TW202246214A - 蛋白磷酸酶 2a (pp2a) 的經取代環狀調節劑及使用其之方法 - Google Patents

蛋白磷酸酶 2a (pp2a) 的經取代環狀調節劑及使用其之方法 Download PDF

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格拉西亞 瑪麗亞 奧杜利亞 拉巴爾
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Abstract

本公開內容部分涉及蛋白質磷酸酶2A(PP2A)的化學調節劑。本公開內容的化合物用於治療、預防和/或減輕癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和心臟肥大。

Description

蛋白磷酸酶2A(PP2A)的經取代環狀調節劑及使用其之方法
相關申請的交叉引用
根據35 U.S.C.§ 119(e)，本申請要求2021年2月8日申請的美國臨時專利申請號63/146,789、2021年5月21日申請的美國臨時專利申請號63/191,405和2021年10月29日申請的美國臨時專利申請號63/273,405的優先權，藉由引用將所有這些內容全部併入本文。
本案係關於蛋白磷酸酶2A(PP2A)的經取代環狀調節劑及使用其之方法。
蛋白磷酸酶2A(PP2A)是四種主要的絲胺酸蘇胺酸磷酸酶之一，並且與細胞生長和分裂的負調控有關。PP2A全酶是異源三聚體蛋白質，包括結構亞基(A)、催化亞基(C)和調節亞基(B)。PP2A異源三聚體蛋白磷酸酶是一種普遍存在且保守的磷酸酶，具有廣泛的底物特異性和多種細胞功能。
PP2A功能可能與多種病理和適應症有關，包括但不限於，癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和/或心臟肥大。
因此，本領域需要用於治療、預防和/或改善PP2A相關病理和/或適應症的PP2A化學調節劑。本公開內容解決了這種需要。
本公開內容提供了某些式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物或其任何混合物，選自(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)，其中(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)中的取代基在本文其他地方定義：
Figure 111104505-A0202-12-0002-1042
本公開內容進一步提供了一種醫藥組成物，其包括至少一種本公開內容的化合物。在某些實施方式中，醫藥組成物進一步包括至少一種醫藥上可接受的載劑。
本公開內容進一步提供了治療、預防和/或減輕受試者中的PP2A相關疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的至少一種本公開內容的化合物和/或至少一種本公開內容的醫藥組成物。在某些實施方式中，PP2A相關疾病選自癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和心臟肥大。
現在將詳細參考所公開主題的某些實施方式。儘管將結合所列舉的權利要求來描述所公開的主題，但是應當理解，示例性主題並不旨在將權利要求限制於所公開的主題。
在整篇文件中，以範圍格式表示的值應以靈活的方式解釋為不僅包括明確列舉為範圍界限的數值，而且還包括包含在該範圍內的所有單個數值或子範圍，如同每個數值和子範圍都被明確地列舉。例如，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，而且還包括指定範圍內的各個值(例如，1%、2%、3%和4%)和子範圍(例如，0.1%到0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4.4%)。除非另有說明，否則陳述「約X至Y」與「約X至約Y」具有相同的含義。同樣，除非另有說明，否則「約X、Y或約Z」的陳述與「約X、約Y或約Z」具有相同的含義。
在本文件中，除非上下文另有明確規定，否則術語「一」、「一種」或「該」用於包括一個或多於一個。除非另有說明，否則術語「或」用於指代非排他性的「或」。陳述「A和B中的至少一個」或「A或B中的至少一個」與「A、B或A和B」具有相同的含義。此外，應當理解，本文使用的措辭或術語，並且沒有另外定義，僅用於描述的目的而不是限制的目的。任何章節標題的使用都是為了幫助閱讀文件，而不應被解釋為限制；與章節標題相關的信息可能出現在該特定章節之內或之外。本文件中提及的所有出版物、專利和專利文件通過引用整體併入本文，如同單獨通過引用併入一樣。
在本文描述的方法中，可以以任何順序執行動作，除非明確地列舉了時間或操作順序。此外，特定的動作 可以同時進行，除非明確的聲明語言指出它們是分開進行的。例如，要求保護的執行X的動作和要求保護的執行Y的動作可以在單個操作中同時進行，並且所產生的過程將落入要求保護的過程的字面範圍內。
定義
術語「醯基」是指與烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部分連接的羰基，其中與羰基連接的原子是碳。醯基的實例包括甲醯基、烷醯基和芳醯基。「乙醯基」是指-C(O)CH3基團。只要與母體分子部分的連接點保持在羰基上，醯基殘基中的一個或多個碳可以被氮、氧或硫取代。實例包括乙醯基、苯甲醯基、丙醯基、異丁醯基、三級丁氧羰基、苄氧羰基等。
如本文所使用的，單獨或組合使用的術語「醯胺基」包括通過胺基與母體部分連接的醯基。「醯胺基」基團的一個實例是乙醯胺基(CH3C(O)NH-)。
如本文所使用的，術語「施用」、「投予」、「給藥」等是指可用於將化合物或組成物遞送至所需生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部和直腸施用。本領域技術人員熟悉可以與本文中描述的化合物和方法一起使用的施用技術，例如，如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；和Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所討論的。在某些實施方式中，本文中描述的化合物和組成物是口服施用的。
如本文所使用的，術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷 氧基(alkoxyl)」是指具有1至6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀構型及其組合通過氧與母體結構連接的基團。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、環己氧基和環庚氧基。
在一個實施方式中，術語「烯基」是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。在一個實施方式中，術語「C2-C6烯基」是指具有2至6個碳原子的烯基部分。
不飽和烯基的實例包括但不限於乙烯基(乙烯基(vinyl)，-CH=CH2)、1-丙烯基(-CH=CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH=CH2)、丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)=CH2)、丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所使用的，術語「亞烯基」是指在兩個或更多個位置取代的烯烴，例如乙烯基(-CH=CH-)。除非另有說明，否則術語「烯基」可以包括「亞烯基」基團。
在一個實施方式中，術語「烷基」是指直鏈、支鏈或環狀烴結構及其組合，並且其可以是飽和的或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)。因此，術語「烷基」包括亞類烯基、炔基、環烷基等。如本文所定義的，烷基可以可選擇地被取代。
飽和直鏈烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基，和支鏈烷基的實例包括異丙基、三級丁基、異丁基、二級丁基和新戊基。在一個實施方式中，烷基是具有2至6個碳原子的飽和烷基。在一個實施方式中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有6個或更少的碳原子(例如，直鏈為C1-C6，支鏈為C3-C6)。術語(C1-C6)烷基可以理解為是指含有1-6個碳原子的烷基。
術語「烷基胺基」是指通過胺基與母體分子部分連接的烷基。烷基胺基可以是單烷基化的或二烷基化的，形成諸如例如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲胺基的基團。
術語「烷基羰基」和「烷氧基羰基」分別是指-C(=O)烷基或-C(=O)烷氧基。
術語「烷硫基」是指烷基硫醚(烷基-S-)基團，其中術語烷基如針對烷基所定義的並且其中硫可以被單氧化或雙氧化。烷基硫醚基團的實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基、乙亞磺醯基等。
在一個實施方式中，術語「炔基」是指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。在一個實施方式中，術語「C2-C6炔基」是指具有2至6個碳原子的炔基部分。
不飽和炔基的實例包括但不限於乙炔基(乙炔基(ethinyl)、-C=CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C=CH)。
術語「伸烷基」是指連接在兩個或多個位置的直鏈或支鏈飽和烴，比如亞甲基(-CH2-)。除非另有說明，否則術語「烷基」可以包括「伸烷基」基團。
醯胺基(胺基甲醯基，胺基甲醯，甲醯胺基、甲醯胺)是指諸如-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)或-C(=O)N(烷基)2的基團，其中烷基獨立地是如對烷基所定義的胺基取代基。
術語「胺基」是指-NH2。
如本文所使用的，術語「芳基」和「雜芳基」是指(i)苯基(或苯)或含有1-4個選自O、N或S的雜原子的單環5-或6-員雜芳環，如對於雜環所定義的；(ii)含有0-4個選自O、N或S的雜原子的雙環9或10員芳環或雜芳環系統，如對於碳環或雜環所定義的；或(iii)含有0-5個選自O、N或 S的雜原子的三環13或14員芳環或雜芳環系統，如對於碳環或雜環所定義的。芳族6至14員碳環包括但不限於苯、萘、蒽、茚滿、四氫萘和芴，並且5至10員芳族雜環包括但不限於咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并哌喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹
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啉、嘧啶、吡
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、四唑和吡唑。如本文所使用的，芳基和雜芳基是指其中一個或多個環是芳族的殘基，但並非所有環都必須如此。
如本文所使用的，術語「芳基烷基」是指其中芳基殘基通過烷基連接至母體結構的取代基。芳基烷基的實例包括但不限於苄基、苯乙基等。雜芳基烷基是指雜芳基殘基通過烷基與母體結構連接的取代基。在某些實施方式中，芳基烷基或雜芳基烷基的烷基是1至6個碳的烷基。實例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
如本文所使用的，術語「疊氮基」是指-N3。
如本文所使用的，術語「胺基甲酸酯」是指胺基甲酸的酯(-NHC(=O)O-)，其可以從氮或酸末端連接到母體分子部分，並且可以如本文所定義的那樣被可選擇地經取代。
如本文所使用的，術語「羰基」是指-C(=O)-基團並且包括甲醯基(C(=O)H)。
如本文所使用的，術語「羧基」或「羧」是指-C(=O)OH或諸如羧酸鹽中相應的「羧酸根」陰離子。
術語「共同施用」是指經由相同或不同途徑在相同製劑或兩種不同製劑中同時施用或通過相同或不同途徑順序施用。「順序」施用是指兩種或多種單獨化合物的施用之間的時間差為幾秒、幾分鐘、幾小時或幾天。
術語「組合治療」是指施用兩種或更多種治療劑以治療本公開內容中描述的治療病況或病症。這種施用包括這些治療劑以基本上同時的方式共同施用，比如在具有固定 比例的活性成分的單一制劑(例如，膠囊或注射劑)中或在每種活性成分的多個單獨的劑型中。此外，這種施用還包括以順序方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文中描述的病況或病症中的有益效果。
本說明書中使用的術語「包括」是指包括其後的特徵(一個或多個)或動作(一個或多個)，而不排除一個或多個附加特徵或動作的存在。
單獨或組合使用的術語「環烷基」或可選地「碳環」是指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中每個環狀部分可以包含3至12個碳原子環成員，並且可以可選擇地是如本文所定義的被可選擇地經取代的苯并稠環體系。在一個實施方式中，環烷基包含3至7個碳原子或3至6個碳原子。
飽和單環環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環丙基、二甲基環丙基、甲基環丁基、二甲基環丁基、甲基環戊基、二甲基環戊基和甲基環己基。
飽和單環環烷基的實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、甲基環丙烯基、二甲基環丙烯基、甲基環丁烯基、二甲基環丁烯基、甲基環戊烯基、二甲基環戊烯基和甲基環己烯基。
雙環環烷基的實例包括但不限於四氫萘基、茚滿基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、十氫萘基等。與「環烷基」一起使用的「雙環」和「三環」旨在包括稠環系統，例如十氫萘、八氫萘以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型，包括螺環稠合系統。雙環和三環類型異構物的實例是雙環[1,1,1]戊烷、降冰片烷、樟腦、金剛烷、雙環[3,2,1]辛烷和[4,4.1]- 雙環壬烷。
如本文所使用的，術語「氰基」、「腈」或「碳腈」是指-CN。
如本文所使用的，術語「非鏡像異構物」是指具有至少兩個不對稱原子但彼此不是鏡像的立體異構物。
如本文所使用的，術語「疾病」旨在與術語「病症」和「病況」(如在醫學病況中)一般同義，並且可互換使用，因為它們都反映了人體或動物身體或其一部分正常功能受損的異常狀況，通常表現為明顯的體征和症狀，並導致人類或動物的存活時間或生活質量降低。
如本文所使用的，術語「有效量」或「治療有效量」是指施用的至少一種化合物實現例如在一定程度上緩解正在接受治療的疾病或病況的一種或多種症狀的期望的結果的足夠量。在某些情況下，結果是減少和/或減輕疾病的體征、症狀或病因，或生物系統的任何其他所需變化。在特定情況下，結果是再至少一種異常增殖細胞例如癌細胞中生長減少、殺傷或誘導細胞凋亡。在某些情況下，用於治療用途的「有效量」是提供臨床上顯著減少疾病所需的包括本文所述化合物的組成物的量。在任何個別情況下，合適的「有效」量是使用任何合適的技術來確定的，比如劑量遞增研究。
如本文所使用的，術語「酯」、「羧酸酯」、「羧酸酯(carboxylic acid ester)」或「氧羰基」是指-C(=O)O烷基，其中烷基是對上述烷基定義的酯取代基。酯基的實例包括但不限於-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。
如本文所使用的，術語「鹵基」或「鹵素」單獨或組合表示氟、氯、溴或碘。在一個實施方式中，鹵素可以是氟或氯。
術語「鹵烷氧基」是指通過氧原子與母體分子部分連接的鹵烷基。
如本文所使用的，術語「鹵烷基」是指具有如上定義的含義的烷基，其中一個或多個氫被鹵素取代。在一個實施方式中，鹵烷基是單鹵烷基、二鹵烷基和多鹵烷基。鹵烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。「鹵伸烷基」是指連接在兩個或多個位置的鹵烷基。實例包括但不限於氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF2-)和氯亞甲基(-CHCl-)。
術語「雜環」和可互換的「雜環基」是指其中1-4個碳被選自N、O和S的雜原子取代的脂環族或芳基碳環殘基。氮和硫雜原子可以可選擇被氧化，並且氮雜原子可以可選擇地被季銨化。在一個實施方式中，雜環是非芳族的。在進一步的實施方式中，雜環是芳族的。
雜環的實例包括但不限於氮丙啶、氮雜環丁烷吡咯啶、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二
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烷、苯并間二氧雜環戊烯(benzodioxole)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、嗒
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、嘧啶、噻吩、呋喃、
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唑、
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唑啉、異
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唑、二
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烷、四氫呋喃等。雜環基殘基的實例包括但不限於哌
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基、哌啶基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡
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基、
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唑啶基、異
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唑啶基、四氫噻唑基、異噻唑基、奎寧環基(quinuclidinyl)、異噻唑啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基(過去也稱為苯硫基)、苯并噻吩基、噻嗎啉基、
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二唑基、三唑基和四氫喹啉基。應當注意，雜芳基是雜環的子集，其中雜環是芳族的。氧雜環是環中含有至少 一個氧的雜環；它可能包含額外的氧，以及其他雜原子。硫雜環是在環中含有至少一個硫的雜環；它可能包含額外的硫以及其他雜原子。氧雜芳基是氧以及其他雜原子的子集。氧雜芳基是氧雜環的子集；實例包括呋喃和
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唑。硫雜芳基是硫雜環的子集；實例包括但不限於噻吩和噻
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。氮雜環是在環中含有至少一個氮的雜環；它可能包含額外的氮，以及其他雜原子。實例包括但不限於哌啶、哌
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、嗎啉、吡咯啶和硫代嗎啉。氮雜芳基是氮雜環的子集；實例包括但不限於吡啶、吡咯和噻唑。除非特別禁止，雜環基團可以被可選擇地經取代。
術語「羥基」是指-OH。
如本文所使用的，術語「增加」或相關術語「增加的」、「增強」或「增強的」可指統計學上顯著的增加，而術語「降低」、「阻抑」或「抑制的」指統計學上顯著下降。為避免疑義，增加通常是指給定參數至少增加10%，並且可以包括相對於對照、基線或時間之前的值至少增加20%、增加30%、增加40%、增加50%、增加60%、增加70%、增加80%、增加90%、增加95%、增加97%、增加99%或甚至增加100%。抑制通常是指給定參數至少降低10%，並且可以包括相對於對照值至少降低20%、降低30%、降低40%、降低50%、降低60%、降低70%、降低80%、降低90%、降低95%、降低97%、降低99%甚至降低100%。
如本文所使用的，術語「亞胺基」是指=N-。
如本文所使用的，術語「調節」是指增加或降低PP2A的活性。在一個實施方式中，根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物可以增加特定PP2A全酶的活性，同時降低其他PP2A異源三聚體的活性。
如本文所使用的，術語「硝基」是指-NO2。
術語「可選擇地經取代的」可與「未取代的或取代的」互換使用。術語「經取代的」是指用特定基團取代特定基團中的一個或多個氫原子。在一個實施方式中，1、2或3個氫原子被特定基團取代。在烷基和環烷基的情況下，多於三個氫原子可以被氟取代。在一個實施方式中，所有可用的氫原子都可以被氟代替。兩個取代基可連接在一起形成由零至三個雜原子組成的三至七員非芳族碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。在一個實施方式中，形成的碳環或雜環是稠環或螺環。
上述基團，無論是單獨的還是另一取代基的一部分，它們本身可以可選擇地被一個或多個選自它們自身和下面列出的另外的取代基的基團取代。此外，以下列出的取代基本身可以是取代基。
當稱為取代基本身時，術語「側氧」是指雙鍵氧(=O)。
如本文所使用的，術語「氧基」或「氧雜」是指-O-。
如本文所使用的，術語「患者」是指包括人類在內的所有哺乳動物。患者的實例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔子。在一些實施方式中，患者是人。
術語「醫藥上可接受的鹽」可以指由包括無機酸和無機堿以及有機酸和有機堿的醫藥上可接受的無毒酸或堿製備的鹽。當本說明書中公開的化合物是鹼性時，鹽可以由包括無機酸和有機酸的醫藥上可接受的無毒酸製備。本說明書中公開的化合物的合適的醫藥上可接受的酸加成鹽包括乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖 酸、葡糖酸、穀胺酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、萘磺酸、硝酸、油酸、撲酸(pamoic)、泛酸、磷酸、新戊酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸(tannic)、酒石酸、特拉克酸(teoclatic)、對甲苯磺酸等。當化合物含有酸性側鏈時，本發明化合物的合適的醫藥上可接受的堿加成鹽包括但不限於由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅製成的金屬鹽或有機鹽由賴胺酸、精胺酸、N,N'二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因製成。其他醫藥上可接受的鹽包括，如果合適，無毒銨陽離子和連接到具有1至20個碳原子的烷基的羧酸根、磺酸根和膦酸根陰離子。
如本文所用的術語「預防」、「防止」或「阻止」以及其他語法等同物包括預防額外的症狀、預防症狀的潛在代謝原因、抑制疾病或病況，例如阻止疾病或病況的發展，並旨在包括預防。這些術語還包括實現預防益處。為了預防益處，組成物可選擇地施用於有發展特定疾病風險的個體、報告疾病的一種或多種生理症狀的個體或有疾病復發風險的個體。
術語「立體異構物」是指由相同原子通過相同鍵鍵合但具有不可互換的的不同的三維結構的化合物。本公開內容考慮了各種立體異構物及其混合物並且包括「鏡像異構物」，其是指其分子是彼此不可重疊的鏡像的兩種立體異構物。
如本文所使用的，術語「磺酸鹽」、「磺酸」和「磺酸基的」是指-SO3H基團及其陰離子作為磺酸用於鹽形成。
如本文所使用的，術語「硫烷基」是指-S-。
如本文所使用的，術語「亞磺醯基」是指-S(= O)-。
如本文所使用的，術語「磺醯基」是指-S(=O)2-。
術語「磺醯胺基」(胺基磺醯基；磺酸醯胺；磺醯胺)是指-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2，其中烷基獨立地是胺基取代基，如對烷基胺基所定義的。磺醯胺基的實例包括但不限於-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2和-S(=O)2NHPh。
術語「磺醯亞胺醯胺」可理解為指基團-NHS((=O)(NR18))-。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指通過低能壘可相互轉化的不同能量的結構異構物。質子互變異構物(也稱為質子移變互變異構物)的一些非限制性實例包括通過質子遷移的互變，比如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括通過重組一些鍵合電子的相互轉化。除非另有說明，否則本文公開的化合物的所有互變異構形式都在本發明的範圍內。
如本文所使用的，術語「硫雜」和「硫代」是指-S-基團或醚，其中氧被硫取代。硫基的氧化衍生物，即亞磺醯基和磺醯基，包括在硫雜和硫代的定義中。
術語「治療」、「處理」或「醫治」以及本文使用的其他語法等同詞包括緩解、抑制或減輕症狀、降低或抑制症狀的嚴重程度、延遲症狀的發作、延遲症狀的復發、減輕或改善症狀的潛在代謝原因、抑制疾病或病況，例如，阻止疾病或病況的發展、緩解疾病或病況、導致疾病或病況消退、緩解由疾病或病況引起的病況或停止疾病或病況的症狀。該術語進一步包括獲得治療益處。治療益處是指根除或改善正在治療的潛在病況，和/或根除或改善與潛在疾病相關的一種 或多種生理症狀，從而在個體中觀察到改善。
除非另有說明或描述，否則根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物的結構還意在包括該結構的所有立體異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物和順反異構物)形式；例如，每個不對稱中心的R和S構型、(Z)和(E)雙鍵異構物，以及(Z)和(E)構象異構物。因此，本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物和順反異構物(或構象)混合物在本公開內容的範圍內。本文中出現的任何碳-碳雙鍵的構型僅為方便而選擇，並不旨在指定特定的構型；因此，本文中任意描述為反式的碳-碳雙鍵可以是順式、反式或兩者以任何比例的混合物。除非另有說明，否則根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物的所有互變異構形式都在本公開內容的範圍內。此外，本公開內容的化合物可以以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受的溶劑比如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，溶劑化形式被認為等同於非溶劑化形式。
化合物
在某些實施方式中，本公開內容涉及式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物，其選自：
Figure 111104505-A0202-12-0015-1043
 其中：
Ar是C6-C10芳基或C2-C10雜芳基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C10雜芳基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、鹵素、OH、NH2，CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
其中Ar中的每個C6-C10芳基、C2-C10雜芳基或C6-C10芳氧基取代基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
其中Ar的兩個鄰位取代基可以結合以提供與Ar稠合的5-至8-員環；
G是可選擇地經取代的C3-C8環烷基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、鹵素、OH、NH2，CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
其中G中的苯基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
其中G中的兩個取代基可以結合以提供與G中的C3-C8環烷基螺環、稠合或橋接的C3-C8環烷基；
R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0016-1044
、
Figure 111104505-A0202-12-0016-1045
、
Figure 111104505-A0202-12-0016-1046
、
Figure 111104505-A0202-12-0016-1047
、
Figure 111104505-A0202-12-0016-1048
R2選自H、鹵素、可選擇地經取代的C1-C6烷基、可選 擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的C3-C6環烷基、可選擇地經取代的C2-C10雜環基、可選擇地經取代的C1-C6胺基烷基、可選擇地經取代的C1-C6烷氧基烷基、可選擇地經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇地經取代的C2-C6炔基、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)，
其中R2中的每個可選擇的取代基是選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-C(=O)ORa，-S(=O)2-C6-C10芳基和-S(=O)2-C2-C10雜芳基中的至少一個；
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'各自獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C4鹵烷基、可選擇地經取代的C3-C8環烷基、可選擇地經取代的C2-C6雜環基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的苯氧基，
其中雜環基、苯基或苯氧基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個，
其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個成對取代基可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C3-C8環烷基和可選擇地經取代的C2-C10雜環基的部分，
其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C3-C8環烷基、可選擇地經取代的C2-C10雜環基和可選擇地經取代的苯基的部分；
其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、 R7、R7'、R8和R8'的兩個取代基，其被2至5個碳原子隔開，可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C4-C7環烷基和可選擇地經取代的C4-C8雜環基的部分；
R10選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的苄基、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb和-S(=O)2-可選擇地經取代的苯基，
其中苯基、苄基或-S(=O)2-苯基中的每個可選擇的取代基獨立地是選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基和-NH-C(=O)Ra中的至少一個；
R10’選自取代的苯基、取代的苄基、-C(=O)-可選擇地經取代的C-1-C6烷基，其中R10’中的苄基或苯基被選自鹵素、C1-C3鹵烷基、OH和N(Ra)(Rb)中的至少一個取代基取代，並且其中R10’中的烷基被至少一個苯基取代基取代；
Y選自C(Ra)(Ra)、C=O、NR10、NR10’和O，
其中如果Y是C(Ra)(Ra)和R2是可選擇地經取代的苯基，則Ar包括被至少一個三氟甲氧基取代基取代的C6-C10芳基或C2-C10雜芳基；
Z選自C=O、NR10、NR10’、O和S；
RA是H或C1-C6烷基；
Ra的每次出現獨立地選自H、C1-C6烷基、苄基和C6-C10芳基；和
Rb的每次出現獨立地選自H、可選擇地經取代的C1-C6烷基、可選擇地經取代的苄基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的萘基，其中Rb中的C1-C6烷基、苄基，苯基或萘基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、ORa、CN、NO2、C(=O)ORa 和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個可選擇地經取代；
其中在(Ia)、(Ib)和(Ic)中，適用以下至少一項：
a)R2是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基的至少一個取代基可選擇地經取代；
b)R3和R3’中的至少一個是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基中的至少一個取代基取代；
c)R3、R3’、R4和R4’中的至少一個是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基的至少一個取代基可選擇地經取代，其中存在Y和Z中的一者，並且Y和Z中的一者選自C=O、NR10和O，其中R10選自H、C3-C6環烷基、苯基、可選擇地經取代的苄基、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb，-S(=O)2-可選擇地經取代的苯基；
d)選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的兩個成對取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基或C2-C6雜環基，其中環烷基或雜環基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個取代基取代，
e)選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基、C2-C10雜環基或苯基，其中環烷基、雜環基或苯基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個取代基取代；
f)選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的兩個成對取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基或C2-C6雜環基，並且選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基、C2-C10雜環基或苯基，其中環烷基、雜環基或苯基中的每一個獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代；
g)Y是N(R10’)並且R4、R4’、R6和R6’中的每一個，如果存在的話，獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C4鹵烷基、苯基和苯氧基；
h)R2、R3、R3’、R4和R4’中的至少一個是可選擇地經取代的C3-C8環烷基或C2-C10雜環基，其中環烷基或雜環烷基中的每個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、ORa、N(Ra)(Rb)、C(=O)Ra和C(=O)ORa；和
i)R2選自可選擇地經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇地經取代的C2-C6胺基烷基和可選擇地經取代的C2-C6炔基，其中R2中的鹵烷基、胺基烷基和炔基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C6烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)(Ra)、S(=O)2-可選擇地經取代的苯基和S(=O)2-可選擇地經取代的C2-C10雜芳基中的至少一個。
在某些實施方式中，被至少一個三氟甲基取代基取代的C6-C10芳基或C2-C10雜芳基是三氟甲基苯基。在某些實施方式中，三氟甲基苯基是4-三氟甲基苯基。
在某些實施方式中，式(I)的化合物選自：
Figure 111104505-A0202-12-0021-1049
Figure 111104505-A0202-12-0022-1050
 其中：
R9的每次出現獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基；和
n是選自0、1和2的整數。
在某些實施方式中，RA是H。在某些實施方式中，RA是甲基。
在某些實施方式中，式(I)的化合物選自：
Figure 111104505-A0202-12-0022-1051
在某些實施方式中，式(I)的化合物選自：
Figure 111104505-A0202-12-0022-1052
Figure 111104505-A0202-12-0023-1053
Figure 111104505-A0202-12-0024-1056
 其中：
R9的每次出現獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基；和
n是選自0、1和2的整數。
在某些實施方式中，R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0024-1054
、
Figure 111104505-A0202-12-0024-1055
、
Figure 111104505-A0202-12-0024-1057
Figure 111104505-A0202-12-0025-1058
 其中Ra1和Ra2各自獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基。
在某些實施方式中，Ra1是F。在某些實施方式中，Ra1是Cl。在某些實施方式中，Ra1是Br。在某些實施方式中，Ra1是Me。在某些實施方式中，Ra1是CHF2。在某些實施方式中，Ra1是CF3。在某些實施方式中，Ra1是OMe。在某些實施方式中，Ra1是OEt。在某些實施方式中，Ra1是OCF3。在某些實施方式中，Ra1是OCF2H。
在某些實施方式中，Ra2是F。在某些實施方式中，Ra2是Cl。在某些實施方式中，Ra2是Br。在某些實施方式中，Ra2是Me。在某些實施方式中，Ra2是CHF2。在某些實施方式中，Ra2是CF3。在某些實施方式中，Ra2是OMe。在某些實施方式中，Ra2是OEt。在某些實施方式中，Ra2是OCF3。在某些實施方式中，Ra2是OCF2H。
在某些實施方式中，Ar選自
Figure 111104505-A0202-12-0026-1059
、
Figure 111104505-A0202-12-0026-1060
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自C1-C6烷基、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基和苯基。
在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-1)或(Ia’-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-2)或(Ia’-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-3)或(Ia’-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-4)或(Ia’-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-5)或(Ia’-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-6)或(Ia’-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-7)或(Ia’-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ia-8)或(Ia’-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-1)或(Ib’-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H。在某些實施方式中， 式(I)的化合物是式(Ib-2)或(Ib’-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-3)或(Ib’-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-4)或(Ib’-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-5)或(Ib’-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-6)或(Ib’-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-7)或(Ib’-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ib-8)或(Ib’-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-1)或(Ic’-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-2)或(Ic’-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-3)或(Ic’-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-4)或(Ic’-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-5)或(Ic’-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-6)或(Ic’-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-7)或(Ic’-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ic-8)或(Ic’-8)的化合物，其 中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Id-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(Ie-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。在某些實施方式中，式(I)的化合物是式(If-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。
在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的每一個，如果存在的話，是H。
在某些實施方式中，存在X1、X2、X3和X4，並且X1、X2、X3和X4中的至少一個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3和X4，並且X1、X2、X3和X4中的至少兩個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3和X4，並且X1、X2、X3和X4中的至少三個是H。
在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4和X5，並且X1、X2、X3、X4和X5中的至少一個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4和X5，並且X1、X2、X3、X4和X5中的至少兩個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4和X5，並且X1、X2、X3、X4和X5中的至少三個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4和X5，並且X1、X2、X3、X4和X5中的至少四個是H。
在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5和X6，並且X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少一個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5和X6，並且X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少兩個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5和X6，並且X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少三個是H。在某些實施方式中，存在 X1、X2、X3、X4、X5和X6，並且X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少四個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5和X6，並且X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少五個是H。
在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7，並且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7，並且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少兩個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7，並且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少三個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7，並且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少四個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7，並且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少五個是H。在某些實施方式中，存在X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7，並且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少六個是H。
在某些實施方式中，X1是OCF3。在某些實施方式中，X1是
Figure 111104505-A0202-12-0029-1061
。在某些實施方式中，X1是CF3。在某些實施方式中，X1是NH2。在某些實施方式中，X1是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X2是OCF3。在某些實施方式中，X2是
Figure 111104505-A0202-12-0029-1062
。在某些實施方式中，X2是CF3。在某些實施方式中，X2是NH2。在某些實施方式中，X2是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X3是OCF3。在某些實施 方式中，X3是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1063
。在某些實施方式中，X3是CF3。在某些實施方式中，X3是NH2。在某些實施方式中，X3是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X4是OCF3。在某些實施方式中，X4是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1064
。在某些實施方式中，X4是CF3。在某些實施方式中，X4是NH2。在某些實施方式中，X4是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X5是OCF3。在某些實施方式中，X5是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1065
。在某些實施方式中，X5是CF3。在某些實施方式中，X5是NH2。在某些實施方式中，X5是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X6是OCF3。在某些實施方式中，X6是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1066
。在某些實施方式中，X6是CF3。在某些實施方式中，X6是NH2。在某些實施方式中，X6是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X7是OCF3。在某些實施方式中，X7是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1067
。在某些實施方式中，X7是CF3。在某些實施方式中，X7是NH2。在某些實施方式中，X7是O(CH(CH3)2)。
在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1068
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1069
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0030-1070
。 在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1071
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1072
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1073
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1074
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1075
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1076
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1077
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1078
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1079
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1080
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0031-1081
。
在某些實施方式中，Ar是1-萘基。在某些實施方式中，Ar是2-萘基。在某些實施方式中，Ar是2-吡啶基。在某些實施方式中，Ar是3-吡啶基。在某些實施方式中，Ar是4-吡啶基。
在某些實施方式中，G是：
Figure 111104505-A0202-12-0031-1082
 其中：
R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和可選擇地經取代的苯基，
其中苯基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵 素、OH、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個，和
其中R11和R13或R11和R13’可以可選擇地與它們所鍵合的原子結合以形成C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少一個是H；在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少兩個是H。在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少三個是H。在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少四個是H。在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少五個是H。在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少六個是H。在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的每一個是H。
在某些實施方式中，R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少一個是CF3。
在某些實施方式中，G是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1083
。
在某些實施方式中，R2是-CH2F。在某些實施方式中，R2是-C(=O)OEt。在某些實施方式中，R2是Ph。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1084
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1085
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1086
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1087
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1088
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1089
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1090
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0032-1091
。在某些實施方 式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1092
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1093
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1094
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1095
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1096
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1097
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1098
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1099
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1100
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1101
。在某些實施 方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1102
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1103
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1104
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1105
。在某些實施方式中，R2是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1106
。
在某些實施方式中，R3是甲基。在某些實施方式中，R3是三氟甲基。在某些實施方式中，R3是羥基。在某些實施方式中，R3是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R3是Ph。在某些實施方式中，R3是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1107
。在某些實施方式中，R3是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1108
。在某些實施方式中，R3是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1109
。在某些實施方式中，R3是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1110
。在某些實施方式中，R3是
Figure 111104505-A0202-12-0033-1111
。在某些實施方式中，R3是F。
在某些實施方式中，R3'是甲基。在某些實施方式 中，R3'是三氟甲基。在某些實施方式中，R3'是羥基。在某些實施方式中，R3'是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R3'是Ph。在某些實施方式中，R3'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1112
。在某些實施方式中，R3’ 是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1113
。在某些實施方式中，R3'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1114
。在某些實施方式中，R3'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1115
。在某些實施方式中，R3'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1116
。在某些實施方式中，R3’是F。
在某些實施方式中，R4是甲基。在某些實施方式中，R4是三氟甲基。在某些實施方式中，R4是羥基。在某些實施方式中，R4是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R4是Ph。在某些實施方式中，R4是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1117
。在某些實施方式中，R4是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1118
。在某些實施方式中，R4是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1119
。在某些實施方式中，R4是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1120
。在某些實施方式中，R4是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1121
。在某些實施方式中，R4是F。
在某些實施方式中，R4'是甲基。在某些實施方式中，R4'是三氟甲基。在某些實施方式中，R4'是羥基。在某些實施方式中，R4'是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R4'是Ph。在某些實施方式中，R4'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1122
。在某些實施方式中，R4’ 是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1123
。在某些實施方式中，R4'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1124
。在某些實施方式中，R4'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1125
。在某些實施方式中，R4'是
Figure 111104505-A0202-12-0034-1126
。在某些實施方式中，R4’是F。
在某些實施方式中，R5是甲基。在某些實施方式 中，R5是三氟甲基。在某些實施方式中，R5是羥基。在某些實施方式中，R5是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R5是Ph。 在某些實施方式中，R5是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1127
。在某些實施方式中，R5 是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1128
。在某些實施方式中，R5是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1129
。在某些實施方式中，R5是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1130
。在某些實施方式中，R5是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1131
。在某些實施方式中，R5是F。
在某些實施方式中，R5'是甲基。在某些實施方式中，R5'是三氟甲基。在某些實施方式中，R5'是羥基。在某些實施方式中，R5'是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R5'是Ph。 在某些實施方式中，R5'是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1132
。在某些實施方式中，R5’ 是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1133
。在某些實施方式中，R5'是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1134
。在某些實施 方式中，R5'是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1135
。在某些實施方式中，R5'是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1136
。在某些實施方式中，R5’是F。
在某些實施方式中，R6是甲基。在某些實施方式中，R6是三氟甲基。在某些實施方式中，R6是羥基。在某些實施方式中，R6是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R6是Ph。在某些實施方式中，R6是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1137
。在某些實施方式中，R6是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1138
。在某些實施方式中，R6是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1139
。在某些實施方式中，R6是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1140
。在某些實施方式中，R6是
Figure 111104505-A0202-12-0035-1141
。在某些實施方式中，R6是F。
在某些實施方式中，R6'是甲基。在某些實施方式 中，R6'是三氟甲基。在某些實施方式中，R6'是羥基。在某些實施方式中，R6'是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R6'是Ph。在某些實施方式中，R6'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1142
。在某些實施方式中，R6’ 是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1143
。在某些實施方式中，R6'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1144
。在某些實施方式中，R6'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1145
。在某些實施方式中，R6'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1146
。在某些實施方式中，R6’是F。
在某些實施方式中，R7是甲基。在某些實施方式中，R7是三氟甲基。在某些實施方式中，R7是羥基。在某些實施方式中，R7是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R7是Ph。 在某些實施方式中，R7是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1147
。在某些實施方式中，R7 是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1148
。在某些實施方式中，R7是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1149
。在某些實施 方式中，R7是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1150
。在某些實施方式中，R7是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1151
。在某些實施方式中，R7是F。
在某些實施方式中，R7'是甲基。在某些實施方式中，R7'是三氟甲基。在某些實施方式中，R7'是羥基。在某些實施方式中，R7'是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R7'是Ph。 在某些實施方式中，R7'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1152
。在某些實施方式中，R7’ 是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1153
。在某些實施方式中，R7'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1154
。在某些實施 方式中，R7'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1155
。在某些實施方式中，R7'是
Figure 111104505-A0202-12-0036-1156
。在某些實施方式中，R7’是F。
在某些實施方式中，R8是甲基。在某些實施方式 中，R8是三氟甲基。在某些實施方式中，R8是羥基。在某些實施方式中，R8是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R8是Ph。在某些實施方式中，R8是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1157
。在某些實施方式中，R8 是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1158
。在某些實施方式中，R8是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1159
。在某些實施方式中，R8是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1160
。在某些實施方式中，R8是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1161
。在某些實施方式中，R8是F。
在某些實施方式中，R8'是甲基。在某些實施方式中，R8'是三氟甲基。在某些實施方式中，R8'是羥基。在某些實施方式中，R8'是-C(=O)OMe。在某些實施方式中，R8'是Ph。在某些實施方式中，R8'是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1162
。在某些實施方式中，R8’是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1163
。在某些實施方式中，R8'是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1164
。在某些實施方式中，R8'是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1165
。在某些實施方式中，R8'是
Figure 111104505-A0202-12-0037-1166
。在某些實施方式中，R8’是F。
在某些實施方式中，Y是NR10。在某些實施方式中，Y是NH。
在某些實施方式中，R10是H。在某些實施方式中，R10是甲基。在某些實施方式中，R10是3-甲基丁基。在某些實施方式中，R10是三級丁基。在某些實施方式中，R10是環丙基。在某些實施方式中，R10是3-氧雜環丁烷基。在某些實施方式中，R10是-C(=O)CH2CH(CH3)2。在某些實施方式中，R10是-C(=O)Ot-Bu。在某些實施方式中，R10是S(=O)2Me。在某些實施方式中，R10是苄基。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1167
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1170
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1168
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1169
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1171
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1172
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1173
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1174
。在某些實施方式中，R10是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1182
在某些實施方式中，Y是NR10’。
在某些實施方式中，R10’是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1175
。在某些實施方式中，R10’是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1176
。在某些實施方式中，R10’是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1177
。在某些實施方式中，R10’是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1178
。在某些實施方式中，R10’是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1179
。在某些實施方式中，R10’是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1180
。
在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0038-1181
。在某些實施 方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1183
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1184
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1185
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1186
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1188
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1187
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1189
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1190
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1192
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1191
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1193
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1194
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0039-1195
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1196
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1199
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1197
