
密閉バイアルにDCM(2.2067mL)中の3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(75mg、0.239mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5.8mg、0.0477mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.19mmol)を装填した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(49μL、0.286mmol)を加え、反応混合物を40℃で20時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(113.9mg、純度97％、収率86％、tr=1.00min)。LCMS(方法D)：m/z測定値561.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000614
工程5：N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(74)の合成
Figure 2024508687000615
丸底フラスコ内で、室温の無水ACN(5.2877mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(97％、114mg、0.205mmol)の撹拌懸濁液にヨード(トリメチル)シラン(88μL、0.615mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O中の2M HCl(2.5mL、5.00mmol)およびEt2O(5mL)中で30分間撹拌し、次いでMeOH(0.2mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、Et2Oおよびペンタンで洗浄し、真空下にて45℃で2時間乾燥させた。残渣をMeOH(5mL)に懸濁し、7Mアンモニア性MeOH(0.20mL、1.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(8mL)とDCM(8mL)とMeOH(0.8mL)との混合物でトリチュレートし、室温で30分間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液をpH9に達するように加えた。層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O中の2M HCl(2.1mL、4.10mmol)およびEt2O(2mL)で2時間再びトリチュレートし、減圧下で濃縮した。ベージュ色の固体を最小限のMeOHで溶解し、Et2Oに注いだ。析出した生成物をろ過し、Et2Oですすぎ、真空下にて45℃で24時間乾燥させて、表題生成物の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た(49.3mg、純度99.62％、収率54％、tr=1.22min)。LCMS(方法H)：m/z測定値405.2[M+H]+；
Figure 2024508687000616
実施例39：N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(75)
Figure 2024508687000617
工程1：4-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000618
密閉バイアル内で、DCM(2.7mL)中の4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩(150mg、0.561mmol)とトリエチルアミン(313μL、2.25mmol)との撹拌溶液に炭酸tert-ブトキシカルボニルtert-ブチル(110mg、0.505mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびDCMを加え、水層をDCMで2回抽出した。有機層をNH4Clの飽和溶液、次いでNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、相分離器でろ過し、次いで減圧下で濃縮した。DCM中のアンモニア性メタノールの5％～15％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(112mg、純度82％、収率55.6％、tr=0.60min)。LCMS(方法E)：m/z測定値295.3[M+H]+；
Figure 2024508687000619
工程2：4-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-イソプロポキシフェニル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000620
密閉バイアル内で、室温のDCM(2.7mL)中の4-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(82％、112mg、0.312mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(130μL、0.936mmol)、4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、54μL、0.343mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(7.6mg、0.0624mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液とで希釈した。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。得られた白色の残渣を水中のアセトニトリルの0％～100％(水およびアセトニトリル中0.1％TFA)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィーによって再精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(97.8mg、純度100％、収率63.6％、tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z測定値515.4[M+Na]+；
Figure 2024508687000621
工程3：N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(75)の合成
Figure 2024508687000622
丸底フラスコ内で、室温のEt2O(1.88mL)中の4-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-イソプロポキシフェニル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(98mg、0.199mmol)の撹拌懸濁液にEt2O中の2M HCl(1.0mL、2.07mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加の1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.50mL、1.99mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。追加の1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.99mL、3.97mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて45℃で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た(75.6mg、純度100％、収率88.8％、tr=1.19min)。LCMS(方法H)：m/z測定値393.2[M+H]+；
Figure 2024508687000623
実施例40：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(76)
Figure 2024508687000624
工程1：N-[3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000625
DCM(3.2mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.356mmol)とDIPEA(249μL、1.43mmol)との撹拌溶液に3-メチルブタノイルクロリド(48μL、0.392mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。次いで水(5mL)およびジクロロメタン(10mL)を加えた。層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。残渣を2mLのジクロロメタン、次いでジエチルエーテル(4mL)およびペンタン(4mL)に溶解した。得られた懸濁液をろ過し、ペンタンで洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(147.9mg、純度98.77％、収率82％、tr=2.62min)。LCMS(方法H)：m/z測定値505[M+H]+；
Figure 2024508687000626
工程2：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(76)の合成
Figure 2024508687000627
窒素下の密閉管内で、無水THF(1.8mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(97mg、0.193mmol)の溶液を0℃で撹拌した。2M BH3・SMe2(289μL、0.578mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間および60℃で4時間撹拌した。混合物を0℃で撹拌し、MeOH(1.5mL)を滴下した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで水性4N HCl(1.5mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。混合物を水性4N NaOH(2mL、pH12.5)で塩基性化し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの1％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をEt2Oで希釈し、Et2O中の2M HCl(0.96mL、1.93mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(68.9mg、純度100％、収率68％、tr=1.69min)。LCMS(方法H)：m/z測定値491.2[M+H]+；
Figure 2024508687000628
実施例41：N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド(77)
Figure 2024508687000629
工程1：4-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000630
密閉バイアル内で、DCM(2mL)中の4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン二塩酸塩(150mg、0.561mmol)とトリエチルアミン(313μL、2.25mmol)との撹拌溶液に炭酸tert-ブトキシカルボニルtert-ブチル(123mg、0.561mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(5mL)およびDCM(5mL)を加え、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した(2×10mL)。合わせた有機層をNH4Clの飽和溶液(10mL)、次いでNaHCO3の飽和溶液(10mL)、最後に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。相分離器を用いて有機層をろ過し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(163mg、純度82％、収率81％、tr=0.60min)。LCMS(方法E)：m/z測定値295.3[M+H]+；
Figure 2024508687000631
工程2：4-(4-フルオロフェニル)-4-[(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000632
DCM(1.5mL)中の4-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(82％、80mg、0.223mmol)と、トリエチルアミン(93μL、0.669mmol)と、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5.4mg、0.0446mmol)との撹拌溶液に6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(95％、61mg、0.245mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。追加の6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(95％、28 mg、0.112mmol)、トリエチルアミン(47μL、0.334mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.7mg、0.0223mmol)を室温で加え、反応混合物を40℃でさらに6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DCM(10mL)で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を加えた。層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0.5％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(112.4mg、純度96％、収率98％、tr=1.04min)。LCMS(方法E)：m/z測定値516.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000633
工程3：N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド(77)の合成
Figure 2024508687000634
丸底フラスコ内で、Et2O(0.55mL)中の4-(4-フルオロフェニル)-4-[(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(112mg、0.226mmol)の撹拌溶液にEt2O中の4M HCl(0.65mL、2.60mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過し、Et2Oで2回洗浄した(2×2mL)。得られた白色の粉末を最小限のMeOHに溶解し、Et2O(20mL)にゆっくりと注いだ。懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いでろ過し、Et2Oで2回洗浄し(2×2mL)、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(78.1mg、純度97.7％、収率79％、tr=1.15min)。LCMS(方法H)：m/z測定値394[M+H]+；
Figure 2024508687000635
実施例42：N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(78)
Figure 2024508687000636
工程1：3-(4-フルオロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000637
密閉バイアルにDCM(2.2067mL)中の3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(75mg、0.239mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5.8mg、0.0477mmol)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.19mmol)を装填した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(49μL、0.286mmol)を加え、反応混合物を40℃で20時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(113.9mg、純度97％、収率86％、tr=1.00min)。LCMS(方法D)：m/z測定値561.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000638
工程2：N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド(78)の合成
Figure 2024508687000639
丸底フラスコ内で、室温の無水ACN(4.1651mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-イソプロポキシフェニル)スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(97％、85mg、0.162mmol)の撹拌懸濁液にヨード(トリメチル)シラン(69μL、0.485mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O中の2M HCl(2.5mL、5.00mmol)およびEt2O(5mL)で30分間トリチュレートし、次いでMeOH(0.2mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、Et2Oおよびペンタンで洗浄し、真空下にて45℃で2時間乾燥させた。残渣をMeOH(5mL)に懸濁し、MeOH中の7Mアンモニア(0.20mL、1.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(8mL)、DCM(8mL)、およびMeOH(0.8mL)でトリチュレートし、室温で30分間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液をpH9に達するように加えた。層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中の2M塩化水素(2.0mL、4.00mmol)およびEt2O(2 mL)で2時間再びトリチュレートし、減圧下で濃縮した。ピンク色のガムを最小量のMeOHに溶解し、Et2Oに注いだ。析出した生成物をろ過し、少量のエーテルで洗浄し、真空下にて45℃で24時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を薄ピンク色の固体として得た(16.8mg、純度94.49％、収率24％、tr=1.14min)。LCMS(方法H)：m/z測定値379.2[M+H]+；
Figure 2024508687000640
実施例43：N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(79)
Figure 2024508687000641
工程1：3-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000642
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃の無水DCM(150mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(9.64g、29.1mmol)の溶液にアジド(トリメチル)シラン(4.6mL、34.9mmol)およびBF3・Et2O(22mL、0.174mol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で20時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)により0℃でクエンチし、次いで水(30mL)およびDCM(20mL)を加えた。水層をDCM(50mL)で1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3-アジド-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルと3-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジルとの混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた(9.99g、純度62％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値314.2[M+H]+。
窒素下の丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン(4.55g、17.4mmol)に次いでp-トルエンスルホン酸水和物(9.91g、52.1mmol)を室温のTHF(75mL)中の3-アジド-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルと3-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジルとの混合物の撹拌溶液(62％、9.99g、17.4mmol)に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。懸濁液をろ過し、THF(25mL)で洗浄し、真空下にて40℃で3日間乾燥させて、3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルのpTsOH塩を白色の粉末として得た(7.09g、収率80％)。次いでろ液を減圧下で濃縮した。粗物質をアイソクラチックモードの100％ジクロロメタンを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(1.1g、純度99％、収率20％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値314.2[M+H]+；
Figure 2024508687000643
工程3：rac-(3R,4R)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000644
0℃の無水ACN(40mL)の3-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジル(1.0g、3.19mmol)の撹拌溶液にジテトラフルオロホウ酸1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(98％、3.0g、8.30mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、25℃で16時間温めた。残渣をNaHCO3の飽和溶液およびDCMに取り込んだ。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。水中のアセトニトリルの0％～100％(両溶媒は0.1％AcOHを含有)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィー(C18aq 50g)によって粗物質を精製した。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3の飽和溶液およびDCMに取り込んだ。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た(220mg、純度62％、収率12％、tr=0.65min)。LCMS(方法D)：m/z測定値349.3[M+H]+。
工程4：rac-(3R,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000645
冷却器を備えた丸底フラスコ内で、無水DCM(4.0mL)中のrac-(3R,4R)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(136mg、0.391mmol)の撹拌懸濁液にN,N-ジエチルエタンアミン(0.11mL、0.782mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、0.196mmol)に続いて4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、0.10mL、0.587mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応を25℃まで冷却し、混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチした。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの1％～10％の勾配のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を鏡像異性体の混合物として得た(120mg、純度90％、収率48％、tr=1.05min)。LCMS(方法D)：m/z測定値573.4[M+H]+；
Figure 2024508687000646
工程5：rac-N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(79)の合成
Figure 2024508687000647
丸底フラスコ内で、室温のACN(3.036mL)中のrac-(3R,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(130mg、0.227mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(97μL、0.681mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。DCM中の2％NH4OHを含むMeOHの0％～7％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、次いで水、トリエチルアミン(158μL、1.13mmol)、およびNa2CO3の溶液(2N、pH10～12)を加えた。相を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト色の固体をEt2Oに再懸濁し、Et2O中の1M HClの溶液(2.3mL、2.27mmol)を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、45℃で24時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(49mg、純度97.4％、収率45％、tr=1.41min)。LCMS(方法H)：m/z439[M+H]+；
Figure 2024508687000648
実施例44：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド(80)
Figure 2024508687000649
工程1：3-(4-クロロフェニル)-3-[(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000650
DCM(2.0mL)中の3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(100mg、0.303mmol)の撹拌溶液に6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(95％、90mg、0.364mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(7.4mg、0.0607mmol)およびトリエチルアミン(92.147mg、0.9106mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DCM(13mL)で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(13mL)を加えた。層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(13mL)で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液(13mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中のメタノールの0％～1.5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末として得た(139mg、純度98％、収率85％、tr=1.03min)。LCMS(方法D)：m/z測定値530.04[M+H]+；
Figure 2024508687000651
工程2：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド(80)の合成
Figure 2024508687000652
丸底フラスコ内で、窒素下の室温の無水ACN(4.9mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[(6-イソプロポキシ-3-ピリジル)スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(131mg、0.247mmol)の撹拌溶液にヨード(トリメチル)シラン(106μL、0.741mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のACNに溶解し、Et2Oに注いだ。得られた懸濁液を1時間撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、45℃で1時間乾燥させた。次いで、残渣をジクロロメタン(10mL)と炭酸ナトリウムの半飽和水溶液(10mL)との混合物中で撹拌した。不均質混合物を1時間撹拌し、次いで分割した。水層をジクロロメタン(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(3mL)に懸濁し、次いでEt2O中の2M HCl溶液(1.3mL、2.60mmol)を加えた。懸濁液を3時間撹拌し、ろ過し、45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をオフホワイト色の粉末として得た(68.4mg、純度94.63％、収率61％、tr=5.24min)。LCMS(方法F)：m/z測定値396[M+H]+；
Figure 2024508687000653
実施例45：N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(81)
Figure 2024508687000654
DCM(3.2mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.356mmol)とDIPEA(249μL、1.43mmol)との撹拌溶液に3-メチルブタノイルクロリド(48μL、0.392mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、次いで水(5mL)およびジクロロメタン(10mL)を加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。残渣を2mLのジクロロメタンに次いでジエチルエーテル(4mL)およびペンタン(4mL)に溶解した。得られた懸濁液をろ過し、ペンタンで洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(147.9mg、純度98.77％、収率82％、tr=2.62min)。LCMS(方法H)：m/z測定値505[M+H]+；
Figure 2024508687000655
実施例46：N-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(82)
Figure 2024508687000656
工程1：1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024508687000657
密閉管内で、室温のエタノール(4.3mL)中の4-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95％、200mg、0.589mmol)の撹拌懸濁液にNaOH(1.2mL、11.8mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を氷水溶液に注ぎ、硫酸水素カリウムの飽和水溶液でpH=3に達するように酸性化した。形成された析出物をろ過し、水で洗浄し、減圧下にて50℃で4時間乾燥させて、表題化合物を茶色の固体として得た(191.6mg、純度94％、収率90％、tr=0.92min)。LCMS(方法E)：m/z測定値242.3[M+H-Boc]+；
Figure 2024508687000658
工程2：4-[[1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジル]カルバモイルアミノ]-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000659
密閉管内で、窒素下の室温のtert-ブタノール(3.6mL)中の1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(94％、130mg、0.358mmol)の撹拌溶液にアジドリン酸ジフェニル(100μL、0.465mmol)およびトリエチルアミン(100μL、0.716mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、次いでDCMを加えた。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの1％～8％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(90mg、純度94％、収率54％、tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z測定値651.4[M+H]+；
Figure 2024508687000660
工程3：4-アミノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000661
密閉バイアルに4-[[1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジル]カルバモイルアミノ]-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(94％、90mg、0.130mmol)およびN-(2-アミノエチル)エタン-1,2-ジアミン(0.42mL、3.90mmol)を装填した。反応混合物を130℃まで温め、この温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を140℃まで4時間温め、室温で2日間撹拌した。追加のN-(2-アミノエチル)エタン-1,2-ジアミン(0.49mL、4.55mmol)を室温で加え、反応混合物を140℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでジクロロメタンと塩化アンモニウムの飽和水溶液とを加えた。層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で1回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た(30.6mg、純度70％、収率27％、tr=0.61min)。LCMS(方法D)：m/z測定値313.2[M+H]+；
Figure 2024508687000662
工程4：4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000663
密閉バイアルにDCM(0.9328mL)中の4-アミノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90％、35mg、0.101mmol)、トリエチルアミン(70μL、0.504mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2.5mg、0.0202mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、21μL、0.121mmol)を加え、反応混合物を40℃で2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチした。次いで、ジクロロメタン(10mL)を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で1回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で1回および塩化ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で1回洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、予想される化合物を白色の固体として得た(17.5mg、純度97％、収率31％、tr=1.05min)。LCMS(方法E)；
Figure 2024508687000664
工程5：N-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(82)の合成
Figure 2024508687000665
丸底フラスコ内で、窒素下の室温のジエチルエーテル(0.14mL)中の4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.0565mmol)の撹拌懸濁液に1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.14mL、0.560mmol)の溶液を加えた。反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで3回洗浄し(3×3mL)、45℃で24時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(21mg、純度98.25％、収率77％、tr=1.31min)。LCMS(方法H)：m/z測定値437[M+H]+；
Figure 2024508687000666
実施例47：N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(83)
Figure 2024508687000667
工程1：4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000668
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル(1.8501mL)中の4-シアノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95％、250mg、0.737mmol)の撹拌溶液にジオキサン中の4M塩化水素(1.8mL、7.37mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、次いでろ過し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(186mg、純度98％、収率96％、tr=0.48min)。LCMS(方法D)：m/z測定値223.1[M+H]+；
Figure 2024508687000669
工程2：1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000670
密閉管内で、室温のACN(1.6248mL)中の4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(98％、186mg、0.705mmol)の撹拌懸濁液にブロモメチルベンゼン(0.10mL、0.846mmol)およびK2CO3(0.24g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を65℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～80％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(140.2mg、純度98％、収率62.4％、tr=0.58min)。LCMS(方法D)：m/z測定値313.2[M+H]+；
Figure 2024508687000671
工程3：1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000672
丸底フラスコ内で、H2SO4(1.7343mL)および水(0.4336mL)中の1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(98％、138mg、0.433mmol)の混合物を65℃で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水性30％NaOHでpH=10～11に達するように塩基性化した。水およびDCMを加えて2つの均質な層を得、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(150.6mg、純度87％、収率91.6％、tr=0.51min)。粗物質を何ら精製せずに次の工程に直接用いた。LCMS(方法E)：m/z測定値331.4[M+H]+；
Figure 2024508687000673
工程4：1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-アミンの合成
Figure 2024508687000674
密閉管内で、1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(87％、147mg、0.388mmol)を装填し、ACN(1.0997mL)および水(1.0997mL)に溶解した。次いでビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(96％、177mg、0.396mmol)を装填し、反応を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で一晩乾燥させた。残渣をEt2Oに溶解し、Et2O中の2M塩化水素(1.9mL、3.88mmol)を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄した。得られたガムをMeOHに溶解し、減圧下で濃縮した。残渣をNa2CO3の飽和水溶液にpH=10に達するように注ぎ、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄ピンク色の油として得た(103.1mg、純度83％、収率72.9％、tr=0.42min)。LCMS(方法D)：m/z測定値303.2[M+H]+；
Figure 2024508687000675
工程5：N-(1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000676
丸底フラスコにDCM(2.6mL)中の1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン(83％、103mg、0.283mmol)およびトリエチルアミン(0.16mL、1.12mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(57μL、0.334mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(6.9mg、0.0565mmol)を加え、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NH4Clの飽和水溶液を加えた。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液に次いでブラインで洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質(150mg)を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(120.4mg、純度99％、収率80.1％、tr=0.71min)。LCMS(方法D)：m/z測定値527.2[M+H]+；
Figure 2024508687000677
工程6：N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(83)
Figure 2024508687000678
窒素下のDCE(0.3635mL)中のN-[1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(99％、116mg、0.218mmol)の撹拌溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(62mg、0.436 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(0.3635mL)に溶解し、反応混合物を65℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト色の固体をジクロロメタンとメタノールの混合物(95:5、7mL)で一晩トリチュレートし、得られた白色の粉末をろ過し、DCMで2回およびジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5)で1回洗浄した。得られた白色の粉末をジクロロメタンとメタノールの混合物(95:5、5mL)で2時間再びトリチュレートし、得られた粉末をろ過し、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5)で2回洗浄し、真空下にて45℃で1時間乾燥させた。白色の粉末をジエチルエーテル(1mL)でトリチュレートし、ジエチルエーテル中の2M塩化水素(0.55mL、1.09mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、真空下にて45℃で一晩乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(40.5mg、純度95.65％、収率37.6％、tr=1.36min)。LCMS(方法H)：m/z測定値437[M+H]+；
Figure 2024508687000679
実施例48：N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(84)
Figure 2024508687000680
工程1：3-((N'-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホノアミドイミドアミド)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000681
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃のテトラクロロメタン(2.5mL、26.0mmol)中のN-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィンアミド(250mg、0.666mmol)の撹拌溶液に次亜塩素酸tert-ブチル(0.11mL、0.932mmol)を加えた。反応混合物を暗所にて0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて2℃で濃縮した。残渣を無水THF(2.0833mL)に溶解し、3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(230mg、0.733mmol)、DIPEA(349μL、2.00mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、8.2mg、0.0666mmol)を逐次的に加え、反応混合物を40℃で4時間および室温で40時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)を加えた。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～8％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、予想される化合物を黄色の油として得た(230mg、純度81％、収率41％、tr=1.07min)。LCMS(方法D)：m/z測定値688.4[M+H]+。
工程2：3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホノアミドイミドアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000682
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃のACN(3.612mL)と水(1.806mL)との混合物中の3-[[N-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(81％、230mg、0.271mmol)の撹拌溶液に硝酸セリウム(IV)アンモニウム(371mg、0.677mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、DCM中のMeOHの2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(109mg、純度90％、収率65％、tr=0.92min)。LCMS(方法D)：m/z測定値538.2[M+H]+；
Figure 2024508687000683
工程3：N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(84)の合成
Figure 2024508687000684
窒素下の密閉バイアル内で、ACN(1.8418mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-3-[[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(90％、110mg、0.184mmol)の溶液を室温で撹拌し、次いでヨード(トリメチル)シラン(0.079mL、0.553mmol)を薄黄色の懸濁液に加え、得られたオレンジ色の溶液を室温で2時間撹拌した。追加のヨード(トリメチル)シラン(0.039mL、0.276mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(0.13mL、3.32mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～8％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを収集し、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、相分離器でろ過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、ろ過して、予想される生成物を白色の粉末として得た(48mg、純度99.25％、収率64％、tr=1.41min)。LCMS(方法H)：m/z測定値434[M+H]+；
Figure 2024508687000685
実施例49：N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(85)
Figure 2024508687000686
工程1：3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000687
密閉バイアル内で、DCM(1mL)中のN-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.238mmol)とトリエチルアミン(0.13mL、0.951mmol)との撹拌溶液に重炭酸ジ-tert-ブチル(54mg、0.250mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、次いで合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液、NaClの飽和水溶液で1回洗浄し、相分離器でろ過し、次いで真空圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(129.1mg、純度95％、収率99％、tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z測定値543.2[M+Na]+；
Figure 2024508687000688
工程2：3-(4-クロロフェニル)-3-((N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000689
窒素下の密閉管内で、ドライTHF(2.2mL)中の3-(4-クロロフェニル)-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(123mg、0.237mmol)の溶液を0℃で撹拌した。ドライメタノール(14μL、0.355mmol)、トリフェニルホスフィン(93mg、0.355mmol)、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(70μL、0.355mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。NaHCO3の半飽和水溶液を加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの10％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを濃縮して、表題化合物を無色のガムとして得た(188.9mg、純度63％、収率94％、tr=1.08min)。LCMS(方法E)：m/z測定値557.2[M+Na]+；
Figure 2024508687000690
工程3：N-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(85)の合成
Figure 2024508687000691
丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル(2mL)中のジオキサン中の4M塩化水素(0.60mL、2.40mmol)の撹拌溶液に3-(4-クロロフェニル)-3-[メチル-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル-アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(63％、189mg、0.222mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、次いで0.7Nアンモニアを含むメタノールを加えた。得られた析出物をろ過し、次いでろ液を濃縮し、ジクロロメタン中の0.7Nアンモニアを含むメタノールの2％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。得られたガムを、水中のアセトニトリルの0％～100％(両溶離液中0.1％AcOH)の勾配を用いた逆相分取クロマトグラフィー(Redisep. C18 AQ 15.5g)によって精製した。所望のフラクションを合わせ、有機層を除去した。得られた水層をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、次いでジクロロメタンおよび数滴のメタノールを加えた。層を分離した。水層をジクロロメタンで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートし、ろ過し、ペンタンで洗浄し、真空下にて40℃で18時間乾燥させて、予想される化合物を白色の粉末として得た(15.1mg、純度99.36％、収率16％、tr=1.91min)。LCMS(方法C)：m/z測定値435[M+H]+；
Figure 2024508687000692
実施例50：N-(3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(86)
Figure 2024508687000693
工程1：8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの合成
Figure 2024508687000694
密閉丸底フラスコ内で、室温のアセトニトリル(30mL)中の8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン塩酸塩(1:1)(98％、2.00g、12.1mmol)の撹拌懸濁液にK2CO3(4.19g、30.3mmol)およびブロモメチルベンゼン(1.8mL、15.2mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油をEt2Oでトリチュレートした。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの10％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を薄黄色の液体として得た(2.362g、純度98％、収率88.664％、tr=0.41min)。LCMS(方法D)：m/z測定値216.2[M+H]+；