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1198
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1200
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1201
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1203
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1202
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1204
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1205
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1206
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1207
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0040-1208
。在某些實施方 式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1209
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1210
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1211
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1212
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1213
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1214
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1215
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1216
。在某些會施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1218
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1217
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1219
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1220
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0041-1221
。在某些實施方式 中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1222
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1223
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1224
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1225
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1226
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1227
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1228
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1229
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1230
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1231
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1232
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0042-1233
。在某些實施方式 中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1234
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1235
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1236
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1237
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1238
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1239
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1240
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1241
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1242
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1243
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1244
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0043-1245
。在某些實施方 式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1246
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1248
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1247
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1249
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1250
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1251
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1252
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1253
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1254
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1255
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0044-1256
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1257
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1258
。在某些實施方 式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1259
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1261
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1260
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1262
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1263
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1265
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1264
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1266
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1267
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0045-1268
。在某些實施 方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1269
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1270
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1271
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1272
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1273
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1274
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1275
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1276
。在某些實施方式中，R1是
Figure 111104505-A0202-12-0046-1277
在某些實施方式中，本公開內容提供了式(II)的化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物，選自：
Figure 111104505-A0202-12-0046-1278
 其中：
Ar是C6-C10芳基或C2-C10雜芳基，其被選自C1-C6烷 基、C1-C6鹵烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C10雜芳基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、鹵素、OH、NH2，CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
其中Ar中的每個C6-C10芳基、C2-C10雜芳基或C6-C10芳氧基取代基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
其中Ar的兩個鄰位取代基可以結合以提供與Ar稠合的5-至8-員環；
RA是H或C1-C6烷基；和
R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0047-1279
、
Figure 111104505-A0202-12-0047-1280
、
Figure 111104505-A0202-12-0047-1281
、
Figure 111104505-A0202-12-0047-1282
、
Figure 111104505-A0202-12-0047-1283
Figure 111104505-A0202-12-0048-1284
Figure 111104505-A0202-12-0049-1285
Figure 111104505-A0202-12-0050-1287
在某些實施方式中，RA是H。在某些實施方式中，RA是甲基。
在某些實施方式中，式(II)的化合物選自：
Figure 111104505-A0202-12-0050-1288
在某些實施方式中，Ar選自
Figure 111104505-A0202-12-0050-1286
、
Figure 111104505-A0202-12-0051-1297
 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自C1-C6烷基、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基和苯基。
在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，是O(CH(CH3)2)。在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，是OCF3。在某些實施方式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1289
。
在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1290
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1291
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1292
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1293
。在某些實 施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1294
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1295
。在某些實施方式中，Ar是
Figure 111104505-A0202-12-0051-1296
。
在某些實施方式中，化合物選自：
N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三 氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-乙氧基-4-羥基苄基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(3-氟-4-甲氧苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環戊基)丙酸甲酯；
N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三 氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-甲氧苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3,5-二甲基-N-((1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環己基)甲基)異
Figure 111104505-A0202-12-0053-844
唑-4-磺醯胺；
N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
N-(2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯 胺；
N-(3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯；
N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(4-氯苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-苯基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
N-(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
N-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
外消旋N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲 氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N'-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-磺醯胺；
3-胺基-N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
N-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
在某些實施方式中，化合物選自：
(R)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3S)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-((1R,2R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
4-((1R,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
(R)-三級丁基2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸酯；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-((2R,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3S)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6R,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6R,7S)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3R)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3S)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺 醯胺；
N-((1R,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺 醯胺；
(R)-苄基3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；
N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
(R)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N’-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N’-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)吡咯 啶-1-羧酸三級丁酯；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-((3R,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3R,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-((S)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
(R)-3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
在某些實施方式中，化合物選自：
(S)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3S)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-((1S,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
4-((1S,2R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
(S)-三級丁基2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸酯；
(S)-N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-((2S,3S)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6S,7S)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6S,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3S)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧 基)苯磺醯胺；
(S)-N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-苄基3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3S,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟 甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧 基)苯磺醯胺；
N-((3S,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-((S)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
(S)-3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
在某些實施方式中，化合物選自：
N-(4-((4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙醯胺；
1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1R,2R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1R,2S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1S,2S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1S,2R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
N-(2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
(S)-4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
N-(2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
(R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
(S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
3,5-二甲基-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)金剛烷-1-羧酸甲酯；
N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4R,6R)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4R,6S)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4S,6S)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4S,6R)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
本發明的化合物可以具有一個或多個立構中心，並且每個立構中心可以以(R)或(S)構型獨立存在。在某些實施 方式中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述的治療有用特性的外消旋、旋光、區域異構和立體異構形式或其組合。旋光形式的製備以任何合適的方式實現，作為非限制性實例，包括通過用重結晶技術外消旋形式的解析、由旋光原材料合成、手性合成或使用手性固定相進行色譜分離。本文由外消旋式說明的化合物進一步代表兩種鏡像異構物或其混合物，或者在存在兩個或更多個手性中心的情況下，代表所有非鏡像異構物或其混合物。
在某些實施方式中，本發明的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文所述的化合物的範圍內。
本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或原子質量數不同於通常在自然界發現的原子質量或原子質量數的原子替代(即類同位素分子)。適於包含在本文所述的化合物中的同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在某些實施方式中，用較重的同位素比如氘取代提供更高的化學穩定性。可通過任何合適的方法或使用合適的同位素標記的試劑代替否則採用未標記的試劑的方法製備同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述的化合物通過其他方式標記，包括但不限於使用發色團或熒光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在本文提供的所有實施方式中，合適的可選擇取代基的實例不旨在限制要求保護的發明的範圍。本發明的化合物可以包含本文提供的任何取代基或取代基的組合。
鹽
本文所述的化合物可與酸或堿形成鹽，並且這種鹽包括在本發明中。術語「鹽」包括在本發明的方法中有用的遊離酸或堿的加成鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」是指具有在醫藥應用中有用的範圍內的毒性特徵的鹽。在某些實施方式中，鹽是醫藥上可接受的鹽。然而，醫藥上不可接受的鹽可以具有比如高結晶度的性質，其在本發明的實踐中具有實用性，諸如例如在本發明的方法中有用的化合物的合成、純化或配製過程中的實用性。
合適的醫藥上可接受的酸加成鹽可以由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽)。合適的有機酸可以選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類的有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、穀胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(或帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、磺胺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、甘油膦酸和糖精(例如，糖精鹽(saccharinate)、糖酸鹽(saccharate))。相對於本發明的任何化合物，鹽可以由1摩爾當量、1或多於1摩爾當量的酸或堿的部分組成。
本發明的化合物的合適的醫藥上可接受的堿加成鹽包括例如銨鹽和金屬鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬和過渡金屬鹽，諸如例如鈣、鎂、鉀、鈉和鋅鹽。醫藥上可接受的 堿加成鹽還包括由鹼性胺諸如例如N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(或N-甲葡糖胺)和普魯卡因製備的有機鹽。所有這些鹽可以通過例如使合適的酸或堿與化合物反應而由相應的化合物製備。
合成
本發明進一步提供了製備本發明的化合物的方法。本教導的化合物可以通過使用本領域技術人員已知的標準合成方法和程序，根據此處概述的程序，由商業上可獲得的起始原料、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體製備。可從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中容易地獲得用於製備有機分子以及官能團轉化和操縱的標準合成方法和程序。
應當理解，除非另有說明，在給出典型的或優選的工藝條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，也可以使用其他工藝條件。最佳反應條件可以隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但是這種條件可以由本領域技術人員通過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將認識到，出於優化本文所述化合物的形成的目的，可以改變所呈現的合成步驟的性質和順序。
可以根據本領域中已知的任何合適的方法來監測本文描述的過程。例如，產物形成可以通過光譜方法(spectroscopic means)，比如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外可見)、質譜法，或通過層析法比如高壓液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)、凝膠滲透色譜發的(GPC)或薄層層析法(TLC)來監測。
化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和脫保護。保護和脫保護的需要以及合適保護基團的選擇可以 由本領域技術人員容易地確定。保護基團的化學性質可以在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版(Wiley & Sons，1991)中找到，出於所有目的通過引用將其全部公開內容併入本文。
本文所述的反應或方法可以在有機合成領域的技術人員可以容易選擇的合適溶劑中進行。在進行反應的溫度下，即在溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度的範圍內的溫度下，合適的溶劑通常與反應物、中間體和/或產物基本上不反應。給定的反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定的反應步驟，可以選擇用於特定反應步驟的合適溶劑。
在某些實施方式中，使用本文中描述的方法合成的化合物可以包含一個或多個手性碳原子，從而產生兩種或更多種異構物。絕對立體化學可以使用楔形鍵(粗線或平行線)來描述。在某些實施方式中，在任何所述反應中形成的產物可以是外消旋體。如果形成外消旋體，則可以使用本領域技術人員已知的任何合適的手性拆分方法來分離構成外消旋體的異構物。用於手性拆分的合適方法包括但不限於超臨界流體層析法(SFC)、手性HPCL、結晶、衍生化或其任何組合。
如本文所述，「鏡像異構物I」或「非鏡像異構物I」是指在針對特定化合物(一種或多種)詳述的特定手性分析條件下從手性柱洗脫的第一鏡像異構物或非鏡像異構物；「鏡像異構物II」或「非鏡像異構物II」是指在針對特定化合物(一種或多種)詳述的特定手性分析條件下從手性柱洗脫的第二鏡像異構物或非鏡像異構物。這種命名法並不暗示或賦予這些化合物任何特定的相對和/或絕對構型。
在某些實施方式中，在一個或多個單獨反應中形成的異構物的分離可能需要在手性拆分之前形成衍生物。衍 生的非限制性實例是使用已知的保護基團(比如酯、醯胺、胺基甲酸酯、醚等)保護化合物中存在的一個或多個官能團，然後通過合適的方法分離異構物。最終通過去除保護基團獲得所需化合物。
本公開內容提供了式(I)和式(II)的化合物。本領域技術人員將認識到在許多情況下用於合成式(I)的化合物的技術和/或方法將適用於合成式(II)的化合物，並且反之亦然。
在某些實施方式中，具有式(I)的結構的本公開內容的化合物包括式(Ia’)的磺醯胺，其可以如本文所描述的製備。式(Ia’)的化合物，其中Ar、A和R2在本公開內容的範圍內定義，由相應的芳基磺醯氯1-1和胺1-2在堿和溶劑的存在下製備(方案1)。用於磺醯化的合適的堿是Et3N。用於磺醯化的合適的溶劑是CH2Cl2。
Figure 111104505-A0202-12-0073-1298
在某些實施方式中，芳基磺醯鹵(1-1)和/或胺(1-2)化合物中的每一種都是可商購的。在其他實施方式中，芳基磺醯鹵和胺中的至少一種是使用本領域普通技術人員已知的合成方法合成的。
一般而言，可根據流程2中提供的合成方法製備式(Ia’)的化合物，其為式2-6的化合物，其中v是1或2，w是0或1，R是被選自鹵素、C-1-C3烷氧基和三氟甲基的至少一個取代基可選擇地經取代的苯基，X是選自Cl和Br的鹵素，和PG為保護基團包括但不限於苄基(Bn)、三級丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
Figure 111104505-A0202-12-0074-1299
如流程2中所示，環狀鹵化銨2-1可以使用合適的保護基團前體(例如碳酸二三級丁酯)用合適的保護基團(例如三級丁氧羰基(Boc))保護，得到受保護的胺2-2。可以使用多種條件/試劑中的任一種，包括但不限於：(a)TFA和NaN3；(b)BF3˙Et2O和TMS-N3；(c)DBU和二苯基磷醯疊氮(DPPA)；和(d)SOCl2或MsCl和NaN3來實現用疊氮化物置換2-2的三級醇，得到三級疊氮化物2-3。可以在合適的反應條件下實現三級疊氮化物2-3還原成相應的胺2-4，包括但不限於用PPh3和對甲苯磺酸(PTSA)處理。胺2-4可以用芳基磺醯胺和許多合適的鹼性反應條件中的任何一種磺醯化成相應的磺醯胺2-5，包括但不限於：(a)Et3N和DCM；(b)吡啶和THF；(c)純(neat)吡啶；和(d)Et3N、DMAP和DCM。取決於所使用的特定保護基團的種類(identity)，通過用以下物質處理：(a)在二
Figure 111104505-A0202-12-0074-845
烷中的HCl；(b)在ACN中的TMS-I；和(c)在MeOH中的H2和Pd/C，可以實現去除保護基團(PG)，得到2-6。在某些實施方式中，保護基團是Boc，使用在二
Figure 111104505-A0202-12-0074-846
烷中的HCl除去。在某些實施方式中，保護基團是Cbz，並使用在ACN中的TMS-I除去。
可選地，如流程3所示，式2-6的化合物可由鹵化二銨鹽3-1製備，其可使用合適的保護基團前體(例如碳酸二三級丁酯)，用合適的保護基團例如三級丁氧羰基(Boc)保護，以直接提供單保護胺2-4。式2-6的化合物可以按照本文 其他地方描述的順序由單保護胺2-4製備。
Figure 111104505-A0202-12-0075-1300
具有式(I)結構的本公開內容的化合物包括式(Ib’)或式(Ic’)的磺醯亞胺醯胺(sulfonimidamide)，其可以如本文所描述的製備。由相應的芳基磺醯氯1-1和胺1-2製備式(Ib’)或式(Ic’)的化合物，其中Ar、A、Ra和R2在本公開內容的範圍內定義(流程4)。芳基磺醯氯1-1可以在合適的堿例如NaHCO3存在下用合適的還原劑例如Na2SO3還原，以提供亞磺酸鹽4-1。亞磺酸鹽4-1可以用合適的氯化劑例如草醯氯氯化成相應的亞磺醯氯4-2。可以在合適的堿例如Et3N的存在下使亞磺醯氯4-2與合適的胺(例如4-3)進行縮合，得到亞磺醯胺4-4。通過用合適的氧化劑例如t-BuOCl氧化，隨後使胺1-2縮合，可以將亞磺醯胺4-4轉化為式(Ib’)的化合物。
在某些實施方式中，亞磺醯亞胺醯胺(sulfinimidamide)(Ib’)可以經歷互變異構化，得到亞磺醯亞胺醯胺(Ic’)。在某些實施方式中，亞磺醯亞胺醯胺(Ic’)可以經歷互變異構化，得到亞磺醯亞胺醯胺(Ib’)。在某些實施方式中，式(Ib’)和(Ic’)的化合物可以以混合物存在。
Figure 111104505-A0202-12-0076-1301
在某些實施方式中，可以由式(Ia’)的磺醯胺製備式(Ia”)的N-烷基-磺醯胺，其中RB是C1-C6烷基。在某些實施方式中，通過改進的Mitsunobu反應由式(Ia’)的化合物製備式(Ia”)的化合物(流程5)。在某些實施方式中，在膦配體(非限制性實例包括PPh3)和合適的伯醇或仲醇的存在下，用二烷基偶氮二甲酸酯(非限制性實例包括偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))處理磺醯胺(Ia’)。
Figure 111104505-A0202-12-0076-1302
如流程6所示，可以使用合適的酸，例如三氟乙酸，用合適的α-鹵代腈，例如2-氯乙腈將三級醇2-2轉化為α-鹵醯胺6-1。6-1的α-鹵代醯基部分的去除可以在合適的反應條件下實現，包括但不限於在合適的酸例如乙酸的存在下、在合適的溫度(包括但不限於80℃)下用硫脲處理，得到胺2-4。胺2-4可以用芳基磺醯胺和許多合適的鹼性反應條件中的任何一種磺醯化成相應的磺醯胺2-5，包括但不限於：(a)Et3N和DCM；(b)吡啶和THF；(c)純吡啶；和(d)Et3N，DMAP和 DCM。如本文其他地方所描述的，取決於所使用的特定保護基團的種類，可以實現保護基團(PG)的去除，得到2-6。
Figure 111104505-A0202-12-0077-1303
如流程7中所示，仲胺7-1可以在合適的堿例如Et3N的存在下，使用合適的烷化劑例如苄基溴，用合適的保護基團(PG’)例如苄基保護，得起7-2。在合適的酸(包括H2SO4)的存在下，在合適的溫度例如60℃下，腈7-2可以水解成醯胺7-3。醯胺7-3的霍夫曼(Hofmann)重排可以在合適的反應條件下實現，包括但不限於用合適的鹵化試劑例如[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯處理，得到胺7-4。胺7-4可以用芳基磺醯胺和許多合適的鹼性反應條件中的任何一種磺醯化成相應的磺醯胺7-5，包括但不限於：(a)Et3N和DCM；(b)吡啶和THF；(c)純吡啶；和(d)Et3N、DMAP和DCM。可以在合適的反應條件下，包括用合適的N-脫烷基化試劑(包括1-氯乙基碳氯酸酯)處理，實現保護基團(PG’)的去除，得到2-6。
Figure 111104505-A0202-12-0078-1304
方法
本公開部分涉及在受試者中治療、預防和/或改善PP2A相關疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本公開內容的任一種化合物或包括本公開內容的任一種化合物和醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物。
在某些實施方式中，PP2A相關疾病中的至少一種是選自癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和心臟肥大。
在某些實施方式中，受試者是哺乳動物。在某些實施方式中，哺乳動物是人。
本公開內容進一步部分涉及根據本文中公開的一種或多種實施方式的化合物，例如式(I)或(II)的化合物、鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子、互變異構物、或其任何混合物在用作治療、預防和/或減輕患者中的疾病或病況的藥物中的用途。
根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物可以是PP2A的調節劑。本文中描述的化合物可表現出抗增殖作用並且可用作癌症治療和/或本說明書中所述的其他適應症的治療中的單一療法。此外，它們可以與其他藥 物組合使用，以恢復對化療、靶向療法或已產生耐藥性的免疫療法的敏感性。
在某些實施方式中，疾病或病況通過調節PP2A而減輕。在某些實施方式中，疾病或病況是選自癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和心臟肥大中的至少一種。在一個實施方式中，疾病是癌症。
在某些實施方式中，向需要治療疾病的患者施用治療有效量的根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物，例如式(I)或(II)的化合物，其溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
在某些實施方式中，在患有表達PP2A的腫瘤的患者中治療癌症的方法包括向患者施用治療有效量的式(I)或(II)的化合物，其溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
在某些實施方式中，提供了一種用於在有需要的患者中治療惡性實體瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文提供的化合物或醫藥組成物。在某些實施方式中，惡性實體瘤是癌。在某些實施方式中，惡性腫瘤是淋巴瘤。在某些實施方式中，惡性實體瘤是肉瘤。
在某些實施方式中，癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、食道癌、胃腸癌、牙齦癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、舌癌和/或子宮癌。此外，癌症可能具體是以下組織學類型中的至少一種，但不限於這些：贅生物(惡性的)；癌；癌(未分化的)；巨細胞癌或梭形細胞癌； 小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛母細胞癌；移行細胞癌(transitional cell carcinoma)；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；胃泌素瘤(惡性的)；膽管癌；肝細胞癌；合併肝細胞癌和膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉中的腺癌；腺癌、家族性結腸息肉病；實體癌；類癌(惡性的)；鰓-肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌(chromophobe carcinoma)；嗜酸細胞癌；嗜酸腺癌；嗜鹼性粒細胞癌；透明細胞腺癌；粒狀細胞癌；濾泡性腺癌；乳頭狀和濾泡狀腺癌；非包膜硬化性癌；腎上腺皮質癌；卵巢內膜樣癌；皮膚附件癌；大汗腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺癌；黏液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液性腺癌；印戒細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；佩吉特病(乳腺的)；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；胸腺瘤(惡性)；卵巢間質瘤(惡性)；泡膜細胞瘤(惡性)；粒狀細胞瘤(惡性)；男性母細胞瘤(惡性)；支持細胞癌(sertoli cell carcinoma)；間質細胞瘤(惡性的)；脂質細胞瘤(惡性)；副神經節瘤(惡性)；乳腺外副神經節瘤(惡性)；嗜鉻細胞瘤；血管肉瘤(glomangiosarcoma)；惡性黑素瘤；無色素性黑素瘤；淺表擴散黑素瘤；巨大色素痣中的惡性黑素瘤；上皮樣細胞黑素瘤；藍色痣(惡性)；肉瘤；纖維肉瘤；纖維組織細胞瘤(惡性)；黏液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；肺泡橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；混合瘤(惡性)；苗勒管(mullerian)混合瘤；腎母細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；間充質瘤(惡性)；布倫納(Brenner)腫瘤(惡性)；葉狀腫瘤(惡性)；滑膜肉瘤；間皮瘤(惡性)；無性細胞瘤；胚胎癌；畸胎瘤(惡性)；卵巢甲狀腺腫(惡性)；絨毛膜癌；惡性中腎瘤；血管肉瘤；血管內皮瘤(惡性)；卡波西肉瘤；血管外皮細胞瘤(惡性)；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮質旁骨肉 瘤；軟骨肉瘤；軟骨母細胞瘤(惡性)；間充質軟骨肉瘤；骨巨細胞瘤；尤因氏肉瘤；牙源性腫瘤(惡性)；成釉細胞牙肉瘤；成釉細胞瘤(惡性)；成釉細胞纖維肉瘤；松果體瘤(惡性)；脊索瘤；膠質瘤(惡性)；室管膜瘤；星形細胞瘤；原生質星形細胞瘤；纖維星形細胞瘤；星形母細胞瘤；膠質母細胞瘤；少突神經膠質瘤；少突膠質細胞瘤；原始神經外胚層；小腦肉瘤；神經節神經母細胞瘤；成神經細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅覺神經源性腫瘤；腦膜瘤(惡性)；神經纖維肉瘤；神經鞘瘤(惡性的)；粒狀細胞瘤(惡性)；惡性淋巴瘤；霍奇金病(Hodgkin's disease)；霍奇金(Hodgkin's)；副肉芽腫；惡性淋巴瘤、小淋巴細胞；惡性淋巴瘤(大細胞、彌漫性)；惡性淋巴瘤(濾泡性)；蕈樣肉芽腫；其他特定的非霍奇金淋巴瘤；惡性組織細胞增多症；多發性骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；淋巴白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；髓性白血病；嗜鹼性粒細胞白血病；嗜酸性粒細胞白血病；單核細胞白血病；肥大細胞白血病；巨核細胞白血病；骨髓肉瘤；和毛細胞白血病。
在某些實施方式中，自身免疫疾病是結腸炎、多發性硬化、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、銀屑病關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病、胰島素依賴性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)、胰島炎、炎症性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板減少症、反應性關節炎、強直性脊柱炎、矽膠植入物相關的自身免疫疾病、斯耶格倫氏綜合征(Sjogren's syndrome)、系統性狼瘡紅斑病(SLE)、血管炎綜合征(例如，巨細胞動脈炎、白塞病(Behcet's disease)和韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis))、白癜 風、自身免疫疾病的繼發性血液學表現(例如，貧血症)、藥物誘導的自身免疫、橋本氏甲狀腺炎、垂體炎、特發性血小板性紫癜、金屬誘導的自身免疫、重症肌無力、天皰瘡、自身免疫性耳聾(例如，梅尼埃病(Meniere's disease))、古德帕斯徹氏綜合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病(Graves' disease)、HIV相關的自身免疫綜合征和Gullain-Barre病中的至少一種。
在某些實施方式中，神經退行性疾病是阿爾茨海默病。在某些實施方式中，神經退行性疾病是帕金森病。
PP2A酶可能參與細胞轉錄、細胞週期和病毒轉化的調節。許多病毒，包括巨細胞病毒、副流感病毒、DNA腫瘤病毒和HIV-1，利用不同的方法利用PP2A來修飾、控制或滅活宿主的細胞活性。因此，根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物可以進一步用於通過向患者施用治療有效量的根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物來治療患者的病毒感染的方法。可能導致需要治療的病毒感染的病毒實例包括但不限於：多瘤病毒，比如約翰坎甯安病毒(John Cunningham Virus)(JCV)、猿猴病毒(Simian virus)40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感、人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、腺病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr Virus)(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、傳染性軟疣病毒(MCV)；人T淋巴細胞病毒1型(HTLV-1)、單純皰疹病毒1型(HSV-1)、巨細胞病毒(CMV)、乙肝病毒、牛乳頭瘤病毒(BPV-1)、人T細胞淋巴細胞病毒1型、日本腦炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)和西尼羅河病毒(West Nile virus)。
根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物或醫藥組成物可進一步用於通過向患者施用治療有效 量的根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物或醫藥組成物來治療患者中的β冠狀病毒感染的方法。
根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物可以通過向患者施用預防有效量的根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物或醫藥組成物進一步用於預防患者中的β冠狀病毒感染。
根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物可用於製造用於治療或預防β冠狀病毒感染的藥物。
在某些實施方式中，β冠狀病毒選自嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒SARS-CoV、中東呼吸綜合征MERS-CoV和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2；最初稱為nCoV-2019)。
在某些實施方式中，β冠狀病毒是SARS-CoV。
在某些實施方式中，β冠狀病毒是SARS-CoV-2。
絲胺酸/蘇胺酸磷酸酶，包括PP2A可能參與突觸可塑性的調節。降低的PP2A活性與突觸的長期增強(LTP)的維持有關，因此用PP2A調節劑(比如，此處描述的那些)治療可能會逆轉突觸LTP。可卡因和甲基苯丙胺等濫用的精神興奮藥物與有害的突觸LTP相關，這可能是成癮和復發的病理基礎，因此此處描述的PP2A調節劑可能可用於治療精神興奮劑濫用。
醫藥組成物、製劑和施用途徑
本公開還涉及醫藥組成物，其包括根據本說明書中描述的一種或多種實施方式的化合物，例如式I的化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載劑。
在某些實施方式中，醫藥組成物包含式(I)、(II) 的化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及其一種或多種醫藥載劑和可選擇的一種或多種其他治療成分。在與製劑的其他成分相容並且對其接受者無害的意義上，載劑可以是「可接受的」。
可以以本領域已知的任何方式，例如，通過常規的混合、溶解、制粒、糖衣丸製造、研磨、乳化、包封、包埋或壓制工藝來製備醫藥組成物。「醫藥上可接受的載劑」可以指可以與至少一種治療化合物一起施用至患者的賦形劑、載劑或佐劑，並且這不破壞其藥理活性並且通常是安全的、無毒的，並且當以足以遞送治療量的化合物的劑量施用時，在生物學或其他方面都不是不理想的。
儘管最合適的途徑可能取決於例如接受者的狀況和障礙，但是藥物製劑可以包括適合於口服、腸胃外(包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、關節內和髓內)、腹膜內、經黏膜、透皮、鼻內、直腸和局部(包括真皮、口腔、舌下和眼內)施用的那些。製劑可以方便地以單位劑型存在並且可以通過醫藥領域中眾所周知的任何方法製備。通常，這些方法包括使式(I)、(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、溶劑合物或鏡像異構物或非鏡像異構物或互變異構物(「活性成分」)與構成一種或多種輔助成分的載劑締合。通常，通過將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，並且然後，如果需要，將產物成型為所需的製劑來製備製劑。
適用於口服施用的本公開內容的化合物的製劑可以呈現為離散單元，比如膠囊、扁囊劑或錠劑，每個單元都含有預定量的活性成分；作為粉末或顆粒；作為在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分也可以以丸劑、沖劑或糊劑的 形式存在。
可口服使用的藥物製劑包括錠劑、由明膠製成的推入式膠囊，以及由明膠和增塑劑(比如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。錠劑可以通過壓縮或模制製備，可選擇地使用一種或多種輔助成分。壓製錠劑可以通過在合適的機器中壓制自由流動形式的活性成分來製備，例如粉末或顆粒，可選擇地與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備模製錠劑。錠劑可以可選擇地被包衣或刻痕並且可以被配製以提供其中活性成分的緩慢或受控釋放。所有用於口服施用的製劑都應採用適合這種施用的劑量。推入式膠囊可包含與填充劑(比如乳糖)、黏合劑(比如澱粉)和/或潤滑劑(比如滑石或硬脂酸鎂)和可選擇的穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體中，比如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可以添加穩定劑。糖衣丸芯配有合適的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以可選擇地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料加入錠劑或糖衣丸包衣中以用於識別或表徵活性化合物劑量的不同組合。
本公開內容的化合物可以配製用於通過注射(例如通過快速注射或連續輸注)腸胃外施用。注射用製劑可以以單位劑型存在於例如安瓿或多劑量容器中，並添加防腐劑。組成物可以採取諸如在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以包含配方劑，比如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。製劑可存在於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿和小瓶中，並且可以粉末形式或冷凍乾燥(凍乾)條 件下儲存，使用前僅需要即時加入無菌液體載劑，例如生理鹽水或無菌無熱原水。臨時注射溶液和混懸液可以由上述種類的無菌粉劑、顆粒劑和錠劑製備。
用於腸胃外施用的製劑包括活性化合物的水性和非水性(油性)無菌注射溶液，其中可能含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與預期接受者的血液等滲的溶質；和水性和非水性無菌懸浮液，其中可能包括懸浮劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油，比如芝麻油，或合成脂肪酸酯，比如油酸乙酯或甘油三酯或脂質體。水性注射懸浮液可能含有增加懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖的黏度的物質。可選擇地，懸浮液還可以包含合適的穩定劑或增加化合物溶解度的試劑以允許製備高度濃縮的溶液。
除了先前描述的製劑，本公開內容的化合物也可以配製成貯庫製劑。這種長效製劑可以通過植入(例如皮下或肌肉內)或通過肌肉內注射來施用。因此，例如，化合物可以與合適的聚合或疏水材料(例如作為可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配製，或作為微溶衍生物，例如作為微溶鹽。
對於口腔或舌下給藥，組成物可以採用以常規方式配製的錠劑、菱形錠、丸粒劑或凝膠的形式。這種組成物可包括基於調味的活性成分，比如蔗糖和阿拉伯膠或黃著膠。
化合物也可以配製成直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如，含有常規栓劑基質，比如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
在一個實施方式中，本文公開的化合物可以局部施用，即通過非全身施用。這包括將本文公開的化合物從外部施用到表皮或口腔以及將這種化合物滴入耳、眼和鼻中，使得化合物不會顯著進入血流。相反，全身施用是指口服、 靜脈內、腹膜內和肌肉內施用。
適用於局部施用的製劑包括適用於通過皮膚滲透到炎症部位的液體或半液體製劑，比如凝膠、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑，以及適用於眼睛、耳朵或鼻子的滴劑。用於局部施用的活性成分可以占例如製劑的0.001%至10% w/w(按重量計)。在某些實施方式中，活性成分可占多達10% w/w。在其他實施方式中，它可以占小於5% w/w。在某些實施方式中，活性成分可以占2% w/w至5% w/w。在其他實施方式中，它可以占製劑的0.1%至1% w/w。
對於通過吸入施用，本公開內容的化合物可以方便地從吹入器、噴霧器加壓包或其他方便的遞送氣霧劑噴霧的工具遞送。加壓包可以包括合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供閥門以輸送計量的量來確定。可選地，對於通過吸入或吹入施用，本文公開的化合物可以採取乾粉組成物的形式，例如該化合物和合適的粉末基質比如乳糖或澱粉的粉末混合物。粉末組成物可以以單位劑型存在，例如膠囊、藥匣(cartridge)、明膠或泡罩包裝，粉末可以借助吸入器或吹入器從其中施用。
具體而言，鼻內遞送可用於將化合物遞送至CNS。已經表明，鼻內給藥是一種繞過血腦屏障(BBB)將神經營養因子和其他治療劑輸送到大腦和脊髓的非侵入性方法。沿著嗅覺和三叉神經通路從鼻子到CNS的傳遞發生在幾分鐘內。鼻內遞送通過細胞外途徑發生，並且不需要藥物與任何受體結合或進行軸突運輸。鼻內遞送還針對鼻相關淋巴組織(NALT)和深頸淋巴結。此外，在腦血管系統的血管壁和血管周圍空間中觀察到高水平的鼻內施用治療劑。在動物模型中使用這種鼻內方法，研究人員成功地減少了中風損傷，逆 轉了阿爾茨海默症的神經變性，減少了焦慮，改善了記憶力，刺激了腦神經發生，並治療了腦腫瘤。
在一個實施方式中，單位劑量製劑是那些含有有效劑量或其適當分數的活性成分的製劑。
應當理解，除了上述特別提及的成分之外，上述製劑可以包括本領域中關於所討論的製劑類型的常規試劑，例如適合口服施用的那些可以包括調味劑。
組合治療
在某些情況下，將式(I)或(II)的化合物(其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽)中的至少一種與另一種治療劑組合施用可能是合適的。僅舉例來說，如果患者在接受本文用於治療癌症的化合物之一時經歷的副作用之一是
Figure 111104505-A0202-12-0088-847
心，則組合施用止吐劑可能是合適的。可選地，僅舉例來說，本文中描述的化合物之一的治療效果可以通過施用佐劑來增強(即，佐劑本身可能僅具有最低的治療益處，但是在與另一種治療劑組合時，對患者的總體治療益處增強)。可選地，僅舉例來說，通過將本文描述的化合物之一與同樣具有治療益處的另一種治療劑(其還包括治療方案)一起施用，可以增加患者體驗到的益處。僅舉例來說，在涉及施用本文中描述的化合物中的一種的癌症治療中，通過向患者再提供另一種癌症治療劑可產生增加的治療益處。在任何情況下，無論所治療的疾病、病況或病症如何，患者所經歷的總體益處可能只是兩種治療劑的相加或患者可能經歷協同益處。
本發明的化合物與治療劑和/或抗癌劑組合可能特別有用。因此，本公開內容提供了式(I)或(II)化合物的組合，其與治療劑和/或抗癌劑組合使用，用於同時、單獨或順序施 用。本公開內容的化合物和其他抗癌劑可以相加或協同作用。本發明的化合物和另一種抗癌劑的協同組合可能允許使用這些藥劑中的一種或兩種的較低劑量和/或本發明的化合物和其他抗癌劑中的一種或兩種的較低頻率劑量，和/或較不頻繁地施用這些藥劑可以減少與向患者施用藥劑相關的任何毒性而不降低藥劑在治療癌症中的功效。此外，協同效應可能導致這些藥劑在治療癌症中的功效提高和/或減少與單獨使用任一藥劑相關的任何不利或不希望的副作用。
治療劑和/或抗癌劑可以根據本領域眾所周知的治療方案施用。對本領域技術人員顯而易見的是，治療劑和/或抗癌劑的施用可以根據所治療的疾病和抗癌劑對該疾病的已知作用而變化。此外，根據熟練臨床醫生的知識，治療方案(例如，施用的劑量和時間)可以根據觀察到的所施用的治療劑(即抗腫瘤劑或輻射)對患者的效果，並鑒於觀察到的疾病對所施用的治療劑的反應以及觀察到的副作用而變化。
在某些實施方式中，根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物，例如式I化合物，可以與選自下列的一種或多種試劑組合施用：芳香酶抑制劑、抗雌激素、抗孕激素、抗雄激素或促性腺激素激動劑、抗炎藥、抗組胺藥、抗癌藥、血管生成抑制劑、拓撲異構酶1和2抑制劑、微管活性劑、烷化劑、抗腫瘤藥、抗代謝藥、達卡巴
Figure 111104505-A0202-12-0089-848
(DTIC)、含鉑化合物、脂質或蛋白質激酶靶向劑、蛋白質或脂質磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、誘導細胞分化的試劑、緩激肽1受體和血管緊張素II拮抗劑、環氧合酶抑制劑、乙醯肝素酶抑制劑、淋巴因子或細胞因子抑制劑、雙膦酸鹽、雷帕黴素衍生物、抗凋亡途徑抑制劑、凋亡通路激動劑、PPAR激動劑、HSP90抑制劑、平滑拮抗劑、Ras同種型抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、氨肽酶抑制劑、 免疫調節劑、治療性抗體和蛋白激酶抑制劑例如酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。
在某些實施方式中，提供式I化合物和抗癌劑的組合用於同時、單獨或順序施用。
本領域普通技術人員將能夠基於藥物的特定特徵和所涉及的癌症來辨別哪些藥劑組合將是有用的。這種藥劑的類別包括：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其他血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、細胞增殖和存活信號抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)的藥劑、干擾細胞週期檢查點的藥劑、PARP抑制劑、HDAC抑制劑、Smo拮抗劑(HH抑制劑)、HSP90抑制劑、CYP17抑制劑、第三代AR拮抗劑、JAK抑制劑例如魯索替尼(商品名Jakafi)和BTK激酶抑制劑。
適用於與本文公開的化合物組合治療的抗癌劑包括但不限於：
1)生物鹼類和天然產物藥物，包括微管抑制劑(例如，長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱等)、微管穩定劑(例如，紫杉醇[Taxol]和多西他賽、泰索帝等)、染色質功能抑制劑，包括拓撲異構酶抑制劑，例如表鬼臼毒素(例如，依託泊苷[VP-161和替尼泊苷[VM-261等)，以及靶向拓撲異構酶I的藥劑(例如，喜樹堿、拓撲替康(Hycamtin)和伊立替康[CPT]-11]、魯比替康(Orathecin)等)；
2)共價DNA結合劑[烷化劑]，包括氮芥(例如，氯乙胺、氮芥(chlormethine)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、雌莫司汀(Emcyt、Estracit)、異環磷醯胺(ifosfamide)、異環磷醯胺(Ifosphamide)、 美法侖(Alkeran)等)；烷基磺酸鹽，如白消安[Myleran]、亞硝基脲(例如，卡莫司汀或BCNU(雙氯乙基亞硝基脲)、福莫司汀洛莫司汀(fotemustine Lomustine)和塞莫司汀、鏈脲佐菌素等)，以及其他烷化劑(例如，達卡巴
Figure 111104505-A0202-12-0091-849
、丙卡巴肼乙烯亞胺(procarbazine ethylenimine)/甲基三聚氰胺、三乙烯三聚氰胺(TEM)、三亞乙基硫代磷醯胺(噻替派)、六甲基三聚氰胺(HMM、六甲蜜胺)和絲裂黴素、尿嘧啶氮芥(uramustine)等)，包括替莫唑胺(商品名Temodar和Temodal和Temcad)、六甲蜜胺(也稱為hexalen)和絲裂黴素；和
3)非共價DNA結合劑[抗腫瘤抗生素]，包括核酸抑制劑(例如，更生黴素[放線菌素Dl等)、蒽環類(例如，道諾黴素(Daunorubicin)[正定黴素(Daunomycin)和柔紅黴素(Cerubidine)]、多柔比星[Adrianycin]、表柔比星(Ellence)和伊達比星[Idamycin]、戊柔比星(valrubicin)(Valstar)等)、蒽二酮類(例如，蒽環黴素類似物，比如[米托蒽醌]等)、博來黴素(硫酸博來黴素(Blenoxane))等、安吖啶(amsacrine)和普卡黴素(光輝黴素(Mithramycin))、放線菌素、絲裂黴素C。
在某些實施方式中，用式(I)或(II)的化合物和放射療法的組合治療患有癌症的患者。在某些實施方式中，該方法包括向患有癌症的患者施用治療有效量的本公開內容的化合物，並用有效量的放射治療劑輔助治療該患者。在某些實施方式中，在放射治療之前、同時或之後將化合物施用至有需要的患者。
在一個實施方式中，化合物或醫藥組成物可以進一步包括或與一種或多種其他抗病毒劑組合施用，包括但不限於磷酸奧司他韋、紮那米韋或Virazole®、瑞德西韋、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、伐昔洛韋、西多福韋、泛昔洛韋、利巴韋林、金剛烷胺、金剛烷乙胺 (Rimantadine)、干擾素、奧司他韋、帕利珠單抗、金剛烷乙胺(Rimantadine)、紮那米韋，核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(NRTI)比如齊多夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、拉米夫定和阿巴卡韋，非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)比如奈韋拉平、地拉韋定和依法韋侖，蛋白酶抑制劑比如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋，以及其他已知的抗病毒化合物和製劑。
在一個實施方式中，化合物或醫藥組成物可以與一種或多種抗病毒劑共同施用。本發明的化合物或醫藥組成物可以任何順序施用。
控釋製劑和藥物遞送系統：
在某些實施方式中，本發明的組成物和/或製劑可以是但不限於短期、快速補償以及受控的例如持續釋放、延遲釋放和脈衝釋放製劑。
術語持續釋放在其常規意義上是指可在延長的時間段內逐漸釋放藥物的藥物製劑，儘管不一定，但在延長的時間段內可導致藥物的血液水平基本恒定。該時間段可以長達一個月或更長時間，並且應該是長於以推注形式施用相同量的釋放。
為了持續釋放，可以將化合物與合適的聚合物或疏水材料一起配製，該聚合物或疏水材料為化合物提供持續釋放特性。這樣，用於本發明方法的化合物可以微粒形式通過例如注射施用，或者以晶片或圓盤形式通過植入施用。
在本發明的某些實施方式中，使用緩釋製劑將本發明中有用的化合物單獨或與另一種藥物製劑組合施用至受試者。
術語延遲釋放在本文中在其常規意義上是指在 藥物施用後的一定延遲之後提供藥物的初始釋放的藥物製劑，並且儘管不是必須的，但是可以包括從約10分鐘直至大約12個小時。
術語脈衝釋放在本文中在其常規意義上是指以藥物施用後產生脈衝血漿分佈的方式提供藥物釋放的藥物製劑。
術語立即釋放在其常規意義上是指在藥物施用後立即提供釋放藥物的藥物製劑。
如本文所使用的，短期指在藥物施用之後的任何時間段，至多並且包括在藥物施用之後約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘和其任何或所有完整增量或部分增量。
施用/給藥
可以將該化合物每天幾次頻繁地施用至動物，或者可以更不頻繁地施用，比如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更不頻繁地，比如每幾個月一次，甚至一年一次或更低。應當理解，在非限制性實例中，每天給藥的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用一次。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一開始5mg的每日劑量，在星期三施用第一個隨後5mg的每日劑量，在星期五施用第二個隨後5mg的每日劑量，等等。劑量的頻率對技術人員而言是顯而易見的，並且取決於許多因素，比如但不限於所治療的疾病的類型和嚴重程度以及動物的類型和年齡。
在某些實施方式中，本發明的組成物以每天1-5次或更多次的範圍內的劑量施用至患者。在其他實施方式中， 本發明的組成物以包括但不限於每天一次、每兩天一次、每三天一次至一週一次以及每兩週一次的劑量範圍施用至患者。對於本領域技術人員而言顯而易見的是，本發明的各種組合組成物的施用頻率將因受試者而異，這取決於許多因素，包括但不限於年齡、待治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況和其他因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且將由主治醫師考慮到患者的所有其他因素來確定要施用至任何患者的精確劑量和組成。
根據本說明書中公開的一種或多種實施方式的化合物可以以每天0.1至500mg/kg的劑量口服或通過注射施用。成人的劑量範圍通常為5mg至2g/天。以離散單位提供的錠劑或其他形式的呈現形式可以方便地包含一定量的一種或多種化合物，該化合物在這種劑量或其倍數下有效，例如，包含5mg至500mg，通常約10mg至約200mg的單位。
用於施用的本發明的化合物可以在以下範圍內：約1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg和它們之間的任何完整增量和部分增量。
在一些實施方式中，本發明的化合物的劑量為約0.5μg和約5,000mg。在一些實施方式中，本文描述的組成物中使用的本發明的化合物的劑量小於約5,000mg、或小於 約4,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。類似地，在一些實施方式中，如本文描述的第二化合物的劑量小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg、以及其任何完全增量和部分增量。
可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主和特定的施用方式而變化。
本公開內容的化合物可以多種方式施用，例如口服、局部或注射。施用至患者的化合物的精確量將由主治醫師負責。任何特定患者的具體劑量水平將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄率、藥物組合、正在治療的確切疾病以及正在治療的適應症或病況的嚴重程度。此外，施用途徑可能因病情及其嚴重程度而異。
LCMS條件
方法A：HPLC Alliance 2695系統，採用Gemini NX-C18 Phenomenex(30×2mm)，3μm層析管柱，洗脫液包括洗脫液A=H2O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH3CN+0.035% TFA。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=2% B；t2.5min=98% B；t3.5min=98% B；t3.6min=2% B；t5min=5% B(v/v)。流速：0.9mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：3.5kV；錐孔 (cone)電壓：15V。
方法B：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(50×2.1mm)，1.7μm層析管柱，洗脫液包括：洗脫液A=H2O+0.02% HCOOH(v/v)；和洗脫液B=CH3CN+0.02% HCOOH(v/v)。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=0.2% B；t4min=98% B；t4.5min=98% B；t4.6min=2% B；t5min=2% B。流速：1mL/min。負電噴霧ES-；毛細管：3kV；錐孔電壓：15V。
方法C：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)，1.7μm層析管柱，洗脫液包括：洗脫液A=H2O+0.02% HCOOH；和洗脫液B=CH3CN+0.02% HCOOH。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=2% B；t4min=98% B；t4.5min=98% B；t4.6min=2% B；和t5.0min=2% B(v/v)。流速：1mL/min。電噴霧電離模式；毛細管：3kV；樣品錐孔：15/30V。
方法D：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)，1.7μm層析管柱，A=H2O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH3CN+0.035% TFA。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=2% B；t1min=98% B；t1.5min=98% B；t1.52min=2% B；t1.7min=2% B(v/v)。流速：0.8mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：0.8kV；錐孔電壓：15V。
方法E：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)，1.7μm層析管柱，A=H2O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH3CN+0.035% TFA。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=2% B；t1min=98% B；t1.5min=98% B；t1.52min=2% B；t1.7min=2% B(v/v)。流速：0.8mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：0.8kV；錐孔電壓：10V。