Figure 2024508687000695
工程2：8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000696
密閉丸底フラスコ内で、0℃のDME(35mL)中の8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(98％、1.30g、5.92mmol)と1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチル-ベンゼン(98％、1.18g、5.92mmol)との撹拌溶液にtert-ブタノール(9mL)とDME(9mL)との1:1混合物に溶解したカリウムtert-ブトキシド(1328mg、11.8mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM中のMeOH(0.7N NH3)の0.5％～2％の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(698mg、純度84％、収率44％、tr=0.43min)。LCMS(方法D)：m/z測定値227.4[M+H]+；
Figure 2024508687000697
工程3：8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000698
密閉バイアルに、N2下の室温の8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(250mg、1.10mmol)とフルオロベンゼン(99％、2.6mL、27.6mmol)との撹拌溶液にTHF中の1M[ビス(トリメチルシリル)アミノ]カリウム(2.2mL、2.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで反応混合物を100℃で18分間照射した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)に注ぎ、EtOAcを用いて2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘプタン中のEtOAcの10％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(220mg、純度100％、収率66％、tr=0.58min)。LCMS(方法D)：m/z測定値303.2[M+H]+；
Figure 2024508687000699
工程4：8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000700
丸底フラスコ内で、H2SO4(3.0325mL)および水(0.7581mL)中の8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル(235mg、0.777mmol)の混合物を65℃で2時間および80℃で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水性30％NaOHでpH=10～11に達するように塩基性化した。水およびDCMを加えて2つの均質な層を得、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(264mg、純度87％、収率92％、tr=0.51min)。LCMS(方法E)：m/z測定値321.2[M+H]+；
Figure 2024508687000701
工程5：8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンの合成
Figure 2024508687000702
密閉管内で、8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド(87％、264mg、0.717mmol)を装填し、アセトニトリル(2.0307mL)および水(2.0307mL)に溶解した。次いで[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(96％、328mg、0.731mmol)を装填し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和Na2CO3を加え、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、次いでEt2O(4mL)およびEt2O中の2M HCl(3.6mL、7.17mmol)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄した。得られた固体を真空下にて45℃で2時間乾燥させ、表題化合物の二塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た(239mg、純度97％、収率88.528％、tr=0.39min)。LCMS(方法E)：m/z測定値393.4[M+H]+；
Figure 2024508687000703
工程6：N-(8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000704
丸底フラスコにDCM(4mL)中の8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン；二塩酸塩(239mg、0.654mmol)およびトリエチルアミン(0.46mL、3.27mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.11mL、0.654mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(16mg、0.131mmol)を反応混合物に加え、40℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、Na2CO3の半飽和水溶液を加えた。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水アセトニトリル(4mL)およびピリジン(0.11mL、1.31mmol)を窒素下で加えた。を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、固体をACNで洗浄し、Na2CO3の半飽和溶液およびDCMに溶解した。水層をDCMでもう1回抽出し、合わせた有機層を相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(169mg、純度100％、収率50％、tr=0.73min)。LCMS(方法E)：m/z測定値517.4[M+H]+；
Figure 2024508687000705
工程7：N-(3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(86)の合成
Figure 2024508687000706
THF(1.6028mL)と、エタノール(1.6028mL)と、メタノール(20mL)との混合物中のN-(8-ベンジル-3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(92％、180mg、0.321mmol)の懸濁液。得られた均質な溶液をアルゴンでパージした。パラジウム炭素(10wt％、34mg、0.0321mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。溶液をデカライトのパッドでろ過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をメタノール(20mL)に溶解し、アルゴンでパージした。パラジウム炭素(10wt％、34mg、0.0321mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。溶液をデカライトのパッドでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体にジエチルエーテル(3mL)を加えて懸濁液を形成し、2M HCl(1.6mL、3.21mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物の塩酸塩を灰色の固体として得た(90mg、純度98.06％、収率61％、tr=1.28min)。LCMS(方法H)：m/z測定値427.3[M+H]+；
Figure 2024508687000707
実施例51：N-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(87)
Figure 2024508687000708
工程1：1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000709
窒素下の室温の無水トルエン(10.185mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル(91％、224mg、1.02mmol)の撹拌溶液に2-ブロモ-5-クロロピリジン(98％、200mg、1.02mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、2Mナトリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド(1.0mL、2.04mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でpH=7に達するようにクエンチし、EtOAcを加えた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAcの10％(シクロヘキサン中のEtOAc)～30％の勾配を用いたシリカゲル(カラム)上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た(270mg、純度100％、収率85％、tr=0.55min)。LCMS(方法E)：m/z測定値312.4[M+H]+；
Figure 2024508687000710
工程2：1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000711
密閉管内で、H2SO4(3.4685mL)および水(0.8671mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(100％、270mg、0.866mmol)の混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水性30％NaOHでpH＝10～11に達するように塩基性化した。水およびDCMを加えて2つの均質な層を得、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末として得た(276.3mg、純度98％、収率94.81％、tr=0.51min)。LCMS(方法E)：m/z測定値330.4[M+H]+；
Figure 2024508687000712
粗生成物はさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
工程3：1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-アミンの合成
Figure 2024508687000713
密閉管内で、1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(275mg、0.834mmol)を装填し、アセトニトリル(2.4mL)および水(2.4mL)に溶解した。フラスコに[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(96％、381mg、0.850mmol)を装填し、反応を室温で16時間、次いで40℃で4時間撹拌した。追加の[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード[ベンゼン(96％、374mg、0.834mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残渣をEt2Oに溶解し、Et2O中の2M HCl(4.2mL、8.34mmol)を加えた。懸濁液を室温で18時間撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で4時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をベージュ色の粉末として得た(245mg、純度49％、収率43％、tr=0.42min)。LCMS(方法D)：m/z測定値302.3[M+H]+。
工程4：N-[1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000714
密閉バイアルにDCM(2.5mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(50％、245mg、0.362mmol)、トリエチルアミン(153μL、1.10mmol)およびDMAP(8.8mg、0.0724mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(74μL、0.436mmol)を反応混合物に加え、40℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(4mL)でクエンチし、次いで水(10mL)およびジクロロメタン(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を茶色の粉末として得た(51mg、純度84％、収率27％、tr=0.71min)。LCMS(方法E)：m/z測定値526.3[M+H]+；
Figure 2024508687000715
工程5：N-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(87)の合成
Figure 2024508687000716
窒素下のDCE(2mL)中のクロロギ酸1-クロロエチル(99％、17μL、0.160mmol)の撹拌溶液にN-[1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(84％、50mg、0.0799mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。追加のクロロギ酸1-クロロエチル(99％、17μL、0.160mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンでトリチュレートし、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた析出物をジクロロメタン中のアンモニア性メタノールの2％～15％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残渣をジエチルエーテル中の2M塩化水素(399μL、0.799mmol)で4時間トリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で20時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(8.7mg、収率96.2％、純度22％、tr=1.22min)。LCMS(方法H)：m/z測定値436[M+H]+；
Figure 2024508687000717
実施例52：N-(4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(88)
Figure 2024508687000718
工程1：4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000719
窒素下の密閉バイアルに4-シアノ-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95％、300mg、0.884mmol)およびジエチルエーテル(2.28mL)中の1,4-ジオキサン中の4M HCl(3.3mL、13.3mmol)を逐次的に装填した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、真空下にて50℃で7時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をベージュ色の粉末として得た(271mg、純度80％、収率95％、tr=0.46min)。LCMS(方法E)：m/z測定値223.4[M+H]+；
Figure 2024508687000720
工程2：1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000721
密閉管内で、室温のDMF(2mL)中の4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(80％、265mg、0.820mmol)の撹拌溶液にブロモメチルベンゼン(146μL、1.23mmol)およびトリエチルアミン(343μL、2.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(3mL)でクエンチし、次いで水(10mL)およびDCM(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの0％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(278mg、純度100％、収率93％、tr=0.57min)。LCMS(方法E)：m/z測定値313.4[M+H]+；
Figure 2024508687000722
工程3：1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000723
丸底フラスコ内で、H2SO4(3mL)および水(0.76μL)中の1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(86％、278mg、0.765mmol)の混合物を65℃で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水性30％NaOHでpH=10～11に達するように塩基性化した。水およびDCMを加えて2つの均質層を得、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のガムとして得た(278mg、純度81％、収率89％、tr=0.50min)。LCMS(方法E)：m/z測定値331.4[M+H]+；
Figure 2024508687000724
生成物はさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
工程4：1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-アミンの合成
Figure 2024508687000725
密閉管に1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(81％、278mg、0.682mmol)に次いでアセトニトリル(1.931mL)および水(1.931mL)を装填した。次に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(96％、311mg、0.695mmol)を加え、反応を室温で2時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)、水(5mL)、およびジクロロメタン(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(4mL)に溶解し、Et2O中の2M塩化水素(3.4mL、6.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で3日間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をオフホワイト色の粉末として得た(293mg、純度70％、収率100％、tr=0.40min)。LCMS(方法E)：m/z測定値303.4[M+H]+。
工程5：N-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000726
密閉バイアルにDCM(9mL)中の1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(100％、290mg、0.959mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、24mg、0.192mmol)およびトリエチルアミン(0.53mL、3.84mmol)を逐次的に装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、0.25mL、1.44mmol)を反応混合物に加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を最少容量の0℃のMeOHでトリチュレートした。析出物をろ過し、MeOHで2回洗浄し、真空下にて45℃で18時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(106.6mg)。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。固体を真空下にて45℃で18時間乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(153mg、純度100％、収率30.3％、tr=0.72min)。LCMS(方法E)：m/z測定値527.3[M+H]+；
Figure 2024508687000727
工程6：N-(4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(88)の合成
Figure 2024508687000728
窒素下のDCE(1.5094mL)中のN-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(260mg、0.494mmol)の撹拌懸濁液にクロロギ酸1-クロロエチル(95％、112μL、0.988mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(1.5094mL)に溶解し、混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト色の固体をジクロロメタンとメタノールとの混合物(95:5、10mL)で1時間トリチュレートし、次いで得られた白色の粉末をろ過し、DCMで2回洗浄し、真空下にて45℃で約72時間乾燥させた。白色の粉末をジエチルエーテル(4mL)でトリチュレートし、次いで2M HCl(2.0mL、4.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、真空下にて45℃で一晩乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(88mg、純度95.84％、収率36.6％、tr=1.23min)。LCMS(方法C)：m/z測定値437[M+H]+；
Figure 2024508687000729
実施例53：N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(89)
Figure 2024508687000730
工程1：1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパン-1-アミンの合成
Figure 2024508687000731
乾燥三口丸底フラスコ内で、アルゴン下の-70℃のジエチルエーテル(12mL)中の3,4-ジクロロベンゾニトリル(98％、200mg、1.14mmol)の撹拌溶液にTi(O-iPr)4(371μL、1.25mmol)および3M臭化エチルマグネシウム(0.76mL、2.28mmol)を加えた。反応混合物を-70℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め、室温で1時間撹拌した。次いでBF3・OEt(281μL、2.28mmol)を混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をHClの1M水溶液(3.5mL)で酸性化し、Et2O(10mL)を加えた。得られた透明な相にNaOHの10％水溶液(11mL)を加え、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0.2％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油として得た(48.8mg、純度85％、収率18％、tr=0.53min)。LCMS(方法E)：m/z測定値202.1[M+H]+；
Figure 2024508687000732
工程2：N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(89)の合成
Figure 2024508687000733
密閉管内で、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(97％、38μL、0.217mmol)をDCM(2mL)中の1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンアミン(85％、47mg、0.196mmol)とEt3N(82μL、0.588mmol)との撹拌溶液に加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。追加のEt3N(27μL、0.196mmol)および4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(97％、17μL、0.0980mmol)を室温で加え、反応混合物を18時間撹拌した。水(5mL)を加え、水層をDCMで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの5％～40％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(37.6mg、純度99.31％、収率45％、tr=2.74min)。LCMS(方法H)：m/z測定値424.1[M-H]-；
Figure 2024508687000734
実施例54：N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(90)
Figure 2024508687000735
工程1：3-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000736
三口丸底フラスコ内で、窒素下の3℃の無水THF(8mL)中のEt2O中の3M臭化フェニルマグネシウム(1.7mL、5.10mmol)の撹拌溶液に無水THF(5.5mL)中の3-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(98％、0.83mL、4.20mmol)の溶液を数滴加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物にNH4Clの飽和水溶液(10mL)を注ぎ、EtOAc(10mL)を加えた。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質(1.38g)をDCM(0.7mL、5V)に取り込み、超音波処理した。得られた均質な溶液を27mLのペンタン(20V)に少しずつ加え、混合物をトリチュレートした。析出が観察された後、不均質な混合物を1時間撹拌した。次いで固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、真空下にてオーブン内で45℃で乾燥させて、予想される化合物を黄色の固体として得た(961mg、純度90％、収率66％、tr=0.89min)。LCMS(方法D)：m/z測定値312.2[M+H]+；
Figure 2024508687000737
工程2：3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000738
丸底フラスコにDCM(4.8mL)中の3-ヒドロキシ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(90％、961mg、2.78mmol)と2-クロロアセトニトリル(5.3mL、83.3mmol)とを0℃で装填した。トリフルオロ酢酸(5.3mL、69.4mmol)を1時間かけて滴下し、反応を0℃で6時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(pH=9)でクエンチした。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(1.063g、純度50％、収率50％、tr=0.91min)。LCMS(方法D)：m/z測定値387.2min[M+H]+。粗生成物はさらなる精製をせずに用いた。
工程3：3-アミノ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000739
丸底フラスコにEtOH(12.5mL)とAcOH(2.5mL)との混合物(比5:1)中の3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(50％、1.06g、1.37mmol)を装填し、チオ尿素(0.14g、1.79mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、室温で2日間撹拌し、次いで80℃で5時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をDCMで希釈し、pH=9に達するまでNa2CO3の飽和水溶液を加えた。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られたガムをEt2Oに溶解し、Et2O中の2M HCl(6.9mL、13.7mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した析出物をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて45℃で2時間乾燥させた。最小量のメタノールを固体に加えた。得られた均質の溶液を多量のEt2Oに加え、混合物を室温で4時間撹拌した。形成した析出物をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて45℃で一晩乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をベージュ色の固体として得た(372mg、純度98％、収率77％、tr=0.60min)。LCMS(方法D)：m/z測定値311.2[M+H]+；
Figure 2024508687000740
工程4：3-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000741
密閉バイアルにDCM(4mL)中の3-アミノ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル塩酸塩(98％、150mg、0.424mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(10mg、0.0848mmol)およびトリエチルアミン(236μL、1.70mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(86μL、0.509mmol)を反応混合物に加え、40℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMとNH4Clの飽和水溶液とで希釈した。層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの0％～2％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(150mg、純度97％、収率66％、tr=1.05min)。LCMS(方法E)：m/z測定値557.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000742
工程5：N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(90)の合成
Figure 2024508687000743
メカニカルスターラー、温度計および滴下漏斗を備えた四口丸底フラスコ内で、ドライACN(4mL)中の3-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(97％、150 mg、0.272mmol)の懸濁液を窒素下にて室温で撹拌した。ヨード(トリメチル)シラン(119μL、0.838mmol)を3分間かけて加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し、濃縮した。Et2O中の2M HCl(777μL、1.55mmol)に次いでEt2O(2mL)を残渣に加え、懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。MeOH(124μL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で一晩乾燥させた。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、次いでMeOH中の7N NH3(124μL)を撹拌溶液に加えた(透明な黄色から無色の溶液に変化した)。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(3mL)とDCM(1.5mL)とMeOH(51μL)との撹拌混合物に加えた。次に、pH=8～9に達するまで飽和水性Na2CO3を加えた(4mL)。混合物を室温で一晩撹拌し、層を分離した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末として得た(78mg、純度100％、収率72％、tr=0.64min)。LCMS(方法E)：m/z測定値401.4[M+H]+；
Figure 2024508687000744
丸底フラスコ内で、室温のEt2O(2mL)中のN-(3-フェニル-3-ピペリジル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(78mg、0.195mmol)の撹拌溶液にEt2O中の2M HCl(974μL、1.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて45℃で一晩乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た(80mg、純度99.29％、収率94％、tr=1.21min)。LCMS(方法H)：m/z測定値401.3[M+H]+；
Figure 2024508687000745
実施例55：N-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(91)
Figure 2024508687000746
工程1：4-(5-クロロ-2-チエニル)-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000747
密閉バイアルにアルゴン雰囲気下で無水DMF(7.3mL)中の4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(370mg、1.27mmol)を装填した。無水DMF(2.5mL)中のN-クロロスクシンイミド(203mg、1.52mmol)の溶液を室温で滴下し、反応混合物を室温にて暗所で3日間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2mL)でクエンチし、水(2mL)およびジクロロメタン(5mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの0％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の油として得た(360mg、純度99％、収率86％、tr=1.03min)。LCMS(方法D)；
Figure 2024508687000748
工程2：4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000749
窒素下の密閉バイアルに、Et2O(3mL)中、4-(5-クロロ-2-チエニル)-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(355mg、1.09mmol)とEt2O中の2M HCl(4.3mL、8.69mmol)とを逐次的に装填した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加の1,4-ジオキサン中の4M HCl(4.1mL、16.3mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。懸濁液をろ過し、Et2O(10mL)で洗浄し、真空下にて50℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(254mg、純度100％、収率89％、tr=0.49min)。LCMS(方法E)：m/z測定値227.2[M+H]+；
Figure 2024508687000750
工程3：1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000751
密閉管内で、室温のDMF(2.3mL)中の4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(254mg、0.965mmol)の撹拌溶液に臭化ベンジル(138μL、1.16mmol)およびEt3N(404μL、2.90mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(3mL)でクエンチし、水(10mL)およびジクロロメタン(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの0％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(285mg、純度100％、収率93％、tr=0.61min)。LCMS(方法E)：m/z測定値317.3[M+H]+；
Figure 2024508687000752
工程4：1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000753
0℃の丸底フラスコ内で、H2SO4(3.6097mL)および水(0.9024mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(270mg、0.852mmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水性30％NaOHでpH=11に達するように塩基性化した。水およびDCMを加え、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をピンク色のガムとして得た(152mg、純度75％、収率40％、tr=0.54min)。LCMS(方法E)：m/z測定値335.3[M+H]+；
Figure 2024508687000754
バッチはさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
工程5：1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-アミンの合成
Figure 2024508687000755
密閉管内で、1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(75％、150mg、0.336mmol)を装填し、ACN(1mL)および水(1mL)に溶解した。次いで[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(96％、154mg、0.343mmol)を反応容器に装填し、反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を加え、水層をジクロロメタンで2回抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、次いでEt2O(4mL)およびEt2O中の2M HCl(0.93mL、1.86mmol)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて50℃で20時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をベージュ色の粉末として得た(145mg、純度30％、収率38％、tr=0.44min)。LCMS(方法E)：m/z307.3[M+H]+。
工程6：N-[1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000756
密閉バイアルにDCM(2mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(30％、137mg、0.120mmol)、トリエチルアミン(100μL、0.718mmol)およびDMAP(7.3mg、0.0599mmol)を装填した。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(61μL、0.359mmol)を反応混合物に加え、40℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(4mL)でクエンチした。水(10mL)およびジクロロメタン(10mL)を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールの0％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た(38mg、純度100％、収率60％、tr=0.74min)。LCMS(方法E)：m/z測定値531.3[M+H]+；
Figure 2024508687000757
工程7：N-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(91)の合成
Figure 2024508687000758
窒素下のDCE(1.8mL)中のクロロギ酸1-クロロエチル(99％、23μL、0.215mmol)の撹拌溶液にN-[1-ベンジル-4-(5-クロロ-2-チエニル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(38mg、0.0716mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(1.8mL)に溶解し、反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンでトリチュレートし、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた析出物をジクロロメタン中のアンモニア性メタノールの2％～15％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残渣をEt2O中の2M HCl(358μL、0.716mmol)で16時間トリチュレートし、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下にて50℃で3日間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(15.7mg、純度99.2％、収率46％、tr=1.4min)。LCMS(方法H)：m/z測定値441.1[M+H]+；
Figure 2024508687000759
実施例56：3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(92)
Figure 2024508687000760
工程1：3-[[3-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000761
密閉管内で、EtOH(1.1mL)および水(360μL)中の鉄(50mg、0.895mmol)とNH4Cl(12mg、0.228mmol)との懸濁液を70℃で1時間撹拌した。3-(4-フルオロフェニル)-3-[[3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(95mg、0.163mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、デカライト(dicalite)のパッドでろ過した。パッドをDCMで洗浄し、ろ液を水およびDCMで希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た(83mg、純度99％、収率91％、tr=0.95min)。LCMS(方法E)：m/z測定値554.3[M+H]+；
Figure 2024508687000762
工程2：3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(92)の合成
Figure 2024508687000763
窒素下の密閉管内で、ヨード(トリメチル)シラン(63μL、0.445mmol)をドライアセトニトリル(2mL)中の3-[[3-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(99％、83mg、0.148mmol)の撹拌混合物に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで0℃で撹拌した。MeOH(72μL、1.78mmol)を加え、懸濁液を0℃で1時間撹拌し、濃縮した。粗物質をDCM中の(MeOH + 2％NH4OH)の1％～16％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを濃縮し、MeOHに溶解した。Et2OのHCl 2Nを滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。懸濁液をろ過し、残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(16.8mg、純度99.4％、収率24％、tr=1.03min)。LCMS(方法H)：m/z測定値420.2[M+H]+；
Figure 2024508687000764
実施例57：3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(93)
Figure 2024508687000765
工程1：3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000766
温度計、滴下漏斗および還流冷却器を備えた窒素下の三口丸底フラスコ内で、ドライTHF(8.4mL)中のマグネシウム(266mg、10.9mmol)とI2の結晶との懸濁液を室温で撹拌した。滴下漏斗にドライTHF(3.6mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-メチルベンゼン(970μL、7.63mmol)の溶液を装填し、反応混合物に数滴加えた。変色するまでオレンジ色の懸濁液を65℃で撹拌し、溶液の残部を滴下した。混合物を65℃で1時間撹拌し、0℃まで冷却した。0℃にて、ドライTHF(3.6mL)中の3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(1200mg、5.47mmol)の溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和水性NH4Clに続いてEtOAcを滴下した。混合物を室温で16時間撹拌して残りのMgを溶解し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中のMeOHの2％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(1322mg、純度65％、収率48％、tr=0.91min)。LCMS(方法D)：m/z測定値330.3[M+H]+；
Figure 2024508687000767
工程2：3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000768
丸底フラスコ内で、0℃にて、2,2,2-トリフルオロ酢酸(7.8mL、0.102mol)をDCM(7.2016mL)中の3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(1343mg、4.08mmol)と2-クロロアセトニトリル(7.7mL、0.122mol)との撹拌溶液に滴下した。混合物を0℃で6時間撹拌し、氷に注いだ。飽和水性Na2CO3をpH=9になるまで加え、混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の混合物を油として得た(1.4g、純度50％、収率43％、tr=0.91min)。LCMS(方法D)：m/z測定値405.2[M+H]+；
Figure 2024508687000769
工程3：3-アミノ-3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000770
密閉チューブ内で、チオ尿素(171mg、2.25mmol)をEtOH(12.5mL)およびAcOH(2.5mL)中の3-[(2-クロロアセチル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(50％、1.40g、1.73mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、水に注いだ。飽和水性Na2CO3をpH=9になるまで加え、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をEt2O + MeOHに溶解し、Et2O中の2M HCl(8.6mL、17.3mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ろ過し、真空中で乾燥させて、表題化合物の塩酸塩をベージュ色の固体として得た(478mg、純度95％、収率76％、tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z測定値329.2[M+H]+；
Figure 2024508687000771
工程4：3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-[[3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000772
窒素下の密閉管内で、ドライDCM(11mL)中の3-アミノ-3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル塩酸塩(478mg、1.31mmol)と、トリエチルアミン(913μL、6.55mmol)と、4-ジメチルアミノピリジン(32mg、0.262mmol)との溶液を室温で撹拌した。次に、3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(400mg、1.31mmol)を滴下し、混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をDCMとNaHCO3の半飽和水溶液とで希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの20％～70％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。(170mg、純度＞90％、収率21％、tr=1.04min)。LCMS(方法D)：m/z測定値598.2[M+H]+；
Figure 2024508687000773
工程5：N-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-3-イル]-3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000774
窒素下の密閉管内で、ヨード(トリメチル)シラン(121μL、0.853mmol)をドライアセトニトリル(3.4mL)中の3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-[[3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(170mg、0.284mmol)の撹拌混合物に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。DCM中の(MeOH + 2％NH4OH)の1％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(24mg、純度76％、収率13％、tr=0.67min)。LCMS(方法E)：m/z測定値464.3[M+H]+；
Figure 2024508687000775
工程6：3-アミノ-N-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(93)の合成
Figure 2024508687000776
密閉管内で、EtOH(350μL)および水(115μL)中の鉄(16mg、0.285mmol)とNH4Cl(3.9mg、0.0725mmol)との懸濁液を70℃で1時間撹拌した。EtOH(350μL)中のN-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)ピロリジン-3-イル]-3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(24mg、0.0518mmol)の溶液を加え、混合物を80℃で45分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、デカライトのパッドでろ過した。パッドをEtOHおよびDCMで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をDCMおよび水に溶解し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中のMeOHの2％～20％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望のフラクションを濃縮し、Et2Oを残渣に加えた。Et2O中の2N HClを残渣に加え、懸濁液を室温で16時間撹拌し、ろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で16時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(5mg、純度95.5％、収率19％、tr=1.22min)。LCMS(方法H)：m/z測定値434.2[M+H]+；
Figure 2024508687000777
実施例58：N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(94)
Figure 2024508687000778
工程1：4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000779
窒素下の丸底フラスコ内で、MeOH(5mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オール塩酸塩(500mg、1.88mmol)とトリエチルアミン(1.0mL、7.51mmol)との溶液を0℃で撹拌した。クロロギ酸ベンジル(265μL、1.88mmol)を滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を半飽和NaHCO3およびDCMで希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中のMeOHの0.4％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を無色の油として得た(150mg、純度98％、収率21％、tr=1.7min)。LCMS(方法E)：m/z測定値364.4[M+H]+；
Figure 2024508687000780
工程2：4-[(2-クロロアセチル)アミノ]-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000781
窒素下の密閉管内で、0℃にて、ドライDCM(730μL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(150mg、0.412mmol)と2-クロロアセトニトリル(783μL、12.4mmol)との撹拌溶液にTFA(789μL、10.3mmol)を加えた。混合物を0℃で7時間、次いで室温で16時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、pH=10になるまで飽和水性Na2CO3を加えた。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(175mg、純度80％、収率77％、tr=0.95min)。LCMS(方法E)：m/z測定値439.3[M+H]+；
Figure 2024508687000782
工程3：4-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000783