方法F：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×100mm)，1.7μm層析管柱，A=H2O+0.02% HCOOH(v/v)；和B=CH3CN+0.02% HCOOH。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=2% B，t15min=98% B，t15.2min=2% B，t18min=2% B(v/v)。流速：0.7mL/min。電噴霧電離模式；毛細管：3kV；樣品錐孔：15/30V。
方法G：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(2.1×50mm)，1.7μm層析管柱，A=H2O+0.05% TFA(v/v)；和洗脫液B=CH3CN+0.035% TFA。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=2% B；t2.4min=98% B；t3.0min=98% B；t3.03min=2% B；t3.5min=2% B(v/v)。流速：0.8mL/min。正電噴霧ES+；毛細管：0.8kV；錐孔電壓：15V。
方法H：Waters Acquity UPLC系統，採用Waters Acquity UPLC CSH C18(50×2.1mm)，1.7μm層析管柱，洗脫液包括：洗脫液A=H2O+0.02% HCOOH(v/v)；和洗脫液B=CH3CN+0.02% HCOOH(v/v)。烘箱溫度：55℃；梯度：t0min=0.2% B；t4min=98% B；t4.5min=98% B；t4.6min=2% B；t5min=2% B。流速：1mL/min。負電噴霧ES-；毛細管：3kV；樣品錐孔：15/30V。
實施例
本申請的各種實施方式可以通過參考以下示例性的實施例得到更好的理解。本申請的範圍不限於本文給出的實施例。
實施例1：化合物1-34的合成
磺醯胺合成程序-磺醯氯和胺偶聯
每個小瓶都裝有胺試劑(0.4221mmol，1.1eq)和Et3N(1.5348mmol，4eq，214μL)。將4-(三氟甲氧基)苯磺 醯氯的DCM溶液(0.384mmol，1.0eq，2mL，0.192mmol/mL)分配在每個小瓶中。將反應混合物在25℃下攪拌過夜。將反應混合物在3mL ChemElut筒(用HCl 1M(3mL)預處理)上過濾並用2ml DCM洗脫。將獲得的級分在室溫下在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。必要時，通過SCX、PE-AX或快速層析法進行純化。
在某些實施方式中，使用SCX：ISOLUTE-SCX(1g，6mL)筒。將筒用10mL DCM洗脫，然後通過重力過濾稀釋在1mL中的粗產物溶液。將筒用4mL DCM洗脫兩次，用用2mL 2N NH3的MeOH溶液洗脫一次。將所需級分在室溫下在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。
在某些實施方式中，使用PE-AX：ISOLUTE-PE-AX(1g，6mL)筒。將筒用10mL DCM洗脫，然後通過重力過濾稀釋在1mL中的粗產物溶液。將筒用4mL 1.25N HCl的MeOH溶液洗脫兩次並用2mL 1.25N HCl的MeOH溶液洗脫一次。將所需級分在室溫下在氮氣流下濃縮2小時，然後在40℃下真空乾燥過夜。
在某些實施方式中，快速層析法使用，其中使用梯度為2%至10%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分在室溫下在氮氣流下濃縮2小時，並且然後在40℃下真空乾燥過夜。
除非另有說明，否則使用方法A進行LCMS分析。
按照本文提供的程序和條件製備以下化合物：
N-(4-((4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙醯胺(1)
Figure 111104505-A0202-12-0098-1305
Figure 111104505-A0202-12-0099-1306
 起始物質(胺)：N-(4-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙醯胺。
N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(2)
Figure 111104505-A0202-12-0099-1307
Figure 111104505-A0202-12-0099-1308
 起始物質(胺)：1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-胺。
N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(3)
Figure 111104505-A0202-12-0099-1309
Figure 111104505-A0202-12-0099-1310
 起始物質(胺)：1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-胺。
順式1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯(4)
Figure 111104505-A0202-12-0100-1311
Figure 111104505-A0202-12-0100-1312
 起始物質(胺)：順式1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。
N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(5)
Figure 111104505-A0202-12-0100-1313
Figure 111104505-A0202-12-0100-1314
 起始物質(胺)：1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-胺。
4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺(6)
Figure 111104505-A0202-12-0101-1315
Figure 111104505-A0202-12-0101-1316
 起始物質(胺)：1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-胺。
N-(2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(7)
Figure 111104505-A0202-12-0101-1317
Figure 111104505-A0202-12-0101-1318
 起始物質(胺)：2-(4-氟苯氧基)環己-1-胺。
4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺(8)
Figure 111104505-A0202-12-0101-1319
Figure 111104505-A0202-12-0101-1320
Figure 111104505-A0202-12-0102-1321
 起始物質(胺)：3,4,4-三甲基環己-1-胺。
反式N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(9)
Figure 111104505-A0202-12-0102-1322
Figure 111104505-A0202-12-0102-1323
 起始物質(胺)：反式2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺。
N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(10)
Figure 111104505-A0202-12-0102-1324
Figure 111104505-A0202-12-0102-1325
 aLCMS方法B；起始物質(胺)：5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-胺。
N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(11)
Figure 111104505-A0202-12-0103-1326
Figure 111104505-A0202-12-0103-1327
 aLCMS方法B；起始物質(胺)：4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺。
N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(12)
Figure 111104505-A0202-12-0103-1328
Figure 111104505-A0202-12-0103-1329
 aLCMS方法B；起始物質(胺)：6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-胺。
N-(2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(13)
Figure 111104505-A0202-12-0103-1330
Figure 111104505-A0202-12-0103-1331
Figure 111104505-A0202-12-0104-1332
 起始物質(胺)：2-苯基環庚-1-胺。
N-(1-(3-氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(14)
Figure 111104505-A0202-12-0104-1333
Figure 111104505-A0202-12-0104-1334
 起始物質(胺)：1-(3-氯苯基)環戊-1-胺。
N-(1-(3-甲氧苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(15)
Figure 111104505-A0202-12-0104-1335
Figure 111104505-A0202-12-0104-1336
 起始物質(胺)：1-(3-甲氧苯基)環戊-1-胺。
N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(16)
Figure 111104505-A0202-12-0105-1337
Figure 111104505-A0202-12-0105-1338
 起始物質(胺)：3-胺基-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-酮。
N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(17)
Figure 111104505-A0202-12-0105-1339
Figure 111104505-A0202-12-0105-1340
 起始物質(胺)：1-(4-胺基哌啶-1-基)-2-苯基丁-1-酮。
N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(18)
Figure 111104505-A0202-12-0105-1341
Figure 111104505-A0202-12-0105-1342
Figure 111104505-A0202-12-0106-1343
 aLCMS方法B；起始物質(胺)：螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-胺。
3-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環戊基)丙酸甲酯(19)
Figure 111104505-A0202-12-0106-1344
Figure 111104505-A0202-12-0106-1345
 起始物質(胺)：3-(1-胺基環戊基)丙酸甲酯。
1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯(20)
Figure 111104505-A0202-12-0106-1346
Figure 111104505-A0202-12-0106-1347
 起始物質(胺)：1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯。
3,5-二甲基-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基) 金剛烷-1-羧酸甲酯(21)
Figure 111104505-A0202-12-0107-1348
Figure 111104505-A0202-12-0107-1349
 起始物質(胺)：3,5-二甲基-7-(甲胺基)金剛烷-1-羧酸甲酯。
N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(22)
Figure 111104505-A0202-12-0107-1350
Figure 111104505-A0202-12-0107-1351
 起始物質(胺)：2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-胺。
2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(23)
Figure 111104505-A0202-12-0107-1352
Figure 111104505-A0202-12-0107-1353
Figure 111104505-A0202-12-0108-1354
 起始物質(胺)：2-(1-胺基環丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。
反式4-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(24)
Figure 111104505-A0202-12-0108-1355
Figure 111104505-A0202-12-0108-1356
 起始物質(胺)：反式4-(2-胺基環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。
N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(25)
Figure 111104505-A0202-12-0108-1357
Figure 111104505-A0202-12-0108-1358
 起始物質(胺)：4-胺基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮。
4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺(26)
Figure 111104505-A0202-12-0109-1359
Figure 111104505-A0202-12-0109-1360
 起始物質(胺)：4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-胺。
(S)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(27)
Figure 111104505-A0202-12-0109-1361
Figure 111104505-A0202-12-0109-1362
 aLCMS方法B；起始物質(胺)：(S)-6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-胺。
N-(2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(28)
Figure 111104505-A0202-12-0109-1363
Figure 111104505-A0202-12-0110-1364
 起始物質(胺)：2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙-1-胺。
N-(4-(3-氟-4-甲氧苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(29)
Figure 111104505-A0202-12-0110-1365
Figure 111104505-A0202-12-0110-1366
 aLCMS方法B；起始物質(胺)：4-(3-氟-4-甲氧苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺。
N-(1-(3-乙氧基-4-羥基苄基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(30)
Figure 111104505-A0202-12-0110-1367
Figure 111104505-A0202-12-0110-1368
 起始物質(胺)：4-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)-2-乙氧基苯酚。
外消旋N-((6R,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(31)
Figure 111104505-A0202-12-0111-1369
Figure 111104505-A0202-12-0111-1370
 起始物質(胺)：外消旋(6R,7R)-7-胺基-2-苄基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-醇。
3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(32)
Figure 111104505-A0202-12-0111-1371
表32.化合物32的分析數據
Figure 111104505-A0202-12-0112-1372
 起始物質(胺)：3-胺基-3-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。
3,5-二甲基-N-((1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環己基)甲基)異
Figure 111104505-A0202-12-0112-850
唑-4-磺醯胺(33)
Figure 111104505-A0202-12-0112-1373
Figure 111104505-A0202-12-0112-1374
 起始物質(胺)：N-((1-胺基環己基)甲基)-3,5-二甲基異
Figure 111104505-A0202-12-0112-851
唑-4-磺醯胺。
外消旋N-((2S,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(34)
Figure 111104505-A0202-12-0112-1375
Figure 111104505-A0202-12-0112-1376
Figure 111104505-A0202-12-0113-1377
 起始物質(胺)：外消旋(2S,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-胺。
實施例2：N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(35)
Figure 111104505-A0202-12-0113-1378
在密封管中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(35μL，0.198mmol)加入1-苄基-3-苯基-吡咯啶-3-胺(50mg，0.198mmol)和三乙胺(110μL，0.793mmol)在無水DCM(2.1611mL)中的攪拌溶液。將溶液在室溫下攪拌20小時。加入水(10mL)，並用二氯甲烷(1×10mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH的水溶液)通過反相層析法純化粗產物。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法進一步純化粗產物。將殘餘物在2M氯化氫的二乙醚溶液(1.0mL，2.00mmol)中研磨，過濾，用二乙醚洗滌並在60℃下真空乾燥20小時，得到標題化合物，為黃色油(39.9mg，產率39%，純度98.9%，tr=1.63min)。LCMS(方法C)：m/z實測值477[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55-11.48(m，1H)，8.45-9.18(m，1H)，7.44-7.70(m，5H)，7.25-7.40(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，6.94-7.05(m，5H)，4.38-4.60(m，2H)，3.41-4.22(m，4H)，2.93-3.06(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)。
實施例3：N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧 基)苯磺醯胺(36)
Figure 111104505-A0202-12-0114-1379
步驟1：3-胺基-3-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0114-1380
在密封小瓶中，向3-苯基吡咯啶-3-胺˙(2 HCl)(100mg，0.425mmol)和三乙胺(0.24mL，1.70mmol)在DCM(4.2526mL)中的攪拌溶液加入二碳酸二三級丁酯(93mg，0.425mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和DCM，並將水層用DCM萃取兩次。將有機層用飽和NH4Cl溶液洗滌，然後用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，然後真空濃縮，得到標題化合物，為無色油(99.5mg，產率86%，tr=0.55min)。LCMS(方法D)：m/z實測值263.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.47(d，J=7.6Hz，2H)，7.33(t，J=7.6Hz，2H)，7.22(t，J=7.3Hz，1H)，3.58-3.35(m，4H)，2.23-1.85(m，4H)，1.42(d，J=4.4Hz，10H)。
步驟2：3-苯基-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0115-1381
在氮氣下在密封小瓶中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.60mL，3.53mmol)加入3-胺基-3-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(925mg，3.53mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，87mg，0.705mmol)在DCM(35.258mL)中的攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌4小時，用半飽和NaHCO3和DCM溶液稀釋，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層通過分相器過濾，然後真空濃縮並使用梯度為20%至80%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化，得到標題化合物，為白色粉末(1.371g，產率79%，tr=1.00min)。LCMS(方法E)：m/z 509[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.53(d，J=7.9Hz，1H)，7.38(dd，J=8.7，1.6Hz，2H)，7.19(d，J=7.4Hz，2H)，7.09-6.92(m，5H)，4.04(d，J=11.4Hz，1H)，3.56-3.35(m，2H)，3.29(s，2H)，2.81-2.60(m，1H)，2.16(ddt，J=21.2，12.5，8.4Hz，1H)，1.41(d，J=4.6Hz，9H)。
步驟3：N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(36)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0115-1382
在圓底燒瓶中，向3-苯基-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(59mg，0.121mmol)在二乙醚(1.8375mL)中的攪拌溶液加入2M氯化氫的二乙醚溶液(1.8mL，3.64mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時， 然後加入4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0116-852
烷溶液(1.8mL，7.28mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，然後在二乙醚中進行超音波處理並過濾，得到標題化合物的氯化氫鹽，為白色粉末(46mg，產率89%，純度99.3%，tr=1.29min)。LCMS(方法C)：m/z實測值386.9[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.02-9.59(m，2H)，8.46-8.83(m，1H)，7.34(d，J=9.0Hz，2H)，7.16(d，J=8.1Hz，2H)，7.00-7.06(m，3H)，6.92-6.99(m，2H)，4.13(d，J=11.9Hz，1H)，3.34-3.45(m，3H)，2.85(ddd，J=9.3，7.8，4.0Hz，1H)，2.14(dt，J=13.2，9.8Hz，1H)。
實施例4：外消旋N-((2S,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(37和38)。
Figure 111104505-A0202-12-0116-1383
在密封管中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(542μL，3.20mmol)加入外消旋(2S,3R)-1-三級丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-胺(95%，1.004g，3.52mmol)和三乙胺(1.8mL，12.8mmol)在DCM(12.816mL)中的攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌20小時，然後用水和DCM稀釋。將水層用DCM萃取兩次，將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為0.2%至5%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到外消旋產物，為白色粉末(1.14g，產率70.5%)。通過手性層析法分離鏡像異構物。通過超音波處理將外消旋混合物樣品(125mg)溶解在i-PrOH(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和ACN(2mL) 的混合物中，以提供濃度為25mg/mL的溶液。通過親水性聚丙烯過濾器(GHP，0.45μm)過濾溶液。使用10% i-PrOH的CO2溶液作為流動相(Waters Prep SFC80，流速=50mL/min，T=40℃，P=143bar，在210nm處進行UV檢測)，在Chiralpak IB層析管柱(250×20mm，5μm)上進樣20次樣品溶液，得到分離的鏡像異構物。
鏡像異構物I(37)：(338.1mg，產率21%，純度100%，tr=1.82min)。LCMS(方法C)：m/z實測值494[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.07(s，1 H)7.88(d，J=8.80Hz，2 H)7.49-7.59(m，2 H)7.41(t，J=8.07Hz，1 H)7.22-7.30(m，1 H)7.13-7.20(m，1 H)4.05(m，J=2.40Hz，1 H)3.07-3.13(m，1 H)2.92-3.05(m，2 H)1.45-1.85(m，2 H)0.91(s，9 H)。
鏡像異構物II(38)：(287.0mg，產率18%，純度100%，tr=1.82min)。LCMS(方法C)：m/z實測值494[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04-8.15(m，1 H)7.80-7.95(m，2 H)7.50-7.64(m，2 H)7.36-7.46(m，1 H)7.22-7.31(m，1 H)7.13-7.20(m，1 H)4.05(m，J=2.20Hz，1 H)3.07-3.15(m，1 H)2.89-3.06(m，2 H)1.48-1.86(m，2 H)0.91(s，9 H)。
實施例5：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(39)
Figure 111104505-A0202-12-0118-1384
步驟1：3-(4-氯苯基)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0118-1385
向密封小瓶中裝入3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(0.60g，2.56mmol)和DIPEA(1.3mL，7.69mmol)在無水乙腈(9mL)中的溶液。在0℃下逐滴加入氯甲酸苄酯(97%，413μL，2.82mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅。然後加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)。將水層用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗產物在二氯甲烷中研磨，過濾，並用二氯甲烷洗滌，得到白色粉末。使用梯度為1%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化濾液，得到米色粉末，將其加入白色粉末中，並在50℃下真空乾燥20小時，得到標題化合物(848mg，產率100%，tr=0.89min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.54(d，J=8.6Hz，2H)，7.46-7.26(m，7H)，5.55(s，1H)，5.10(d，J=9.8Hz，2H)，3.67-3.43(m，4H)，2.32-1.97(m，2H)。
步驟2：3-疊氮基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0119-1386
在0℃下向密封小瓶中裝入3-(4-氯苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(759mg，2.29mmol)在TFA(8.4mL)和水(1.33mL)的混合物中的溶液。在0℃下加入疊氮化鈉(1.04g，16.0mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)。將水層用二氯甲烷(1×10mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油(815mg，產率100%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.60-7.48(m，4H)，7.47-7.28(m，6H)，5.12(s，2H)，4.07-3.88(m，1H)，3.75-3.38(m，3H)，2.58-2.52(m，1H)，2.41(dt，J=22.4，11.8Hz，1H)。
步驟3：3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0119-1387
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(614mg，2.34mmol)，然後4-甲基苯磺酸水合物(PTSA)(1.34g，7.02mmol)加入3-疊氮基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(835mg，2.34mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將懸浮液過濾，用THF(5mL)洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(890mg，產率74%，tr=1.04min)。LCMS(方法E)：m/z實測值331.3 [M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)8.51(s，3H)，7.59-7.51(m，4H)，7.50-7.46(m，2H)，7.43-7.31(m，5H)，7.11(d，J=7.9Hz，2H)，5.13(d，J=4.9Hz，2H)，4.07(d，J=11.7Hz，1H)，3.82-3.53(m，3H)，2.53(s，1H)，2.47(d，J=13.3Hz，1H)，2.29(s，3H)。
步驟4：3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0120-1388
在密封管中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(74μL，0.437mmol)加入3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(200mg，0.398mmol)和三乙胺(277μL，1.99mmol)在DCM(6.1538mL)中的攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌3小時。加入水(5mL)，並用二氯甲烷(1×10mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色粉末(64.4mg，產率27%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值577.2[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.64(s，1H)，7.46-7.30(m，7H)，7.25(d，J=8.3Hz，2H)，7.10-7.00(m，4H)，5.16-5.00(m，2H)，4.14(dd，J=19.3，11.3Hz，1H)，3.66-3.32(m，3H)，2.69(d，J=12.3Hz，1H)，2.37-2.07(m，1H)。
步驟5：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲 氧基)苯磺醯胺(39)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0121-1389
在圓底燒瓶中，在室溫下向N-[3-(4-氯苯基)-1-(2-苯氧基乙醯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(90%，435mg，0.705mmol)在乙腈(14mL)中的攪拌懸浮液加入碘代(三甲基)矽烷(301μL，2.12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮並且然後在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至10%的(MeOH+2% NH4OH)的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。使用梯度為0%至100%的乙腈的水溶液(+0.1% AcOH)，通過反相快速層析法進一步純化粗產物。將殘餘物在4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0121-853
烷溶液(1.8mL，7.05mmol)和二乙醚中研磨，過濾，用二乙醚洗滌並在70℃下真空乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為灰白色粉末(27.9mg，產率9%，純度99.4%，tr=1.38min)。LCMS(方法C)：m/z實測值421.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)9.47(br s，2H)，8.69-8.99(m，1H)，7.40(d，J=7.8Hz，2H)，7.22(d，J=8.1Hz，2H)，7.00-7.08(m，4H)，4.12(br d，J=12.0Hz，1H)，3.34-3.43(m，3H)，2.82-2.89(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)。
實施例6：3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(40)和N-(3-(3,4-二氯苯 基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(41)
Figure 111104505-A0202-12-0122-1390
步驟1：3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0122-1391
向密封小瓶中裝入3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(500mg，1.86mmol)和DIPEA(1.0mL，5.73mmol)在無水乙腈(6.5mL)中的溶液。在0℃下逐滴加入氯甲酸苄酯(97%，300μL，2.05mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並加入乙酸乙酯和水。分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至50%的EtOAc的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化殘餘物，得到標題化合物，為米色膠狀物(638mg，產率91%，tr=0.94min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.76(d，J=2.1Hz，1H)，7.61(dd，J=8.4，3.7Hz，1H)，7.51(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，7.42-7.26(m，5H)，5.69(s，1H)，5.13-5.07(m，2H)，3.67-3.44(m，4H)，2.36-2.19(m，1H)，2.04(dt，J=13.0，6.6Hz，1H)。
步驟2：3-疊氮基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯
Figure 111104505-A0202-12-0123-1392
在密封小瓶中，在氮氣中於0℃下，向3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(358mg，0.978mmol)在無水DCM(5mL)中的溶液加入疊氮基(三甲基)矽烷(260μL，1.96mmol)和三氟化硼醚合物(242μL，1.96mmol)。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌2天。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液逐滴淬滅。加入EtOAc並分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。通過矽膠快速層析法純化粗產物使用梯度為5%至50%的EtOAc的庚烷溶液。將所需級分合併並濃縮以提供標題化合物，為無色油(299.8mg，產率38%，tr=1.11min)。LCMS(方法D)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)7.84(t，J=2.5Hz，1H)，7.79(t，J=2.3Hz，1H)，7.73(dd，J=8.4，4.9Hz，1H)，7.63(dd，J=8.4，5.6Hz，1H)，7.52(ddd，J=12.6，8.4，2.2Hz，2H)，7.46-7.30(m，11H)，6.58(dt，J=10.4，2.0Hz，1H)，5.17-5.11(m，5H)，4.59-4.47(m，2H)，4.39-4.26(m，2H)，4.07-3.98(m，1H)，3.70-3.43(m，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.47-2.37(m，1H)。
步驟3：3-胺基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0123-1393
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(121mg，0.463mmol)，然後4-甲基苯磺酸水合物(PTSA)(262mg，1.38mmol)加入3-疊氮基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(50%，360mg，0.460mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用THF洗滌，並真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(166.1mg，產率64%，tr=0.67min)。LCMS(方法D)：m/z實測值348.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.46(s，2H)，7.86-7.73(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.43-7.31(m，5H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.21-5.07(m，2H)，4.07(d，J=11.8Hz，1H)，3.82-3.52(m，3H)，2.60-2.45(m，2H)，2.29(s，3H)。
步驟4：3-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(40)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0124-1394
在小瓶中，在室溫下向3-胺基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(128mg，0.238mmol)在DCM(2.4mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(166μL，1.19mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，62μL，0.358mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.8mg，0.0476mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，並且然後將其在40℃下加熱4小時。將反應混合物用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為2%至100%的EtOAc的 庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(117.6mg，產率79%，tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z實測值611.2[M+Na]+；1(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.67(s，1H)，7.55-6.99(m，12H)，5.17-4.98(m，2H)，4.22-3.98(m，1H)，3.70-3.33(m，3H)，2.76-2.60(m，1H)，2.37-2.10(m，1H)。
步驟5：N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(41)
Figure 111104505-A0202-12-0125-1395
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(89mg，0.150mmol)在乙腈(2.8mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(64μL，0.450mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。使用梯度為2%至20%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮。將殘餘物在MeOH中研磨，過濾，用MeOH和二乙醚洗滌並在45℃下真空乾燥18小時得到標題化合物的第一作物(crop)，為白色粉末(23.4mg，產率34%)。將濾液與含有標題化合物的另一級分合併。將所得粉末溶解在MeOH/DCM的混合物中並將均勻溶液加入二乙醚中並攪拌2小時。將形成的沉澱過濾，用二乙醚和戊烷洗滌，在45℃下真空乾燥18小時，併合並第一作物，得到標題化合物，為白色粉末(38.6mg，產率79%)。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH在二者中的溶液) 通過反相製備層析法(C18 AQ 15.5g)進一步純化合並的沉澱。將所需級分合併並濃縮。殘餘物的鹽交換(乙酸鹽與氯化物)在HCl 2N的二乙醚溶液中進行並在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用二乙醚和戊烷洗滌，並在45℃下乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(25.4mg，產率34%，純度95.1%，tr=1.47min)。LCMS(方法C)：m/z實測值455[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.38-7.71(m，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.26(s，1H)，7.23(d，J=2.2Hz，1H)，7.13(dd，J=8.6，2.2Hz，1H)，3.44-3.37(m，J=11.6，0.9Hz，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.90(d，J=11.7Hz，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)。
實施例7：外消旋N-((1R,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(42)
Figure 111104505-A0202-12-0126-1396
在圓底燒瓶中在N2中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.059mL，0.349mmol)加入外消旋(1R,2S)-2-(4-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(95%，75mg，0.349mmol)和三乙胺(0.19mL，1.40mmol)在無水DCM(2.3273mL)中的攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌過夜然後加入DCM和半飽和NaHCO3溶液，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層通過分相器過濾，然後真空濃縮並使用包括100% DCM的等度洗脫液通過矽膠快速層析法純化，得到標題化合物，為白色粉末(111.1mg，產率=產率81%，純度100%，tr=2.71min)。LCMS(方法C)：m/z實測值392[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO- d6)δ(ppm)8.32(d，J=3.4Hz，1H)，7.87(d，J=8.8Hz，2H)，7.59(d，J=8.1Hz，2H)，7.25(d，J=8.6Hz，2H)，6.92(d，J=8.6Hz，2H)，2.39-2.23(m，1H)，1.95-1.74(m，1H)，1.23-1.03(m，2H)。
實施例8：N-(2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(43和44)
Figure 111104505-A0202-12-0127-1397
在氮氣中於密封管
Figure 111104505-A0202-12-0127-860
將三乙胺(242μL，1.74 mmol)加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(113mg，0.435mmol)和2-(3,4-二氯苯基)環戊-1-胺(100mg，0.435mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液。將溶液在室溫下攪拌16小時，並倒入半飽和NaHCO3水溶液中。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為1%至5%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到兩個級分。將第一級分濃縮並在戊烷中研磨殘餘物。過濾獲得的懸浮液並在45℃下減壓乾燥16小時，得到標題化合物(43)的非鏡像異構物I(外消旋)，為白色粉末(42mg，產率21%，純度98.9%，tr=3min)。LCMS(方法C)：m/z實測值452.1[M-H]-；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.71-7.62(m，3H)，7.47-7.42(m，2H)，7.40(d，J=8.3Hz，1H)，7.35(d，J=2.0Hz，1H)，7.11(dd，J=8.3，2.0Hz，1H)，3.92-3.79(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，1.94-1.71(m，4H)，1.62-1.49(m，1H)，1.46-1.32(m，1H)。將第二級分濃縮並使用梯度為0%至100%的(MeCN+0.1% AcOH)在(H2O+0.1% AcOH)中的溶液通過反相層析法純化。將所需級分濃縮並將殘餘物在DCM和半飽和NaHCO3水溶 液中稀釋。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在戊烷中研磨，然後加入幾滴Et2O。過濾獲得的懸浮液，將殘餘物用戊烷洗滌，並在45℃下減壓乾燥64小時，得到標題化合物(42)的非鏡像異構物II(外消旋)，為白色粉末(31mg，產率15%，純度99.3%，tr=2.98min)。LCMS(方法C)：m/z實測值452.2[M-H]-；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.07(s，1H)，7.66(d，J=8.8Hz，2H)，7.39-7.31(m，4H)，7.10(dd，J=8.3，2.0Hz，1H)，3.54(q，J=8.5Hz，1H)，2.89-2.67(m，1H)，2.03-1.80(m，2H)，1.75-1.50(m，3H)，1.48-1.33(m，1H)。
實施例9：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(45)
Figure 111104505-A0202-12-0128-1398
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0128-1399
在小瓶中，在室溫下向4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(200mg，0.643mmol)在DCM(6.4844mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(0.45mL，3.22mmol)、4-(三 氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，168μL，0.968mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(16mg，0.129mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，並且然後將其在40℃下加熱過夜。將反應混合物用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(327.3mg，產率95.08%，純度98.74%，tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z實測值435.2[M-Boc+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.22(s，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.23(d，J=8.1Hz，2H)，7.10(d，J=8.7Hz，2H)，6.99(d，J=8.6Hz，2H)，3.69(d，J=13.4Hz，2H)，3.23(s，2H)，2.35(d，J=13.5Hz，2H)，1.72(t，J=10.4Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟2：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(45)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0129-1400
在圓底燒瓶中，向4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0129-854
烷溶液(9.0mL，36.0mmol)在二乙醚(20mL)中的攪拌溶液加入4-(4-氯苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(293mg，0.548mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾並用二乙醚洗滌，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(190.5mg，產率73.799%，純度100%，tr=1.62min)。LCMS(方法C)：m/z實測值434.8[M+H]+；1H-NMR(DMSO- d6，500MHz)δ(ppm)8.87-8.64(m，2H)，8.51(br s，1H)，7.37(d，J=9.0Hz，2H)，7.22(d，J=8.3Hz，2H)，7.12-7.06(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，3.27-3.14(m，4H)，2.57(br d，J=13.7Hz，2H)，2.08-1.98(m，2H)。
實施例10：N-(3-苯基氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(46)
Figure 111104505-A0202-12-0130-1402
步驟1：3-苯基-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0130-1401
在氮氣中於密封管中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(105mg，0.403mmol)在乾燥THF(500μL)中的溶液加入3-胺基-3-苯基氮雜環丁烷-1-羧三級丁酸酯(100mg，0.403mmol)和吡啶(65μL，0.805mmol)在THF(1mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後用半飽和NaHCO3水溶液和EtOAc稀釋。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為0.2%至5%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色固體(92mg，產率48%，tr=0.99min)。LCMS(方法E)：m/z實測值417.3[M-Boc+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)9.07(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.23(d，J=8.0Hz，2H)，7.16-7.09(m，2H)，7.09-7.03(m，3H)，4.32-4.11(m，4H)，1.37(s， 9H)。
步驟2：N-(3-苯基氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(46)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0131-1403
在氮氣中於密封管中，將4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0131-855
烷溶液(79μL，0.317mmol)加入3-苯基-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(100%，30mg，0.0635mmol)在1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0131-856
烷(500μL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，並再加入4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0131-857
烷溶液(159μL，0.635mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時。將懸浮液用Et2O(2mL)稀釋，在室溫下攪拌2小時，然後過濾。將殘餘物用Et2O洗滌，並在60℃下減壓乾燥64小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(23mg，產率88%，純度99.8%，tr=1.17min)。LCMS(方法C)：m/z實測值373[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)8.5-10.3(m，3H)，7.32(d，2H，J=8.8Hz)，7.17(d，2H，J=8.1Hz)，7.0-7.1(m，5H)，4.41(s，4H)。
實施例11：N-(3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(47)
Figure 111104505-A0202-12-0131-1404
步驟1：3-(4-氯苯基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸 苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0132-1405
向密封小瓶中裝入3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-3-醇2,2,2三氟乙酸鹽(500mg，1.68mmol)和DIPEA(1.2mL，6.72mmol)在無水ACN(6mL)中的溶液。在0℃下逐滴加入氯甲酸苄酯(263μL，1.85mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(15mL)淬滅並加入乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)。將水層用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為1%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化殘餘物，得到標題化合物，為米色粉末(530mg，純度100%，產率99%，tr=0.90min)。LCMS(方法E)：m/z實測值318.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.56-7.50(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.40-7.29(m，5H)，6.50(s，1H)，5.10(s，2H)，4.13(s，4H)。
步驟2：3-(4-氯苯基)-3-甲基磺醯基氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0132-1406
在密封小瓶中，在室溫下在氮氣中向3-(4-氯苯基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(100%，460mg，1.45mmol)在無水DCM(8mL)中的攪拌溶液依次加入三乙胺(404μL，2.90mmol)和甲磺醯氯(100%，225μL，2.90mmol)。將 反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥，得到標題化合物，為棕色油(585mg，純度92%，產率94%，tr=1.01min)。LCMS(方法D)；1H-NMR(氯仿-d，400MHz)：δ(ppm)7.44(s，4H)，7.39-7.28(m，5H)，5.10(s，2H)，4.72-4.47(m，4H)，2.55(s，3H)。
步驟3：3-疊氮基-3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0133-844
向密封小瓶中裝入3-(4-氯苯基)-3-甲基磺醯基氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(570mg，1.44mmol)在無水DCM(1.5mL)和無水DMF(8mL)的混合物的溶液中。在室溫下加入NaN3(281mg，4.32mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(2mL)淬滅並加入水(2mL)和二氯甲烷(5mL)。將水層用二氯甲烷萃取(1×3mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至40%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色油(279mg，純度100%，產率57%，tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z實測值343.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.63-7.45(m，4H)，7.42-7.23(m，5H)，5.08(d，J=2.2Hz，2H)，4.79-4.17(m，4H)。
步驟4：3-胺基-3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0134-845
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(211mg，0.805mmol)，然後4-甲基苯磺酸(459mg，2.42mmol)加入3-疊氮基-3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(276mg，0.805mmol)在THF(3.4mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將懸浮液過濾，用THF(5mL)洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(263mg，純度100%，產率67%，tr=0.61min)。LCMS(方法E)：m/z實測值317.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)8.88(s，3H)，7.61-7.52(m，4H)，7.51-7.45(m，2H)，7.42-7.30(m，5H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.36(t，J=11.5Hz，4H)，2.29(s，3H)。
步驟5：3-(4-氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0134-846
在氮氣中向密封小瓶中裝入3-胺基-3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯4-甲基苯磺酸(100mg，0.205mmol)和三乙胺(143μL，1.02mmol)在無水DCM(4mL)中的溶液。加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(38μL，0.225mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌22小時，並在40℃下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅並加入二氯甲烷(5mL)。將水層用二氯甲烷(1×5mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至5% 的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為米色粉末(86mg，純度92%，產率72%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值541.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)9.17(s，1H)，7.44-7.30(m，7H)，7.26(d，J=8.1Hz，2H)，7.18-7.06(m，4H)，5.05(s，2H)，4.34(s，4H)。
步驟6：N-[3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(47)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0135-847
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(4-氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(80mg，0.148mmol)在乙腈(3mL)中的攪拌懸浮液加入碘代(三甲基)矽烷(63μL，0.444mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。使用梯度為4%至15%的氨甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(+0.1% AcOH的水溶液)通過反相快速層析法純化殘餘物。將殘餘物在4M HCl的二乙醚溶液(370μL，1.48mmol)中研磨3小時，過濾，用二乙醚洗滌並在70℃下真空乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(28.5mg，純度100%，產率44%，tr=1.31min)。LCMS(方法C)：m/z實測值407[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)9.17(s，1H)，7.44-7.30(m，7H)，7.26(d，J=8.1Hz，2H)，7.18-7.06(m，4H)，5.05(s，2H)，4.34(s，4H)。
實施例12：N-(3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(48)
Figure 111104505-A0202-12-0136-848
步驟1：3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0136-849
在三頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向鎂(113mg，4.63mmol)和碘晶體(催化)在無水THF(2mL)中的攪拌懸浮液加入幾滴1-溴-3,4-二氯苯(97%，0.46mL，3.48mmol)在無水THF(1.5mL)中的溶液。在50℃下加熱反應物直到觀察到變色(橙色到黃色)。然後，逐滴加入剩餘溶液並在該溫度下攪拌1小時(直到鎂被消耗)。然後將反應混合物冷卻至0℃並逐滴加入3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(95%，500mg，2.31mmol)在無水THF(1.3mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫，並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中並加入EtOAc。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至75%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(776.2mg，純度100%，產率95%，tr=0.95min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.72(d，J=2.2Hz，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，1H)，7.51(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，7.42-7.36(m，4H)，7.36-7.31 (m，1H)，6.63(s，1H)，5.10(s，2H)，4.22-4.08(m，4H)。
步驟2：3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基磺醯基氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0137-850
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(660mg，1.87mmol)在無水DCM(9mL)中的攪拌溶液加入三乙胺(1.0mL，7.17mmol)和甲磺醯氯(100%，290μL，3.73mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色膠狀物(137.5mg)。將粗產物直接用於下一步，而無需任何純化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.88(d，J=2.2Hz，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.59(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，5.08(s，2H)，4.59-4.49(m，4H)。
步驟3：3-疊氮基-3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0137-851
在0℃下向密封小瓶中裝入3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基磺醯基氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(806mg，1.87mmol)在無水DMF(9.2492mL)的混合物中的溶液，並加入疊氮化鈉(365mg，5.62mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌18 小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(25mL)淬滅並加入水(25mL)和二氯甲烷(50mL)。將水層用二氯甲烷(1×50mL)萃取。使用分相器乾燥合併的有機層並減壓濃縮。通過矽膠快速層析法純化粗產物使用梯度為0%至50%的乙酸乙酯的庚烷溶液，得到標題化合物，為無色油(577.8mg，純度98%，產率80.139%，tr=1.06min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.31(m，5H)，7.23(dd，J=8.4，2.3Hz，1H),5.14(s，2H)，4.35(d，J=1.7Hz，4H)。
步驟4：3-胺基-3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0138-852
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(426mg，1.62mmol)，然後4-甲基苯磺酸(920mg，4.84mmol)加入3-疊氮基-3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(98%，621mg，1.61mmol)在THF(9mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。將懸浮液過濾，用少量THF洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(596.2mg，純度100%，產率70.624%，tr=0.65min)。LCMS(方法E)：m/z實測值351.2[M+H-pTSA]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.83(s，3H)，7.86-7.74(m，2H)，7.53(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.44-7.29(m，5H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.44(s，2H)，4.32(d，J=9.7Hz，2H)，2.29(s，3H)。
步驟5：3-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯 基]磺醯基胺基]氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0139-853