密閉管内で、EtOH(2.6mL)およびAcOH(530μL)中の4-[(2-クロロアセチル)アミノ]-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(175mg、0.398mmol)の溶液を室温で撹拌した。チオ尿素(39mg、0.518mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌し、氷に注いだ。飽和水性Na2CO3をpH=9になるまで加え、混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油として得た(120mg、純度90％、収率83％、tr=0.65min)。LCMS(方法E)：m/z測定値363.2[M+H]+；
Figure 2024508687000784
工程4：4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000785
窒素下の密閉管内で、ドライDCM(2mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(115mg、0.317mmol)と、トリエチルアミン(221μL、1.58mmol)と、4-ジメチルアミノピリジン(7.7mg、0.0634mmol)との溶液を室温で撹拌した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、84mg、0.317mmol)を滴下し、混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび半飽和NaHCO3で希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの20％～70％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(60mg、純度99％、収率31％、tr=1.08min)。LCMS(方法E)：m/z測定値609.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000786
工程5：N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(94)の合成
Figure 2024508687000787
ヨード(トリメチル)シラン(44μL、0.307mmol)を窒素下で4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60mg、0.102mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をACNに溶解し、濃縮した。残渣をDCM/MeOH 9/1および半飽和水性Na2CO3に溶解した。有機層を半飽和水性NaHCO3、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Et2Oに続いてEt2O中の2N HClを残渣に加えた。懸濁液を室温で16時間撹拌し、ろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(31mg、純度96.5％、収率59％、tr=1.45min)。LCMS(方法H)：m/z測定値453.1[M+H]+；
Figure 2024508687000788
実施例59：N-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(95)
Figure 2024508687000789
工程1：1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニトリルの合成
Figure 2024508687000790
密閉管内で、窒素下の室温の無水トルエン(14.979mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル(300mg、1.50mmol)の撹拌溶液に2-ブロモ-5-クロロ-3-フルオロピリジン(98％、322mg、1.50mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、1Mナトリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド(NaHMDS)(3.0mL、3.00mmol)を滴下した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いでNH4Clの飽和水溶液でpH=7に達するようにクエンチし、DCMを加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を相分離器でろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの2％～6％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た(222mg、純度96％、収率43％、tr=0.57min)。LCMS(方法E)：m/z測定値330.3[M+H]+；
Figure 2024508687000791
工程2：1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2024508687000792
丸底フラスコ内で、H2SO4(3.425mL)および水(0.8563mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(282mg、0.855mmol)の混合物を65℃で3.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水性30％NaOH(10mL前後)でpH=10(析出)に達するように塩基性化した。水およびDCMを加え、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器でろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末として得た(247mg、純度95％、収率79％、tr=0.50)。LCMS(方法E)：m/z測定値348.4[M+H]+；
Figure 2024508687000793
工程3：1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-アミンの合成
Figure 2024508687000794
丸底フラスコ内で、アセトニトリル(1.6423mL)および水(1.6423mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(247mg、0.710mmol)の溶液を室温で撹拌した。[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(96％、324mg、0.724mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、次いでACNを蒸発させた。水性1N HClを加え、混合物をDCMで2回洗浄した。飽和水性Na2CO3をpH=10になるまで水層に加えた。水層をDCMで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器でろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た(205mg、純度91％、収率82％、tr=0.42min)。LCMS(方法D)：m/z測定値320.3[M+H]+；
Figure 2024508687000795
工程4：N-[1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2024508687000796
密閉バイアル内で、DCM(4.1693mL)中の1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)ピペリジン-4-アミン(200mg、0.625mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.26mL、1.88mmol)およびDMAP(7.6mg、0.0625mmol)を逐次的に加えた。次いで4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(0.13mL、0.754mmol)を反応混合物に加え、40℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3の半飽和水溶液でクエンチした。層を分離した。水層をDCMで1回抽出した。合わせた有機層を相分離器でろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOHの2％～10％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、予想される化合物をオフホワイト色の粉末として得た(250mg、純度98％、収率72％、tr=0.71min)。LCMS(方法E)：m/z測定値544.3[M+H]+；
Figure 2024508687000797
工程5：N-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(95)の合成
Figure 2024508687000798
窒素下のDCE(5.7449mL)中のN-[1-ベンジル-4-(5-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(250mg、0.460mmol)の撹拌溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(99％、100μL、0.919mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(5.7449mL)に溶解し、反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。固体を最小量のMeOHで2回洗浄した。ろ液および固体を合わせ、真空下で濃縮し、ジクロロメタン中のMeOH(0.7N NH3)の2％～15％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残渣をEt2O中の2M HCl(2.3mL、4.60mmol)で4時間トリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて40℃で20時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(135mg、純度98.77％、収率60％、tr=1.3min)。LCMS(方法H)：m/z測定値454.1[M+H]+；
Figure 2024508687000799
実施例60：N'-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド(96)
Figure 2024508687000800
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-[[N-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000801
丸底フラスコ内で、窒素下にて0℃のテトラクロロメタン(2.5mL、26.0mmol)中のN-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルフィンアミド(250mg、0.666mmol)の撹拌溶液に次亜塩素酸tert-ブチル(0.11mL、0.932mmol)を加えた。反応混合物を暗所にて0℃で2時間撹拌した。溶液を減圧下にて20℃で濃縮した。残渣を窒素下の無水THF(2.0833mL)に溶解し、4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(228mg、0.733mmol)、DIPEA(349μL、2.00mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(99％、8.2mg、0.0666mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)を加えた。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0.4％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の発泡体として得た(235mg、純度89％、収率46％、tr=1.12min)。LCMS(方法D)：m/z測定値684.5[M+H]+；
Figure 2024508687000802
工程2：3-(4-クロロフェニル)-3-[[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000803
丸底フラスコ内で、窒素下の0℃のアセトニトリル(5.2899mL)と水(2.645mL)との混合物中の4-(4-クロロフェニル)-4-[[N-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-S-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(278mg、0.407mmol)の撹拌溶液に(NH4)2Ce(NO3)6(542mg、0.988mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、DCM中のMeOH(0.7N NH3)の0％～6％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。得られた黄色の粘性の固体をジエチルエーテル中で超音波処理し、ろ過して、表題化合物を白色の固体として得た(124mg、純度99％、収率40％、tr=0.96min)。LCMS(方法E)：m/z測定値534.2[M+H]+；
Figure 2024508687000804
工程3：4-(4-クロロフェニル)-N-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]ピペリジン-4-アミン(96)の合成
Figure 2024508687000805
窒素下の室温のEt2O(1.6315mL)中の4-(4-クロロフェニル)-4-[[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホンイミドイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(99％、88mg、0.163mmol)の撹拌懸濁液に1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.41mL、1.63mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで追加の1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.41mL、1.63mmol)を加え、得られた無色の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて40℃で2日間および55℃で1日間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(50.6mg、純度100％、収率70％、tr=1.32min)。LCMS(方法H)：m/z測定値434[M+H]+；
Figure 2024508687000806
実施例61：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(97)
Figure 2024508687000807
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000808
密閉バイアルにDCM(10mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.643mmol)、DMAP(16mg、0.129mmol)およびトリエチルアミン(359μL、2.57mmol)を装填した。4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(98％、177mg、0.708mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(6mL)でクエンチし、水(3mL)およびジクロロメタン(2mL)を加えた。相分離器を用いて有機層を乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をDCM(1mL)中に析出させて、表題化合物を白色の粉末として得た(160mg、純度100％、収率47.9％、tr=2.01min)。LCMS(方法G)：m/z測定値419.3[M-tBu-CO2+H]+；
Figure 2024508687000809
工程2：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(97)の合成
Figure 2024508687000810
密閉管内で、Et2O(1.5mL)中の4-(4-クロロフェニル)-4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100％、160mg、0.308mmol)の白色の不均質な撹拌懸濁液にEt2O中の2M HCl(4.6mL、9.25mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。1,4-ジオキサン中の4M HCl(1.2mL、4.62mmol)を室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.39mL、1.54mmol)を加えた。混合物を室温で5日間撹拌し、次いでろ過し、Et2O(1mL)で洗浄して、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(109mg、純度100％、収率77.6％、tr=1.74min)。LCMS(方法H)：m/z測定値419[M+H]+；
Figure 2024508687000811
実施例62：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-スルホンアミド(98)
Figure 2024508687000812
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-[[3-(トリフルオロメチル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000813
密閉バイアルにDCM(10mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.643mmol)、DMAP(16mg、0.129mmol)およびトリエチルアミン(359μL、2.57mmol)を装填した。3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-スルホニルクロリド(95％、175mg、0.708mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(6mL)でクエンチし、水(3mL)およびジクロロメタン(2mL)を加えた。相分離器を用いて有機層を乾燥させ、蒸発乾固した。ヘプタン中のEtOAcの0％～100％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の粉末として得た(36mg、純度100％、収率11％、tr=1.95min)。LCMS(方法G)：m/z測定値409.2[M-CO2tBu+H]+；
Figure 2024508687000814
工程2：N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-スルホンアミド(98)の合成
Figure 2024508687000815
密閉管内で、Et2O(1mL)中の4-(4-クロロフェニル)-4-[[3-(トリフルオロメチル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(36mg、0.0707mmol)の白色の均質な撹拌溶液に1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.35mL、1.41mmol)を加えた。混合物を室温で5日間撹拌した。1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.35mL、1.41mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.21mL、0.849mmol)を室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.21mL、0.849mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、Et2O(1mL)で洗浄し、化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(15.5mg、純度99.2％、収率48.8％、tr=1.28min)。LCMS(方法H)：m/z測定値409.1[M+H]+；
Figure 2024508687000816
実施例63：3-アミノ-N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(99)
Figure 2024508687000817
工程1：4-(4-クロロフェニル)-4-[[3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000818
窒素下の密閉管内で、3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(98mg、0.322mmol)をドライDCM(2mL)中の4-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.322mmol)と、トリエチルアミン(224μL、1.61mmol)と、4-ジメチルアミノピリジン(7.9mg、0.0643mmol)との撹拌溶液に加え、40℃で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび半飽和NaHCO3で希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中の(MeOH +2％NH4OH)の0.4％～5％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(88mg、純度93％、収率43％、tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z測定値480.3[M-CO2tBu+H]+；
Figure 2024508687000819
工程2：4-[[3-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
Figure 2024508687000820
密閉管内で、EtOH(1mL)および水(500μL)中の鉄(43mg、0.776mmol)と塩化アンモニウム(11mg、0.198mmol)との懸濁液を70℃で1時間撹拌した。EtOH(1mL)中の4-(4-クロロフェニル)-4-[[3-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(93％、88mg、0.141mmol)の溶液を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、デカライトのパッドでろ過した。パッドをEtOHおよびDCMで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をDCMおよび半飽和水性NaHCO3に溶解し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。DCM中の(MeOH +2％NH4OH)の0.4％～6％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、予想される生成物を白色の固体として得た(65mg、純度98％、収率82％、tr=1.01min)。LCMS(方法E)：m/z測定値572.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000821
工程3：3-アミノ-N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(99)の合成
Figure 2024508687000822
窒素下の密閉チューブ内で、1,4-ジオキサン中の4M HCl(591μL、2.36mmol)をドライ1,4-ジオキサン(1mL)中の4-[[3-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(65mg、0.118mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を熱MeOHに溶解し、穏やかに撹拌したEt2Oに滴下した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、ろ過し、残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で16時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(35mg、純度98.4％、収率59％、tr=1.25min)。LCMS(方法H)：m/z測定値450.1[M+H]+；
Figure 2024508687000823
実施例64：N-(4-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(100)
Figure 2024508687000824
工程1：4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000825
温度計を備えた窒素下の三口丸底フラスコ内で、ドライTHF(10mL)中の1-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ベンゼン(1.00g、4.83mmol)の溶液を-78℃で撹拌した。1.6Mブチルリチウム(3.3mL、5.31mmol)を滴下し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。ドライTHF(5mL)中の4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.13g、4.83mmol)の溶液を滴下し、混合物を-78℃で1時間および室温で1時間撹拌した。混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を黄色の油として得た。(1.44g、純度80％、収率66％、tr=0.89min).LCMS(方法E)：m/z測定値362.4[M+H]+；
Figure 2024508687000826
工程2：4-[(2-クロロアセチル)アミノ]-4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000827
窒素下の丸底フラスコ内で、ドライDCM(8mL)中の4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(80％、1.44g、3.19mmol)と2-クロロアセトニトリル(6.1mL、95.6mmol)との溶液を0℃で撹拌した。2,2,2-トリフルオロ酢酸(6.1mL、79.7mmol)を加え、緑色の混合物を0℃で6時間および室温で16時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、pH=9になるまでNa2CO3の飽和水溶液を加えた。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(1.67g、純度60％、収率71％、tr=0.89min)。LCMS(方法E)：m/z測定値437.3[M+H]+；
Figure 2024508687000828
工程3：4-アミノ-4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000829
密閉管内で、EtOH(25mL)およびAcOH(5mL)中の4-[(2-クロロアセチル)アミノ]-4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.67g、3.82mmol)の溶液を室温で撹拌した。チオ尿素(378mg、4.97mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌し、氷水に注いだ。飽和水性Na2CO3をpH=9になるまで加え、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質をEt2O/MeOH 95/5(15mL)中で撹拌し、2M HCl/Et2O(3.8mL、7.65mmol)を滴下した。得られた懸濁液を室温で64時間撹拌し、ろ過した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で4時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を黄色の粉末として得た(790mg、純度100％、収率52％、tr=0.63min)。LCMS(方法D)：m/z測定値361.2[M+H]+；
Figure 2024508687000830
工程4：4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2024508687000831
窒素下の密閉管内で、ドライDCM(4mL)中の4-アミノ-4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル塩酸塩(200mg、0.504mmol)と、トリエチルアミン(281μL、2.02mmol)と、4-ジメチルアミノピリジン(12mg、0.101mmol)との溶液を室温で撹拌した。次に、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(86μL、0.504mmol)を加え、混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をDCMとNaHCO3の半飽和水溶液とで希釈した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中のEtOAcの5％～50％の勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(210mg、純度100％、収率71％、tr=1.01min)。LCMS(方法E)：m/z測定値607.3[M+Na]+；
Figure 2024508687000832
工程5：N-(4-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(100)の合成
Figure 2024508687000833
窒素下の丸底フラスコ内で、ヨード(トリメチル)シラン(51μL、0.359mmol)をドライACN(2mL)中の4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(210mg、0.359mmol)の撹拌溶液に加え、溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCM/MeOH 9/1(3mL)でトリチュレートした。懸濁液を室温で10分間撹拌し、ろ過した。残渣をDCMで洗浄し、減圧下にて45℃で2時間乾燥させた。Na2CO3の半飽和水溶液(10mL)を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌し、ろ過した。残渣を水で洗浄し、減圧下にて45℃で4時間乾燥させた。Et2O/MeOH 95/5(2mL)および2M HCl/Et2O(198μL、0.395mmol)を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌した。懸濁液をEt2O(2mL)で希釈し、ろ過し、残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下にて45℃で64時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た(87mg、純度99.5％、収率49％、tr=1.37min)。LCMS(方法H)：m/z測定値451.2[M+H]+；
Figure 2024508687000834
実施例65：細胞生存率アッセイ
LNCaP細胞株
細胞生存率アッセイのためにLNCaP細胞株を用いた。LNCaP細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり細胞5000個の密度でプレーティングした。プレーティングの24時間後に1μM～80μMの範囲の漸増用量で化合物1～100によって細胞を処理した。メーカーの指示書に従って3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)アッセイ(Promega)を用いて48時間後に相対細胞数を分析した。
HCC1937細胞株
96ウェルプレートフォーマットに1ウェルあたり細胞10,000個の密度でHCC1937細胞をプレーティングする。一晩培養後に細胞を以下の濃度：80、40、20、10、5、2.5、1.25μMの化合物1～100で処理する。化合物濃度は80mMの開始ストックから段階希釈を介してRPMI中で調製される。化合物処理の48時間後にメーカーのプロトコルに従ってPromega CellTiter 96 aqueous one proliferation assay (Promega G3582、MTS assay)を用いて細胞生存率を評価する。
細胞生存率データをGraphPad Prismソフトウェアで分析した。値を対数変換し、かつlog(阻害剤)対応答-可変勾配(4パラメータ)を用い、底がゼロになるように制約して、非線形回帰(カーブフィット)で分析した。結果を表35に提供する。特に示されていない場合は、表35に提供されるGI50値はLNCaP細胞生存率アッセイに対応する。
（表３５）化合物1～100に関する細胞生存率アッセイデータ
Figure 2024508687000835
Figure 2024508687000836
Figure 2024508687000837
Figure 2024508687000838
Figure 2024508687000839
Figure 2024508687000840
Figure 2024508687000841
Figure 2024508687000842
Figure 2024508687000843
Figure 2024508687000844
Figure 2024508687000845
Figure 2024508687000846
Figure 2024508687000847
Figure 2024508687000848
Figure 2024508687000849
Figure 2024508687000850
aGI50値はHCC1937細胞株アッセイに対応する
先に記載の態様を互いに任意に組み合わせて用い得る。態様のいくつかを組み合わせてさらなる態様を形成し得る。発明が関連する生成物、方法、または使用は先に記載の態様のうちの少なくとも1つを含み得る。上に記載の利点および長所は1つの態様に関連することもあれば、いくつかの態様に関連することもあると理解されるであろう。態様は記載の課題のいずれかもしくはすべてを解決するもの、または記載の利点および長所のいずれかもしくはすべてを有するものに限定されない。「1つ」の項目に対する言及はそれらの項目のうちの1つまたは複数を指すことがさらに理解されるであろう。
技術の進歩に伴って、発明の基本的概念が様々な様式で実現され得ることは当業者には自明である。よって、発明およびその態様は上に記載の実施例に限定されず、むしろ請求項の範囲内で異なり得る。
本明細書において採用される用語および表現は限定ではなく説明の用語として用いられており、そのような用語および表現の使用においては、示されたおよび記載された特徴またはその一部分のあらゆる均等物を排除する意図はないが、本願の態様の範囲内で様々な変更が可能であると認識される。よって、本願は具体的な態様および任意の特徴を記載しているが、本明細書において開示される組成物、方法、および概念の変更および変形が当業者によって行われ得ること、ならびにそのような変更および変形は本願の態様の範囲内であると見なされることが理解されるべきである。
番号付けした態様
以下の例示的な態様が提供されるが、それらの付番は重要度を示しているとは解釈されない。
態様1は、以下を提供する：
Figure 2024508687000851
からなる群より選択される、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体であって、
式中
ArはC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アミノアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C2～C10ヘテロアリール、C6～C10アリール、C6～C10アリールオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arにおける各C6～C10アリール、C2～C10ヘテロアリール、またはC6～C10アリールオキシ置換基は、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arの2つのビシナル置換基は一緒になって、Arと縮合した5～8員環を提供してもよく；
Gは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、フェニル、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
GにおけるフェニルはC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Gにおける2つの置換基は一緒になって、GにおけるC3～C8シクロアルキルとスピロである、縮合する、または架橋を形成したC3～C8シクロアルキルを提供してもよく；
R1は
Figure 2024508687000852
からなる群より選択され；
R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3～C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1～C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1～C6ハロアルキル、置換されていてもよいC2～C6アルキニル、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択され、
R2における各任意の置換基はハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、-C(=O)ORa、-S(=O)2-C6～C10アリール、および-S(=O)2-C2～C10ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つであり；
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'はそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C4ハロアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C6ヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいフェノキシからなる群より選択され、
ヘテロシクリル、フェニル、またはフェノキシにおける各任意の置換基はC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つであり、
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルおよび置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリルからなる群より選択される部分を形成してもよく、
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される部分を形成してもよく、
2～5個の炭素原子によって隔てられたR3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、およびR8'より選択される2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC4～C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC4～C8ヘテロシクリルからなる群より選択される部分を形成してもよく；
R10はH、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、および-S(=O)2-置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され、
フェニル、ベンジル、または-S(=O)2-フェニルにおける各任意の置換基は独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、ヒドロキシル、および-NH-C(=O)Raからなる群より選択される少なくとも1つであり；
R10'はフェニル、ベンジル、および-C(=O)-C1～C6アルキルからなる群より選択され、R10'におけるベンジルまたはフェニルはハロゲン、C1～C3ハロアルキル、OH、およびN(Ra)(Rb)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、R10'におけるアルキルは少なくとも1つのフェニル置換基で置換されており；
YはC(Ra)(Ra)、C=O、NR10、NR10'、およびOからなる群より選択され、
YがC(Ra)(Ra)でありかつR2が置換されていてもよいフェニルである場合、Arは少なくとも1つのトリフルオロメトキシ置換基で置換されたC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールを含み；
ZはC=O、NR10、NR10'、O、およびSからなる群より選択され；
RAはHまたはC1～C6アルキルであり；
Raは各出現時には独立してH、C1～C6アルキル、ベンジル、およびC6～C10アリールからなる群より選択され；
Rbは各出現時には独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいナフチルからなる群より選択され、RbにおけるC1～C6アルキル、ベンジル、フェニル、またはナフチルは、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、CN、NO2、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく；
(Ia)、(Ib)、および(Ic)においては以下：
a) R2はフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい；
b) R3およびR3'の少なくとも1つはフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
c) R3、R3'、R4、およびR4'の少なくとも1つはフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、YおよびZのうちの1つは存在し、YおよびZのうちの1つはC=O、NR10、およびOからなる群より選択され、R10はH、C3～C6シクロアルキル、フェニル、置換されていてもよいベンジル、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、-S(=O)2-置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される；
d) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキルまたはC2～C6ヘテロシクリルを形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
e) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキル、C2～C10ヘテロシクリル、またはフェニルを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
f) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキルまたはC2～C6ヘテロシクリルを形成し、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキル、C2～C10ヘテロシクリル、またはフェニルを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルはそれぞれ、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい；
g) YはN(R10')であり、R4、R4'、R6、およびR6'はそれぞれ、存在する場合、独立してH、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C4ハロアルキル、フェニル、およびフェノキシからなる群より選択される；
h) R2、R3、R3'、R4、およびR4'の少なくとも1つは、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルまたはC2～C10ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにおける各任意の置換基は、独立してハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ORa、N(Ra)(Rb)、C(=O)Ra、およびC(=O)ORaからなる群より選択される；ならびに
i) R2は、置換されていてもよいC1～C6ハロアルキル、置換されていてもよいC2～C6アミノアルキルおよび置換されていてもよいC2～C6アルキニルからなる群より選択され、R2におけるハロアルキル、アミノアルキル、およびアルキニルの各任意の置換基は、C1～C6アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)(Ra)、S(=O)2-置換されていてもよいフェニルおよびS(=O)2-置換されていてもよいC2～C10ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つである
のうちの少なくとも1つが該当する、
前記化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
態様2は、以下を提供する：
式(I)の化合物が
Figure 2024508687000853
Figure 2024508687000854
からなる群より選択され、
式中
R9は各出現時には独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
nは0、1、および2からなる群より選択される整数である、
態様1の化合物。
態様3は、以下を提供する：
RAがHおよびMeからなる群より選択される、態様1または2の化合物。
態様4は、以下を提供する：
R1が
Figure 2024508687000855
Figure 2024508687000856
からなる群より選択され、
式中
Ra1およびRa2はそれぞれ独立してF、Cl、Br、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択される、
態様1または3の化合物。
態様5は、以下を提供する：
Arが
Figure 2024508687000857
からなる群より選択され、
式中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してC1～C6アルキル、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される、
態様1～4のいずれか1つの化合物。
態様6は、以下を提供する：
以下のうちの少なくとも1つが該当する、態様1～3および5のいずれか1つの化合物：
(a) 式(I)の化合物は式(Ia-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(b) 式(I)の化合物は式(Ia-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(c) 式(I)の化合物は式(Ia-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである；
(d) 式(I)の化合物は式(Ia-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである；
(e) 式(I)の化合物は式(Ia-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(f) 式(I)の化合物は式(Ia-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(g) 式(I)の化合物は式(Ia-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(h) 式(I)の化合物は式(Ia-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである；
(i) 式(I)の化合物は式(Ib-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(j) 式(I)の化合物は式(Ib-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(k) 式(I)の化合物は式(Ib-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである；
(l) 式(I)の化合物は式(Ib-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである；
(m) 式(I)の化合物は式(Ib-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(n) 式(I)の化合物は式(Ib-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(o) 式(I)の化合物は式(Ib-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(p) 式(I)の化合物は式(Ib-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである；
(q) 式(I)の化合物は式(Ic-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(r) 式(I)の化合物は式(Ic-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(s) 式(I)の化合物は式(Ic-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである；
(t) 式(I)の化合物は式(Ic-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである；
(u) 式(I)の化合物は式(Ic-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
(v) 式(I)の化合物は式(Ic-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(w) 式(I)の化合物は式(Ic-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(x) 式(I)の化合物は式(Ic-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである；
(y) 式(I)の化合物は式(Id-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
(z) 式(I)の化合物は式(Ie-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；および
(aa) 式(I)の化合物は式(If-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。
態様7は、以下を提供する：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つが、存在する場合、CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3、および
Figure 2024508687000858
からなる群より選択される、態様5～6のいずれか1つの化合物。
態様8は、以下を提供する：
Arが
Figure 2024508687000859
からなる群より選択される、態様1～7のいずれか1つの化合物。
態様9は、以下を提供する：
Gが
Figure 2024508687000860
であり、
式中
R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'はそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され、
フェニルにおける各任意の置換基はC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つであり、
R11およびR13、またはR11およびR13'はそれらが結合する原子と一緒になってC3～C8シクロアルキルを形成してもよい、
態様1または2の化合物。
態様10は、以下を提供する：
以下のうちの少なくとも1つが該当する、態様9の化合物：
(a) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも1つはHである；
(b) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも2つはHである；
(c) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも3つはHである；
(d) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも4つはHである；
(e) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも5つはHである；
(f) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも6つはHである；および
(a) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のそれぞれはHである。
態様11は、以下を提供する：
R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも1つがCF3である、態様9または10の化合物。
態様12は、以下を提供する：
Gが
Figure 2024508687000861
である、態様1～2および10～11のいずれか1つの化合物。
態様13は、以下を提供する：
R2が-CH2F、-C(=O)OEt、Ph、
Figure 2024508687000862
からなる群より選択される、態様1～3および5～12のいずれか1つの化合物。
態様14は、以下を提供する：
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも1つが、存在する場合、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フッ素、-C(=O)OMe、Ph、
Figure 2024508687000863
からなる群より選択される、態様1～3および5～13のいずれか1つの化合物。
態様15は、以下を提供する：
YがNR10である、態様1～14のいずれか1つの化合物。
態様16は、以下を提供する：
R10がH、メチル、3-メチルブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、3-オキセタニル、-C(=O)CH2CH(CH3)2、-C(=O)Ot-Bu、S(=O)2Me、ベンジル、
Figure 2024508687000864
からなる群より選択される、態様15の化合物。
態様17は、以下を提供する：
YがNR10'である、態様1～14のいずれか1つの化合物。
態様18は、以下を提供する：
R10'が
Figure 2024508687000865
からなる群より選択される、態様17の化合物。
態様19は、以下を提供する：
R1が
Figure 2024508687000866
Figure 2024508687000867
Figure 2024508687000868
Figure 2024508687000869
からなる群より選択される、態様1、3、および9～12のいずれか1つの化合物。
態様20は、以下を提供する：
Figure 2024508687000870
からなる群より選択される式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体であって、
式中