在小瓶中，在室溫下向1-((苄氧基)羰基)-3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-3-胺4-甲基苯磺酸鹽(202mg，0.386mmol)在DCM(2.5mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(269μL，1.93mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，101μL，0.581mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.8mg，0.0397mmol)。在40℃下加熱該反應混合物並在該溫度下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為10%至100%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色固體(79mg，純度98%，產率36%，tr=1.05min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.19(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.41-7.25(m，9H)，7.19(dd，J=8.4，2.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.40-4.29(m，4H)。
步驟6：N-[3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(48)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0139-854
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(3,4-二氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(79mg，0.137mmol)在無水ACN(2mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(58μL，0.408mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。將殘餘物在乙腈中研磨，過濾，用乙腈洗滌並在室溫下真空乾燥過夜。向殘餘物加入水、三乙胺(96μL，0.689mmol)和甲基四氫呋喃。分離各層。將有機層用水和三乙胺(96μL，0.689mmol)再洗滌一次。將合併的有機層用甲基四氫呋喃洗滌一次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。向殘餘物加入二乙醚和2M氯化氫的Et2O溶液(0.69mL，1.37mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜，過濾，用二乙醚洗滌並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(34.4mg，純度96.57%，產率51%，tr=1.64min)。LCMS(方法C)：m/z實測值441[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 10.12-8.76(m，3H)，7.40(s，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，4.55-4.29(m，4H)。
實施例13：N-(4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(49)
Figure 111104505-A0202-12-0140-855
步驟1：4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0141-856
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向哌啶-4-酮鹽酸鹽(1：1)(98%，3.00g，21.7mmol)和DIPEA(23mL，0.132mol)在DCM(70mL)中的攪拌溶液加入氯甲酸苄酯(6.2mL，43.6mmol)和DMAP(265mg，2.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅。然後加入二氯甲烷和水。分離各層。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為10%至75%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色油(3.89g，純度100%，產率77%，tr=0.71min)。LCMS(方法D)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.43-7.35(m，4H)，7.37-7.30(m，1H)，5.13(s，2H)，3.70(t，J=6.1Hz，4H)，2.40(t，J=6.3Hz，4H)。
步驟2：4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0141-857
在三頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向鎂(198mg，8.15mmol)和碘晶體在無水THF(6.8mL)中的攪拌懸浮液加入幾滴1-溴-3,4-二氯苯(97%，823μL，6.23mmol)在無水THF(3mL)中的溶液。在50℃下加熱反應物直到觀察到脫色(橙色至無色)。然後，逐滴加入剩餘溶液並在50℃下攪拌1小時(直到鎂被消耗)。然後將反應混合物冷卻至0℃並在0℃下逐滴加入4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(1.00g，4.29mmol)在 無水THF(3mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至100%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色固體(1.04g，純度98%，產率63%，tr=1.00min)。LCMS(方法D)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.71(d，J=2.1Hz，1H)，7.58(d，J=8.5Hz，1H)，7.46(dd，J=8.5，2.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，4H)，7.36-7.30(m，1H)，5.36(s，1H)，5.10(s，2H)，3.95(dd，J=13.4，3.3Hz，2H),3.28-3.09(m，2H)，1.86(td，J=13.1，4.8Hz，2H)，1.57(d，J=13.2Hz，2H)。
步驟3：4-疊氮基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0142-858
在三頸圓底燒瓶中，在0℃下向疊氮基(三甲基)矽烷(126μL，0.949mmol)和BF3醚合物(585μL，4.74mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液逐滴加入4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯(300mg，0.789mmol)在無水DCM(3.6mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(50mL)中。將水層用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物，為無色油(301.9mg，純度60%，產率57%，tr=1.12min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.78(d， J=2.3Hz，1H)，7.72(d，J=8.5Hz，1H)，7.54(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，5.10(s，2H)，3.95(d，J=13.3Hz，2H)，3.30-3.07(m，2H)，2.06-1.94(m,4H)。獲得的產物是與4-(3,4-二氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯不可分離的混合物。
步驟4：4-胺基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0143-859
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(134mg，0.512mmol)，然後對甲苯磺酸(255mg，1.34mmol)加入4-疊氮基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-羧酸苄酯(60%，302mg，0.447mmol)和4-(3,4-二氯苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(40%，302mg，0.333mmol)的不可分離混合物在THF(2.1mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用少量THF洗滌。將濾液濃縮並使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH在水和乙腈中的溶液)通過反相層析法(C18Aq-100g)純化。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(84.9mg，純度84%，產率42%，tr=0.67min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.86(d，J=2.3Hz，1H)，7.72(d，J=8.6Hz，1H)，7.57(dd，J=8.6，2.3Hz，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.70-3.57(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)。
步驟5：4-(3,4-二氯苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯 基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0144-860
在小瓶中，在室溫下向4-胺基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-羧酸苄酯(84%，87mg，0.192mmol)在DCM(1.9mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(134μL，0.961mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，50μL，0.290mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.4mg，0.0198mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，並且然後將其在40℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。通過矽膠快速層析法純化粗產物使用梯度為0.5%至10%的甲醇的二氯甲烷溶液。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色膠狀物(51mg，純度93%，產率41%，tr=1.08min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.28(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.40-7.29(m，5H)，7.28-7.22(m，4H)，7.13(dd，J=8.5，2.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)，2.41-2.32(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)。
步驟6：N-[4-(3,4-二氯苯基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(49)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0144-861
在圓底燒瓶中，在室溫下向4-(3,4-二氯苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(51mg，0.0845mmol)在乙腈(1.3mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(36μL，0.254mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。將粗產物乾燥加載到矽藻土上，並使用梯度為1%至20%的甲醇(0.7N NH3)的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併並用水和三乙胺(59μL，0.423mmol)洗滌。將水層用二氯甲烷萃取一次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH在二者中的溶液)通過反相製備層析法(C18Aq 30g)純化殘餘物。將所需級分合併並濃縮。在二乙醚中然後在2M氯化氫的Et2O溶液(0.43mL，0.850mmol)中進行殘餘物的鹽交換(乙酸鹽與氯化水合物)，並在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用二乙醚洗滌並在45℃下乾燥，持續週末，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(20.4mg，純度99.75%，產率48%，tr=1.49min)。LCMS(方法C)：m/z實測值469[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.70(br d，J=0.7Hz，2H)，8.51(s，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.17-7.09(m，1H)，3.23(br d，J=6.4Hz，4H)，2.54(br s，2H)，2.13-1.95(m，2H)。
實施例14：N-(4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(50)
Figure 111104505-A0202-12-0145-862
步驟1：4-苯基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基 胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0146-863
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-苯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(150mg，0.543mmol)、DMAP(13mg，0.109mmol)和三乙胺(303μL，2.17mmol)在DCM(9mL)中的溶液。加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(101μL，0.597mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅並加入水(15mL)和二氯甲烷(10mL)。將水層用二氯甲烷(1×15mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(266mg，純度98%，產率96%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值523.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.17(d，J=8.1Hz，2H)，7.08(dd，J=7.7，1.8Hz，2H)，7.00-6.89(m，3H)，3.70(d，J=13.4Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.38(d，J=13.6Hz，2H)，1.73(t，J=10.5Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟2：N-(4-苯基-4-哌啶基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0146-864
在圓底燒瓶中，向2M氯化氫在二乙醚中的攪 拌溶液(15mL，30.0mmol)加入4-苯基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(265mg，0.529mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後過濾並用二乙醚洗滌，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(175.8mg，純度99.9%，產率77%，tr=1.71min)。LCMS(方法C)：m/z實測值401.0[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，300K)δ ppm 8.79(br s，2 H)，8.43(br s，1 H)，7.28-7.36(m，2 H)，7.12-7.19(m，2 H)，7.04-7.10(m，2 H)，6.91-7.03(m，3 H)，3.12-3.29(m，4 H)，2.59(br d，J=13.7Hz，2 H)，1.98-2.10(m，2 H)。
實施例15：外消旋N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(51)
Figure 111104505-A0202-12-0147-865
步驟1：外消旋-(3R,4S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0147-866
在配備有溫度計和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，在氮氣中，在室溫下攪拌碘化銅(I)(93mg，0.486mmol)和碘(25mg，0.0972mmol)在乾燥THF(18mL)中的懸浮液。加入幾滴1-溴-3,4-二氯苯(2493μL，19.4mmol)在乾燥THF(18mL)中的溶液並在逐漸加熱的情況下攪拌混合物直到混合物變色(60℃)。在20秒內逐滴加入剩餘溶液並將混合物在60℃下攪拌直到鎂被消耗(30min)。將混合物在0℃下攪拌， 加入鎂(520mg，21.4mmol)，然後在20秒內逐滴加入6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(1.80g，9.72mmol)在乾燥THF(9mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，並冷卻至0℃。將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為5%至30%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分濃縮，並使用梯度為0%至100%的(MeCN+0.2% AcOH)在(H2O+0.2% AcOH)中的溶液通過矽膠反相層析法純化。將所需級分合併並蒸發ACN。將混合物用飽和NaHCO3水溶液鹼化並用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(1.32g，純度>95%，產率24%，tr=0.93min)。LCMS(方法E)：m/z實測值276.1[M-tBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.64-7.52(m，2H)，7.30(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，5.34(d，J=5.3Hz，1H)，4.22(p，J=6.7Hz，1H)，3.71(dd，J=10.6，7.8Hz，1H)，3.57(dd，J=10.8，6.6Hz，1H)，3.31-3.24(m，1H)，3.24-3.11(m，1H)，3.11-2.96(m，1H)，1.41(d，J=3.9Hz，9H)。
步驟2：外消旋-(3R,4S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0148-867
在氮氣下在圓底燒瓶中，將外消旋-(3R,4S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(100%，470mg，1.41mmol)和三乙胺(394μL，2.83mmol)在乾燥DCM(10 mL)中的溶液在0℃下攪拌。逐滴加入甲磺醯氯(164μL，2.12mmol)並將混合物在0℃下攪拌10min並在室溫下攪拌3小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，將合併的水層用DCM萃取，將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為無色油(520mg，純度100%，產率89%，tr=0.98min)。LCMS(方法E)：m/z實測值310.1[M-Boc+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.70-7.57(m，2H)，7.34(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，5.28(q，J=5.6Hz，1H)，3.88-3.58(m，3H)，3.48-3.37(m，2H)，3.16(s，3H)，1.43(s，9H)。
步驟3：外消旋-(3R,4R)-3-疊氮基-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0149-868
在氮氣中於密封管中，將疊氮化鈉(330mg，5.07mmol)加入外消旋-(3R,4S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-甲基磺醯基氧基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(520mg，1.27mmol)在乾燥DMF(5mL)中的攪拌溶液中。將混合物在75℃下攪拌23小時。使混合物冷卻至室溫並用EtOAc和飽和NaHCO3水溶液稀釋。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為5%至30%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為無色油(335mg，純度100%，產率74%，tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z實測值300.9[M-tBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.67-7.56(m，2H)，7.35(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，4.63(t，J=3.9Hz，1H)，3.79-3.66(m，2H)，3.65-3.53(m，1H)，3.53-3.41(m，2H)，1.43(s，9H)。
步驟4：外消旋-(3R,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0150-869
在氮氣中於密封管中，將聚合物結合的三苯基膦(344mg，1.03mmol)加入外消旋-(3R,4R)-3-疊氮基-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(335mg，0.938mmol)在THF(5mL)和水(2mL)中的攪拌溶液中。將溶液在45℃下攪拌16小時，並過濾。將殘餘物用DCM洗滌並將濾液經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為無色油(203mg，純度100%，產率65%，tr=0.63min)。LCMS(方法E)：m/z實測值275.1[M-tBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.58(d，J=8.3Hz，1H)，7.49(d，J=3.4Hz，1H)，7.23(d，J=8.0Hz，1H)，3.65-3.52(m，3H)，3.51-3.33(m，2H)，3.17-3.02(m，1H)，1.43(s，9H)。
步驟5：外消旋-(3R,4R)-3-(3,4-二氯苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0150-870
在氮氣中於密封管中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(46μL，0.272mmol)加入外消旋-(3R,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(90mg，0.272mmol)、三乙胺(151μL，1.09mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，3.4mg，0.0272mmol)在乾燥DCM(300μL)中的攪拌溶液中。將混合 物在室溫下攪拌16小時，並倒入半飽和NaHCO3中。將水層用DCM萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為0.5%至5%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色固體(98mg，純度99%，產率64%，tr=1.08min)。LCMS(方法D)：m/z實測值499.1[M-tBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)8.21-7.95(m，1H)，7.72(t，J=8.4Hz，2H)，7.47(t，J=7.6Hz，3H)，7.36-7.25(m，1H)，7.16-7.00(m，1H)，4.28-4.02(m，1H)，3.70-3.44(m，3H)，3.43-3.32(m，1H)，3.14-2.90(m，1H)，1.39(d，J=18.2Hz，9H)。
步驟6：N-[外消旋-(3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0151-871
在氮氣中於密封管中，將4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0151-600
烷溶液(1.7mL，6.84mmol)加入外消旋-(3R,4R)-3-(3,4-二氯苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(95mg，0.171mmol)在二乙醚(2mL)中的攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，並加入甲醇(1mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時並濃縮。將殘餘物在Et2O中研磨並將懸浮液過濾。將殘餘物用Et2O洗滌，並在60℃下減壓乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末。(76mg，純度100%，產率90%，tr=1.5min)。LCMS(方法C)：m/z實測值455.0[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ 9.43(br s，2H)，8.1-8.7(m，1H)，7.7-7.7(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)， 7.39(d，1H，J=2.1Hz)，7.12(dd，1H，J=2.2，8.4Hz)，4.33(br s，1H)，3.5-3.7(m，3H)，3.42(dd，1H，J=6.2，12.5Hz)，3.02(dd，1H，J=3.0，12.4Hz)。
實施例16：N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(52)
Figure 111104505-A0202-12-0152-872
步驟1：3-側氧吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0152-873
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(1：1)(97%，5.00g，39.9mmol)和DIPEA(42mL，0.239mol)在DCM(200mL)中的攪拌溶液加入氯甲酸苄酯(12mL，83.8mmol)和DMAP(487mg，3.99mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，並加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)。將水層用二氯甲烷(2×25mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為20%至100%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色油(4.59g，純度100%，產率53%，tr=0.68min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.45-7.25(m，5H)，5.13(s，2H)，3.73(d，J=24.2Hz，4H)，2.58(t，J=7.2Hz，2H)。
步驟2：3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-羥基-吡咯啶-1- 羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0153-874
在三頸圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向0.5M溴(4-氯-3-氟苯基)鎂(5.3mL，2.65mmol)的攪拌溶液逐滴加入3-側氧吡咯啶-1-羧酸苄酯(97%，500mg，2.21mmol)在無水THF(4.5mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中並加入EtOAc。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油(355.7mg，純度100%，產率46%，tr=0.90min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.60-7.52(m，2H)，7.42-7.29(m，6H)，5.68(s，1H)，5.12-5.07(m，2H)，3.65-3.45(m，4H)，2.34-2.21(m，1H)，2.04(dt，J=12.7，6.7Hz，1H)。
步驟3：3-疊氮基-3-(4-氯-3-氟-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0153-875
在圓底燒瓶中，在0℃下向3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(286mg，0.818mmol)在TFA(2.8mL)和水(0.45mL)的混合物中的攪拌溶液加入NaN3(372mg，5.72mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在此之後，將反應混合物在50℃下加熱8小時。將反應混合物冷卻
至室溫並緩慢倒入飽和NaHCO3水溶液和冰中。將水層用DCM萃取三次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為5%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油(212.2mg，純度88%，產率61%，tr=1.04min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.73-7.64(m，2H)，7.44-7.30(m，6H)，5.12(s，2H)，4.01(ddd，J=10.0，7.5，3.1Hz，1H)，3.69-3.43(m，3H)，2.58-2.51(m，1H)，2.48-2.32(m，1H)。
步驟4：3-胺基-3-(4-氯-3-氟-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0154-876
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(150mg，0.572mmol)和4-甲基苯磺酸(300mg，1.58mmol)加入3-疊氮基-3-(4-氯-3-氟-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(88%，212mg，0.498mmol)在THF(2.5mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用少量THF洗滌，然後用二乙醚洗滌，並真空乾燥72小時，得到標題化合物，為白色粉末(210mg，純度98%，產率79%，tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z實測值349.3[M+H-pTSA]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.52(s，3H)，7.73(q，J=7.9Hz，1H)，7.64(dd，J=10.8，2.2Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.43-7.31(m，6H)，7.11(d，J=7.9Hz，2H)，5.18-5.08(m，2H)，4.06(d，J=11.7Hz，1H)，3.81-3.52(m，3H)，2.57-2.45(m，2H)，2.29(s，3H)。
步驟5：3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0155-877
在密封小瓶中，在室溫下向3-胺基-3-(4-氯-3-氟-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯4-甲基苯磺酸(80mg，0.154mmol)在DCM(1.5mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(104μL，0.746mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，40μL，0.231mmol)和最終N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.7mg，0.0306mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，並且然後將其在40℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。將殘餘物在DCM中研磨。向懸浮液加入二乙醚並將懸浮液攪拌1小時。將所得懸浮液過濾，用二乙醚(+幾滴DCM)洗滌並在40℃下真空乾燥16小時，得到標題化合物，為白色粉末(75.5mg，純度96%，產率82%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值595.2[M+Na]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.68(d，J=5.6Hz，1H)，7.49(dd，J=8.7，1.4Hz，2H)，7.41-7.20(m，8H)，7.06-6.99(m，1H)，6.97(dd，J=8.4，1.7Hz，1H)，5.15-5.01(m，2H)，4.12(dd，J=20.4，11.5Hz,1H)，3.60(dd，J=15.0，11.4Hz，1H)，3.54-3.33(m，2H)，2.77-2.62(m，1H)，2.35-2.13(m，1H)。
步驟6：N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三 氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0156-878
在氮氣下在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(75mg，0.130mmol)在無水乙腈(1.9mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(55μL，0.386mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。使用梯度為2%至20%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH的水溶液和乙腈)通過反相製備層析法(C18Aq 100g)純化殘餘物。將所需級分合併並濃縮。殘餘物的鹽交換在二乙醚中進行，然後加入2M氯化氫的Et2O溶液(0.65mL，1.30mmol)並在室溫下攪拌2小時。將懸浮液過濾，用二乙醚洗滌並在45℃下乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為灰白色粉末(32.3mg，純度98.43%，產率51%，tr=1.38min)。LCMS(方法C)：m/z實測值439[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.68-9.17(m，2H)，8.81(br s，1H)，7.46(d，J=8.8Hz，2H)，7.27(d，J=8.3Hz，2H)，7.22(t，J=8.1Hz，1H)，7.06(dd，J=10.5，2.0Hz，1H)，6.97(dd，J=8.4，1.8Hz，1H)，4.16-4.00(m，1H)，3.46-3.34(m，3H)，2.88-2.79(m，1H)，2.25-2.08(m，1H)。
實施例17：4-(4-氯苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(53)
Figure 111104505-A0202-12-0157-879
在小瓶中，在室溫下向4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(200mg，0.643mmol)在DCM(6.4844mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(0.45mL，3.22mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，168μL，0.968mmol)和DMAP(16mg，0.129mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，並且然後將其在40℃下加熱過夜。將反應混合物用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(327.3mg，純度98.74%，產率95.08%，tr=3.0min)。產物可以在45℃下進一步減壓乾燥。LCMS(方法C)：m/z實測值534[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ 8.21(s，1H)，7.38(d，2H，J=8.9Hz)，7.22(d，2H，J=8.1Hz)，7.09(d，2H，J=8.8Hz)，6.98(d，2H，J=8.8Hz)，3.68(br d，2H，J=13.2Hz)，3.22(br d，2H，J=2.3Hz)，2.34(br d，2H，J=13.2Hz)，1.71(br t，2H，J=10.6Hz)，1.39(s，9H)。
實施例18：N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(54)
Figure 111104505-A0202-12-0157-880
步驟1：1-苄基吡咯啶-3-酮的合成
Figure 111104505-A0202-12-0158-881
在密封小瓶中，在室溫下向吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(1：1)(97%，5.00g，39.9mmol)在(溴甲基)苯(5.5mL，46.3mmol)在乙酸乙酯(8.75mL)和DCE(95mL)中的混合物中的攪拌懸浮液加入三乙胺(14mL，0.100mol)，並將反應混合物在70℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為黃色油(2.43g，純度100%，產率34.759%)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.38-7.23(m，5H)，3.69(s，2H)，2.89-2.83(m，4H)，2.35(t，J=6.9Hz，2H)。
步驟2：1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-醇的合成
Figure 111104505-A0202-12-0158-882
在三頸圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向1M溴(4-氯苯基)鎂(3.1mL，3.15mmol)在無水THF(11mL)中的攪拌溶液加入1-苄基吡咯啶-3-酮的溶液(500mg，2.85mmol)。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，並加入EtOAc。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為棕色油 (382.9mg，純度95%，產率44.298%，tr=0.58min)。LCMS(方法D)：m/z實測值288.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.54-7.49(m，2H)，7.38-7.29(m，6H)，7.24(ddd，J=9.3，4.1，1.9Hz，1H)，5.34(s，1H)，3.67(s，2H)，2.85-2.72(m，3H)，2.67(d，J=9.7Hz，1H)，2.15-1.99(m，2H)。
步驟3：3-疊氮基-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶的合成
Figure 111104505-A0202-12-0159-883
在密封小瓶中，在氮氣中於0℃下向1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-醇(935mg，3.25mmol)在無水DCM(16.414mL)中的溶液加入疊氮基(三甲基)矽烷(0.86mL，6.51mmol)和BF3醚合物(0.80mL，6.51mmol)。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。然後，將反應混合物在40℃下再次攪拌過夜。在0℃下加入另外的疊氮基(三甲基)矽烷(0.86mL，6.51mmol)和BF3醚合物(0.80mL，6.51mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在0℃下加入另外的BF3醚合物(0.80mL，6.50mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液逐滴(鼓泡)淬滅。加入DCM並分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為1%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題產物(535mg，純度100%，產率52.116%，tr=0.63min)。LCMS(方法E)：m/z實測值313.2[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.45(d，J=3.7Hz，4H)，7.39-7.29(m，4H)，7.25(dt，J=5.5，2.8Hz，1H)，3.71(d，J=3.3Hz，2H)，3.18(d，J=10.2 Hz，1H)，2.99(q，J=7.7，7.0Hz，1H)，2.80(d，J=10.2Hz，1H)，2.61(q，J=7.9，7.4Hz，1H)，2.43-2.35(m，2H)。
步驟4：1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0160-884
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(452mg，1.72mmol)，然後4-甲基苯磺酸(976mg，5.13mmol)加入3-疊氮基-1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶(535mg，1.71mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將懸浮液過濾，用少量THF和Et2O洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(919mg，純度100%，產率85.126%，tr=0.48min)。LCMS(方法E)：m/z實測值287.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，7.74-7.18(m，13H)，7.12(d，J=7.8Hz，4H)，4.48(s，2H)，4.14(s，1H)，2.62(d，J=41.2Hz，2H)，2.39(d，J=47.9Hz，1H)，2.30(s，6H)。
步驟5：N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(54)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0160-885
在小瓶中，在室溫下向4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(107μL，0.487mmol)在DCM(15mL)中的攪拌懸浮液依次加入1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-胺；4-甲基苯磺酸(300mg，0.475mmol)和三乙胺(0.50mL，3.59mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物用DCM和 飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色泡沫(132.8mg，純度96.02%，產率47.596%，tr=2.01min)。產物可以在45℃下減壓乾燥。LCMS(方法C)：m/z實測值587[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.82(d，J=8.7Hz，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.33-7.13(m，12H)，7.00-6.93(m，2H)，3.65(s，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.64(t，J=7.1Hz，2H)，2.18-2.08(m，1H)。
實施例19：N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(55)
Figure 111104505-A0202-12-0161-886
步驟1：1-苄基吡咯啶-3-酮的合成
Figure 111104505-A0202-12-0161-887
在密封小瓶中，在室溫下向吡咯啶-3-酮鹽酸鹽(1：1)(97%，5.00g，39.9mmol)在乙酸乙酯(8,75mL)和DCE(95mL)的混合物中的攪拌懸浮液加入(溴甲基)苯(5.5mL，46.3mmol)和三乙胺(14mL，0.100mol)。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為黃色油(2,43g，純 度100%，產率34%)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.38-7.23(m，5H)，3.69(s，2H)，2.89-2.83(m，4H)，2.35(t，J=6.9Hz，2H)。
步驟2：1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-醇的合成
Figure 111104505-A0202-12-0162-888
在三頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向鎂(97mg，3.99mmol)和碘晶體在乾燥THF(2.2mL)中的攪拌懸浮液加入幾滴1-溴-3,4-二氯苯(97%，0.45mL，3.42mmol)在乾燥THF中的溶液。在50℃下加熱反應物直到脫色(橙色到黃色)。然後，逐滴加入剩餘溶液並在該溫度下攪拌1小時(直到鎂被消耗)。然後將反應混合物冷卻至室溫，並逐滴加入1-苄基吡咯啶-3-酮(500mg，2.85mmol)在乾燥THF(1,5mL)中的溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中並加入EtOAc。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為橙色油(335.5mg，純度100%，產率37%，tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z實測值322.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.71(d，J=2.1Hz，1H)，7.57(d，J=8.4Hz，1H)，7.48(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，5.52(s，1H)，3.67(d，J=1.8Hz，2H)，2.87-2.80(m，2H),2.73(q，J=8.0Hz，1H)，2.64(d，J=9.7Hz，1H)，2.15-1.99(m，2H)。
步驟3：3-疊氮基-1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶的合成
Figure 111104505-A0202-12-0163-889
在密封小瓶中，在氮氣中於0℃下1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-醇(436mg，1.35mmol)在乾燥DCM(6,8mL)中的溶液加入疊氮基(三甲基)矽烷(360μL，2.71mmol)和BF3醚合物(335μL，2.71mmol)。使反應混合物升溫至40℃並在該溫度下攪拌過夜。在室溫下加入另外的疊氮基(三甲基)矽烷(180μL，1.36mmol)和BF3醚合物(167μL，1.35mmol)並將反應混合物在40℃下再攪拌一夜。在室溫下加入另外的BF3醚合物(500μL，4.05mmol)並將反應混合物在40℃下再攪拌一夜。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液逐滴(鼓泡)淬滅。加入EtOAc並分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使用梯度為2%至75%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(276.9mg，純度100%，產率59%，tr=0.68min)。LCMS(方法E)：m/z實測值347.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.71(d，J=2.2Hz，1H)，7.65(d，J=8.5Hz，1H)，7.46(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26(ddd，J=8.6，5.4，3.4Hz，1H)，3.72(d，J=3.2Hz，2H)，3.19(d，J=10.2Hz，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.83(d，J=10.2Hz，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.41(t，J=7.2Hz，2H)。
步驟4：1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0164-890
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(264mg，1.01mmol)，然後4-甲基苯磺酸水合物(569mg，2.99mmol)加入3-疊氮基-1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶(347mg，1.00mmol)在THF(4,4mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用最少量的THF洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物的4-甲基苯磺酸鹽，為白色粉末(601.1mg，純度98%，產率89%，tr=1.04min)。LCMS(方法E)：m/z實測值321.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.77(d，J=2.4Hz，1H)，7.74-7.65(m，5H)，7.58-7.42(m，6H)，7.26(d，J=8.0Hz，4H)，4.63-4.38(m，2H)，4.15-3.91(m，1H)，3.87-3.71(m，1H)，3.68-3.46(m，1H)，3.02-2.73(m，2H)，2.40(s，6H)。
步驟5：N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(55)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0164-891
在小瓶中，在室溫下向三乙胺(209μL，1.50mmol)和1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-胺4-甲基苯磺酸鹽(200mg，0.300mmol)在DCM(3,0046mL)中的攪拌懸浮液加入三乙胺(209μL，1.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用半飽和NaHCO3溶液和DCM稀釋，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層通過分相器過濾，然後真空濃縮並使用梯度為0%至4%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化，得到標題化合物，為白色粉末 (172mg，純度93.69%，產率82%，tr=2.10min)。LCMS(方法C)：m/z實測值621[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，7.81(d，J=8.8Hz，2H)，0.00(d，J=9.0Hz，2H)，7.37(d，J=8.3Hz，1H)，7.34-7.21(m，8H)，0.00(dd，J=8.6，2.2Hz，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.18-2.97(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.47-2.42(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)。
實施例20：N-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(56)
Figure 111104505-A0202-12-0165-892
步驟1：4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0165-893
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向哌啶-4-酮鹽酸鹽(1：1)(98%，3.00g，21.7mmol)和DIPEA(23mL，0.132mol)在DCM(70mL)中的攪拌溶液加入氯甲酸苄酯(6.2mL，43.6mmol)和DMAP(265mg，2.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅。然後加入二氯甲烷和水。分離各層。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為10%至75%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色油(3.89g，純度100%，產率77%，tr=0.71min)。 LCMS(方法D)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.43-7.35(m，4H)，7.37-7.30(m，1H)，5.13(s，2H)，3.70(t，J=6.1Hz，4H)，2.40(t，J=6.3Hz，4H)。
步驟2：4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0166-894
在三頸圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，2.14mmol)在無水THF(4.3mL)中的攪拌溶液逐滴加入0.5M溴(4-氯-3-氟苯基)鎂(5.2mL，2.60mmol)的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中並加入乙酸乙酯。分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至100%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(239.4mg，純度100%，產率31%，tr=0.94)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.55-7.46(m，2H)，7.39(d，J=4.3Hz，4H)，7.34(ddd，J=8.6，6.4，2.4Hz，2H)，5.35(s，1H)，5.10(s，2H)，3.94(d，J=10.7Hz，2H)，3.30-3.11(m，2H)，1.86(td，J=13.1，4.7Hz，3H)，1.58(d，J=13.1Hz，2H)。
步驟3：4-疊氮基-4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0167-895
在三頸圓底部燒瓶中，在0℃下向疊氮基(三甲基)矽烷(81μL，0.613mmol)和BF3醚合物(377μL，3.06mmol)在無水DCM(0.74mL)中的溶液逐滴加入4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯(185mg，0.509mmol)在無水DCM(2.8mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(30mL)中。將水層用DCM萃取三次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物，為無色油(188.2mg，純度69%，產率66%，tr=1.08min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.68(t，J=8.2Hz，1H)，7.62(dd，J=11.1，2.2Hz，1H)，7.45-7.28(m，6H)，5.10(s，2H)，4.00-3.88(m，2H)，3.29-3.08(m，2H)，2.08-1.93(m，4H)。
步驟4：4-胺基-4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0167-896
在氮氣下在圓底燒瓶中，將三苯基膦(150mg，0.572mmol)，然後4-甲基苯磺酸水合物(300mg，1.58mmol)加入4-疊氮基-4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯(69%，188mg，0.334mmol)和4-(4-氯-3-氟-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(31%，188mg，0.169mmol)的不可分離混合物在 THF(2.5mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用少量THF洗滌。將濾液濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH的水溶液和乙腈)通過反相色譜(Redisep C18Aq-30g)純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(66.4mg，純度86%，產率47%，tr=0.65min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.73-7.65(m，2H)，7.50-7.43(m，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.77-3.59(m，2H)，3.30-3.19(m，2H)，2.40-2.24(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)。
步驟5：4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0168-897
在小瓶中，在室溫下向4-胺基-4-(4-氯-3-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯(74%，66mg，0.135mmol)在DCM(1.3mL)中的攪拌溶液依次加入三乙胺(94μL，0.674mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，35μL，0.204mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.7mg，0.0139mmol)。在40℃下加熱該反應混合物並在該溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫。將有機層用飽和NH4Cl水溶液洗滌，然後飽和NaHCO3水溶液和最終用飽和NaCl水溶液。將有機層使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為10%至100%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標 題化合物，為無色膠狀物(34.9mg，純度94%，產率41%，tr=1.05min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26(d，J=8.2Hz，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.06-6.95(m，2H)，5.08(s，2H)，3.81(d，J=13.5Hz，2H)，3.32-3.21(m，2H)，2.36(d，J=13.8Hz，2H)，1.84-1.71(m，2H)。
步驟6：N-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺
Figure 111104505-A0202-12-0169-898
在圓底燒瓶中，在室溫下向4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(35mg，0.0595mmol)在乙腈中(0.86mL)的攪拌溶液，加入碘代(三甲基)矽烷(25μL，0.178mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。將粗產物乾燥加載到矽藻土上並使用梯度為1%至20%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併並用水和三乙胺(41μL，0.297mmol)洗滌。將水層用二氯甲烷和甲基四氫呋喃萃取一次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH在二者中的溶液)通過反相製備層析法(C18Aq 15.5g)純化殘餘物。將所需級分合併並濃縮。在二乙醚中進行殘餘物的鹽交換，然後加入2M氯化氫的Et2O溶液(0.30mL，0.595mmol)並在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過 濾，用二乙醚洗滌並在45℃下乾燥24小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(16.5mg，純度99.56%，產率57%，tr=1.42min)。LCMS(方法C)：m/z實測值453[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ 8.83-8.59(m，2H)，8.51(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.23(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，3.27-3.17(m，4H)，2.60-2.52(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)。
實施例21：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(57)
Figure 111104505-A0202-12-0170-899
步驟1：3-(4-氯苯基)-3-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0170-900
向密封小瓶中裝入1-((苄氧基)羰基)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-銨-4-甲基苯磺酸鹽(250mg，0.497mmol)、4-二甲胺基吡啶(12mg，0.0994mmol)和三乙胺(0.35mL，2.49mmol)在DCM(4.5968mL)中的溶液。加入4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯氯(0.13mL，0.596mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌24小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並加入二氯甲烷。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用 飽和的碳酸鈉水溶液洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。將殘餘物在MeOH中研磨，過濾，用MeOH洗滌並真空乾燥18小時。將濾液減壓濃縮。用於pTsOH官能化的微孔聚苯乙烯樹脂(MP-TsOH)(746mg，1.49mmol)在室溫下攪拌該混合物在甲醇(20mL)中的溶液過夜。加入另外的MP-TsOH(497mg，0.994mmol)並將混合物在室溫下攪拌1小時。將樹脂過濾並用MeOH和DCM洗滌。將濾液減壓濃縮，得到標題產物，為無色固體(250mg，純度98%，產率78.12%，tr=1.11min)。LCMS(方法D)：m/z實測值653.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.50(d，J=7.5Hz，1H)，7.83(d，J=7.0Hz，2H)，7.76-7.65(m，2H)，7.36(ddd，J=14.2，9.0，4.6Hz，6H)，7.28-7.04(m，8H)，6.93(d，J=8.8Hz，2H)，5.07(d，J=9.6Hz，2H)，4.14(dd，J=29.2，11.1Hz，1H)，3.64-3.32(m，3H)，2.67(s，1H)，2.27-2.10(m，1H)
步驟2：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺(57)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0171-901
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(4-氯苯基)-3-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(98%，245mg，0.380mmol)在無水乙腈中(10mL)的攪拌懸浮液，加入碘代(三甲基)矽烷(0.16mL，1.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後將反應混合物減壓濃縮。使用梯度為5%至18%的氨甲醇在二氯甲烷中的溶液通過矽 膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並用水(30mL)和三乙胺(0.53mL，3.80mmol)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在甲醇中研磨，過濾，用甲醇洗滌並真空乾燥18小時。將獲得的固體在2M氯化氫的二乙醚溶液(0.57mL，1.14mmol)中研磨2小時，過濾，用二乙醚、戊烷沖洗並在45℃下真空乾燥4小時，得到標題化合物的HCl鹽，為白色粉末(79.1mg，純度99.72%，產率38.87%，tr=1.97min)。LCMS(方法C)：m/z觀察497.1[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.42(br d，J=2.0Hz，2H)，8.89-8.25(m，1H)，7.85(d，J=8.6Hz，2H)，7.32(d，J=8.8Hz，2H)，7.24(d，J=8.6Hz，2H)，7.19-7.14(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，6.89(d，J=8.8Hz，2H)，4.18-4.06(m，1H)，3.44-3.34(m，3H)，2.93-2.77(m，1H)，2.23-2.04(m，1H)。
實施例22：N-(3-(4-氯-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(58)
Figure 111104505-A0202-12-0172-902
步驟1：3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0172-903
在三頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向鎂(113mg，4.63mmol)和催化量的碘在無水THF(2mL)中的攪拌懸浮液加入幾滴4-溴-1-氯-2-氟苯(98%，430μL，3.48mmol)在 無水THF(1.5mL)中的溶液。將反應混合物在50℃下加熱直到觀察到脫色(橙色到黃色)。接下來，逐滴加入剩餘溶液並在該溫度下攪拌1小時(直到鎂被消耗)。然後，將反應混合物冷卻至0℃並逐滴加入3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(95%，500mg，2.31mmol)在無水THF(1.6mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，並加入EtOAc。分離各層，然後將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(590.4mg，純度100%，產率76%，tr=0.90min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.64-7.55(m，1H)，7.51(dd，J=10.8，2.1Hz，1H)，7.42-7.36(m，5H)，7.36-7.30(m，1H)，6.63(s，1H)，5.10(s，2H)，4.26-4.05(m，4H)。
步驟2：3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基磺醯基氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0173-904
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(250mg，0.745mmol)在無水DCM(3.5mL)中的攪拌溶液加入三乙胺(414μL，2.97mmol)和甲磺醯氯(115μL，1.49mmol)。將反應混合物攪拌2小時，然後將反應混合物減壓濃縮。將粗產物在二氯甲烷中稀釋並用水洗滌兩次。將有機層用飽和NaCl水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮，得到標題化合 物，為黃色油(324mg，純度95%，產率100%)。將粗產物直接用於下一步，而無需任何純化。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52-7.47(m，1H)，7.40-7.32(m，5H)，7.32-7.28(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，5.12(s，2H)，4.68(d，J=11.2Hz，2H)，4.52-4.44(m，2H)，2.73(s，3H)。
步驟3：3-疊氮基-3-(4-氯-3-氟-苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0174-905
向密封小瓶中裝入3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基磺醯基氧基-氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(95%，155mg，0.356mmol)在無水DMF(1.78mL)中的溶液，然後在室溫下加入NaN3(28mg，0.428mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入水(20mL)和EtOAc。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌一次並用飽和NaCl水溶液洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為5%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(91.7mg，純度100%，產率77%，tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z實測值317.2[M-N3+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.70(t，J=8.1Hz，1H)，7.66(dd，J=10.5，2.1Hz，1H)，7.42-7.30(m，6H)，5.07(s，2H)，4.46(d，J=9.3Hz，2H)，4.27(d，J=9.5Hz，2H)。
步驟4：3-胺基-3-(4-氯-3-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0175-906
在氮氣下在圓底燒瓶中，向3-疊氮基-3-(4-氯-3-氟-苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(92mg，0.254mmol)在THF中(1.4mL)的攪拌溶液依次加入三苯基膦(67mg，0.256mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(145mg，0.763mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜並過濾所得懸浮，用THF洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物的對甲苯磺酸鹽，為白色粉末(99mg，純度100%，產率77%，tr=0.63min)。LCMS(方法E)：m/z實測值335.2[M+H-APTS]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.77(s，3H)，7.75(t，J=8.1Hz，1H)，7.64(dd，J=10.6，2.2Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.31(m，6H)，7.11(d，J=7.8Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.53-4.37(m，2H)，4.32(d，J=9.6Hz，2H)，2.29(s，3H)。
步驟5：3-(4-氯-3-氟苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0175-907
在小瓶中，在室溫下向苄基3-胺基-3-(4-氯-3-氟-苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯；4-甲基苯磺酸(99mg，0.195mmol)在DCM(1.3mL)中的攪拌懸浮液依次加入三乙胺(136μL，0.976mmol)、4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，51μL，0.295mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.5mg，0.0201mmol)。將反 應混合物在40℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並用二氯甲烷稀釋。將有機層用飽和NH4Cl水溶液洗滌一次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌一次，並用飽和NaCl水溶液洗滌一次。將有機層使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為10%至50%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色固體(65.3mg，純度100%，產率60%，tr=1.02min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.20(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.41-7.32(m，5H)，7.32-7.25(m，3H)，7.09(dd，J=10.5，2.1Hz，1H)，7.05(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.34(s，4H)。
步驟6：N-(3-(4-氯-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(58)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0176-908
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]氮雜環丁烷-1-羧酸苄酯(65mg，0.116mmol)在乙腈(1.7mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(49μL，0.346mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮。使用梯度為2%至20%的甲醇(+0.7N氨)的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併，並加入水和三乙胺(81μL，0.583mmol)。分離各層，然後將水層用二氯甲烷萃取一次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。向殘餘物加入二乙醚和2M氯化氫的Et2O溶液(0.60mL，1.20mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜，過濾，用二乙醚洗滌， 並在45℃下真空乾燥2天，得到標題化合物的HCl鹽，為白色粉末(28.4mg，純度97.99%，產率52%，tr=1.57min)。LCMS(方法C)：m/z實測值425[M+H-HCl]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)8.98-9.94(m，3H)，7.42(d，J=7.9Hz，2H)，7.25-7.31(m，3H)，7.12(br d，J=9.9Hz，1H)，7.02(d，J=8.2Hz，1H)，4.36-4.44(m，4H)。
實施例23：N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(59)
Figure 111104505-A0202-12-0177-909
步驟1：4-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0177-910
在密封小瓶中，向4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二鹽酸化合物(150mg，0.561mmol)和三乙胺(313μL，2.25mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(123mg，0.561mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(1mL)和DCM(1mL)，並將水層用DCM萃取兩次。將有機層用飽和NH4Cl溶液洗滌，然後用飽和NaHCO3溶液洗滌，通過分相器過濾，並真空濃縮，得到標題化合物，為無色油(142mg，純度81%，產率70%，tr=0.58min)。LCMS(方法E)：m/z實測值295.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ(ppm)7.61-7.51(m，2H)，7.17-7.07(m，2H)，3.71(d，J=12.4Hz，2H)，3.27(s，2H)，1.90(s，2H)，1.77(td，J=12.7，12.1，4.6Hz，2H)，1.54(t，J=9.9Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步驟2：4-(4-氟苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0178-911
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(70%，146mg，0.347mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(8.5mg，0.0694mmol)和三乙胺(145μL，1.04mmol)在DCM(3mL)中的溶液。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(65μL，0.382mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋，然後分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% TFA在水和乙腈中的溶液)通過反相製備層析法純化所得白色殘餘物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色固體(114mg，純度96%，產率61%，tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z實測值419.3[M-Boc+H]+；1H- NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.19(s，1H)，7.38(d，J=8.8Hz，2H)，7.22(d，J=8.2Hz，2H)，7.10(dd，J=8.8，5.4Hz，2H)，6.73(t，J=8.8Hz，2H)，3.70(d，J=13.3Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.37(d，J=13.3Hz，2H)，1.71(t，J=10.2Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟3：N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(59)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0179-912
在圓底燒瓶中，在室溫下向4-(4-氟苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(96%，114mg，0.211mmol)在二乙醚(2mL)中的攪拌懸浮液加入2M氯化氫的Et2O溶液(1.1mL，2.20mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用Et2O洗滌，並真空乾燥，得到標題化合物的HCl鹽，為白色固體(89mg，純度98.32%，產率93%，tr=1.27min)。LCMS(方法B)：m/z實測值419.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ 8.5-8.9(m，2H)，8.45(s，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.22(dd，2H，J=0.9，8.9Hz)，7.10(dd，2H，J=5.3，8.9Hz)，6.76(t，2H，J=8.9Hz)，3.2-3.3(m，4H)，2.58(br d，2H，J=13.4Hz)，1.9-2.1(m，2H)。
實施例24：N-(4-苯基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(60)
Figure 111104505-A0202-12-0180-913
步驟1：5-(苄基硫基)-2-(三氟甲氧基)吡啶的合成
Figure 111104505-A0202-12-0180-914
向密封小瓶中裝入5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶(95%，1.00g，3.93mmol)和DIPEA(1.4mL，7.85mmol)在無水1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0180-601
烷(13.086mL)中的溶液。將反應混合物用氬氣脫氣5min。接下來，加入二苯并哌喃(227mg，0.393mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(180mg，0.196mmol)和苄基硫醇(922μL，7.85mmol)並將反應混合物在105℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾，用二
Figure 111104505-A0202-12-0180-602
烷和DCM洗滌，濃縮並使用梯度為0至10%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化，得到標題化合物，為淺黃色油(1072mg，純度96%，產率92%，tr=1.03min)。LCMS(方法D)：m/z實測值286.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ (ppm)8.30-8.25(m，1H)，7.99(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，7.36-7.21(m，6H)，4.31(s，2H)。
步驟2：4-苯基-4-((6-(三氟甲氧基)吡啶)-3-磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0181-915
在密封小瓶中，在0℃下在氮氣中向5-苄基硫烷基-2-(三氟甲氧基)吡啶(150mg，0.526mmol)在乙腈(4.41mL)中的攪拌溶液依次加入水(0.1119mL)、乙酸(0.1692mL)和1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(207mg，1.05mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後在0℃下真空濃縮，溶解在DCM(5mL)中並用10mL 5% NaHCO3淬滅。將有機層通過分相器乾燥並逐滴加入4-胺基-4-苯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(174mg，0.631mmol)和三乙胺(0.37mL，2.63mmol)在DCM(3mL)中的溶液，並在40℃下攪拌過夜。加入半飽和NaHCO3溶液，並將混合物用DCM萃取兩次。將合併的有機層經分相器乾燥，真空濃縮並使用梯度為0%至5%的甲醇的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。使用梯度為0%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法將獲得的產物再次純化，得到標題化合物，為米色固體(16.2mg，純度91%，產率5.59%，tr=1.0min)LCMS(方法E)：m/z實測值402.3[M-H+Boc]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.05(d，J=2.4Hz，1H)，7.73(dd，J=8.6，2.5Hz，1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.97(dd，J=5.3，1.7Hz，3H)，3.72(d，J=13.5Hz，2H)，2.42(d，J=13.3Hz，2H)，1.76(t，J=10.6Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟3：N-(4-苯基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(60)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0182-916
在圓底燒瓶中，向4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0182-603
烷溶液(0.20mL，0.798mmol)在二乙醚(0.1996mL)中的攪拌溶液加入4-苯基-4-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(91%，11mg，0.0200mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，用Et2O洗滌並在45℃下真空乾燥過夜，得到預期化合物的HCl鹽，為白色粉末(6.9mg，純度97.23%，產率76.77%，tr=1.30min)。LCMS(方法C)：m/z實測值402.0[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)8.63(br s，3H)，8.05(d，J=2.2Hz，1H)，7.73(dd，J=8.7，2.6Hz，1H)，6.98-7.11(m，6H)，3.26(br d，J=13.4Hz，4H)，2.62(br d，J=13.9Hz，2H)，2.04(br s，2H)。
實施例25：N-(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(61)
Figure 111104505-A0202-12-0182-917
步驟1：4-苯基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0182-918
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-苯基哌啶-1-羧酸三 級丁酯(265mg，0.959mmol)、DMAP(23mg，0.192mmol)和三乙胺(535μL，3.84mmol)在DCM(15mL)中的溶液。加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(179μL，1.05mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌18小時，然後通過加入飽和氯化銨水溶液(5mL)、水(10mL)和二氯甲烷(10mL)淬滅反應混合物。將水層用二氯甲烷(1×15mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(438mg，純度100%，產率91%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值523.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)8.16(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.17(d，J=8.0Hz，2H)，7.08(dd，J=7.7，1.9Hz，2H)，7.00-6.89(m，3H)，3.70(d，J=13.6Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.38(d，J=13.3Hz，2H)，1.73(t，J=10.6Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟2：N-(4-苯基-4-哌啶基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0183-919
在圓底燒瓶中，向2M氯化氫在二乙醚中的攪拌溶液(25mL，49.2mmol)加入4-苯基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(435mg，0.869mmol)。將混合物在室溫下攪拌36小時，然後過濾，用二乙醚洗滌，並在50℃下真空乾燥3天，得到標題化合物的HCl鹽，為白色粉末(345mg，純度100%，產率91%，tr=0.64min)。LCMS(方法E)：m/z實測值(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)8.81(s，2H)，8.45(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.16(d，J=8.1Hz， 2H)，7.07(dd，J=8.0，1.6Hz，2H)，6.97(qd，J=8.6，7.6，2.7Hz，3H)，3.24(d，J=8.2Hz，4H)，2.60(d，J=13.6Hz，2H)，2.16-1.95(m，2H)。
步驟3：N-(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(61)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0184-920
在氮氣下在密封小瓶中，將N-(4-苯基-4-哌啶基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽(100mg，0.229mmol)和甲醛(8.2mg，0.275mmol)在DCM(2.289mL)和甲醇(1mL)中的溶液在室溫下攪拌10min。加入三乙胺(0.035mL，0.252mmol)和乙酸(0.026mL，0.458mmol)並將混合物在室溫下攪拌30min。加入聚合物結合的NaBH3CN(229mg，0.458mmol)並將混合物在室溫下攪拌16小時，然後將混合物過濾，將殘餘物用MeOH洗滌，將濾液濃縮並隨後使用梯度為5%至10%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分聚集，加入Et2O(5mL)和HCl 2N的Et2O溶液(5mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，用Et2O洗滌，然後在45℃下真空乾燥過夜，得到標題化合物，為白色粉末(77.2mg，純度100%，產率75%，tr=1.25min)。LCMS(方法B)：m/z實測值415[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)10.54(br s，1H)，8.41(s，1H)，7.32(br d，J=8.6Hz，2H)，7.13(br d，J=8.3Hz，2H)，7.06(br d，J=7.3Hz，2H)，6.91-7.01(m，3H)，3.45(br d，J=11.7Hz，2H)，3.32-3.39(m，2H)，2.60-2.98(m，5H)，2.08(br t，J=12.3Hz，2H)。
實施例26：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(62)
Figure 111104505-A0202-12-0185-921
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-((4-異丙氧基苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0185-922
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(75mg，0.241mmol)和三乙胺(101μL，0.724mmol)在DCM(2mL)中的溶液。然後加入4-(丙-2-基氧基)苯磺醯氯(98%，64mg，0.265mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然後將反應混合物在40℃下加熱2小時，並加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.9mg，0.0483mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋，並分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥，並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(82mg，純度98%，產率65%，tr=1.05min)。LCMS(方法E)：m/z實測值409.4[M-Boc+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.89(s，1H)，7.24- 7.15(m，2H)，7.11(d，J=8.7Hz，2H)，7.02(d，J=8.7Hz，2H)，6.72(d，J=8.9Hz，2H)，4.63(p，J=6.0Hz，1H)，3.68(d，J=13.2Hz，2H)，3.28-3.07(m，2H)，2.31(d，J=13.9Hz，2H)，1.67(t，J=10.4Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.29(d，J=6.0Hz，6H)。
步驟2：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(62)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0186-923
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向4-(4-氯苯基)-4-[(4-異丙氧基苯基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(80mg，0.157mmol)在二乙醚(1.5mL)中的攪拌懸浮液加入2M氯化氫的Et2O溶液(786μL，1.57mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接下來，在室溫下加入4M氯化氫的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0186-604
烷溶液(0.20mL，0.786mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將懸浮液過濾，用Et2O洗滌並在40℃下乾燥過夜，得到標題化合物的HCl鹽，為白色固體(47mg，純度99.73%，產率67%，tr=1.56min)。LCMS(方法C)m/z實測值409[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ 8.63(br s，2H)，8.10(s，1H)，7.16(d，2H，J=8.8Hz)，7.1-7.1(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，6.70(d，2H，J=9.0Hz)，4.62(quin，1H，J=6.0Hz)，3.1-3.3(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，1.8-2.1(m，2H)，1.28(d，6H，J=6.1Hz)。
實施例27：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三 氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(63)
Figure 111104505-A0202-12-0187-924
步驟1：4-(三氟甲氧基)苯亞磺酸鈉的合成
Figure 111104505-A0202-12-0187-925
在配備冷凝器的圓底燒瓶中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.65mL，3.84mmol)，亞硫酸鈉(1081mg，8.44mmol)和NaHCO3(0.71g，8.44mmol)的水溶液(10mL)在65℃下攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，然後濃縮。將甲醇(10mL)加入殘餘物，將懸浮液在室溫下攪拌2小時，然後過濾。將殘餘物用MeOH洗滌並將濾液濃縮，得到標題化合物，為白色粉末(430mg，產率45%，tr=0.91min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.56(d，J=8.5Hz，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)。
步驟2：4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯氯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0187-926
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向4-(三氟甲氧基)苯亞磺酸鈉(430mg，1.73mmol)在無水DCM(4.3173mL)中的攪拌懸浮液依次加入草醯氯(0.23mL，2.60mmol)和無水DMF(0.0173mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥，得到標題化合物，為白色粉末(1.23g，純度25%，產率72%)。該化合物無需進一步純化即可用於下一步。
步驟3：N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0188-927
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯氯(25%，1.10g，1.12mmol)在無水DCM(3.7473mL)中的攪拌懸浮液依次加入1-(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(98%，0.26mL，1.69mmol)和三乙胺(0.47mL，3.37mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。加入水，並將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層通過分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，並使用梯度為0%至5%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液再純化一次。將所需級分合併並真空濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油(142mg，純度97%，產率33%，tr=0.86min)。LCMS(方法E)：m/z實測值376.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.90-7.70(m，2H)，7.70-7.43(m，2H)，7.19-7.09(m，1H)，6.84(d，J=8.2Hz，1H)，6.80(d，J=1.9Hz，1H)，6.73(dd，J=8.2，2.0Hz，1H)，3.95(dd，J=14.1，5.2Hz，1H)，3.71(d，J=0.9Hz，7H)。
步驟4：3-(4-氯苯基)-3-[[N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0189-928
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺(112mg，0.297mmol)在四氯甲烷(1.2mL，12.8mmol)中的攪拌溶液加入次氯酸三級丁酯(0.040mL，0.356mmol)。將反應混合物在0℃下在黑暗中攪拌1小時。將反應混合物在2℃下減壓濃縮。將殘餘物溶解在無水THF(0.9292mL)中，依次加入3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(108mg，0.327mmol)、DIPEA(156μL，0.891mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，3.7mg，0.0297mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅並加入乙酸乙酯(20mL)。將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至6%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為無色油(145mg，純度90%，產率62%，tr=1.11min)。LCMS(方法E)：m/z實測值704.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.79(d，J=8.8Hz，2H)，7.34(dd，J=9.0，4.5Hz，12H)，6.96-6.31(m，3H)，5.07(d，J=4.3Hz，2H)，4.17-3.98(m，1H)，3.94-3.48(m，10H)，3.39(s，1H)，2.70-2.53(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)。
步驟5：3-(4-氯苯基)-3-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0190-929
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向3-(4-氯苯基)-3-[[N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(145mg，0.206mmol)在乙腈(2.75mL)和水(1.38mL)的混合物中的攪拌溶液加入硝酸鈰銨(282mg，0.515mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮並使用梯度為2%至10%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(77mg，純度91%，產率61%，tr=0.97min)。LCMS(方法E)：m/z實測值576.2；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.10-6.47(m，14H)，5.15-4.95(m，2H)，4.84-3.36(m，5H)，2.94-2.54(m，1H)，2.30-1.86(m，1H)。
步驟6：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(63)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0190-930
在密封小瓶中，將3-(4-氯苯基)-3-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(77mg， 0.139mmol)在無水CAN(3.4749mL)中的懸浮液在室溫下在氮氣中攪拌。逐滴加入碘代(三甲基)矽烷(83mg，0.417mmol)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時，真空濃縮並使用梯度為2%至15%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併，加入水和三乙胺(0.19mL，1.39mmol)，將水層用DCM萃取兩次，並將合併的有機層真空濃縮。將所得油溶解在二乙醚中，加入戊烷並過濾所得固體，得到預期的化合物，為灰白色粉末(24mg，純度92.9%，產率38%，tr=4.48min)。LCMS(方法F)：m/z實測值420；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)+TFA：δ(ppm)7.69-7.77(m，2H)，7.35(dd，J=15.2，8.1Hz，2H)，7.13-7.26(m，4H)，3.81-4.04(m，1H)，3.12-3.66(m，3H)，2.69-2.89(m，1H)，2.13-2.32(m，1H)。
實施例28：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(64)
Figure 111104505-A0202-12-0191-931
步驟1：3-(4-氯苯基)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0191-932
在三頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向鎂(2.04g，84.1mmol)和碘晶體在無水THF(90mL)中的攪拌懸浮液加入幾滴1-溴-4-氯苯(12.28g，64.2mmol)在無水THF(50mL)中的溶液。將格氏反應物在50℃下加熱直到觀察到 脫色(橙色至無色)。然後，逐滴加入剩餘溶液並在50℃下攪拌1小時(直到鎂被消耗)。然後將反應混合物冷卻至0℃並在0℃下逐滴加入3-側氧吡咯啶-1-羧酸苄酯(97%，10.00g，44.2mmol)在無水THF(50mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，然後加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。將水層用乙酸乙酯(100mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在DCM中研磨，過濾，用少量DCM洗滌並真空乾燥。將濾液濃縮並使用梯度為0%至4%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分濃縮並分離的第一殘餘物合併，得到標題化合物，為米色固體(8.939g，純度100%，產率60.9%，tr=0.89min)。LCMS(方法E)：m/z實測值332.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.59-7.49(m，2H)，7.45-7.25(m，7H)，5.56(s，1H)，5.09(d，J=9.8Hz，2H)，3.67-3.39(m，4H)，2.30-2.16(m，1H)，2.04(dt，J=12.7，6.4Hz，1H)。
步驟2：3-疊氮基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0192-933
在圓底燒瓶中，在氮氣中於0℃下向3-(4-氯苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(8.88g，26.8mmol)在無水DCM(100mL)中的溶液加入疊氮基(三甲基)矽烷(4.3mL，32.1mmol)和BF3醚合物(20mL，0.161mol)。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。在0℃下用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)將反應混合物淬滅，然後加入水(30mL)和 二氯甲烷(50mL)。將水層用DCM(2×50mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮，得到標題產物，為棕色油(8.838g，純度70%，產率64.8%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值357.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.61-7.48(m，5H)，7.47-7.28(m，9H)，6.45(d，J=12.4Hz，0H)，5.15(d，J=3.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.58-4.43(m，1H)，4.38-4.23(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.70-3.42(m，3H)，2.59-2.51(m，1H)，2.40(dt，J=22.5，11.8Hz，1H)。
步驟3：3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0193-934
在氮氣下在圓底燒瓶中，在室溫下將三苯基膦(4.22g，16.1mmol)，然後4-甲基苯磺酸水合物(9.18g，48.2mmol)加入3-疊氮基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(70%，8.83g，17.3mmol)在THF(76.5mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用二乙醚洗滌並在45℃下真空乾燥48小時，得到標題化合物的4-甲基苯磺酸鹽，為白色固體(6.68g，純度100%，產率76.7%，tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z實測值331.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.49(s，3H)，7.56(d，J=7.0Hz，4H)，7.47(d，J=8.1Hz，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.22-6.94(m，3H)，5.19-5.08(m，2H)，4.06(d，J=12.1Hz，1H)，3.80-3.52(m，3H)，2.46(s，1H)，2.29(s，3H)。
步驟4：3-(4-氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基] 磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0194-935
向圓底燒瓶裝入3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯；4-甲基苯磺酸(6.41g，12.7mmol)、三乙胺(14mL，0.102mol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(2.6mL，15.3mmol)在DCM(117.86mL)中的溶液。加入4-二甲基胺基吡啶(311mg，2.55mmol)並將反應混合物在40℃下(熱板調節在45℃)攪拌20小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷。分離各層。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌並且然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。將殘餘物在MeOH中研磨，過濾，用MeOH洗滌並真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(3.3g，純度97%，產率45.3%，tr=0.62min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.79-7.67(m，0H)，7.52(dd，J=8.5，1.5Hz，0H)，7.44-7.24(m，1H)，5.20-4.97(m，0H)，3.71-3.43(m，1H)。
步驟5：5-苄基硫烷基-2-(三氟甲氧基)吡啶的合成
Figure 111104505-A0202-12-0194-936
向密封小瓶中裝入5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.58mL，4.13mmol)、Pd2(dba)3(95%，199mg，0.207mmol)、 (5-二苯基膦基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷(98%，244mg，0.413mmol)在脫氣的無水1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0195-605
烷-無水(21mL)中的溶液。加入苄基硫醇(0.73mL，6.20mmol)並將反應混合物在105℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾，用二
Figure 111104505-A0202-12-0195-606
烷和DCM洗滌，並濃縮。使用梯度為100%的庚烷至10% EtOAc的庚烷溶液在10柱體積內通過快速矽膠層析法純化粗產物，得到標題化合物，為米色固體(0.95g，純度95%，產率76.6%，tr=1.08min)。LCMS(方法E)：m/z實測值286[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.30-8.25(m，1H)，7.99(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，7.36-7.21(m，6H)，4.31(s，2H)。
步驟6：6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯氯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0195-937
在配備溫度計的三頸圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向5-苄基硫烷基-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.95g，3.33mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌溶液依次加入水(1mL)和乙酸(1.5mL)，隨後分批加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(722mg，3.66mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然後真空濃縮，溶解在DCM中並在0℃下用10mL NaHCO3 5%淬滅。將有機層分離並通過分相器乾燥並真空濃縮。使用梯度為(100/0至1/1)的庚烷/DCM通過矽膠快速層析法純化粗產物。收集級分並在真空中除去溶劑，得到標題化合物，為無色油(450mg，純度60%，產率30.993%)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.50(dd，J=2.4，0.5Hz，1H)，8.13(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.25(dd，J=8.4，0.6Hz，1H)。
步驟7：3-(4-氯苯基)-3-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0196-938
在配備冷凝器的圓底燒瓶中，向6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯氯(60%，450mg，1.03mmol)在無水DCM(9mL)中的攪拌懸浮液依次加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，21mg，0.172mmol)和N,N-二乙基乙胺(0.30mL，2.15mmol)，隨後加入3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(95%，300mg，0.862mmol)。將反應混合物回流攪拌5小時。將反應物在25℃下冷卻並將混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅。將各相分離並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為99/1至9/1的DCM/MeOH在20個柱體積內通過快速矽膠層析法純化粗產物，得到標題化合物，為米色固體(212mg，純度70%，產率31%，tr=1.96min)。LCMS(方法G)：m/z實測值556[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.61(d，J=8.6Hz，1H)，7.56-7.25(m，11H)，6.49-6.42(m，1H)，5.16-5.12(m，2H)，4.60-4.43(m，2H)，4.40-4.26(m，2H)，3.89-3.60(m，1H)。
步驟8：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺(64)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0197-939
在氮氣中，在0℃下向3-(4-氯苯基)-3-[[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(70%，80mg，0.101mmol)在乙腈(1.0mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(0.043mL，0.302mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，並在真空中除去溶劑。加入1M氯化氫的Et2O溶液(0.30mL，0.302mmol)並將混合物在25℃下攪拌30min並在真空中除去溶劑。使用梯度為0%至100%的乙腈+0.1% AcOH/水+0.1% AcOH通過反相製備層析法(C18aq，25g)純化粗產物。收集級分並在真空中除去溶劑。將殘餘物用DCM吸收並用1M NaHCO3溶液洗滌。將各相分離並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物溶解在二
Figure 111104505-A0202-12-0197-607
烷(1mL)中並加入1M氯化氫的Et2O溶液(0.30mL，0.302mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在真空中除去二
Figure 111104505-A0202-12-0197-608
烷和Et2O。將殘餘物在無水Et2O中研磨，過濾，用無水Et2O洗滌並在25℃下真空乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色固體(11mg，純度94.81%，產率23%，tr=1.2min)。LCMS(方法H)：m/z實測值422[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，600MHz)δ 9.47(br s，2H)，9.07(s，1H)，8.14(d，1H，J=2.5Hz)，7.87(dd，1H，J=2.6，8.6Hz)，7.15(dd，1H，J=0.6，8.7Hz)，7.0-7.1(m，4H)，4.15(br d，1H，J=11.7Hz)，3.41(br d，3H，J=8.5Hz)，2.8-3.0(m，1H)，2.16(td，1H，J=9.8，13.3Hz)。
實施例29：N-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(65)
Figure 111104505-A0202-12-0198-940
步驟1：1-苄基哌啶-4-酮的合成
Figure 111104505-A0202-12-0198-941
在密封的圓底燒瓶中，在室溫下向哌啶-4-酮鹽酸鹽(98%，3.00g，21.7mmol)在乙腈(50mL)中的攪拌懸浮液中加入K2CO3(7.49g，54.2mmol)和溴甲苯(3.1mL，26.0mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為黃色液體(2.49g，純度87%，產率53%，tr=0.58min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.38-7.25(m，5H)，3.61(s，2H)，2.68(t，J=6.1Hz，4H)，2.35(t，J=6.1Hz，4H)。
步驟2：1-苄基哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0198-942
在圓底燒瓶中，在0℃下向1-苄基哌啶-4-酮(87%，1.00g，4.60mmol)和1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基-苯(98%，916mg，4.60mmol)在DME(36.459mL)中的攪拌溶液逐滴加入溶解在16mL DME和三級丁醇1：1的混合物中 的KOt-Bu(1.03g，9.19mmol)的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。加入水(50mL)並將混合物用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為1%至8%的MeOH的DCM溶液通過快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油(811.1mg，純度91%，產率80%，tr=0.41min)。LCMS(方法E)：m/z實測值201.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.37-7.20(m，5H)，3.46(s，2H)，2.86(tt，J=8.4，4.3Hz，1H),2.52(d，J=13.9Hz，2H)，2.25(t，J=10.1Hz，2H)，1.85(ddt，J=13.9，7.3，3.8Hz，2H)，1.75-1.63(m，2H)。
步驟3：1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0199-943
在密封管中，在室溫下在氮氣中向1-苄基哌啶-4-腈(91%，810mg，3.68mmol)在無水甲苯(36.80mL)中的攪拌溶液加入2-溴-5-氟吡啶(98%，661mg，3.68mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴加入1M NaHMDS(7.4mL，7.36mmol)。將溶液在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下過夜。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅以達到pH 7，然後加入EtOAc。分離各層，並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至80%的EtOAc的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到預期產物，為灰 白色固體(923.3mg，純度99%，產率84%，tr=0.53min)。LCMS(方法E)：m/z實測值296.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.63(d，J=3.0Hz，1H)，7.84(td，J=8.7，3.0Hz，1H)，7.71(dd，J=8.8，4.2Hz，1H)，7.37-7.22(m，5H)，3.57(s，2H)，2.94(dt，J=12.5，3.4Hz，2H)，2.33(td，J=11.8，3.1Hz，2H)，2.18-2.07(m，4H)。
步驟4：1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0200-944
在密封管中，將1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-腈(99%，200mg，0.670mmol)在H2SO4(2.6853mL)和水(0.6713mL)中的混合物在65℃下攪拌1.5小時。將混合物倒入冰水中並用30% NaOH水溶液鹼化以達到pH 10-11。加入水和DCM以獲得兩個均質層，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體(198.9mg，純度99%，產率94%，tr=0.47min)。LCMS(方法D)：m/z實測值314.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)8.52(d，J=3.0Hz，1H)，7.69(td，J=8.8，3.1Hz，1H)，7.47(dd，J=8.9，4.4Hz，1H)，7.37-7.19(m，5H)，7.03(d，J=34.4Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.44(s，1H)，2.39-2.20(m，2H)，2.06(d，J=11.7Hz，2H)。
步驟5：1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0201-945
在密封管中，裝入1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-甲醯胺(99%，335mg，1.06mmol)並溶解在乙腈(3.00mL)和水(3.00mL)中。然後裝入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(96%，484mg，1.08mmol)，並將反應物在室溫下攪拌過夜並在80℃下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥過夜。將殘餘物溶解在Et2O中並加入2M氯化氫的Et2O溶液(11mL，21.2mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時，過濾並用Et2O洗滌。將所得膠狀物溶解在MeOH中並減壓濃縮。將殘餘物倒入飽和Na2CO3水溶液中以達到pH 10並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為棕色油(270mg，純度65%，產率58%，tr=0.45min)。LCMS(方法D)：m/z實測值286.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.48(d，J=2.9Hz，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.36-7.28(m，5H)，6.41(s，0H)，5.76(s，0H)，3.48(s，2H)，2.48(s，1H)，2.19-1.94(m，3H)，1.88(s，2H)，1.51(dq，J=11.4，2.2Hz，2H)。
步驟6：N-[1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0201-946
向密封小瓶中裝入1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-胺(59%，270mg，0.558mmol)和三乙胺(0.39mL，2.79 mmol)在DCM(5.1633mL)中的溶液。加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，116μL，0.670mmol)和4-二甲胺基吡啶(14mg，0.112mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並加入二氯甲烷。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為2%至10%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為灰白色泡沫(262.7mg，純度100%，產率92%，tr=0.68min)。LCMS(方法D)：m/z實測值510.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.12(s，1H)，8.09(d，J=2.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.36-7.20(m，9H)，3.42(s，2H)，2.42(s，3H)，2.32(d，J=13.7Hz，2H)，2.04(s，2H)。
步驟7：N-[4-(5-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0202-947
在氮氣中向1-氯乙基碳氯酸酯(99%，0.10mL，0.954mmol)在DCE(12mL)中的攪拌溶液加入N-[1-苄基-4-(5-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(100%，243mg，0.477mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天，然後減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(12mL)中並將反應混合物在65℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得白色固體在二氯甲烷和甲醇(95：5，15mL)的混合物中研磨，並將所得白色粉末過濾，並用二氯甲烷和甲醇 (95：5，2×5mL)的混合物洗滌兩次。將所得固體再次在二氯甲烷和甲醇(95：5，10mL)的混合物中研磨，將所得粉末過濾，用二氯甲烷和甲醇(95：5，2×5mL)的混合物洗滌，在45℃下真空乾燥，得到標題化合物，為白色粉末(132.8mg，純度99%，產率66%，tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z實測值420.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.52(s，2H)，8.14(d，J=2.9Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.36(dd，J=8.6，2.9Hz，1H)，7.33-7.27(m，3H)，3.25-3.13(m，4H)，2.58-2.52(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)。
步驟8：N-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(65)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0203-948
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向N-[4-(5-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(133mg，0.317mmol)在Et2O(3.4mL)中的攪拌懸浮液加入2M HCl的Et2O溶液(2.4mL，4.80mmol)。在10分鐘之後，加入MeOH(3.4mL)並將混合物在室溫下攪拌4小時。將所得懸浮液過濾，用Et2O(3×5mL)洗滌三次並在45℃下乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(112.3mg，純度99.02%，產率78%，tr=0.62min)。LCMS(方法H)：m/z實測值420[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)δ 8.77(br d，2H，J=18.1Hz)，8.56(s，1H)，8.13(d，1H，J=2.9Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，3.1-3.3(m，4H)，2.56(br d，2H，J=14.2Hz)，2.1-2.2(m，2H)。
實施例30：N-(4-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(66)
Figure 111104505-A0202-12-0204-949
步驟1：4-(1-二環[1.1.1]戊基)-4-硝基-哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0204-950
在-78℃和氮氣下的三頸燒瓶中，向2M二異丙基醯胺鋰(LDA)在THF/庚烷(1.3mL，2.52mmol)中的攪拌溶液逐滴加入4-硝基哌啶-1-羧酸三級丁酯(553mg，2.40mmol)在無水THF(6mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30min。接下來，在-78℃下加入0.5M ZnCl2在THF(6.0mL，3.00mmol)中的溶液。使反應混合物升溫至0℃並在0℃下攪拌5min，然後逐滴加入0.15M三環[1.1.1.01,3]戊烷(8.0mL，1.20mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，並使其緩慢升溫至室溫。將反應混合物在該溫度下攪拌過夜。在0℃下加入飽和NH4Cl水溶液(12mL)並在該溫度下攪拌1小時。接下來，加入EtOAc(20mL)並分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次(15mL)。將合併的有機層洗滌用飽和NH4Cl水溶液(15mL)洗滌一次，並用飽和氯化鈉水溶液(15mL)洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至100%的EtOAc的環己烷溶液通過快速矽膠層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色固體(80.9mg，純度98%，產率22%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.11-4.01(m，2H)，2.70(t，J=13.1Hz，2H)，2.53(s，1H)，2.45(dq，J=14.9，2.7Hz，2H)，1.72(s，6H)，1.62(td，J=13.5， 4.9Hz，2H)，1.45(s，9H)。
步驟2：4-胺基-4-(1-二環[1.1.1]戊基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0205-951
向密封小瓶中裝入4-(1-二環[1.1.1]戊基)-4-硝基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(79mg，0.267mmol)、NH4Cl(57mg，1.07mmol)和鐵(60mg，1.07mmol)在水(0.5mL)和MeOH(2mL)混合物中的溶液。使反應混合物升溫至70℃並在該溫度下攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌兩次並將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷(10mL)混合物中，並加入半飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)。分離各層，並用二氯甲烷(2×10mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，並用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥，並減壓濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(69.5mg，純度95%，產率93%，tr=0.58min)。LCMS(方法E)：m/z實測值267.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 3.69(d，J=12.8Hz，2H)，3.11-2.91(m，3H)，2.45(s，1H)，1.58(s，6H)，1.39(s，9H)，1.32-1.21(m，2H)，1.17-1.07(m，2H)。
步驟3：4-(1-二環[1.1.1]戊基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0205-952
在圓底燒瓶中，在室溫下向4-胺基-4-(1-二環[1.1.1]戊基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(67mg，0.252mmol)和吡啶(41μL，0.503mmol)在乙腈(2.5mL)中的攪拌懸浮液加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，52μL，0.302mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用半飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，然後加入二氯甲烷(15mL)。分離各層。將水層用二氯甲烷(10mL)萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化銨水溶液(10mL)洗滌一次，再用飽和碳酸氫鈉水層洗滌一次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥，並減壓濃縮。使用梯度為0%至10%的氨甲醇(0.7N)的二氯甲烷溶液通過快速矽膠層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(75.1mg，純度98%，產率60%，tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z實測值513.4[M+Na]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.01-7.90(m，2H)，7.64-7.53(m，2H)，7.51(s，1H)，3.58(d，J=13.5Hz，2H)，2.55-2.52(m，2H)，2.39(s，1H)，1.85(d，J=13.8Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.28(ddd，J=16.2，12.2，4.3Hz，2H)。
步驟4：N-(4-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(66)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0206-953
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向4-(1-二環[1.1.1]戊基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(75mg，0.153mmol)在Et2O(1.5mL)中的攪拌溶 液加入4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0207-609
烷溶液(380μL，1.52mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌。在4小時之後，加入2M氯化氫的Et2O溶液(800μL，1.60mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40小時。將所得懸浮液過濾，用二乙醚(2×2mL)洗滌兩次並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(56.8mg，純度100%，產率87%，tr=1.23min)。LCMS(方法H)：m/z實測值391[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.36-8.52(m，2H)，7.98(d，J=7.9Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J=8.1Hz，2H)，3.10(br d，J=12.5Hz，2H)，2.53-2.64(m，2H)，2.38(s，1H)，2.01(br d，J=13.7Hz，2H)，1.61-1.70(m，2H)，1.57(s，6H)。
實施例31：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(67)
Figure 111104505-A0202-12-0207-954
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0207-955
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(95%，75mg，0.229mmol)，N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.6mg，0.0458mmol)和三乙胺(96μL，0.688mmol)在DCM(2.2807mL)中的溶液。將6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-磺醯 氯(95%，47μL，0.252mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌過夜。在室溫下加入另外的N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.6mg，0.0458mmol)，6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-磺醯氯(95%，28mg，0.115mmol)和三乙胺(48μL，0.344mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並加入飽和NaHCO3水溶液。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(75mg，純度96%，產率62%，tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z實測值532.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.09(s，1H)，7.85(d，J=2.6Hz，1H)，7.50(dd，J=8.8，2.6Hz，1H)，7.11(d，J=8.7Hz，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，6.55(d，J=8.8Hz，1H)，5.23(hept，J=6.2Hz，1H)，3.71(d，J=13.3Hz，2H)，3.26(s，2H)，2.36(d，J=13.5Hz，2H)，1.70(t，J=10.6Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.30(d，J=6.2Hz，6H)。