ArはC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アミノアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C2～C10ヘテロアリール、C6～C10アリール、C6～C10アリールオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arにおける各C6～C10アリール、C2～C10ヘテロアリール、またはC6～C10アリールオキシ置換基は、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
Arの2つのビシナル置換基は一緒になって、Arと縮合した5～8員環を提供してもよく；
RAはHまたはC1～C6アルキルであり；かつ
R1は
Figure 2024508687000871
Figure 2024508687000872
Figure 2024508687000873
Figure 2024508687000874
からなる群より選択される、
前記化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
態様21は、以下を提供する：
RAがHまたはMeである、態様20の化合物。
態様22は、以下を提供する：
Arが
Figure 2024508687000875
からなる群より選択され、
式中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してC1～C6アルキル、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される、
態様20または21の化合物。
態様23は、以下を提供する：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つが、存在する場合、CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3、および
Figure 2024508687000876
からなる群より選択される、態様20～22のいずれか1つの化合物。
態様24は、以下を提供する：
Arが
Figure 2024508687000877
からなる群より選択される、態様20～23のいずれか1つの化合物。
態様25は、以下を提供する：
N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-クロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)プロピオール酸メチル；
N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-メトキシフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3,5-ジメチル-N-((1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)イソオキサゾール-4-スルホンアミド；
N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(4-クロロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
rac N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N'-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-スルホンアミド；
3-アミノ-N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
N-(4-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、態様1の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
態様26は、以下を提供する：
(R)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3S)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-((1R,2R)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
4-((1R,2S)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(R)-2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(R)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-((2R,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3S)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6R,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6R,7S)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3R)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2R,3S)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
N-((3R,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
(R)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イロリジン)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-((3R,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3R,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
(R)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、態様1の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
態様27は、以下を提供する：
(S)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3S)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-((1S,2S)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
4-((1S,2R)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(S)-2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(S)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-((2S,3S)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6S,7S)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((6S,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3S)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((2S,3R)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
N-((3S,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3S,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
(S)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((3S,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
(S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
(S)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、態様1の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
態様28は、以下を提供する：
N-(4-((4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド；
1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1R,2R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1R,2S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1S,2S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
(1S,2R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
N-(2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1R,3R)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1R,3S)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1S,3S)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1S,3R)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1R,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
N-((1S,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
(R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
(S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
3,5-ジメチル-7-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)アダマンタン-1-カルボン酸メチル；
N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(R)-N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
(S)-N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4R,6R)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4R,6S)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4S,6S)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4S,6R)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
態様29は、以下を提供する：
態様1～28のいずれか1つの少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
態様30は、以下を提供する：
対象におけるPP2A関連疾患を治療する、予防する、および/または寛解させる方法であって、その必要のある対象に、態様1～28のいずれか1つの化合物または態様29の薬学的組成物を治療有効量投与する工程を含む、前記方法。
態様31は、以下を提供する：
PP2A関連疾患が、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および心肥大からなる群より選択される少なくとも1つである、態様30の方法。
態様32は、以下を提供する：
対象が哺乳類である、態様30または31の方法。
態様33は、以下を提供する：
哺乳類がヒトである、態様32の方法。
明細書において引用したあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示はそれら全体において参照により本明細書に組み入れられる。具体的な態様を参照して本発明を開示したが、本発明の他の態様および変形が発明の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者によって為され得ることが明らかである。添付の請求項はすべてのそのような態様および均等な変形を含むと解釈されることを意図している。

Claims (33)

  1. Figure 2024508687000878
    からなる群より選択される、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体であって、
    式中
    ArはC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アミノアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C2～C10ヘテロアリール、C6～C10アリール、C6～C10アリールオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
    Arにおける各C6～C10アリール、C2～C10ヘテロアリール、またはC6～C10アリールオキシ置換基は、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
    Arの2つのビシナル置換基は一緒になって、Arと縮合した5～8員環を提供してもよく；
    Gは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、フェニル、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
    GにおけるフェニルはC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
    Gにおける2つの置換基は一緒になって、GにおけるC3～C8シクロアルキルとスピロである、縮合する、または架橋を形成したC3～C8シクロアルキルを提供してもよく；
    R1は
    Figure 2024508687000879
    からなる群より選択され；
    R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3～C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1～C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシアルキル、置換されていてもよいC1～C6ハロアルキル、置換されていてもよいC2～C6アルキニル、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択され、
    R2における各任意の置換基はハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、-C(=O)ORa、-S(=O)2-C6～C10アリール、および-S(=O)2-C2～C10ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つであり；
    R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'はそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C4ハロアルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C6ヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいフェノキシからなる群より選択され、
    ヘテロシクリル、フェニル、またはフェノキシにおける各任意の置換基はC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つであり、
    R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルおよび置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリルからなる群より選択される部分を形成してもよく、
    R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2～C10ヘテロシクリル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される部分を形成してもよく、
    2～5個の炭素原子によって隔てられたR3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、およびR8'より選択される2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいC4～C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいC4～C8ヘテロシクリルからなる群より選択される部分を形成してもよく；
    R10はH、C1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、および-S(=O)2-置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され、
    フェニル、ベンジル、または-S(=O)2-フェニルにおける各任意の置換基は独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、ヒドロキシル、および-NH-C(=O)Raからなる群より選択される少なくとも1つであり；
    R10'はフェニル、ベンジル、および-C(=O)-C1～C6アルキルからなる群より選択され、R10'におけるベンジルまたはフェニルはハロゲン、C1～C3ハロアルキル、OH、およびN(Ra)(Rb)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、R10'におけるアルキルは少なくとも1つのフェニル置換基で置換されており；
    YはC(Ra)(Ra)、C=O、NR10、NR10'、およびOからなる群より選択され、
    YがC(Ra)(Ra)でありかつR2が置換されていてもよいフェニルである場合、Arは少なくとも1つのトリフルオロメトキシ置換基で置換されたC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールを含み；
    ZはC=O、NR10、NR10'、O、およびSからなる群より選択され；
    RAはHまたはC1～C6アルキルであり；
    Raは各出現時には独立してH、C1～C6アルキル、ベンジル、およびC6～C10アリールからなる群より選択され；
    Rbは各出現時には独立してH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいナフチルからなる群より選択され、RbにおけるC1～C6アルキル、ベンジル、フェニル、またはナフチルは、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、CN、NO2、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよく；
    (Ia)、(Ib)、および(Ic)においては以下：
    a) R2はフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい；
    b) R3およびR3'の少なくとも1つはフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
    c) R3、R3'、R4、およびR4'の少なくとも1つはフェニルまたはC2～C10ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、OH、C1～C3ハロアルコキシ、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、YおよびZのうちの1つは存在し、YおよびZのうちの1つはC=O、NR10、およびOからなる群より選択され、R10はH、C3～C6シクロアルキル、フェニル、置換されていてもよいベンジル、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、-S(=O)2-置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される；
    d) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキルまたはC2～C6ヘテロシクリルを形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
    e) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキル、C2～C10ヘテロシクリル、またはフェニルを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されている；
    f) R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキルまたはC2～C6ヘテロシクリルを形成し、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'より選択される2つのビシナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3～C8シクロアルキル、C2～C10ヘテロシクリル、またはフェニルを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルはそれぞれ、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい；
    g) YはN(R10')であり、R4、R4'、R6、およびR6'はそれぞれ、存在する場合、独立してH、C1～C6アルキル、ヒドロキシル、C1～C4ハロアルキル、フェニル、およびフェノキシからなる群より選択される；
    h) R2、R3、R3'、R4、およびR4'の少なくとも1つは、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルまたはC2～C10ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにおける各任意の置換基は、独立してハロゲン、C1～C6アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ORa、N(Ra)(Rb)、C(=O)Ra、およびC(=O)ORaからなる群より選択される；ならびに
    i) R2は、置換されていてもよいC1～C6ハロアルキル、置換されていてもよいC2～C6アミノアルキルおよび置換されていてもよいC2～C6アルキニルからなる群より選択され、R2におけるハロアルキル、アミノアルキル、およびアルキニルの各任意の置換基は、C1～C6アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)(Ra)、S(=O)2-置換されていてもよいフェニルおよびS(=O)2-置換されていてもよいC2～C10ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つである
    のうちの少なくとも1つが該当する、
    前記化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
  2. 式(I)の化合物が
    Figure 2024508687000880
    Figure 2024508687000881
    からなる群より選択され、
    式中
    R9は各出現時には独立してF、Cl、Br、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択され；かつ
    nは0、1、および2からなる群より選択される整数である、
    請求項1記載の化合物。
  3. RAがHおよびMeからなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物。
  4. R1が
    Figure 2024508687000882
    Figure 2024508687000883
    からなる群より選択され、
    式中
    Ra1およびRa2はそれぞれ独立してF、Cl、Br、C1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、およびC1～C3ハロアルコキシからなる群より選択される、
    請求項1または3記載の方法。
  5. Arが
    Figure 2024508687000884
    からなる群より選択され、
    式中
    X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してC1～C6アルキル、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される、
    請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。
  6. 以下のうちの少なくとも1つが該当する、請求項1～3および5のいずれか一項記載の化合物：
    (a) 式(I)の化合物は式(Ia-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (b) 式(I)の化合物は式(Ia-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (c) 式(I)の化合物は式(Ia-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである；
    (d) 式(I)の化合物は式(Ia-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである；
    (e) 式(I)の化合物は式(Ia-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (f) 式(I)の化合物は式(Ia-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (g) 式(I)の化合物は式(Ia-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (h) 式(I)の化合物は式(Ia-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである；
    (i) 式(I)の化合物は式(Ib-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (j) 式(I)の化合物は式(Ib-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (k) 式(I)の化合物は式(Ib-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである；
    (l) 式(I)の化合物は式(Ib-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである；
    (m) 式(I)の化合物は式(Ib-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (n) 式(I)の化合物は式(Ib-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (o) 式(I)の化合物は式(Ib-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (p) 式(I)の化合物は式(Ib-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである；
    (q) 式(I)の化合物は式(Ic-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (r) 式(I)の化合物は式(Ic-2)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (s) 式(I)の化合物は式(Ic-3)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、およびR5'のうちの少なくとも4つはHである；
    (t) 式(I)の化合物は式(Ic-4)の化合物であり、式中、R3およびR3'のうちの少なくとも1つはHである；
    (u) 式(I)の化合物は式(Ic-5)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、およびR4'のうちの少なくとも2つはHである；
    (v) 式(I)の化合物は式(Ic-6)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (w) 式(I)の化合物は式(Ic-7)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (x) 式(I)の化合物は式(Ic-8)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも10個はHである；
    (y) 式(I)の化合物は式(Id-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；
    (z) 式(I)の化合物は式(Ie-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである；および
    (aa) 式(I)の化合物は式(If-1)の化合物であり、式中、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'のうちの少なくとも6つはHである。
  7. X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つが、存在する場合、CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3、および
    Figure 2024508687000885
    からなる群より選択される、請求項5～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. Arが
    Figure 2024508687000886
    からなる群より選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
  9. Gが
    Figure 2024508687000887
    であり、
    式中
    R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'はそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され、
    フェニルにおける各任意の置換基はC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、C(=O)ORa、およびC(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つであり、
    R11およびR13、またはR11およびR13'はそれらが結合する原子と一緒になってC3～C8シクロアルキルを形成してもよい、
    請求項1または2記載の化合物。
  10. 以下のうちの少なくとも1つが該当する、請求項9記載の化合物：
    (a) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも1つはHである；
    (b) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも2つはHである；
    (c) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも3つはHである；
    (d) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも4つはHである；
    (e) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも5つはHである；
    (f) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも6つはHである；および
    (a) R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のそれぞれはHである。
  11. R11、R12、R12'、R13、R13'、R14、およびR14'のうちの少なくとも1つがCF3である、請求項9または10記載の化合物。
  12. Gが
    Figure 2024508687000888
    である、請求項1～2および10～11のいずれか一項記載の化合物。
  13. R2が-CH2F、-C(=O)OEt、Ph、
    Figure 2024508687000889
    からなる群より選択される、請求項1～3および5～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8、およびR8'のうちの少なくとも1つが、存在する場合、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フッ素、-C(=O)OMe、Ph、
    Figure 2024508687000890
    からなる群より選択される、請求項1～3および5～13のいずれか一項記載の化合物。
  15. YがNR10である、請求項1～14のいずれか一項記載の化合物。
  16. R10がH、メチル、3-メチルブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、3-オキセタニル、-C(=O)CH2CH(CH3)2、-C(=O)Ot-Bu、S(=O)2Me、ベンジル、
    Figure 2024508687000891
    からなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
  17. YがNR10'である、請求項1～14のいずれか一項記載の化合物。
  18. R10'が
    Figure 2024508687000892
    からなる群より選択される、請求項17記載の化合物。
  19. R1が
    Figure 2024508687000893
    Figure 2024508687000894
    Figure 2024508687000895
    からなる群より選択される、請求項1、3、および9～12のいずれか一項記載の化合物。
  20. Figure 2024508687000896
    からなる群より選択される式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体であって、
    式中
    ArはC6～C10アリールまたはC2～C10ヘテロアリールであり、これはC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6アミノアルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C2～C10ヘテロアリール、C6～C10アリール、C6～C10アリールオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
    Arにおける各C6～C10アリール、C2～C10ヘテロアリール、またはC6～C10アリールオキシ置換基は、独立してC1～C3アルキル、C1～C3ハロアルキル、C1～C3アルコキシ、C1～C3ハロアルコキシ、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa、および-C(=O)N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、
    Arの2つのビシナル置換基は一緒になって、Arと縮合した5～8員環を提供してもよく；
    RAはHまたはC1～C6アルキルであり；かつ
    R1は
    Figure 2024508687000897
    Figure 2024508687000898
    Figure 2024508687000899
    Figure 2024508687000900
    からなる群より選択される、
    前記化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオアイソマー、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
  21. RAがHまたはMeである、請求項20記載の化合物。
  22. Arが
    Figure 2024508687000901
    からなる群より選択され、
    式中
    X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してC1～C6アルキル、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1～C3ハロアルキル、C1～C3ハロアルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される、
    請求項20または21記載の化合物。
  23. X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つが、存在する場合、CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3、および
    Figure 2024508687000902
    からなる群より選択される、請求項20～22のいずれか一項記載の化合物。
  24. Arが
    Figure 2024508687000903
    からなる群より選択される、請求項20～23のいずれか一項記載の化合物。
  25. N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    N-(1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(3-クロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)プロピオール酸メチル；
    N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(3-メトキシフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3,5-ジメチル-N-((1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロヘキシル)メチル)イソオキサゾール-4-スルホンアミド；
    N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
    N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(4-クロロフェニル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(5-クロロチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    rac N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-フェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N'-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-スルホンアミド；
    3-アミノ-N-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
    N-(4-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
  26. (R)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2R,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2R,3S)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-((1R,2R)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    4-((1R,2S)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    (R)-2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    (R)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    N-((2R,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2R,3S)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((6R,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((6R,7S)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2R,3R)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2R,3S)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2R)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2R)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
    N-((3R,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((3R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (R)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
    (R)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (R)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イロリジン)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-フルオロフェニル)イロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    N-((3R,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((3R,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)イロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)イロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (R)-N-((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (R)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
    (R)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
  27. (S)-N-(6-フルオロ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2S,3S)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2S,3R)-1-(tert-ブチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-((1S,2S)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    4-((1S,2R)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    (S)-2-(1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)シクロプロピル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    (S)-N-(6-(ジフルオロメトキシ)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-3-(フルオロメチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    N-((2S,3S)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2S,3R)-1-シクロプロピル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(スピロ[クロマン-2,1'-シクロペンタン]-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((6S,7S)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((6S,7R)-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2S,3S)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((2S,3R)-2-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-(2-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2S)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2R)-2-エチル-1-(m-トリル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2S)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2R)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)シクロペンチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル；
    N-((3S,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((3S,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (S)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド；
    (S)-N-((S)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (S)-N-((R)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N'-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-3-(4-クロロフェニル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-イソペンチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    N-((3S,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((3S,4R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-6-イソプロポキシピリジン-3-スルホンアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)-1-(3-メチルブタノイル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-((S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (S)-N-((R)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンイミドアミド；
    (S)-N-(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(3-フェニルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；および
    (S)-3-アミノ-N-(3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
  28. N-(4-((4-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド；
    1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
    (1R,2R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
    (1R,2S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
    (1S,2S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
    (1S,2R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸メチル；
    N-(2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2R)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2S)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2S)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2R)-2-(4-フルオロフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-4-(トリフルオロメトキシ)-N-(3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1R,3R)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1R,3S)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1S,3S)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((1S,3R)-3,4,4-トリメチルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1R,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2S)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    N-((1S,2R)-2-フェニルシクロヘプチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
    (R)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
    (S)-1-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸エチル；
    3,5-ジメチル-7-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホンアミド)アダマンタン-1-カルボン酸メチル；
    N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (R)-N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    (S)-N-(2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4R,6R)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4R,6S)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4S,6S)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
    4-(トリフルオロメトキシ)-N-((4S,6R)-4-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
    からなる群より選択される化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、アイソトポログ、もしくは互変異性体。
  29. 請求項1～28のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  30. 対象におけるPP2A関連疾患を治療する、予防する、および/または寛解させる方法であって、その必要のある対象に、請求項1～28のいずれか一項記載の化合物または請求項29記載の薬学的組成物を治療有効量投与する工程を含む、前記方法。
  31. PP2A関連疾患が、癌、糖尿病、自己免疫疾患、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、非アルコール性脂肪肝疾患、腹部大動脈瘤、慢性肝疾患、心不全、神経変性疾患、および心肥大からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項30記載の方法。
  32. 対象が哺乳類である、請求項30または31記載の方法。
  33. 哺乳類がヒトである、請求項32記載の方法。
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CN108779073A (zh) * 2015-06-23 2018-11-09 凯斯西储大学 用于治疗癌症的组合物和方法
EP3347350A1 (en) * 2015-09-09 2018-07-18 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
EP3347355B1 (en) * 2015-09-09 2022-07-13 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Heterotricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
WO2017044571A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic sultam sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents
WO2017044572A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ring constrained diarylamino sulfonamides as anti-cancer agents
WO2017044575A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Constrained benzhydryl sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents
WO2021150695A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Constrained n-substituted tetrahydrobenzoazepine sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents
EP4110762A1 (en) * 2020-02-28 2023-01-04 Rappta Therapeutics Oy Tricyclic modulators of pp2a

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