步驟2：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(67)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0208-956
在圓底燒瓶中，在室溫下向4-(4-氯苯基)-4-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(73mg，0.143mmol)在Et2O(2.269mL)中的攪拌溶液加入2M HCl的Et2O溶液(0.72mL，1.43mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。加入另外的2M HCl的Et2O溶液(1.0mL， 2.00mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。接下來，加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0209-610
烷溶液(0.80mL，3.20mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將懸浮液過濾，用Et2O(5mL)洗滌並在50℃下真空乾燥18小時。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH的水溶液和乙腈)通過反相快速層析法純化所得粉末。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(0.72mL，1.43mmol)中攪拌2小時，將所得懸浮液過濾，用Et2O洗滌並在40℃下真空乾燥3天，得到標題化合物，為白色粉末(34mg，純度98.99%，產率54%，tr=1.25min)。LCMS(方法H)：m/z實測值410[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.70(br s，2H)，8.35(s，1H)，7.85(d，J=2.4Hz，1H)，7.49(dd，J=8.8，2.4Hz，1H)，7.05-7.15(m，4H)，6.55(d，J=8.8Hz，1H)，5.22(spt，J=6.2Hz，1H)，3.17-3.29(m，4H)，2.54-2.60(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.30(d，J=6.4Hz，6H)。
實施例32：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(68)
Figure 111104505-A0202-12-0209-957
步驟1：N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0209-958
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯氯(95%，300mg，1.17mmol)在無水DCM (3.8836mL)中的攪拌懸浮液中依次加入2M甲胺在THF(0.87mL，1.75mmol)和三乙胺(0.49mL，3.50mmol)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。加入水，並將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層通過分相器過濾乾燥，並減壓濃縮。使用梯度為0%至6%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為淺黃色油(151mg，純度92%，產率50%，tr=0.75min)。LCMS(方法E)：m/z實測值240.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.76-7.69(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，6.63(q，J=5.1Hz，1H)，2.26(d，J=5.1Hz，3H)。
步驟2：3-(4-氯苯基)-3-[[N-甲基-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0210-959
在密封小瓶中，在0℃下在氮氣中向N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺(100mg，0.418mmol)在四氯甲烷(1.7mL，18.1mmol)中的攪拌溶液加入次氯酸三級丁酯(0.057mL，0.502mmol)。將反應混合物在0℃下在黑暗中攪拌1小時。將反應混合物在2℃下減壓濃縮。將殘餘物溶解在無水THF(1.3076mL)中，然後依次加入3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(152mg，0.460mmol)、DIPEA(219μL，1.25mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，5.2mg，0.0418mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅並加入EtOAc(20mL)。將水層用 EtOAc(20mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至10%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，並使用梯度為0%至4%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液再純化一次，得到標題化合物，為淺黃色泡沫(112mg，純度96%，產率45%，tr=1.05min)。LCMS(方法E)：m/z實測值568.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.93-7.61(m，2H)，7.54-7.02(m，11H)，7.00-6.56(m，1H)，5.18-4.98(m，2H)，4.04(dd，J=19.0，10.5Hz，1H)，3.79-3.49(m，2H)，3.49-3.37(m，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.32-1.85(m，4H)。
步驟3：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(68)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0211-960
在氮氣下在密封小瓶中，將3-(4-氯苯基)-3-[[N-甲基-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(96%，112mg，0.189mmol)在乙腈(1.8929mL)中的溶液在室溫下攪拌。接下來，加入碘代(三甲基)矽烷(0.081mL，0.568mmol)並將混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下加入MeOH(0.092mL，2.27mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮，並使用梯度為0%至8%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分聚集，用飽和Na2CO3溶液洗滌，通過分相器過濾並真空濃縮。加入2M HCl的Et2O溶液(0.95mL，1.89mmol)並將混合物在室溫 下攪拌過夜，過濾，用Et2O洗滌並在45℃下真空乾燥過夜，得到標題化合物的雙(HCl)鹽，為灰白色粉末(23.3mg，純度98.86%，產率26%，tr=1.41min)。LCMS(方法H)：m/z[M+H]+；(DMSO-d6，500MHz)δ 9.1-9.7(m，2H)，7.8-8.0(m，2H)，7.2-7.6(m，6H)，6.6-7.2(m，1H)，3.7-4.3(m，1H)，3.4-3.7(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，2.0-2.3(m，4H)。
實施例33：N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(69)
Figure 111104505-A0202-12-0212-961
在氮氣下在密封小瓶中，將N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽(60mg，0.131mmol)和甲醛(4.7mg，0.157mmol)在DCM(1.3mL)和MeOH(0.6mL)中的溶液在室溫下攪拌10min。接下來，加入Et3N(20μL，0.144mmol)和AcOH(19μL，0.328mmol)並將混合物在室溫下攪拌30min。加入聚合物結合的NaBH3CN(131mg，0.262mmol)並將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物過濾，將殘餘物用二氯甲烷和甲醇洗滌，將濾液濃縮並使用梯度為2%至10%的氨甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(656μL，1.31mmol)中研磨，過濾，用Et2O洗滌並在50℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(47.4mg，純度99.86%，產率77%，tr=1.36min)。LCMS(方法H)：m/z實測值435.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)10.32-11.03(m，1H)，8.74-9.21(m，1H)，7.40(d，J=8.8Hz，2H)，7.23 (d，J=8.3Hz，2H)，7.03(s，4H)，3.33-4.71(m，3H)，3.14-3.28(m，1H)，2.77-3.07(m，4H)，2.21-2.42(m，1H)。
實施例34：N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(70)
Figure 111104505-A0202-12-0213-962
在密封小瓶中，向N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺鹽酸鹽(50mg，0.109mmol)和三乙胺(76μL，0.547mmol)在DCM(1mL)中的攪拌溶液加入二碳酸二三級丁酯(25mg，0.115mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入水和二氯甲烷。將水層用二氯甲烷(2×5mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空壓力下濃縮。使用梯度為0%至3%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將殘餘物在戊烷中研磨，過濾，用戊烷洗滌並在50℃下真空乾燥4天，得到標題化合物，為無色油(45.3mg，純度98.4%，產率78.3%，tr=2.87min)。LCMS(方法H)：m/z實測值519[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)δ 8.59(br s，1H)，7.42(d，2H，J=8.6Hz)，7.24(br d，2H，J=7.1Hz)，7.04(d，4H，J=1.2Hz)，4.01(dd，1H，J=7.8，11.0Hz)，3.3-3.5(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，2.6-2.8(m，1H)，2.0-2.3(m，1H)，1.40(d，9H，J=5.1Hz)。
實施例35：N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(71)
Figure 111104505-A0202-12-0214-963
在氮氣下在密封小瓶中，向N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(100mg，0.238mmol)在MeOH(2.3763mL)中的攪拌溶液加入氧雜環丁-3-酮(0.030mL，0.475mmol)和乙酸(0.027mL，0.475mmol)並將混合物在室溫下攪拌30min。加入聚合物結合的NaBH3CN(238mg，0.475mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，將殘餘物用MeOH和EtOAc洗滌，將濾液濃縮，然後使用梯度為0%至10%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分聚集，真空濃縮。將所得固體用Et2O研磨，過濾，並在45℃下真空乾燥72小時，得到標題產物，為白色粉末(70.7mg，純度98.9%，產率62%，tr=1.49min)。LCMS(方法H)：m/z實測值477[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ 8.57-8.19(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.27(d，J=8.1Hz，2H)，7.15-7.11(m，2H)，7.03(d，J=8.6Hz，2H)，4.62-4.26(m，5H)，3.81-3.66(m，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.77-2.60(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)。
實施例36：N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(72)
Figure 111104505-A0202-12-0214-964
在小瓶中，在室溫下向N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(98%，70mg，0.163mmol)在DCM(1.6466mL)中的攪拌溶液依次加入三乙胺(114μL，0.815mmol)和甲磺醯氯(15μL，0.196mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，4.0mg，0.0326mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。然後，在40℃下加熱該反應混合物過夜。將反應混合物用DCM稀釋並加入飽和NaHCO3水溶液。分離各層。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到預期產物，為無色油。加入Et2O並過濾形成的沉澱並用Et2O洗滌。將沉澱合併並在45℃下真空乾燥18小時，得到預期的化合物，為白色粉末(41.8mg，純度97.77%，產率50.25%，tr=2.37min)。LCMS(方法H)：m/z實測值499.1[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ 8.61(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.23(d，J=8.1Hz，2H)，7.07-6.96(m，4H)，4.08(dd，J=10.6，1.3Hz，1H)，3.52(d，J=10.6Hz，1H)，3.46(td，J=9.5，6.8Hz，1H)，3.39(td，J=8.9，2.7Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.77(dd，J=12.9，6.2Hz，1H)，2.21(dt，J=12.8，8.9Hz，1H)。
實施例37：N-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(73)
Figure 111104505-A0202-12-0215-965
步驟1：4-胺基甲醯基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基] 磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0216-966
在螺旋小瓶中，在室溫下向4-胺基-4-胺基甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(95%，1.50g，5.86mmol)在DCM(51mL)中的攪拌溶液依次加入三乙胺(3.3mL，23.4mmol)、DMAP(99%，145mg，1.17mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，1.2mL，7.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，然後加入水(20mL)和DCM。將水層用DCM(20mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌並減壓濃縮。使用梯度為1%至5%的氨性MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為米色粉末(2.46g，純度100%，產率90%，tr=0.83min)。LCMS(方法E)：m/z實測值368.3[M-C(=O)OtBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.96(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.02(d，J=38.9Hz，2H)，3.49-3.35(m，2H)，2.87(ddd，J=13.4，9.2，3.8Hz，2H)，1.86-1.65(m，4H)，1.35(s，9H)。
步驟2：4-硫代胺基甲醯基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0217-967
向密封小瓶中依次裝入4-胺基甲醯基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.80g，1.71mmol)和Lawesson's試劑(97%，357mg，0.856mmol)在無水THF(12mL)中的溶液。將反應混合物在60℃下攪拌20小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)淬滅並加入水(15mL)和二氯甲烷(15mL)。將水層用二氯甲烷(15mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(548mg，純度100%，產率66%，tr=0.91min)。LCMS(方法E)：m/z實測值384.3[M-C(=O)OtBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)9.72(s，1H)，8.60(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.58-7.51(m，2H)，3.57(d，J=13.3Hz，2H)，2.71(t，J=12.5Hz，2H)，2.00(d，J=13.8Hz，2H)，1.93(d，J=12.7Hz，3H)，1.35(s，9H)。
步驟3：4-噻唑-2-基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0217-968
向密封小瓶中裝入4-硫代胺基甲醯基-4-[[4-(三 氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(98%，515mg，1.04mmol)和氯乙醛(50%水溶液)(269μL，2.09mmol)在丙酮(20mL)中的溶液。將反應混合物在60℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。將水層用EtOAc(10mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為1%至4%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(128mg，純度97%，產率23%，tr=0.98min)。LCMS(方法E)：m/z實測值508.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.60(s，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.47(d，J=3.2Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.38(t，J=1.1Hz，1H)，3.49(dt，J=13.6，4.5Hz，2H)，3.17(t，J=11.4Hz，2H)，2.28(d，J=14.1Hz，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.38(s，9H)。
步驟4：4-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0218-969
向密封小瓶中裝入4-噻唑-2-基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(97%，275mg，0.526mmol)和N-氯代琥珀醯亞胺(77mg，0.578mmol)在無水DMF(13.75mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。加入另外的N-氯代琥珀醯亞胺(70mg，0.526mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)淬滅，並加入水(10mL)和乙酸乙酯(10 mL)。將水層用乙酸乙酯(10mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%至40%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(93.1mg，純度97%，產率32%，tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z實測值[M-tBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.69(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.41(s，1H)，3.50(dt，J=13.8，4.6Hz，2H)，3.13(t，J=11.7Hz，2H)，2.22(d，J=13.7Hz，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.38(s，9H)。
步驟5：N-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(73)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0219-970
在氮氣中於密封管中，將4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0219-611
烷溶液(803μL，3.21mmol)加入4-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(87mg，0.161mmol)在乾燥1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0219-612
烷(870μL)中的攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌2小時。加入MeOH以溶解獲得的懸浮液，然後將混合物濃縮。將殘餘物在MeOH(3mL)中進行超音波處理，並將懸浮液逐滴加入攪拌的Et2O(30mL)。將懸浮液在室溫下攪拌30min，然後過濾。將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(70mg，純度96.1%，產率87%，tr=1.21min)。LCMS(方法H)：m/z實測值442[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)δ 8.92(s，3H)，7.6-7.8(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，3.14(br s，4H)， 2.4-2.5(m，2H)，2.28(ddd，2H，J=4.3，9.7，14.4Hz)。
實施例38：N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(74)
Figure 111104505-A0202-12-0220-972
步驟1：3-(4-氟苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0220-971
在三頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向鎂(106mg，4.36mmol)和碘(一種晶體)在無水THF(3.41mL)中的攪拌懸浮液加入幾滴1-溴-4-氟苯(95%，576mg，3.13mmol)在無水THF(1.47mL)中的溶液。然後將反應混合物在60℃下加熱，接著加入幾滴先前的的溶液，直到觀察到反應混合物的脫色(橙色至無色)。然後，在60℃下逐滴加入剩餘溶液並將反應物在60℃下攪拌1小時。在此之後，將反應混合物冷卻至0℃並逐滴加入3-側氧吡咯啶-1-羧酸苄酯(98%，500mg，2.23mmol)在無水THF(1.47mL)中的溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃並用飽和氯化銨水溶液逐滴(10mL)淬滅。加入EtOAc(5mL)並將兩層在室溫下攪拌過夜。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。使用梯度為20%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過具有固體沉積物的快速層析法純化粗產物。將含有產物的級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為米色固體(381.5mg，純度91%，產率49%，tr=0.86min)。LCMS(方法E)： m/z實測值316.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.60-7.50(m，2H)，7.44-7.27(m，5H)，7.17(ddd，J=12.7，7.5，3.8Hz，2H)，5.52(d，J=1.9Hz，1H)，5.10(d，J=9.5Hz，2H)，3.64-3.45(m，4H)，2.25(dq，J=12.0，9.1Hz，1H)，2.05(dtd，J=12.7，6.2，3.1Hz，1H)。
步驟2：3-[(2-氯乙醯基)胺基]-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0221-973
向密封小瓶中依次裝入3-(4-氟苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(91%，380mg，1.10mmol)、氯乙腈(7.0mL，0.111mol)和三氟乙酸(2.1mL，27.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物倒入水中並用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅直到pH 9。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為淺黃色固體(205.7mg，純度96%，產率46%，tr=0.87min)。LCMS(方法E)：m/z實測值391.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.80(d，J=3.6Hz，1H)，7.44-7.29(m，7H)，7.15(dtt，J=8.9，6.3，3.0Hz，2H)，5.15-5.04(m，2H)，4.13-3.91(m，3H)，3.67(dd，J=27.7，11.3Hz，1H)，3.46(ddd，J=19.3，8.7，5.2Hz，2H)，2.67-2.53(m，1H)，2.34-2.17(m，1H)。
步驟3：3-胺基-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0222-974
向密封小瓶中裝入3-[(2-氯乙醯基)胺基]-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(96%，205mg，0.504mmol)和硫脲(50mg，0.655mmol)在EtOH(4.19mL)和乙酸(0.84mL)混合物中的溶液。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物在DCM中稀釋並加入飽和NaHCO3水溶液(直到pH 9水相)。將水層用DCM萃取兩次並將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥使用分相器並減壓濃縮。使用梯度為0%至8%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為黃色油(151.9mg，純度90%，產率86%，tr=0.60min)。LCMS(方法E)：m/z實測值315.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d-6，400MHz)：δ(ppm)7.56-7.48(m，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.13(ddd，J=9.0，7.9，4.9Hz，2H)，5.09(d，J=5.5Hz，2H)，3.67-3.40(m，4H)，2.22-1.93(m，4H)。
步驟4：3-(4-氟苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0222-975
向密封小瓶中裝入3-胺基-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(75mg，0.239mmol)、4-二甲胺基吡啶(5.8mg，0.0477mmol)和三乙胺(0.17mL，1.19mmol)在DCM(2.2067 mL)中的溶液。加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(49μL，0.286mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌20小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並加入二氯甲烷。分離各層，並用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥，並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(113.9mg，純度97%，產率86%，tr=1.00min)。LCMS(方法D)：m/z實測值561.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d-6，400MHz)：δ(ppm)8.60(s，1H)，7.46-7.30(m，7H)，7.28-7.21(m，2H)，7.08(ddd，J=8.8，5.3，1.1Hz，2H)，6.79(td，J=8.8，5.0Hz，2H)，5.14-5.02(m，2H)，4.16(dd，J=17.3，11.3Hz，1H)，3.63-3.32(m，3H)，2.81-2.65(m，1H)，2.28-2.11(m，1H)。
步驟5：N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(74)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0223-976
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(4-氟苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(97%，114mg，0.205mmol)在無水CAN(5.2877mL)中的攪拌懸浮液加入碘代(三甲基)矽烷(88μL，0.615mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。接下來，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(2.5mL，5.00mmol)和Et2O(5mL)中攪拌30min，然後加入MeOH(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，過濾，用Et2O洗滌和戊烷，並在45℃下真空乾燥2小時。將殘餘物懸浮在MeOH(5mL)中並加入7 M氨性MeOH(0.20mL，1.40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並減壓濃縮。將殘餘物在水(8mL)、DCM(8mL)和MeOH(0.8mL)的混合物中研磨，並在室溫下攪拌30min。加入飽和碳酸鈉水溶液，達到pH 9。分離各層並將水層用DCM萃取兩次。使用分相器乾燥合併的有機層並減壓濃縮。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(2.1mL，4.10mmol)和Et2O(2mL)中再次研磨2小時，並減壓濃縮。將米色固體溶解在少量的MeOH中，並倒入Et2O中。將沉澱的產物過濾，用Et2O沖洗，並在45℃下真空乾燥24小時，得到標題產物的鹽酸鹽，為灰白色固體(49.3mg，純度99.62%，產率54%，tr=1.22min)。LCMS(方法H)：m/z實測值405.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.80(m，2 H)，9.00(m，1 H)，7.42(m，2 H)，7.21(d，J=8.1Hz，2 H)，7.11(m，2 H)，6.75(t，J=8.8Hz，2 H)，4.13(dd，J=12.0，1.2Hz，1 H)，3.39(m，3 H)，2.94(m，1 H)，2.11(dt，J=13.1，9.7Hz，1 H)。
實施例39：N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(75)
Figure 111104505-A0202-12-0224-977
步驟1：4-胺基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0224-978
在密封小瓶中，向4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二鹽酸 化合物(150mg，0.561mmol)和三乙胺(313μL，2.25mmol)在DCM(2.7mL)中的攪拌溶液加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(110mg，0.505mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和DCM，並將水層用DCM萃取兩次。將有機層用飽和NH4Cl溶液洗滌，然後用飽和NaHCO3溶液洗滌，通過分相器過濾，然後減壓濃縮。使用梯度為5%至15%的氨甲醇的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(112mg，純度82%，產率55.6%，tr=0.60min)。LCMS(方法E)：m/z實測值295.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.61-7.49(m，2H)，7.17-7.06(m，2H)，3.71(d，J=12.5Hz，2H)，3.27(s，2H)，1.86(s，2H)，1.77(td，J=12.9，4.6Hz，2H)，1.53(d，J=11.8Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步驟2：4-(4-氟苯基)-4-[(4-異丙氧基苯基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0225-979
在密封小瓶中，在室溫下向4-胺基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(82%，112mg，0.312mmol)在DCM(2.7mL)中的攪拌溶液依次加入三乙胺(130μL，0.936mmol)、4-(丙-2-基氧基)苯磺醯氯(98%，54μL，0.343mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(7.6mg，0.0624mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM和飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層 用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% TFA在水和乙腈中的溶液)通過反相製備層析法再次純化所得白色殘餘物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色固體(97.8mg，純度100%，產率63.6%，tr=1.02min)。LCMS(方法E)：m/z實測值515.4[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.85(s，1H)，7.23-7.07(m，4H)，6.83-6.65(m，4H)，4.66-4.56(m，1H)，3.68(d，J=13.0Hz，2H)，3.20(s，2H)，2.32(d，J=13.0Hz，2H)，1.68(t，J=10.6Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.27(d，J=6.0Hz，6H)。
步驟3：N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(75)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0226-980
在圓底燒瓶中，在室溫下向4-(4-氟苯基)-4-[(4-異丙氧基苯基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(98mg，0.199mmol)在Et2O(1.88mL)中的攪拌懸浮液加入2M HCl的Et2O溶液(1.0mL，2.07mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0226-613
烷溶液(0.50mL，1.99mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入另外的4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0226-614
烷溶液(0.99mL，3.97mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用Et2O洗滌並在45℃下真空乾燥，得到標題化合物，為白色固體(75.6mg，純度100%，產率88.8%，tr=1.19min)。LCMS(方法H)：m/z實 測值393.2[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 1.27(d，J=6.11Hz，6 H)1.95-2.04(m，2 H)2.51-2.56(m，2 H)3.17-3.24(m，4 H)4.60(spt，J=6.03Hz，1 H)6.70(d，J=7.93Hz，2 H)6.80(t，J=8.33Hz，2 H)7.09-7.14(m，1 H)7.14-7.18(m，1 H)8.09(s，1 H)8.80(br s，2 H)。
實施例40：N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(76)
Figure 111104505-A0202-12-0227-981
步驟1：N-[3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0227-982
在0℃下向N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(150mg，0.356mmol)和DIPEA(249μL，1.43mmol)在DCM(3.2mL)中的攪拌溶液逐滴加入3-甲基丁醯基氯化物(48μL，0.392mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。然後加入水(5mL)和二氯甲烷(10mL)。分離各層。將水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取兩次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至10%的甲醇的二氯甲烷溶 液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將殘餘物溶解在2mL二氯甲烷中，然後溶解在二乙醚(4mL)和戊烷(4mL)中。將所得懸浮液過濾，用戊烷洗滌並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(147.9mg，純度98.77%，產率82%，tr=2.62min)。LCMS(方法H)：m/z實測值505[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.93(m，6 H)1.95-2.04(m，1 H)2.04-2.28(m，3 H)2.61-2.81(m，1 H)3.48(s，3 H)4.13-4.23(m，1 H)7.04-7.11(m，4 H)7.25(ddd，J=8.86，4.10，0.73Hz，2 H)7.40-7.45(m，2 H)8.59(s，1 H)。
步驟2：N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(76)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0228-983
在氮氣中於密封管中，將N-[3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(97mg，0.193mmol)在無水THF(1.8mL)中的溶液在0℃下攪拌。逐滴加入2M BH3˙SMe2(289μL，0.578mmol)並將混合物在室溫下攪拌1小時並在60℃下攪拌4小時。將混合物在0℃下攪拌並逐滴加入MeOH(1.5mL)。將混合物在0℃下攪拌15min，然後加入4N HCl水溶液(1.5mL)。將混合物在60℃下攪拌1小時，然後冷卻至0℃。將混合物用4N NaOH水溶液(2mL，pH 12.5)鹼化並用DCM萃取三次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為1%至10%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮。將所得白 色固體稀釋在Et2O中並加入2M HCl的Et2O溶液(0.96mL，1.93mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，並過濾所得懸浮液，用二乙醚洗滌兩次並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(68.9mg，純度100%，產率68%，tr=1.69min)。LCMS(方法H)：m/z實測值491.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.95(m，6 H)1.53-1.69(m，3 H)2.16-2.37(m，1 H)2.78-3.03(m，1 H)3.20-3.28(m，2 H)3.33-3.39(m，1 H)3.41-3.83(m，2 H)4.00-4.52(m，1 H)7.01-7.10(m，4 H)7.19-7.26(m，2 H)7.40(d，J=8.66Hz，2 H)8.82-9.08(m，1 H)10.31-11.05(m，1 H)。
實施例41：N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(77)
Figure 111104505-A0202-12-0229-984
步驟1：4-胺基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0229-985
在密封小瓶中，向4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺二鹽酸化合物(150mg，0.561mmol)和三乙胺(313μL，2.25mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液加入三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(123mg，0.561mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(5mL)和DCM(5mL)並分離各層。將水層用DCM(2×10mL)萃取兩次。將合併的有機層用飽和NH4Cl溶液(10 mL)洗滌，然後用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，並且最終用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用分相器過濾有機層，然後減壓濃縮，得到標題化合物，為無色油(163mg，純度82%，產率81%，tr=0.60min)。LCMS(方法E)：m/z實測值295.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ 7.59-7.51(m，2H)，7.16-7.07(m，2H)，3.70(d，J=13.0Hz，2H)，3.30-3.09(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)，1.78(ddd，J=13.3，11.8，4.6Hz，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.41(s，9H)。
步驟2：4-(4-氟苯基)-4-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0230-986
向4-胺基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(82%，80mg，0.223mmol)、三乙胺(93μL，0.669mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.4mg，0.0446mmol)在DCM(1.5mL)中的攪拌溶液加入6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-磺醯氯(95%，61mg，0.245mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。在室溫下加入另外的6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-磺醯氯(95%，28mg，0.112mmol)、三乙胺(47μL，0.334mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.7mg，0.0223mmol)並將反應混合物在40℃下再攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM(10mL)稀釋並加入飽和氯化銨水溶液(10mL)。分離各層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0.5% 至10%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為無色油(112.4mg，純度96%，產率98%，tr=1.04min)。LCMS(方法E)：m/z實測值516.3[M+Na]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.05(s，1H)，7.82(d，J=2.5Hz，1H)，7.51(dd，J=8.7，2.7Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，6.85-6.74(m，2H)，6.56(d，J=9.0Hz，1H)，5.20(hept，J=6.1Hz，1H)，3.71(d，J=13.3Hz，2H)，3.27(m，2H)，2.38(d，J=13.5Hz，2H)，1.71(s，2H)，1.40(s，9H)，1.29(d，J=6.1Hz，6H)。
步驟3：N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(77)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0231-987
在圓底燒瓶中，向4-(4-氟苯基)-4-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(112mg，0.226mmol)在Et2O(0.55mL)中的攪拌溶液加入4M HCl的Et2O溶液(0.65mL，2.60mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾並用Et2O(2×2mL)洗滌兩次。將所得白色粉末溶解在少量的MeOH中並緩慢倒入Et2O(20mL)中。將懸浮液在室溫下攪拌2小時，然後過濾，用Et2O(2×2mL)洗滌兩次並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(78.1mg，純度97.7%，產率79%，tr=1.15min)。LCMS(方法H)：m/z實測值394[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)δ 8.75(br s，2H)，8.33(br s，1H)，7.82(d，1H，J=2.4Hz)，7.51(dd，1H，J=2.4，8.8Hz)，7.14(dd，2H，J=5.4，8.8Hz)，6.83(t，2H，J=8.8Hz)，6.56(d，1H，J=8.8Hz)， 5.19(spt，1H，J=6.2Hz)，3.1-3.3(m，4H)，2.58(br d，2H，J=13.7Hz)，1.8-2.2(m，2H)，1.28(d，6H，J=6.4Hz)。
實施例42：N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(78)
Figure 111104505-A0202-12-0232-988
步驟1：3-(4-氟苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0232-989
向密封小瓶中裝入3-胺基-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(75mg，0.239mmol)、4-二甲胺基吡啶(5.8mg，0.0477mmol)和三乙胺(0.17mL，1.19mmol)在DCM(2.2067mL)中的溶液。加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(49μL，0.286mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌20小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並加入二氯甲烷。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(113.9mg，純度97%，產率86%，tr=1.00min)。LCMS(方法D)：m/z實測值561.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.60(s，1H)，7.46-7.30(m，7H)，7.28-7.21(m，2H)，7.08(ddd，J=8.8， 5.3，1.1Hz，2H)，6.79(td，J=8.8，5.0Hz，2H)，5.14-5.02(m，2H)，4.16(dd，J=17.3，11.3Hz，1H)，3.63-3.32(m，3H)，2.81-2.65(m，1H)，2.28-2.11(m，1H)。
步驟2：N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺(78)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0233-990
在圓底燒瓶中，在室溫下向3-(4-氟苯基)-3-[(4-異丙氧基苯基)磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(97%，85mg，0.162mmol)在無水ACN(4.1651mL)中的攪拌懸浮液加入碘代(三甲基)矽烷(69μL，0.485mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(2.5mL，5.00mmol)和Et2O(5mL)中研磨30min，然後加入MeOH(0.2mL)並將混合物在室溫下攪拌2小時，過濾，用Et2O和戊烷洗滌並在45℃下真空乾燥2小時。將殘餘物懸浮在MeOH(5mL)中並加入7M氨的MeOH溶液(0.20mL，1.40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並減壓濃縮。將殘餘物在水(8mL)、DCM(8mL)和MeOH(0.8mL)之間研磨，並在室溫下攪拌30min。加入飽和碳酸鈉水溶液達到pH 9。分離各層並將水層用DCM萃取兩次。使用分相器乾燥合併的有機層並減壓濃縮。將殘餘物在2M氯化氫的二乙醚溶液(2.0mL，4.00mmol)和Et2O(2mL)中再次研磨2小時，並減壓濃縮。將粉紅色膠狀物溶解在少量MeOH中，並倒入Et2O中。將沉澱的產物過濾，用少量乙醚沖洗，並在45℃下真空乾燥24小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為淡粉紅色固體(16.8mg，純度94.49%，產率24%，tr=1.14min)。 LCMS(方法H)：m/z實測值379.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，600MHz)：δ(ppm)8.65-9.69(m，2H)，8.19-8.49(m，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.09(dd，J=8.8，5.4Hz，2H)，6.81(t，J=8.8Hz，2H)，6.70(d，J=8.9Hz，2H)，4.61(dt，J=12.0，6.0Hz，1H)，4.05(br d，J=11.4Hz，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.28-3.31(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，1.26(dd，J=6.0，0.7Hz，6H)。
實施例43：N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(79)
Figure 111104505-A0202-12-0234-991
步驟1：3-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0234-992
在圓底燒瓶中，在氮氣中於0℃下向3-(4-氯苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(9.64g，29.1mmol)在無水DCM(150mL)中的溶液加入疊氮基(三甲基)矽烷(4.6mL，34.9mmol)和BF3˙Et2O(22mL，0.174mol)。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌20小時。在0℃下將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，然後加入水(30mL)和DCM(20mL)。將水層用DCM(50mL)萃取一次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到3-疊氮基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯和3-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸苄酯的混合物，其無需進一步純化即可用於下一步(9.99 g，純度62%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值314.2[M+H]+。
在氮氣下在圓底燒瓶中，在室溫下將三苯基膦(4.55g，17.4mmol)，然後對甲苯磺酸水合物(9.91g，52.1mmol)加入3-疊氮基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯和3-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸苄酯(62%，9.99g，17.4mmol)混合物在THF(75mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾，用THF(25mL)洗滌並在40℃下真空乾燥3天，得到3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的pTsOH鹽，為白色粉末(7.09g，產率80%)。然後將濾液減壓濃縮。使用等度模式的100%的二氯甲烷通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(1.1g，純度99%，產率20%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值314.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.57-7.48(m，2H)，7.47-7.28(m，7H)，6.46(d，J=12.3Hz，1H)，5.15(d，J=3.6Hz，2H)，4.41(dd，J=77.5，22.6Hz，4H)。
步驟3：外消旋-(3R,4R)-3-胺基-3-(4-氯苯基)-4-氟-吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0235-993
在0℃下向3-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸苄酯(1.0g，3.19mmol)在無水ACN(40mL)中的攪拌溶液加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽(98%，3.0g，8.30mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘並在25℃下溫熱16小時。用飽和NaHCO3溶液和DCM吸收殘餘物。將各相分離並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。使 用梯度為0%至100%的乙腈的水溶液(兩種溶劑都含有0.1% AcOH)通過反相製備層析法(C18aq 50g)純化粗產物。除去溶劑並用飽和NaHCO3溶液和DCM吸收殘餘物。將各相分離並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(220mg，純度62%，產率12%，tr=0.65min)。LCMS(方法D)：m/z實測值349.3[M+H]+。
步驟4：外消旋(3R,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0236-994
在配備冷凝器的圓底燒瓶中，向外消旋-(3R,4R)-3-胺基-3-(4-氯苯基)-4-氟-吡咯啶-1-羧酸苄酯(136mg，0.391mmol)在無水DCM(4.0mL)中的攪拌懸浮液依次加入N,N-二乙基乙胺(0.11mL，0.782mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(24mg，0.196mmol)，隨後加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，0.10mL，0.587mmol)。將反應混合物回流攪拌5小時。將反應物冷卻至25℃並將混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅。將各相分離並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為1%至10%的MeOH的DCM溶液通過快速矽膠層析法純化粗產物，得到標題化合物，為鏡像異構物的混合物(120mg，純度90%，產率48%，tr=1.05min)。LCMS(方法D)：m/z實測值573.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.85(d，J=5.6Hz，1H)，7.23-7.43(m，9H)，7.02-7.12(m，4H)，5.62- 5.81(m，1H)，5.04-5.16(m，2H)，4.44-4.55(m，1H)，3.86-4.06(m，1H)，3.50-3.81(m，2H)。
步驟5：外消旋-N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(79)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0237-995
在圓底燒瓶中，在室溫下向外消旋-(3R,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(130mg，0.227mmol)在CAN(3.036mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(97μL，0.681mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。使用梯度為0%至7%的MeOH和2% NH4OH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併，然後加入水、三乙胺(158μL，1.13mmol)和Na2CO3溶液(2N，pH 10-12)。將各相分離並將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得的灰白色固體再懸浮在Et2O中並加入1M HCl的Et2O溶液(2.3mL，2.27mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜，過濾，用Et2O洗滌，並在45℃下乾燥24小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(49mg，純度97.4%，產率45%，tr=1.41min)。LCMS(方法H)：m/z 439[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，600MHz)：δ(ppm)9.51-10.55(m，2H)，9.20(br s，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.23(d，J=8.2Hz，2H)，7.07-7.10(m，2H)，6.99-7.07(m，2H)，5.78-5.92(m，1H)，4.49(d，J=12.3Hz，1H)，3.79-3.91(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.55(dd，J=12.3， 2.3Hz，1H)。
實施例44：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(80)
Figure 111104505-A0202-12-0238-996
步驟1：3-(4-氯苯基)-3-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0238-997
向3-胺基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.303mmol)在DCM(2.0mL)中的攪拌溶液加入6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-磺醯氯(95%，90mg，0.364mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(7.4mg，0.0607mmol)和三乙胺(92.147mg，0.9106mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM(13mL)稀釋並加入飽和氯化銨水溶液(13mL)。分離各層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(13mL)洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液(13mL)一次，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至1.5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為白色粉末(139mg，純度98%，產率85%，tr=1.03min)。LCMS(方法D)：m/z實測值530.04[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.49(s，1H)，7.90(t，J=2.9Hz，1H)，7.56(ddd，J=8.8，2.7，1.3Hz， 1H)，7.44-7.29(m，5H)，7.10(d，J=4.2Hz，4H)，6.59(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，5.29-5.17(m，1H)，5.14-5.01(m，2H)，4.20-4.08(m，1H)，3.63-3.33(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，1.30(d，J=6.2Hz，6H)。
步驟2：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(80)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0239-998
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向3-(4-氯苯基)-3-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(131mg，0.247mmol)在無水CAN(4.9mL)中的攪拌溶液加入碘代(三甲基)矽烷(106μL，0.741mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌1.5小時，並減壓濃縮。將殘餘物溶解在少量ACN中，並倒入Et2O中。將所得懸浮液攪拌1小時，過濾，用Et2O洗滌並在45℃下乾燥1小時。然後將殘餘物二氯甲烷(10mL)和半飽和碳酸鈉水溶液(10mL)的混合物中攪拌。將均質混合物攪拌1小時，並且然後分配。將水層用二氯甲烷(10mL)萃取兩次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物懸浮在Et2O(3mL)中，然後加入2M HCl的Et2O溶液(1.3mL，2.60mmol)。將懸浮液攪拌3小時，過濾並在45℃下乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為灰白色粉末(68.4mg，純度94.63%，產率61%，tr=5.24min)。LCMS(方法F)：m/z實測值396[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 1.30(t，J=6.24Hz，6 H)2.13(dt，J=13.20，9.78Hz，1 H)2.88(dt，J=13.45，3.79Hz，1 H)3.32- 3.44(m，3 H)4.12(br dd，J=11.98，6.11Hz，1 H)5.23(spt，J=6.19Hz，1 H)6.56(d，J=8.31Hz，1 H)7.06-7.12(m，4 H)7.56(dd，J=8.80，2.45Hz，1 H)7.86(d，J=2.20Hz，1 H)8.70(s，1 H)9.44-9.65(m，2 H)。
實施例45：N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(81)
Figure 111104505-A0202-12-0240-999
在0℃下向N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(150mg，0.356mmol)和DIPEA(249μL，1.43mmol)在DCM(3.2mL)中的攪拌溶液逐滴加入3-甲基丁醯基氯化物(48μL，0.392mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，然後加入水(5mL)和二氯甲烷(10mL)。分離各層，並用DCM(2×10mL)萃取水層。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至10%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將殘餘物溶解在2mL二氯甲烷中，然後溶解在二乙醚(4mL)和戊烷(4mL)中。將所得懸浮液過濾，用戊烷洗滌並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(147.9mg，純度98.77%，產率82%，tr=2.62min)。LCMS(方法H)：m/z實測值505[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.93(m，6 H)1.95-2.04(m，1 H)2.04-2.28(m，3 H)2.61-2.81(m，1 H)3.48(s，3 H)4.13-4.23(m，1 H)7.04-7.11(m，4 H)7.25(ddd，J=8.86， 4.10，0.73Hz，2 H)7.40-7.45(m，2 H)8.59(s，1 H)。
實施例46：N-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(82)
Figure 111104505-A0202-12-0241-1000
步驟1：1-三級丁氧基羰基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-羧酸的合成
Figure 111104505-A0202-12-0241-1001
在密封管中，在室溫下向4-氰基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(95%，200mg，0.589mmol)在乙醇(4.3mL)中的攪拌懸浮液加入NaOH(1.2mL，11.8mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物倒入冰水溶液中，並用飽和硫酸氫鉀水溶液酸化以達到pH=3。將形成的沉澱物過濾，用水洗滌，並在50℃下減壓乾燥4小時，得到標題化合物，為棕色固體(191.6mg，純度94%，產率90%，tr=0.92min)。LCMS(方法E)：m/z實測值242.3[M+H-Boc]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)12.89(s，1H)，7.54-7.35(m，2H)，7.30-7.17(m，1H)，3.77(dt，J=4.0，13.9Hz，2H)，2.98(s，2H)，2.40-2.25(m，2H)，1.72(ddd，J=4.2，11.0，13.4Hz，2H)，1.39(s，9H)。
步驟2：4-[[1-三級丁氧基羰基-4-(3,4-二氟苯基)-4-哌啶基]胺基甲醯基胺基]-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0242-1002
在密封管中，在室溫下在氮氣中向1-三級丁氧基羰基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-羧酸(94%，130mg，0.358mmol)在三級丁醇(3.6mL)中的攪拌溶液依次加入疊氮化二苯基磷(diphenyl phosphorazidate)(100μL，0.465mmol)和三乙胺(100μL，0.716mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用水淬滅，然後加入DCM。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為1%至8%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油(90mg，純度94%，產率54%，tr=1.09min)。LCMS(方法E)：m/z實測值651.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.39-7.24(m，4H)，7.17(dt，J=10.6，3.4Hz，2H)，6.50(s，2H)，3.84(d，J=13.2Hz，4H)，3.01(s，5H)，2.08(d，J=13.1Hz，4H)，1.72(td，J=13.0，4.5Hz，4H)，1.42(s，18H)。
步驟3：4-胺基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0242-1003
向密封小瓶中裝入4-[[1-三級丁氧基羰基-4- (3,4-二氟苯基)-4-哌啶基]胺基甲醯基胺基]-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(94%，90mg，0.130mmol)和N-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.42mL，3.90mmol)。將反應混合物溫熱至高達130℃並在該溫度下攪拌過夜。然後，將反應混合物溫熱至高達140℃，持續4小時，並在室溫下攪拌2天。在室溫下加入另外的N-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.49mL，4.55mmol)並將反應混合物在140℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液。分離各層。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，使用分相器乾燥並真空濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油(30.6mg，純度70%，產率27%，tr=0.61min)。LCMS(方法D)：m/z實測值313.2[M+H]+；(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.64-7.54(m，1H)，7.38-7.29(m，2H)，3.73(d，J=13.0Hz，2H)，1.94(d，J=23.8Hz，2H)，1.76(ddd，J=13.2，12.0，4.7Hz，2H)，1.51(dq，J=13.6，2.8Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步驟4：4-(3,4-二氟苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0243-1004
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(90%，35mg，0.101mmol)、三乙胺(70μL，0.504mmol)和4-二甲胺基吡啶(2.5mg，0.0202mmol)在DCM(0.9328mL)中的混合物。然後加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯 (98%，21μL，0.121mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。然後加入二氯甲烷(10mL)並分離各層。將水層用二氯甲烷(10mL)萃取一次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌一次並用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌一次，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至10%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到預期的化合物，為白色固體(17.5mg，純度97%，產率31%，tr=1.05min)。LCMS(方法E)；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ 8.21(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.31-7.25(m，2H)，7.08-6.93(m，3H)，3.72(d，J=13.3Hz，2H)，3.28-3.14(m，3H)，2.39-2.30(m，2H)，1.71(t，J=11.9Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟5：N-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(82)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0244-1005
在圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中向4-(3,4-二氟苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(30mg，0.0565mmol)在二乙醚(0.14mL)中的攪拌懸浮液加入4M HCl在1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0244-615
烷(0.14mL，0.560mmol)中的溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌過夜。將所得懸浮液過濾，用二乙醚(3×3mL)洗滌三次並在45℃下乾燥24小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(21mg，純度98.25%，產率77%，tr=1.31min)。LCMS(方法H)：m/z實測值437[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ 8.71(br s，2H)， 8.48(s，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.27(d，2H，J=8.2Hz)，6.8-7.1(m，3H)，3.23(br s，4H)，2.56(br d，2H，J=13.6Hz)，1.8-2.2(m，2H)。
實施例47：N-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(83)
Figure 111104505-A0202-12-0245-1006
步驟1：4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0245-1007
在圓底燒瓶中，向4-氰基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(95%，250mg，0.737mmol)在二乙醚(1.8501mL)中的攪拌溶液加入4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0245-616
烷溶液(1.8mL，7.37mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天，然後過濾，用二乙醚洗滌兩次並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(186mg，純度98%，產率96%，tr=0.48min)。LCMS(方法D)：m/z實測值223.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ 9.12(s，2H)，7.57(td，J=9.0，6.2Hz，1H)，7.47(ddd，J=12.1，9.0，2.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，3.51(dt，J=13.9，3.4Hz，2H)，3.13(td，J=13.2，2.7Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.31(td，J=13.7，4.0Hz，2H)。
步驟2：1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0246-1008
在密封管中，在室溫下向4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-腈鹽酸鹽(98%，186mg，0.705mmol)在CAN(1.6248mL)中的攪拌懸浮液加入溴甲苯(0.10mL，0.846mmol)和K2CO3(0.24g，1.76mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為5%至80%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為無色油(140.2mg，純度98%，產率62.4%，tr=0.58min)。LCMS(方法D)：m/z實測值313.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.55(td，J=9.1，6.3Hz，1H)，7.46-7.31(m，5H)，7.27(ddd，J=8.7，5.2，3.5Hz，1H)，7.17(td，J=8.2，2.5Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.95(dt，J=12.7，3.3Hz，2H)，2.35(td，J=12.2，2.1Hz，2H)，2.23(dd，J=13.3，2.5Hz，2H)，2.09-1.96(m，2H)。
步驟3：1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0246-1009
在圓底燒瓶中，將1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-腈(98%，138mg，0.433mmol)在H2SO4(1.7343mL)和水(0.4336mL)中的混合物在65℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰水中並用30% NaOH水溶液鹼化以達到pH=10-11。加入水 和DCM以獲得兩個均質層並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為無色油(150.6mg，純度87%，產率91.6%，tr=0.51min)。粗產物無需任何純化即可直接用於下一步。LCMS(方法E)：m/z實測值331.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ (ppm)7.46(td，J=9.1，6.5Hz，1H)，7.36-7.20(m，5H)，7.15(ddd，J=12.2，9.2，2.8Hz，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.95(d，J=18.8Hz，2H)，5.77(s，0H)，3.41(s，2H)，2.45(s，2H)，2.41-2.28(m，4H)，2.02-1.89(m，2H)。
步驟4：1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0247-1010
在密封管中裝入1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(87%，147mg，0.388mmol)並將其溶解在ACN(1.0997mL)和水(1.0997mL)中。然後裝入雙(三氟乙醯氧基)碘苯(96%，177mg，0.396mmol)，並將反應物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥過夜。將殘餘物溶解在Et2O中並加入2M氯化氫的Et2O溶液(1.9mL，3.88mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜，過濾並用Et2O洗滌。將所得膠狀物溶解在MeOH中並減壓濃縮。將殘餘物倒入飽和Na2CO3水溶液中以達到pH=10，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為淺粉紅色油(103.1mg，純度83%，產率72.9%，tr=0.42min)。LCMS(方法D)：m/z實測值303.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.62(td，J=9.3，6.9Hz，1H)，7.38-7.20(m，5H)，7.13(ddd，J=12.9，9.2， 2.7Hz，1H)，7.02(td，J=8.5，2.7Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.53(d，J=2.9Hz，2H)，2.10(dt，J=13.1，8.0Hz，2H)，1.81(s，2H)，1.56(d，J=12.9Hz，2H)。
步驟5：N-(1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0248-1011
向圓底燒瓶裝入1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-胺(83%，103mg，0.283mmol)和三乙胺(0.16mL，1.12mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液。然後加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(57μL，0.334mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.9mg，0.0565mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並加入飽和NH4Cl水溶液。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物(150mg)。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(120.4mg，純度99%，產率80.1%，tr=0.71min)。LCMS(方法D)：m/z實測值527.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.48-7.17(m，8H)，7.01(d，J=8.4Hz，2H)，6.78-6.69(m，1H)，6.14(ddd，J=12.9，8.5，2.7Hz，1H)，4.90(s，1H)，3.53(d，J=20.2Hz，2H)，2.88-2.39(m，6H)，2.05(s，2H)。
步驟6：N-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(83)
Figure 111104505-A0202-12-0249-1012
在氮氣中向N-[1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(99%，116mg，0.218mmol)在DCE(0.3635mL)中的攪拌溶液加入1-氯乙基碳氯酸酯(62mg，0.436mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，將懸浮液減壓濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(0.3635mL)中並將反應混合物在65℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得的灰白色固體在二氯甲烷和甲醇(95：5，7mL)的混合物中研磨過夜並將所得白色粉末過濾，用DCM洗滌兩次並用二氯甲烷和甲醇(95：5)的混合物洗滌一次。將所得白色粉末在二氯甲烷和甲醇(95：5，5mL)的混合物中再研磨一次，持續2小時，並所得粉末過濾，用二氯甲烷和甲醇(95：5)的混合物洗滌兩次並在45℃下真空乾燥1小時。將白色粉末在二乙醚(1mL)中研磨並加入2M氯化氫的二乙醚溶液(0.55mL，1.09mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾並在45℃下真空乾燥過夜，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(40.5mg，純度95.65%，產率37.6%，tr=1.36min)。LCMS(方法H)：m/z實測值437[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.79(br s，2H)，8.58(s，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.36-7.31(m，1H)，7.28(d，J=8.1Hz，2H)，6.93(td，J=8.4，2.7Hz，1H)，6.49-6.33(m，1H)，3.25(br d，J=6.1Hz，5H)，2.15-1.96(m，2H)。
實施例48：N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三 氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(84)
Figure 111104505-A0202-12-0250-1013
步驟1：3-((N’-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺醯亞胺醯胺基(sulfonoamidimidamido))-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0250-1014
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺(250mg，0.666mmol)在四氯甲烷(2.5mL，26.0mmol)中的攪拌溶液加入次氯酸三級丁酯(0.11mL，0.932mmol)。將反應混合物在0℃下在黑暗中攪拌1小時。將反應混合物在2℃下減壓濃縮。將殘餘物溶解在無水THF(2.0833mL)中，依次加入3-胺基-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(230mg，0.733mmol)、DIPEA(349μL，2.00mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，8.2mg，0.0666mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌4小時，並在室溫下40小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅並加入乙酸乙酯(20mL)。將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至8%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到預期的化合物，為黃色油(230mg，純度81%，產率41%，tr=1.07 min)。LCMS(方法D)：m/z實測值688.4[M+H]+。
步驟2：3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺醯亞胺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0251-1015
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向3-[[N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(81%，230mg，0.271mmol)在ACN(3.612mL)和水(1.806mL)的混合物中的攪拌溶液加入硝酸銨鈰(IV)(371mg，0.677mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2.5小時。將反應混合物用水稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮並使用梯度為2%至10%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(109mg，純度90%，產率65%，tr=0.92min)。LCMS(方法D)：m/z實測值538.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)8.20-6.50(m，14H)，5.16-4.98(m，2H)，4.66(s，1H)，4.36-3.82(m，1H)，3.80-3.37(m，3H)，3.05-2.58(m，1H)，2.31-1.95(m，1H)。
步驟3：N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(84)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0252-1016
在氮氣下在密封小瓶中，將3-(4-氟苯基)-3-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(90%，110mg，0.184mmol)在CAN(1.8418mL)中的溶液在室溫下攪拌，然後將碘代(三甲基)矽烷(0.079mL，0.553mmol)加入淺黃色懸浮液，並將所得橙色溶液在室溫下攪拌2小時。加入另外的碘代(三甲基)矽烷(0.039mL，0.276mmol)並將混合物攪拌1小時。在0℃下加入甲醇(0.13mL，3.32mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮並使用梯度為0%至8%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分聚集，用飽和Na2CO3溶液洗滌，通過分相器過濾並真空濃縮。將殘餘物在Et2O中研磨並過濾，得到預期產物，為白色粉末(48mg，純度99.25%，產率64%，tr=1.41min)。LCMS(方法H)：m/z實測值434[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ 9.1-9.7(m，2H)，7.8-8.0(m，2H)，7.2-7.6(m，6H)，6.6-7.2(m，1H)，3.7-4.3(m，1H)，3.4-3.7(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，2.0-2.3(m，4H)。
實施例49：N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(85)
Figure 111104505-A0202-12-0252-1017
步驟1：3-(4-氯苯基)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0253-1018
在密封小瓶中，向N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(100mg，0.238mmol)和三乙胺(0.13mL，0.951mmol)在DCM(1mL)中的攪拌溶液加入二碳酸二三級丁酯(54mg，0.250mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和二氯甲烷並分離各層。將水層用二氯甲烷萃取兩次，然後將合併的有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌，用飽和NaCl水溶液洗滌一次，通過分相器過濾，然後在真空壓力下濃縮，得到標題化合物，為無色油(129.1mg，純度95%，產率99%，tr=1.03min)。LCMS(方法E)：m/z實測值543.2[M+Na]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.60(d，J=9.0Hz，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.25(d，J=7.8Hz，2H)，7.07-7.03(m，4H)，4.02(dd，J=11.0，6.0Hz，1H)，3.52-3.35(m，2H)，3.31-3.24(m，1H)，2.76-2.61(m，1H)，2.23-2.07(m，1H)，1.41(d，J=3.9Hz，9H)。
步驟2：3-(4-氯苯基)-3-((N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0253-1019
在氮氣中於密封管中，將3-(4-氯苯基)-3-[[4-(三 氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(123mg，0.237mmol)在乾燥THF(2.2mL)中的溶液在0℃下攪拌。加入乾燥甲醇(14μL，0.355mmol)、三苯基膦(93mg，0.355mmol)和二異丙基偶氮二甲酸酯(70μL，0.355mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜。加入半飽和NaHCO3水溶液並將混合物用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為10%至100%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分濃縮，得到標題化合物，為無色膠狀物(188.9mg，純度63%，產率94%，tr=1.08min)。LCMS(方法E)：m/z實測值557.2[M+Na]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(s，2H)，7.55(dd，J=8.9，3.4Hz，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.34-7.25(m，4H)，4.26(t，J=12.8Hz，1H)，3.71(t，J=11.0Hz，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.05(s，3H)，2.88-2.74(m，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，1.38(d，J=24.4Hz，9H)。
步驟3：N-[3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基]-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(85)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0254-1020
在圓底燒瓶中，向4M氯化氫的二
Figure 111104505-A0202-12-0254-617
烷溶液(0.60mL，2.40mmol)在二乙醚(2mL)中的攪拌溶液加入3-(4-氯苯基)-3-[甲基-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基-胺基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(63%，189mg，0.222mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。接下來，將反應混合物濃縮，然後加入甲醇與0.7N氨。將所得沉澱物過濾，然後將濾液濃縮並使用梯度為2%至20%的甲醇與0.7N氨的二氯甲烷溶液通過快速矽膠層析 法純化。將所需級分合併並濃縮。使用梯度為0%至100%的乙腈水溶液(0.1% AcOH in both eluants)通過反相製備層析法(Redisep.C18 AQ 15.5g)純化所得膠狀物。將所需級分合併並除去有機溶劑。將所得水層用飽和NaHCO3水溶液中和，然後加入二氯甲烷和幾滴甲醇。分離各層。將水層用二氯甲烷洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物在戊烷中研磨，過濾，用戊烷洗滌並在40℃下真空乾燥18小時，得到預期的化合物，為白色粉末(15.1mg，純度99.36%，產率16%，tr=1.91min)。LCMS(方法C)：m/z實測值435[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.65(d，J=9.0Hz，2H)，7.45-7.35(m，4H)，7.28(s，2H)，3.44-3.34(m，1H)，3.33-3.31(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，3.00(s，3H)，2.87-2.77(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.43-2.29(m，2H)。
實施例50：N-(3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(86)
Figure 111104505-A0202-12-0255-1021
步驟1：8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮的合成
Figure 111104505-A0202-12-0255-1022
在密封的圓底燒瓶中，在室溫下向8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽(1：1)(98%，2.00g，12.1mmol)在乙腈(30mL)中的攪拌懸浮液加入K2CO3(4.19g，30.3mmol)和溴甲苯(1.8mL，15.2mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾並減壓濃縮。將所得油在Et2O中研磨。將所得懸浮液過濾並將濾液濃縮。使用梯度為10%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為淺黃色液體(2.362g，純度98%，產率88.664%，tr=0.41min)。LCMS(方法D)：m/z實測值216.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ 7.43(ddt，J=7.5，1.3，0.7Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，3.77(s，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.67(dd，J=15.8，4.4Hz，2H)，2.10-1.96(m，4H)，1.58-1.42(m，2H)。
步驟2：8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0256-1023
在密封的圓底燒瓶中，在0℃下向8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(98%，1.30g，5.92mmol)和1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基-苯(98%，1.18g，5.92mmol)在DME(35mL)中的攪拌溶液逐滴加入溶解在三級丁醇(9mL)和DME(9mL)的1：1的混合物中的三級丁醇鉀(1328mg，11.8mmol)的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。加入水並將混合物用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0.5%至2%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油(698mg，純度84%，產率44%，tr=0.43min)。LCMS(方法D)：m/z實測值227.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.38-7.32(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，3.48 (s，2H)，3.12(p，J=2.9Hz，2H)，3.01(tt，J=11.9，6.3Hz，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.85-1.69(m，4H)，1.62-1.57(m，2H)。
步驟3：8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0257-1024
在密封小瓶中，在室溫下在N2中向8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-腈(250mg，1.10mmol)和氟苯(99%，2.6mL，27.6mmol)的攪拌溶液加入1M[雙(三甲基甲矽烷基)胺基]鉀的THF溶液(2.2mL，2.21mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10min。然後將反應混合物在100℃下照射18min。將反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液(50mL)中，並用EtOAc萃取兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮並使用梯度為10%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化，得到標題化合物，為白色固體(220mg，純度100%，產率66%，tr=0.58min)。LCMS(方法D)：m/z實測值303.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.69-7.08(m，10H)，3.55(s，2H)，3.33-3.26(m，2H)，2.39-2.27(m，2H)，2.27-2.05(m，6H)。
步驟4：8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0257-1025
在圓底燒瓶中，將8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-3-腈(235mg，0.777mmol)在H2SO4(3.0325mL)和水(0.7581mL)中的混合物在65℃下攪拌2小時，並在80℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰水中並用30% NaOH水溶液鹼化以達到pH=10-11。加入水和DCM以獲得兩個均質層並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為白色固體(264mg，純度87%，產率92%，tr=0.51min)。LCMS(方法E)：m/z實測值321.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.40-7.24(m，9H)，7.19(dt，J=14.2，7.1Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.46(s，2H)，3.13(s，2H)，2.93(d，J=13.4Hz，2H)，1.87(dd，J=9.6，6.1Hz，6H)。
步驟5：8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0258-1026
在密封管中裝入8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺(87%，264mg，0.717mmol)並將其溶解在乙腈(2.0307mL)和水(2.0307mL)中。然後裝入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(96%，328mg，0.731mmol)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮。加入飽和Na2CO3，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層減壓濃縮，然後加入Et2O(4mL)和2M HCl的Et2O溶液(3.6mL，7.17mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時，過濾，並用Et2O洗滌。將所得固體在45℃下真空乾燥2小時，得到標題化合物的二鹽酸鹽，為灰白色固體(239mg，純度97%，產率88.528%，tr=0.39min)。LCMS(方法E)：m/z實測值393.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)10.79(s，1H)，8.60(s，3H)， 7.72(dd，J=6.6，3.0Hz，2H)，7.67-7.57(m，2H)，7.51-7.35(m，6H)，4.25(d，J=6.1Hz，2H)，3.95(d，J=5.4Hz，2H)，2.87(dd，J=16.1，3.7Hz，2H)，2.73(d，J=15.8Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.35(d，J=9.8Hz，2H)。
步驟6：N-(8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0259-1027
向圓底燒瓶裝入8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺；二鹽酸化合物(239mg，0.654mmol)和三乙胺(0.46mL，3.27mmol)在DCM(4mL)中的溶液。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.11mL，0.654mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(16mg，0.131mmol)加入反應混合物並在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並加入半飽和Na2CO3水溶液。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層通過分相器乾燥並真空濃縮。在氮氣中加入無水乙腈(4mL)和吡啶(0.11mL，1.31mmol)。加入並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將固體用ACN洗滌，溶解在半飽和Na2CO3溶液和DCM中。將水層用DCM萃取一次，並使用分相器乾燥合併的有機層並減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(169mg，純度100%，產率50%，tr=0.73min)。LCMS(方法E)：m/z實測值517.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.85(s，1H)，7.37-7.16(m，7H)，7.14-7.06(m，2H)，6.99(dd，J=6.6，3.1Hz，2H)，6.90-6.79(m，3H)， 3.50(s，2H)，3.21(s，2H)，2.75(d，J=13.8Hz，2H)，2.36-2.25(m，2H)，2.12-1.90(m，4H)。
步驟7：N-(3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(86)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0260-1028
N-(8-苄基-3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(92%，180mg，0.321mmol)在THF(1.6028mL)、乙醇(1.6028mL)和甲醇(20mL)的混合物中的懸浮液。將所得均質溶液用氬氣吹掃。加入鈀炭催化劑(10wt%，34mg，0.0321mmol)並將反應混合物在氫氣中攪拌過夜。通過矽藻土墊過濾溶液並將所得溶液減壓濃縮。將所得粗產物溶解在甲醇(20mL)中並用氬氣吹掃。加入鈀碳(10wt%，34mg，0.0321mmol)並將反應混合物在氫氣中攪拌24小時。通過矽藻土墊過濾溶液並將所得濾液減壓濃縮以提供固體。向固體加入二乙醚(3mL)以形成懸浮液，並加入2M HCl(1.6mL，3.21mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。將殘餘物過濾並用二乙醚洗滌，得到標題化合物的鹽酸鹽，為灰色固體(90mg，純度98.06%，產率61%，tr=1.28min)。LCMS(方法H)：m/z實測值427.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)8.48-9.19(m，2H)，8.30(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，6.86-6.92(m，3H)，3.95-4.28(m，2H)，2.98(br d，J=13.8Hz，2H)，2.52(br d，J=8.4Hz，2H)，2.21(br d，J=14.2Hz，2H)，1.98-2.10(m，2H)。
實施例51：N-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(87)
Figure 111104505-A0202-12-0261-1029
步驟1：1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0261-1030
在室溫下在氮氣中向1-苄基哌啶-4-腈(91%，224mg，1.02mmol)在無水甲苯(10.185mL)中的攪拌溶液加入2-溴-5-氯吡啶(98%，200mg，1.02mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴加入2M 1,1,1,3,3,3-六甲基二矽基氮烷鈉(disilazan-2-ide)(1.0mL，2.04mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅以達到pH=7，並加入EtOAc。將水層用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為10%(EtOAc的環己烷溶液)至30%的EtOAc的環己烷溶液通過矽膠(柱)快速層析法純化粗物質。將所需級分合併，並減壓濃縮，得到標題化合物，為無色固體(270mg，純度100%，產率85%，tr=0.55min)。LCMS(方法E)：m/z實測值312.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)8.69(d，J=2.2Hz，1H)，8.04(dd，J=8.6，2.6Hz，2H)，7.72-7.64(m，2H)，7.34(d，J=4.4Hz，6H)，7.32-7.22(m，2H)，3.57(s，3H)，2.94(dt，J=12.5，3.4Hz，4H)，2.33(ddd，J=12.2，10.8，3.8Hz，4H)，2.20- 2.05(m，7H)。
步驟2：1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0262-1031
在密封管中，將1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)哌啶-4-腈(100%，270mg，0.866mmol)在H2SO4(3.4685mL)和水(0.8671mL)中的混合物在65℃下攪拌過夜。將混合物倒入冰水中並用30% NaOH水溶液鹼化以達到pH=10-11。加入水和DCM以獲得兩個均質層並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到標題化合物，為白色粉末(276.3mg，純度98%，產率94.81%，tr=0.51min)。LCMS(方法E)：m/z實測值330.4[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ 8.58(d，J=2.5Hz，1H)，7.89(dd，J=8.6，2.6Hz，1H)，7.45(d，J=8.6Hz，1H)，7.37-7.19(m，5H)，7.09(s，1H)，7.02(s，1H)，3.39(s，2H)，2.43(s，2H)，2.30(dt，J=21.7，11.7Hz，4H)，2.06(s，2H)。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。
步驟3：1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)哌啶-4-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0262-1032
在密封管中裝入1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)哌啶-4-甲醯胺(275mg，0.834mmol)並將其溶解在乙腈(2.4mL)和水(2.4mL)中。向燒瓶中裝入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(96%， 381mg，0.850mmol)並將反應物在室溫下攪拌16小時，然後在40℃下攪拌4小時。在室溫下加入另外的[雙(三氟乙醯氧基)碘[苯(96%，374mg，0.834mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮並真空乾燥。將殘餘物溶解在Et2O中並加入2M HCl的Et2O溶液(4.2mL，8.34mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌18小時，過濾並用二乙醚洗滌並在50℃下真空乾燥4小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為米色粉末(245mg，純度49%，產率43%，tr=0.42min)。LCMS(方法D)：m/z實測值302.3[M+H]+。
步驟4：N-[1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0263-1033
向密封小瓶中裝入1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(50%，245mg，0.362mmol)、三乙胺(153μL，1.10mmol)和DMAP(8.8mg，0.0724mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(74μL，0.436mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和氯化銨水溶液(4mL)淬滅，然後加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。將水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為棕色粉末(51mg，純度84%，產率27%，tr=0.71min)。LCMS(方法E)：m/z實測值526.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ (ppm)8.20-8.14(m，1H)，7.60(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.36-7.22(m，9H)，3.41(s，2H)，2.46-2.20(m，6H)，2.05(s，2H)。
步驟5：N-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(87)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0264-1034
在氮氣中向1-氯乙基碳氯酸酯(99%，17μL，0.160mmol)在DCE(2mL)中的攪拌溶液加入N-[1-苄基-4-(5-氯-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(84%，50mg，0.0799mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在室溫下加入另外的1-氯乙基碳氯酸酯(99%，17μL，0.160mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。然後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(2mL)中並將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得固體在二氯甲烷中研磨，過濾，用二氯甲烷洗滌，並真空乾燥。使用梯度為2%至15%的氨甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化所得沉澱物。將殘餘物在2M氯化氫的二乙醚溶液(399μL，0.799mmol)中研磨，持續4小時，過濾，用二乙醚洗滌，並在50℃下真空乾燥20小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(8.7mg，純度96.2%，產率22%，tr=1.22min)。LCMS(方法H)：m/z實測值436[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.70(m，2 H)，8.58(s，1 H)，8.20(dd，J=2.5，0.6Hz，1 H)，7.58(dd，J=8.5，2.6Hz，1 H)，7.43(d，J=8.9Hz，2 H)，7.28(td，J=8.7，0.7Hz，3 H)，3.15(m，4 H)，2.53(br d，J=1.2Hz， 2 H)，2.19(m，2 H)。
實施例52：N-(4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(88)
Figure 111104505-A0202-12-0265-1035
步驟1：4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0265-1036
在氮氣中向密封小瓶中依次裝入4-氰基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(95%，300mg，0.884mmol)和4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0265-618
烷溶液(3.3mL，13.3mmol)在二乙醚(2.28mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將懸浮液過濾，用二乙醚(10mL)洗滌，並在50℃下真空乾燥7小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為米色粉末(271mg，純度80%，產率95%，tr=0.46min)。LCMS(方法E)：m/z實測值223.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)9.19(s，2H)，7.51-7.36(m，3H)，3.51(dt，J=13.6，3.2Hz，2H)，3.13(td，J=13.4，2.7Hz，2H)，2.55-2.52(m，2H)，2.40-2.26(m，2H)。
步驟2：1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0265-1037
在密封管中，在室溫下向4-(2,5-二氟苯基)哌啶 -4-腈鹽酸鹽(80%，265mg，0.820mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液加入溴甲苯(146μL，1.23mmol)和三乙胺(343μL，2.46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(3mL)淬滅，然後加入水(10mL)和DCM(10mL)。將水層用二氯甲烷(2×5mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過矽膠快速層析法純化粗產物使用梯度為0%至20%的乙酸乙酯的環己烷溶液，得到標題化合物，為無色油(278mg，純度100%，產率93%，tr=0.57min)。LCMS(方法E)：m/z實測值313.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.45-7.21(m，8H)，3.57(s，2H)，2.95(dt，J=12.7，3.2Hz，2H)，2.36(td，J=12.3，2.2Hz，2H)，2.24(dq，J=13.3，2.7Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)。
步驟3：1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0266-1038
在圓底燒瓶中，將1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-腈(86%，278mg，0.765mmol)在H2SO4(3mL)和水(0.76μL)中的混合物在65℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰水中並用30% NaOH水溶液鹼化以達到pH=10-11。加入水和DCM以獲得兩個均質層並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為白色膠狀物(278mg，純度81%，產率89%，tr=0.50min)。LCMS(方法E)：m/z實測值331.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.36-7.11(m，8H)，6.95(d，J=13.2Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.46(s，1H)，2.43-2.29(m，5H)，1.95 (ddd，J=13.0，9.2，3.6Hz，2H)。產物無需進一步純化即可用於下一步。
步驟4：1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0267-1039
向密封管中裝入1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-甲醯胺(81%，278mg，0.682mmol)，然後加入乙腈(1.931mL)和水(1.931mL)。接下來，加入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(96%，311mg，0.695mmol)，並將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發乙腈，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)、水(5mL)和二氯甲烷(10mL)。將水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物溶解在二乙醚(4mL)中，並加入2M氯化氫的Et2O溶液(3.4mL，6.82mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，過濾，用二乙醚洗滌並在50℃下真空乾燥3天，得到標題化合物的鹽酸鹽，為灰白色粉末(293mg，純度70%，產率100%，tr=0.40min)。LCMS(方法E)：m/z實測值303.4[M+H]+。
步驟5：N-[1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0267-1040
向密封小瓶中依次裝入1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(100%，290mg，0.959mmol)、N,N-二甲 基吡啶-4-胺(99%，24mg，0.192mmol)和三乙胺(0.53mL，3.84mmol)在DCM(9mL)中的溶液。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，0.25mL，1.44mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和氯化銨水溶液淬滅。分離各層。將水層用二氯甲烷萃取一次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。在0℃下將所得黃色油在最少量的MeOH中研磨。過濾沉澱物，用MeOH洗滌兩次，並在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物，為白色粉末(106.6mg)。將濾液減壓濃縮並使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併並濃縮。將固體在45℃下真空乾燥18小時，得到標題化合物，為灰白色固體(153mg，純度100%，產率30.3%，tr=0.72min)。LCMS(方法E)：m/z實測值527.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)8.20(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.37-7.20(m，7H)，7.09(ddd，J=9.8，6.3，3.2Hz，1H)，6.90(ddt，J=10.6，7.1，3.2Hz，1H)，6.51(ddd，J=11.6，9.0，4.8Hz，1H)，3.46(s，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.51-2.38(m，4H)，1.90(s，2H)。
步驟6：N-(4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(88)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0268-600
在氮氣中向N-[1-苄基-4-(2,5-二氟苯基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(260mg，0.494mmol)在DCE(1.5094mL)中的攪拌懸浮液加入1-氯乙基碳氯酸酯(95%，112μL，0.988mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將 懸浮液減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(1.5094mL)中並將混合物在65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得的灰白色固體在二氯甲烷和甲醇(95：5，10mL)的混合物中研磨1小時，然後將所得白色粉末過濾並用DCM洗滌兩次並在45℃下真空乾燥約72小時。將白色粉末與二乙醚(4mL)一起研磨，然後加入2M HCl(2.0mL，4.00mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾並在45℃下真空乾燥過夜，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(88mg，純度95.84%，產率36.6%，tr=1.23min)。LCMS(方法C)：m/z實測值437[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)8.86(br s，2H)，8.60(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.13(ddd，J=9.8，6.4，3.2Hz，1H)，6.95(ddt，J=8.9，7.3，3.5Hz，1H)，6.55(ddd，J=11.7，9.0，4.8Hz，1H)，3.23(br d，J=6.6Hz，4H)，2.67(br d，J=12.7Hz，2H)，2.02-2.15(m，2H)。
實施例53：N-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(89)
Figure 111104505-A0202-12-0269-601
步驟1：1-(3,4-二氯苯基)環丙-1-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0269-602
在乾燥的三頸圓底燒瓶中，在-70℃下在氬氣中向3,4-二氯苄腈(98%，200mg，1.14mmol)在二乙醚(12mL)中的攪拌溶液加入Ti(O-iPr)4(371μL，1.25mmol)和3M乙基溴化鎂(0.76mL，2.28mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌10min，並且然後升溫至室溫並在室溫下攪拌1小時。然 後將BF3˙OEt(281μL，2.28mmol)加入混合物中，並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用酸化1M HCl水溶液(3.5mL)並加入Et2O(10mL)。將10%的NaOH水溶液(11mL)加入所得物以澄清相，並將水相用Et2O萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0.2%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為橙色油(48.8mg，純度85%，產率18%，tr=0.53min)。LCMS(方法E)：m/z實測值202.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：7.61(d，J=2.3Hz，1H)，7.49(d，J=8.5Hz，1H)，7.19(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，2.45(s，2H)，1.01(d，J=8.2Hz，2H)，0.95(d，J=8.2Hz，2H)。
步驟2：N-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(89)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0270-603
在密封管中，將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(97%，38μL，0.217mmol)加入1-(3,4-二氯苯基)環丙胺(85%，47mg，0.196mmol)和Et3N(82μL，0.588mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液。將溶液在室溫下攪拌18小時。在室溫下加入另外的Et3N(27μL，0.196mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(97%，17μL，0.0980mmol)並將反應混合物攪拌18小時。加入水(5mL)，並用DCM(2×10mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為5%至40%的乙酸乙酯的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色固體(37.6mg，純度 99.31%，產率45%，tr=2.74min)。LCMS(方法H)：m/z實測值424.1[M-H]-；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.71-9.29(m，1H)，7.60-7.71(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.30(d，J=8.6Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.07(dd，J=8.3，2.2Hz，1H)，1.05-1.23(m，4H)。
實施例54：N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(90)
Figure 111104505-A0202-12-0271-604
步驟1：3-羥基-3-苯基哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0271-605
在三頸圓底燒瓶中，在3℃下在氮氣中向3M苯基溴化鎂的Et2O溶液(1.7mL，5.10mmol)在無水THF(8mL)中的攪拌溶液逐滴加入3-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(98%，0.83mL，4.20mmol)在無水THF(5.5mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌過夜。向反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液(10mL)並加入EtOAc(10mL)。分離各層。將水層用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物(1.38g)置於DCM(0.7mL，5V)中，並進行超音波處理。將所得均質溶液分批加入27mL戊烷(20V)中並研磨混合物。在觀察到沉澱之後將均質混合物攪拌1小時。然後過濾固體並用戊烷洗滌，在烘箱中在45℃下真空乾燥，得到預期的化合物，為黃色固體(961mg，純度90%，產率66%，tr=0.89min)。LCMS(方法D)：m/z實測值312.2[M+H]+；1H-NMR (DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.56-7.49(m，2H)，7.39-7.29(m，7H)，7.28-7.18(m，1H)，5.08(d，J=12.4Hz，3H)，3.96(d，J=13.2Hz，1H)，3.74(d，J=13.2Hz，1H)，3.23(dd，J=33.2，15.0Hz，1H)，3.11-2.82(m，1H)，2.05-1.82(m，2H)，1.72(d，J=12.9Hz，1H)，1.46(d，J=12.3Hz，1H)。
步驟2：3-[(2-氯乙醯基)胺基]-3-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0272-606
在0℃下向圓底燒瓶中裝入3-羥基-3-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯(90%，961mg，2.78mmol)在DCM(4.8mL)和2-氯乙腈(5.3mL，83.3mmol)中的溶液。逐滴加入三氟乙酸(5.3mL，69.4mmol)，持續1小時，並將反應物在0℃下攪拌6小時。將反應混合物倒入冰中並用飽和碳酸氫鈉水溶液(pH=9)淬滅。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物，為黃色油(1.063g，純度50%，產率50%，tr=0.91min)。LCMS(方法D)：m/z實測值387.2min[M+H]+。粗產物無需進一步純化即可使用。
步驟3：3-胺基-3-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0272-607
向圓底燒瓶中裝入3-[(2-氯乙醯基)胺基]-3-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯(50%，1.06g，1.37mmol)在EtOH(12.5mL)和AcOH(2.5mL)(比為5：1)混合物中的溶液，並加入硫 脲(0.14g，1.79mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在室溫下攪拌2天，然後在80℃下加熱5小時，並冷卻至室溫。將混合物在DCM中稀釋，並加入飽和Na2CO3水溶液直到達到pH=9。將水層用DCM萃取兩次並將合併的有機層用鹽水洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。將所得膠狀物溶解在Et2O中並加入2M HCl的Et2O溶液(6.9mL，13.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將形成的沉澱物過濾，用Et2O洗滌並在45℃下真空乾燥2小時。將最少量的甲醇加入固體。將所得均質溶液加入大量的Et2O，並將混合物在室溫下攪拌4小時。將形成的沉澱物過濾，用Et2O洗滌並在45℃下真空乾燥過夜，得到標題化合物的鹽酸鹽，為米色固體(372mg，純度98%，產率77%，tr=0.60min)。LCMS(方法D)：m/z實測值311.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.60(s，3H)，7.61(d，J=7.4Hz，2H)，7.47-7.30(m，8H)，5.12(s，2H)，4.05(s，1H)，3.85(d，J=13.7Hz，1H)，3.55(s，1H)，3.38(td，J=8.3，4.0Hz，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.13(d，J=9.3Hz，1H)，1.81(s，1H)，1.47(s，1H)。
步驟4：3-苯基-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0273-608
向密封小瓶中裝入3-胺基-3-苯基-哌啶-1-羧酸苄酯鹽酸鹽(98%，150mg，0.424mmol)，N,N-二甲基吡啶-4-胺(10mg，0.0848mmol)和三乙胺(236μL，1.70mmol)在DCM (4mL)中的溶液。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(86μL，0.509mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌過夜。將反應混合物用DCM和飽和NH4Cl水溶液稀釋。分離各層。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並減壓濃縮。使用梯度為0%至2%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並濃縮。將所需級分合併並濃縮，得到標題化合物，為白色固體(150mg，純度97%，產率66%，tr=1.05min)。LCMS(方法E)：m/z實測值557.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.25(s，1H)，7.32(d，J=8.5Hz，7H)，7.23-7.13(m，2H)，7.10(s，2H)，6.98(t，J=7.2Hz，1H)，6.90(s，2H)，5.13(d，J=45.2Hz，2H)，4.49(d，J=13.5Hz，1H)，3.58(d，J=53.0Hz，2H)，3.22(s，1H)，2.22(s，1H)，2.09(s，1H)，1.64(s，1H)，1.14(s，1H)。
步驟5：N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(90)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0274-609
在配備機械攪拌器、溫度計和加料漏斗的四頸圓底燒瓶中，在室溫下在氮氣中加入3-苯基-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(97%，150mg，0.272mmol)在乾燥ACN(4mL)中的攪拌懸浮液。加入碘代(三甲基)矽烷(119μL，0.838mmol)，持續3min，將混合物在室溫下攪拌1.5小時，並濃縮。將2M HCl的Et2O溶液(777μL，1.55mmol)然後Et2O(2mL)加入殘餘物，並將懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。加入MeOH(124μL)並將混合物在室溫下 攪拌1小時並過濾。將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥過夜。將殘餘物溶解在MeOH(2mL)中，然後7N NH3的MeOH溶液(124μL)加入攪拌溶液中(從透明黃色變為無色溶液)。將獲得的溶液在室溫下攪拌2小時，並濃縮。將殘餘物加入水(3mL)、DCM(1.5mL)和MeOH(51μL)的攪拌混合物中。接下來，加入飽和Na2CO3水溶液(4mL)直到達到pH=8-9。將混合物在室溫下攪拌過夜並分離各層。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，使用分相器乾燥並真空濃縮以獲得標題化合物，為白色粉末(78mg，純度100%，產率72%，tr=0.64min)。LCMS(方法E)：m/z實測值401.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.90(s，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.21(dq，J=7.8，1.1Hz，2H)，7.15-7.05(m，2H)，7.03-6.91(m，3H)，3.18(dd，J=13.2，2.3Hz，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.73(d，J=13.2Hz，1H)，2.47(d，J=21.4Hz，2H)，2.08(s，1H)，1.89(ddd，J=13.5，11.0，3.7Hz，1H)，1.74-1.60(m，1H)，1.35(dd，J=11.2，6.7Hz，1H)。
在圓底燒瓶中，在室溫下向N-(3-苯基-3-哌啶基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(78mg，0.195mmol)在Et2O(2mL)中的攪拌溶液加入2M HCl的Et2O溶液(974μL，1.95mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液過濾，用Et2O洗滌並在45℃下真空乾燥過夜，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色固體(80mg，純度99.29%，產率94%，tr=1.21min)。LCMS(方法H)：m/z實測值401.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，600MHz)：δ(ppm)9.50(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.29(br s，1H)，7.34(d，J=8.1Hz，2H)，7.14(d，J=8.5Hz，2H)，6.97-7.03(m，3H)，6.92-6.96(m，2H)，4.07(br d，J=12.5Hz，1H)，3.38(br d，J=12.8Hz，1H)，3.24(br d，J=12.0Hz，1H)，2.90-2.96(m，1H)，2.44(br d，J=11.2Hz，1H)，2.05- 2.13(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)。
實施例55：N-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(91)
Figure 111104505-A0202-12-0276-610
步驟1：4-(5-氯-2-噻吩基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0276-611
在氬氣氣氛中向密封小瓶中裝入4-氰基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(370mg，1.27mmol)在無水DMF(7.3mL)中的溶液。在室溫下逐滴加入N-氯代琥珀醯亞胺(203mg，1.52mmol)在無水DMF(2.5mL)中的溶液並將反應混合物在室溫下在黑暗中攪拌3天。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)淬滅，加入水(2mL)和二氯甲烷(5mL)。將水層用二氯甲烷(2×5mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至20%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色油(360mg，純度99%，產率86%，tr=1.03min)。LCMS(方法D)；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.18-7.09(m，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.02(s，2H)，2.28(dq，J=13.5，2.8Hz，2H)，1.90(ddd，J=13.5，12.0，4.3Hz，2H)，1.42(s，9H)。
步驟2：4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0277-613
在氮氣中向密封小瓶中依次裝入4-(5-氯-2-噻吩基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(355mg，1.09mmol)和2M HCl的Et2O溶液(4.3mL，8.69mmol)在Et2O(3mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在室溫下加入另外的4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0277-830
烷溶液(4.1mL，16.3mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將懸浮液過濾，用Et2O(10mL)洗滌並在50℃下真空乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(254mg，純度100%，產率89%，tr=0.49min)。LCMS(方法E)：m/z實測值227.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)9.19(s，2H)，7.18(d，J=4.0Hz，1H)，7.16(d，J=4.0Hz，1H)，3.44(dt，J=13.8，3.7Hz，2H)，3.08(ddd，J=13.5，12.2，2.9Hz，2H)，2.60-2.51(m，4H)，2.31(ddd，J=14.2，12.2，4.0Hz，2H)。
步驟3：1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0277-614
在密封管中，在室溫下向4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-腈鹽酸鹽(254mg，0.965mmol)在DMF(2.3mL)中的攪拌溶液加入苄基溴(138μL，1.16mmol)和Et3N(404μL，2.90mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(3mL)淬滅，並加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。將水層用二氯甲烷(2×5mL)萃取。將合併的有機 層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至20%的乙酸乙酯的環己烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為無色油(285mg，純度100%，產率93%，tr=0.61min)。LCMS(方法E)：m/z實測值317.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.39-7.22(m，5H)，7.12(d，J=3.9Hz，1H)，7.10(d，J=3.9Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.89(dt，J=13.1，3.4Hz，2H)，2.35-2.20(m，4H)，2.04-1.92(m，2H)。
步驟4：1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0278-615
在0℃下在圓底燒瓶中，將1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-腈(270mg，0.852mmol)在H2SO4(3.6097mL)和水(0.9024mL)中的混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃並用30% NaOH水溶液鹼化以達到pH=11。加入水和DCM，並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為粉紅色膠狀物(152mg，純度75%，產率40%，tr=0.54min)。LCMS(方法E)：m/z實測值335.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.35-7.20(m，5H)，6.97(d，J=3.9Hz，1H)，6.82(d，J=3.8Hz，1H)，3.55(s，1H)，3.41(s，2H)，2.52(s，2H)，2.41-2.14(m，4H)，1.87(d，J=12.2Hz，2H)。該批料無需進一步純化即可用於下一步。
步驟5：1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0279-616
在密封管中裝入1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-甲醯胺(75%，150mg，0.336mmol)並將其溶解在ACN(1mL)和水(1mL)中。然後將[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(96%，154mg，0.343mmol)裝入反應容器中，並將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，並將水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取兩次。將合併的有機層減壓濃縮，然後加入Et2O(4mL)和2M HCl的Et2O溶液(0.93mL，1.86mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時，過濾並用Et2O洗滌並在50℃下真空乾燥20小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為米色粉末(145mg，純度30%，產率38%，tr=0.44min)。LCMS(方法E)：m/z 307.3[M+H]+。
步驟6：N-[1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0279-617
向密封小瓶中裝入1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(30%，137mg，0.120mmol)、三乙胺(100μL，0.718mmol)和DMAP(7.3mg，0.0599mmol)在DCM(2mL)中的溶液。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(61μL，0.359mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和氯化銨水溶液(4mL)淬滅。加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。將水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0%至5%的甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為米色粉末(38mg，純度100%，產率60%，tr=0.74min)。LCMS(方法E)：m/z實測值531.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.17(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.39-7.20(m，7H)，6.65(d，J=3.9Hz，1H)，6.60(d，J=3.9Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.42(s，5H)，2.27(d，J=13.6Hz，2H)，1.98(s，2H)。
步驟7：N-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(91)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0280-618
在氮氣中向1-氯乙基碳氯酸酯(99%，23μL，0.215mmol)在DCE(1.8mL)中的攪拌溶液加入N-[1-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(38mg，0.0716mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(1.8mL)中並將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得固體在二氯甲烷中研磨，過濾，用二氯甲烷洗滌並真空乾燥。使用梯度為2%至15%的氨甲醇的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化所得沉澱物。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(358μL，0.716mmol)中研磨16小時，過濾並用Et2O洗滌並在50℃下真空乾燥3天，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(15.7mg，純度99.2%，產率46%，tr=1.4min)。LCMS(方法H)：m/z實測值441.1 [M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 2.14(ddd，J=14.37，10.33，4.16Hz，2 H)2.50-2.53(m，2 H)3.12-3.23(m，4 H)6.61(d，J=3.91Hz，1 H)6.70(d，J=3.91Hz，1 H)7.35(d，J=8.01Hz，2 H)7.57(d，J=7.88Hz，2 H)8.55(br s，1 H)8.83(br s，2 H)。
實施例56：3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(92)
Figure 111104505-A0202-12-0281-619
步驟1：3-[[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0281-620
在密封管中，將鐵(50mg，0.895mmol)和NH4Cl(12mg，0.228mmol)在EtOH(1.1mL)和水(360μL)中的懸浮液在70℃下攪拌1小時。加入3-(4-氟苯基)-3-[[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(95mg，0.163mmol)並將混合物在80℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。將墊用DCM洗滌並將濾液用水和DCM稀釋。將水層用DCM萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(83mg，純度99%，產率91%，tr=0.95min)。LCMS(方法E)：m/z實測值554.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)： δ(ppm)8.40(s，1H)，7.45-7.24(m，5H)，7.18-7.03(m，2H)，6.95(ddd，J=8.5，3.2，1.6Hz，1H)，6.89-6.69(m，3H)，6.51(ddd，J=8.5，3.5，2.3Hz，1H)，5.65(d，J=2.9Hz，2H)，5.17-4.98(m，2H)，4.11(dd，J=16.9，11.2Hz，1H)，3.65-3.34(m，3H)，2.78-2.59(m，1H)，2.17(ddt，J=17.6，12.5，8.4Hz，1H)。
步驟2：3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(92)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0282-621
在氮氣中於密封管中，將碘代(三甲基)矽烷(63μL，0.445mmol)加入3-[[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]-3-(4-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(99%，83mg，0.148mmol)在乾燥乙腈(2mL)中的攪拌混合物。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後在0℃下攪拌。加入MeOH(72μL，1.78mmol)並將懸浮液在0℃下攪拌1小時並濃縮。使用梯度為1%至16%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分濃縮並溶解在MeOH中。逐滴加入HCl 2N的Et2O溶液並將混合物在室溫下攪拌1小時。將懸浮液過濾，將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(16.8mg，純度99.4%，產率24%，tr=1.03min)。LCMS(方法H)：m/z實測值420.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ 9.59-9.18(m，2H)，8.46(s，1H)，7.10(dd，J=8.5，5.3Hz，2H)，6.92(d，J=7.9Hz，1H)，6.79(t，J=8.7Hz，2H)，6.67(d，J=2.3Hz，1H)，6.48(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，5.97-5.13 (m，2H)，4.08(br dd，J=11.8，5.9Hz，1H)，3.36-3.31(m，3H)，2.88-2.75(m，1H)，2.13(dt，J=13.2，9.8Hz，1H)。
實施例57：3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(93)
Figure 111104505-A0202-12-0283-622
步驟1：3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0283-623
在配備溫度計、加料漏斗和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，在氮氣中，在室溫下攪拌鎂(266mg，10.9mmol)和晶體I2在乾燥THF(8.4mL)中的懸浮液。向加料漏斗裝入4-溴-1-氟-2-甲基苯(970μL，7.63mmol)在乾燥THF(3.6mL)中的溶液並將幾滴加入反應混合物中。將橙色懸浮液在65℃下攪拌直到變色，並逐滴加入剩餘的溶液。將混合物在65℃下攪拌1小時並冷卻至0℃。在0℃下，逐滴加入3-側氧吡咯啶-1-羧酸苄酯(1200mg，5.47mmol)在乾燥THF(3.6mL)中的溶液並將混合物在0℃下攪拌1小時。逐滴加入飽和NH4Cl水溶液，隨後逐滴加入EtOAc。將混合物在室溫下攪拌16小時以溶解剩餘的Mg，並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為2%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為無色油(1322mg，純度65%，產率48%，tr=0.91min)。LCMS(方法D)：m/z實測值330.3 [M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.46-7.27(m，7H)，7.09(ddd，J=9.8，8.6，3.8Hz，1H)，5.45(d，J=1.8Hz，1H)，5.16-5.04(m，2H)，3.65-3.41(m，4H)，2.24(t，J=2.5Hz，4H)，2.03(dt，J=12.9，6.7Hz，1H)。
步驟2：3-[(2-氯乙醯基)胺基]-3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0284-624
在圓底燒瓶中，在0℃下將2,2,2-三氟乙酸(7.8mL，0.102mol)逐滴加入3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸苄酯(1343mg，4.08mmol)和2-氯乙腈(7.7mL，0.122mol)在DCM(7.2016mL)中的攪拌溶液。將混合物在0℃下攪拌6小時，並倒入冰中。加入飽和Na2CO3水溶液直到pH=9並將混合物用DCM萃取兩次。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物的混合物，為油(1.4g，純度50%，產率43%，tr=0.91min)。LCMS(方法D)：m/z實測值405.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.76(d，J=3.7Hz，1H)，7.50-7.23(m，10H)，7.23-7.00(m，2H)，5.23-4.98(m，4H)，4.50(d，J=20.7Hz，1H)，4.30(d，J=23.7Hz，1H)，4.12-3.92(m，2H)，3.65(dd，J=25.9，11.3Hz，1H)，3.45(ddd，J=17.2，8.9，5.6Hz，2H)，2.70-2.52(m，1H)，2.39-2.13(m，4H)。
步驟3：3-胺基-3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0285-625
在密封管中，將硫脲(171mg，2.25mmol)加入3-[(2-氯乙醯基)胺基]-3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(50%，1.40g，1.73mmol)在EtOH(12.5mL)和AcOH(2.5mL)中的攪拌溶液中。將混合物在80℃下攪拌16小時，並倒入水中。加入飽和Na2CO3水溶液直到pH=9，並將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在Et2O+MeOH中，並加入2M HCl的Et2O溶液(8.6mL，17.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，並過濾和真空乾燥，得到標題化合物的鹽酸鹽，為米色固體(478mg，純度95%，產率76%，tr=0.62min)。LCMS(方法E)：m/z實測值329.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.71(s，3H)，7.52(d，J=5.9Hz，1H)，7.45-7.29(m，6H)，7.24(td，J=9.1，5.9Hz，1H)，5.13(d，J=2.3Hz，2H)，4.09(dd，J=11.9，6.8Hz，1H)，3.82-3.49(m，3H)，2.59(t，J=10.2Hz，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.27(t，J=2.5Hz，3H)。
步驟4：3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0285-626
在氮氣中於密封管中，將3-胺基-3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯鹽酸鹽(478mg，1.31mmol)、三乙 胺(913μL，6.55mmol)和4-二甲胺基吡啶(32mg，0.262mmol)在乾燥DCM(11mL)中的溶液在室溫下攪拌。接下來，逐滴加入3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(400mg，1.31mmol)並將混合物在40℃下攪拌16小時。將混合物用DCM和半飽和NaHCO3水溶液稀釋。將水層用DCM萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為20%至70%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色固體。(170mg，純度>90%，產率21%，tr=1.04min)。LCMS(方法D)：m/z實測值598.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.84(s，1H)，7.90(dd，J=8.8，2.2Hz，1H)，7.82-7.62(m，2H)，7.47-7.25(m，5H)，7.04-6.82(m，2H)，6.71(q，J=8.4Hz，1H)，5.11(d，J=2.3Hz，2H)，4.22(dd，J=17.4，11.2Hz，1H)，3.51(ddd，J=36.2，19.1，10.2Hz，3H)，2.78(s，1H)，2.29-2.08(m，1H)，1.99(dd，J=4.5，1.8Hz，3H)。
步驟5：N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-3-基]-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0286-627
在氮氣中於密封管中，將碘代(三甲基)矽烷(121μL，0.853mmol)加入3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(170mg，0.284mmol)在乾燥乙腈(3.4mL)中的攪拌混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時，並濃縮。使用梯度為1%至10%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純 化粗產物，得到標題化合物，為黃色固體(24mg，純度76%，產率13%，tr=0.67min)。LCMS(方法E)：m/z實測值464.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.95-7.62(m，2H)，7.48-7.17(m，1H)，7.12-6.82(m，2H)，6.80-6.60(m，1H)，3.72-3.41(m，1H)，3.11(dt，J=10.5，7.9Hz，1H)，2.98-2.78(m，2H)，2.60(ddd，J=11.8，7.8，3.6Hz，1H)，2.08-1.87(m，3H)。
步驟6：3-胺基-N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(93)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0287-628
在密封管中，將鐵(16mg，0.285mmol)和NH4Cl(3.9mg，0.0725mmol)在EtOH(350μL)和水(115μL)中的懸浮液在70℃下攪拌1小時。加入N-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)吡咯啶-3-基]-3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(24mg，0.0518mmol)在EtOH(350μL)中的的溶液並將混合物在80℃下攪拌45min。使混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。將墊用EtOH和DCM洗滌，將濾液濃縮。將殘餘物溶解在DCM和水中，並用DCM萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為2%至20%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化殘餘物。將所需級分濃縮並將Et2O加入殘餘物中。將2N HCl的Et2O溶液加入殘餘物中並將懸浮液在室溫下攪拌16小時，並過濾。將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥16小時，得到標題化合物，為白色粉末(5mg，純度95.5%，產率19%，tr=1.22min)。LCMS(方法H)：m/z實測值434.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO- d 6，500MHz)：δ(ppm)8.87-9.25(m，2H)，7.59-7.84(m，2H)，7.36(br d，J=8.3Hz，2H)，7.00-7.27(m，4H)，3.12-3.55(m，4H)，2.51-2.80(m，2H)，1.72-2.25(m，2H)。
實施例58：N-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(94)
Figure 111104505-A0202-12-0288-629
步驟1：4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0288-630
在氮氣中於圓底燒瓶中，將4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(500mg，1.88mmol)和三乙胺(1.0mL，7.51mmol)在MeOH中(5mL)的溶液在0℃下攪拌。逐滴加入氯甲酸苄酯(265μL，1.88mmol)並將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用半飽和NaHCO3和DCM稀釋。將水層用DCM萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為0.4%至5%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為無色油(150mg，純度98%，產率21%，tr=1.7min)。LCMS(方法E)：m/z實測值364.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.65(t，J=8.7Hz，1H)，7.44-7.26(m，7H)，5.50(s，1H)，5.11(s，2H)，4.00-3.86(m，2H)，3.26(d，J=23.4Hz，2H)，2.03(td，J=13.1，4.8Hz，2H)，1.59(d，J=13.3Hz，2H)。
步驟2：4-[(2-氯乙醯基)胺基]-4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0289-631
在氮氣中於密封管中，在0℃下將TFA(789μL，10.3mmol)加入4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯(150mg，0.412mmol)和2-氯乙腈(783μL，12.4mmol)在乾燥DCM(730μL)中的攪拌溶液。將混合物在0℃下攪拌7小時然後在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入冰中，並加入飽和Na2CO3水溶液直到pH=10。將混合物用DCM萃取兩次並將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為無色油(175mg，純度80%，產率77%，tr=0.95min)。LCMS(方法E)：m/z實測值439.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.58(s，1H)，7.46-7.29(m，7H)，7.24(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.09(s，2H)，3.92(d，J=13.5Hz，2H)，3.16(s，2H)，2.45(d，J=13.3Hz，2H)，1.88(td，J=13.0，4.4Hz，2H)。
步驟3：4-胺基-4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0289-632
在密封管中，將4-[(2-氯乙醯基)胺基]-4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯(175mg，0.398mmol)在EtOH (2.6mL)和AcOH(530μL)中的溶液在室溫下攪拌。加入硫脲(39mg，0.518mmol)，將混合物在80℃下攪拌16小時，並倒入冰中。加入飽和Na2CO3水溶液直到pH=9，並將混合物用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為橙色油(120mg，純度90%，產率83%，tr=0.65min)。LCMS(方法E)：m/z實測值363.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)7.63(dd，J=9.3，8.6Hz，1H)，7.44-7.19(m，7H)，5.10(s，2H)，3.82(d，J=13.3Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.47-2.06(m，2H)，2.06-1.92(m，2H)，1.58(d，J=13.1Hz，2H)，1.30-1.13(m，1H)。
步驟4：4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0290-633
在氮氣中於密封管中，將4-胺基-4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶-1-羧酸苄酯(115mg，0.317mmol)、三乙胺(221μL，1.58mmol)和4-二甲胺基吡啶(7.7mg，0.0634mmol)在乾燥DCM(2mL)中的溶液在室溫下攪拌。逐滴加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(98%，84mg，0.317mmol)並將混合物在40℃下攪拌16小時。將混合物用DCM和半飽和NaHCO3稀釋。將水層用DCM萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為20%至70%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為 白色固體(60mg，純度99%，產率31%，tr=1.08min)。LCMS(方法E)：m/z實測值609.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.84(s，1H)，7.90(dd，J=8.8，2.2Hz，1H)，7.82-7.62(m，2H)，7.47-7.25(m，5H)，7.04-6.82(m，2H)，6.71(q，J=8.4Hz，1H)，5.11(d，J=2.3Hz，2H)，4.22(dd，J=17.4，11.2Hz，1H)，3.51(ddd，J=36.2，19.1，10.2Hz，3H)，2.78(s，1H)，2.29-2.08(m，1H)，1.99(dd，J=4.5，1.8Hz，3H)。
步驟5：N-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(94)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0291-634
在氮氣中將碘代(三甲基)矽烷(44μL，0.307mmol)加入4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(60mg，0.102mmol)的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時並減壓濃縮。將殘餘物溶解在ACN中並濃縮。將殘餘物溶解在DCM/MeOH 9/1和半飽和Na2CO3水溶液中。將有機層用半飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將Et2O加入殘餘物，隨後加入2N HCl的Et2O溶液。將懸浮液在室溫下攪拌16小時，並過濾。將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(31mg，純度96.5%，產率59%，tr=1.45min)。LCMS(方法H)：m/z實測值453.1[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ 8.75(br s，2H)，8.61(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.35-7.29 (m，1H)，7.27(d，J=8.1Hz，2H)，7.15(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，6.61(dd，J=12.0，2.2Hz，1H)，3.28-3.16(m，4H)，2.74-2.62(m，2H)，2.15-1.96(m，2H)。
實施例59：N-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(95)
Figure 111104505-A0202-12-0292-635
步驟1：1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-4-腈的合成
Figure 111104505-A0202-12-0292-636
在密封管中，在室溫下在氮氣中向1-苄基哌啶-4-腈(300mg，1.50mmol)在無水甲苯(14.979mL)中的攪拌溶液加入2-溴-5-氯-3-氟吡啶(98%，322mg，1.50mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，並逐滴加入1M 1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷鈉(NaHMDS)(3.0mL，3.00mmol)。將溶液在0℃下攪拌1小時，然後用飽和NH4Cl水溶液淬滅以達到pH=7並加入DCM。將水層用DCM萃取。將合併的有機層通過分相器過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至6%的MeOH的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物。將所需級分合併並減壓濃縮，得到標題化合物，為淺黃色固體(222mg，純度96%，產率43%，tr=0.57min)。LCMS(方法E)：m/z實測值330.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.58(dd，J=2.1，0.9Hz，1H)，8.24(dd，J=11.2，2.0Hz，1H)，7.33 (d，J=4.9Hz，4H)，7.30-7.22(m，1H)，3.56(s，2H)，2.98-2.89(m，2H)，2.36(td，J=11.9，2.9Hz，2H)，2.25-2.10(m，4H)。
步驟2：1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-4-甲醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0293-637
在圓底燒瓶中，將1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-4-腈(282mg，0.855mmol)在H2SO4(3.425mL)和水(0.8563mL)中混合物在65℃下攪拌3.5小時。將混合物倒入冰水中並用30% NaOH水溶液鹼化(約10mL)以達到pH=10(沉澱)。加入水和DCM並將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，通過分相器過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為白色粉末(247mg，純度95%，產率79%，tr=0.50)。LCMS(方法E)：m/z實測值348.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.51(dd，J=2.1，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J=11.2，2.1Hz，1H)，7.34-7.20(m，5H)，6.98(d，J=12.5Hz，2H)，3.37(s，2H)，2.52(d，J=4.0Hz，1H)，2.48(s，1H)，2.29(dd，J=11.3，5.7Hz，2H)，2.20(t，J=5.5Hz，4H)。
步驟3：1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-4-胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0293-638
在圓底燒瓶中，將1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-4-甲醯胺(247mg，0.710mmol)在乙腈(1.6423mL)和 水(1.6423mL)中的溶液在室溫下攪拌。加入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(96%，324mg，0.724mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜，然後將ACN蒸發。加入1N HCl水溶液並將混合物用DCM洗滌兩次。將飽和Na2CO3水溶液加入水層，直到pH=10。將水層用DCM萃取三次，將合併的有機層用鹽水洗滌，通過分相器過濾並減壓濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油(205mg，純度91%，產率82%，tr=0.42min)。LCMS(方法D)：m/z實測值320.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.47-8.42(m，1H)，7.98(dd，J=11.9，2.1Hz，1H)，7.33-7.28(m，4H)，7.23(ddd，J=8.6，5.6，2.5Hz，1H)，3.46(s，2H)，2.56(td，J=10.8，2.9Hz，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.16(ddd，J=13.8，10.3，3.9Hz，2H)，1.99(d，J=34.5Hz，2H)，1.67(dt，J=13.1，3.2Hz，2H)。
步驟4：N-[1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺的合成
Figure 111104505-A0202-12-0294-639
在密封小瓶中，向1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)哌啶-4-胺(200mg，0.625mmol)在DCM(4.1693mL)中的攪拌溶液依次加入三乙胺(0.26mL，1.88mmol)和DMAP(7.6mg，0.0625mmol)。然後將4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.13mL，0.754mmol)加入反應混合物中並將其在40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用半飽和Na2CO3水溶液淬滅。分離各層。將水層用DCM萃取一次。將合併的有機層通過分相器過濾並減壓濃縮。使用梯度為2%至10%的MeOH的DCM 溶液通過快速矽膠層析法純化粗物質，得到預期的化合物，為灰白色粉末(250mg，純度98%，產率72%，tr=0.71min)。LCMS(方法E)：m/z實測值544.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ(ppm)8.37(s，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.46(dd，J=11.4，2.1Hz，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.27-7.20(m，3H)，3.40(s，2H)，2.36(d，J=46.7Hz，6H)，2.10(s，2H)。
步驟5：N-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(95)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0295-640
在氮氣中向N-[1-苄基-4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-4-哌啶基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(250mg，0.460mmol)在DCE(5.7449mL)中的攪拌溶液加入1-氯乙基碳氯酸酯(99%，100μL，0.919mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(5.7449mL)中並將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將固體用最少量的MeOH洗滌兩次。將濾液和固體合併，真空濃縮並使用梯度為2%至15%的MeOH(0.7N NH3)的二氯甲烷溶液通過矽膠快速層析法純化。將殘餘物在2M HCl的Et2O溶液(2.3mL，4.60mmol)中研磨，持續4小時，過濾並用二乙醚洗滌並在40℃下真空乾燥20小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(135mg，純度98.77%，產率60%，tr=1.3min)。LCMS(方法H)：m/z實測值454.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm) 8.80(br s，2H)，8.76(s，1H)，8.35(s，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.34(d，J=8.6Hz，2H)，3.16(br s，4H)，2.52-2.58(m，2H)，2.17-2.33(m，2H)。
實施例60：N'-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺(96)
Figure 111104505-A0202-12-0296-641
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-[[N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0296-642
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯亞磺醯胺(250mg，0.666mmol)在四氯甲烷(2.5mL，26.0mmol)中的攪拌溶液加入次氯酸三級丁酯(0.11mL，0.932mmol)。將反應混合物在0℃下在黑暗中攪拌2小時。將溶液在20℃下減壓濃縮。在氮氣中將殘餘物溶解在無水THF(2.0833mL)中，並依次加入4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(228mg，0.733mmol)、DIPEA(349μL，2.00mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(99%，8.2mg，0.0666mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌過夜。 將反應混合物冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅，並加入EtOAc(20mL)。將水層用EtOAc(20mL)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使用梯度為0.4%至5%的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色泡沫(235mg，純度89%，產率46%，tr=1.12min)。LCMS(方法D)：m/z實測值684.5[M+H]+；1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)7.81(d，J=9.0Hz，2H)，7.60-7.32(m，5H)，7.26-7.22(m，2H)，7.02-6.96(m，1H)，6.75(d，J=8.3Hz，1H)，6.61(d，J=2.2Hz，1H)，6.47(d，J=8.0Hz，1H)，3.74-3.68(m，6H)，3.64(s，3H)，3.40(s，2H)，2.22(d，J=13.0Hz，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.39(s，9H)。
步驟2：3-(4-氯苯基)-3-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]吡咯啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0297-643
在圓底燒瓶中，在0℃下在氮氣中向4-(4-氯苯基)-4-[[N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-S-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(278mg，0.407mmol)在乙腈(5.2899mL)和水(2.645mL)的混合物中的攪拌溶液加入(NH4)2Ce(NO3)6(542mg，0.988mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮並使用梯度為0%至6% 的MeOH(0.7N NH3)的DCM溶液通過矽膠快速層析法純化。將所需級分合併並濃縮。將所得黃色黏性固體在二乙醚中超音波處理並過濾，得到標題化合物，為白色固體(124mg，純度99%，產率40%，tr=0.96min)。LCMS(方法E)：m/z實測值534.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.09-6.35(m，9H)，4.59(s，1H)，3.70(d，J=39.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.64(d，J=24.5Hz，1H)，2.21(s，1H)，1.60(d，J=93.6Hz，2H)，1.40(s，9H)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]哌啶-4-胺(96)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0298-644
在室溫下在氮氣中向4-(4-氯苯基)-4-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯亞胺基]胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(99%，88mg，0.163mmol)在Et2O(1.6315mL)中的攪拌懸浮液加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0298-831
烷溶液(0.41mL，1.63mmol)。將獲得的溶液在室溫下攪拌3小時，然後加入另外的4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0298-832
烷溶液(0.41mL，1.63mmol)並將獲得的無色溶液在室溫下攪拌過夜。將獲得的白色懸浮液過濾，用二乙醚洗滌並在40℃下真空乾燥2天，並在55℃下真空乾燥1天，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(50.6mg，純度100%，產率70%，tr=1.32min)。LCMS(方法H)：m/z實測值434[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.87-9.25(m，2H)，7.59-7.84(m，2H)，7.36(br d，J=8.3Hz，2H)，7.00-7.27(m，4H)，3.12-3.55(m，4H)，2.51-2.80(m，2H)，1.72-2.25(m，2H)。
實施例61：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺(97)
Figure 111104505-A0202-12-0299-645
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0299-646
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(200mg，0.643mmol)、DMAP(16mg，0.129mmol)和三乙胺(359μL，2.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液。加入4-(三氟甲基)苯磺醯氯(98%，177mg，0.708mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(6mL)淬滅並加入水(3mL)和二氯甲烷(2mL)。通過使用分相器乾燥有機層並蒸發至乾燥。將粗產物沉澱在DCM(1mL)中，得到標題化合物，為白色粉末(160mg，純度100%，產率47.9%，tr=2.01min)。LCMS(方法G)：m/z實測值419.3[M-tBu-CO2+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.32(s，1H)，7.59(d，J=8.4Hz，2H)，7.45(d，J=8.2Hz，2H)，7.05(d，J=8.7Hz，2H)，6.92(d，J=8.7Hz，2H)，3.70(d，J=13.4Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.37(d，J=13.5Hz，2H)，1.73(t，J=10.5Hz，2H)。
步驟2：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺(97)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0300-647
在密封管中，向4-(4-氯苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(100%，160mg，0.308mmol)在Et2O(1.5mL)中的白色多相攪拌懸浮液加入2M HCl的Et2O溶液(4.6mL，9.25mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0300-833
烷溶液(1.2mL，4.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。在室溫下加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0300-834
烷溶液(0.39mL，1.54mmol)。將混合物在室溫下攪拌5天並且然後過濾並用Et2O(1mL)洗滌，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(109mg，純度100%，產率77.6%，tr=1.74min)。LCMS(方法H)：m/z實測值419[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ ppm 8.85(br s，2 H)8.63(br s，1 H)7.58(d，J=8.36Hz，2 H)7.44(d，J=8.22Hz，2 H)7.05(d，J=8.66Hz，2 H)6.94(d，J=8.80Hz，2 H)3.15-3.28(m，4 H)2.58(br d，J=13.50Hz，2 H)1.93-2.15(m，2 H)。
實施例62：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-磺醯胺(98)
Figure 111104505-A0202-12-0300-648
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)-1-二環 [1.1.1]戊基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0301-649
向密封小瓶中裝入4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(200mg，0.643mmol)、DMAP(16mg，0.129mmol)和三乙胺(359μL，2.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液。加入3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-磺醯氯(95%，175mg，0.708mmol)並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(6mL)淬滅並加入水(3mL)和二氯甲烷(2mL)。使用分相器乾燥有機層並蒸發至乾燥。使用梯度為0%至100%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色粉末(36mg，純度100%，產率11%，tr=1.95min)。LCMS(方法G)：m/z實測值409.2[M-CO2tBu+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 1.39(s，9 H)1.77-1.90(m，2 H)1.96(s，6 H)2.24-2.40(m，2 H)3.20-3.30(m，2 H)3.58(dt，J=13.51，4.00Hz，2 H)7.44-7.48(m，2 H)7.50-7.55(m，2 H)7.77(s，1 H)。
步驟2：N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-磺醯胺(98)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0301-650
在密封管中，向4-(4-氯苯基)-4-[[3-(三氟甲基)-1-二環[1.1.1]戊基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(36mg，0.0707mmol)在Et2O(1mL)中的白色均質攪拌溶液加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0302-835
烷溶液(0.35mL，1.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌5天。加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0302-836
烷溶液(0.35mL，1.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。在室溫下加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0302-837
烷溶液(0.21mL，0.849mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後加入4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0302-838
烷溶液(0.21mL，0.849mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾並用Et2O(1mL)洗滌，得到化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(15.5mg，純度99.2%，產率48.8%，tr=1.28min)。LCMS(方法H)：m/z實測值409.1[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)δ 8.75(br s，2H)，8.05(s，1H)，7.53(d，4H，J=2.7Hz)，3.1-3.3(m，4H)，2.5-2.6(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，1.96(s，6H)。
實施例63：3-胺基-N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(99)
Figure 111104505-A0202-12-0302-651
步驟1：4-(4-氯苯基)-4-[[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0303-652
在氮氣中於密封管中，將3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯氯(98mg，0.322mmol)加入4-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100mg，0.322mmol)、三乙胺(224μL，1.61mmol)和4-二甲胺基吡啶(7.9mg，0.0643mmol)在乾燥DCM(2mL)中的攪拌溶液中並在40℃下攪拌16小時。將混合物用DCM和半飽和NaHCO3稀釋。將水層用DCM萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠快速層析法純化粗產物使用梯度為0.4%至5%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液，得到標題化合物，為黃色固體(88mg，純度93%，產率43%，tr=1.06min)。LCMS(方法E)：m/z實測值480.3[M-CO2tBu+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.53(s，1H)，7.88(d，J=2.3Hz，1H)，7.72(dd，J=8.7，2.3Hz，1H)，7.65(dq，J=8.7，1.5Hz，1H)，7.17-7.06(m，2H)，7.04-6.95(m，2H)，3.69(d，J=13.5Hz，2H)，3.43-3.15(m，4H)，2.39(d，J=13.7Hz，2H)，1.76(t，J=11.7Hz，2H)，1.40(s，10H)。
步驟2：4-[[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0304-653
在密封管中，將鐵(43mg，0.776mmol)和氯化銨(11mg，0.198mmol)在EtOH(1mL)和水(500μL)中的懸浮液在70℃下攪拌1小時。加入4-(4-氯苯基)-4-[[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(93%，88mg，0.141mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，並將混合物在80℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。將墊用EtOH和DCM洗滌並將濾液濃縮。將殘餘物溶解在DCM和半飽和NaHCO3水溶液中並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為0.4%至6%的(MeOH+2% NH4OH)在DCM中的溶液通過矽膠快速層析法純化殘餘物，得到預期產物，為白色固體(65mg，純度98%，產率82%，tr=1.01min)。LCMS(方法E)：m/z實測值572.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.03(s，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.96(dd，J=8.5，1.6Hz，1H)，6.78(d，J=2.3Hz，1H)，6.52(dd，J=8.5，2.3Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.66(d，J=13.2Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.29(d，J=13.4Hz，2H)，1.69(t，J=12.7Hz，2H)，1.38(s，9H)。
步驟3：3-胺基-N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(99)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0305-654
在氮氣中於密封管中，將4M HCl的1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0305-840
烷溶液(591μL，2.36mmol)加入4-[[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(65mg，0.118mmol)在乾燥1,4-二
Figure 111104505-A0202-12-0305-841
烷(1mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時並濃縮。將殘餘物溶解在熱MeOH中並逐滴加入輕輕攪拌的Et2O。將獲得的懸浮液在室溫下攪拌1小時並過濾，將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥16小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(35mg，純度98.4%，產率59%，tr=1.25min)。LCMS(方法H)：m/z實測值450.1[M+H]+；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.54-8.73(m，2 H)8.24(s，1 H)7.11-7.15(m，2 H)7.05-7.09(m，2 H)6.93(dd，J=8.58，1.39Hz，1 H)6.73(d，J=2.35Hz，1 H)6.47(dd，J=8.51，2.35Hz，1 H)5.64(s，2 H)3.14-3.25(m，4 H)2.52(br d，J=1.61Hz，1 H)1.95-2.04(m，2 H)。
實施例64：N-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺(100)
Figure 111104505-A0202-12-0305-655
步驟1：4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0306-656
在配備溫度計的三頸圓底燒瓶中，在氮氣中，在-78℃下攪拌1-溴-4-(二氟甲基)苯(1.00g，4.83mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液。逐滴加入1.6M丁基鋰(3.3mL，5.31mmol)並將混合物在-78℃下攪拌1小時。逐滴加入4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(1.13g，4.83mmol)在乾燥THF(5mL)中的溶液並將混合物在-78℃下攪拌1小時，並在室溫下攪拌1小時。將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為5%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為黃色油。(1.44g，純度80%，產率66%，tr=0.89min)。LCMS(方法E)：m/z實測值362.4[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)7.62(d，J=8.0Hz，2H)，7.52(d，J=8.1Hz，2H)，7.42-7.28(m，6H)，7.00(t，J=56.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.11(d，J=12.2Hz，3H)，3.95(dd，J=12.4，4.0Hz，2H)，3.23(s，2H)，1.86(td，J=13.1，4.7Hz，2H)，1.60(d，J=13.2Hz，2H)。
步驟2：4-[(2-氯乙醯基)胺基]-4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0306-657
在氮氣下在圓底燒瓶中，將4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸苄酯(80%，1.44g，3.19mmol)和2-氯乙腈(6.1mL，95.6mmol)在乾燥DCM(8mL)中的溶液在0 ℃下攪拌。加入2,2,2-三氟乙酸(6.1mL，79.7mmol)並將綠色混合物在0℃下攪拌6小時，並在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入冰水中並加入飽和Na2CO3水溶液直到pH=9。將水層用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，為黃色油(1.67g，純度60%，產率71%，tr=0.89min)。LCMS(方法E)：m/z實測值437.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，500MHz)：δ(ppm)8.49(s，1H)，7.50(d，J=2.2Hz，4H)，7.41-7.29(m，7H)，7.00(t，J=56.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.13(s，2H)，3.94(d，J=13.2Hz，2H)，3.12(s，2H)，2.33(d，J=13.4Hz，2H)，1.84(td，J=13.1，4.5Hz，2H)。
步驟3：4-胺基-4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0307-658
在密封管中，將4-[(2-氯乙醯基)胺基]-4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸苄酯(1.67g，3.82mmol)在EtOH(25mL)和AcOH(5mL)中的溶液在室溫下攪拌。加入硫脲(378mg，4.97mmol)，將混合物在80℃下攪拌16小時，並倒入冰水中。加入飽和Na2CO3水溶液直到pH=9，並將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在Et2O/MeOH 95/5(15mL)中攪拌並逐滴加入2M HCl/Et2O(3.8mL，7.65mmol)。將獲得的懸浮液在室溫下攪拌64小時並過濾。將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥4小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為黃色粉末(790mg，純度100%，產率52%，tr=0.63min)。LCMS(方法D)：m/z實測值361.2[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.62(s，3H)，7.79(d，J=8.2Hz，2H)，7.69 (d，J=8.2Hz，2H)，7.43-7.27(m，5H)，7.09(t，J=55.7Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.81(d，J=13.7Hz，2H)，3.19(s，2H)，2.46(d，J=14.9Hz，2H)，2.07(t，J=10.8Hz，2H)。
步驟4：4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯的合成
Figure 111104505-A0202-12-0308-659
在氮氣中於密封管中，將4-胺基-4-[4-(二氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸苄酯鹽酸鹽(200mg，0.504mmol)、三乙胺(281μL，2.02mmol)和4-二甲胺基吡啶(12mg，0.101mmol)在乾燥DCM(4mL)中的溶液在室溫下攪拌。接下來，加入4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(86μL，0.504mmol)並將混合物在40℃下攪拌16小時。將混合物用DCM和半飽和NaHCO3水溶液稀釋。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用梯度為5%至50%的EtOAc的庚烷溶液通過矽膠快速層析法純化粗產物，得到標題化合物，為白色固體(210mg，純度100%，產率71%，tr=1.01min)。LCMS(方法E)：m/z實測值607.3[M+Na]+；1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ(ppm)8.29(s，1H)，7.43-7.27(m，7H)，7.27-7.11(m，6H)，6.84(t，J=55.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.89-3.71(m，2H)，3.31(s，3H)，2.41(d，J=13.6Hz，2H)，1.92-1.71(m，2H)。
步驟5：N-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4- (三氟甲氧基)苯磺醯胺(100)的合成
Figure 111104505-A0202-12-0309-660
在氮氣下在圓底燒瓶中，將碘代(三甲基)矽烷(51μL，0.359mmol)加入4-[4-(二氟甲基)苯基]-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(210mg，0.359mmol)在乾燥ACN(2mL)中的的攪拌溶液並將溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮並將殘餘物在DCM/MeOH 9/1(3mL)中研磨。將懸浮液在室溫下攪拌10min並過濾。將殘餘物用DCM洗滌並在45℃下減壓乾燥2小時。加入半飽和Na2CO3水溶液(10mL)並將懸浮液在室溫下攪拌16小時，並過濾。將殘餘物用水洗滌並在45℃下減壓乾燥4小時。加入Et2O/MeOH 95/5(2mL)和2M HCl/Et2O(198μL，0.395mmol)並將懸浮液在室溫下攪拌16小時。將懸浮液用Et2O(2mL)稀釋，過濾，將殘餘物用Et2O洗滌並在45℃下減壓乾燥64小時，得到標題化合物的鹽酸鹽，為白色粉末(87mg，純度99.5%，產率49%，tr=1.37min)。LCMS(方法H)：m/z實測值451.2[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.13(m，2 H)2.61(br d，J=13.45Hz，2 H)3.18-3.29(m，4 H)6.84(t，J=55.75Hz，1 H)7.12-7.16(m，2 H)7.16-7.20(m，2 H)7.20-7.24(m，2 H)7.33(d，J=7.80Hz，2 H)8.56(s，1 H)8.89(br s，2 H)。
實施例65：細胞活力測定
LNCaP細胞系
LNCaP細胞系用於細胞活力測定。LNCaP細胞 以每孔5000個細胞的密度接種在96孔板中。在鋪板24小時後，用1μM至80μM的遞增劑量的化合物1-100處理細胞。在48小時後，根據按照製造商的說明書，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)測定法(Promega)分析相對細胞數。
HCC1937細胞系
HCC1937細胞以每孔10,000個細胞的密度鋪板在96孔板中。在溫育過夜後，用以下濃度的化合物1-100處理細胞：80、40、20、10、5、2.5、1.25μM。在RPMI中通過連續稀釋從80mM的起始儲備液製備化合物濃度。在化合物處理48小時後，根據製造商的方案，使用Promega CellTiter 96水性一次增殖測定法(Promega G3582，MTS測定法)評估細胞活力。
用GraphPad Prism軟體分析細胞活力數據。使用對數(抑制劑)與響應-可變斜率(四個參數)並將底限制為零，對數值進行對數轉換和非線性回歸(曲線擬合)分析。結果在表35中提供。除非另有說明，否則表35中提供的GI50值對應於LNCaP細胞活力測定。
Figure 111104505-A0202-12-0310-661
Figure 111104505-A0202-12-0311-662
Figure 111104505-A0202-12-0312-663
Figure 111104505-A0202-12-0313-664
Figure 111104505-A0202-12-0314-665
Figure 111104505-A0202-12-0315-666
Figure 111104505-A0202-12-0316-667
Figure 111104505-A0202-12-0317-668
Figure 111104505-A0202-12-0318-669
Figure 111104505-A0202-12-0319-670
Figure 111104505-A0202-12-0320-671
Figure 111104505-A0202-12-0321-672
Figure 111104505-A0202-12-0322-673
Figure 111104505-A0202-12-0323-674
Figure 111104505-A0202-12-0324-675
 aGI50值對應於HCC1937細胞系測定法
以上描述的實施方式可以彼此任意組合使用。幾個實施方式可以組合在一起以形成另一個實施方式。與本發明相關的產品、方法或用途可以包括上文所述的實施方式中的至少一個。應當理解，上述益處和優點可以涉及一個實施方式或可以涉及幾個實施方式。實施方式不限於解決任何或所有所述問題的實施方式或具有任何或所有所述益處和優點的實施方式。將進一步理解，提及「一」項是指那些項次中的一項或多項。
對於本領域技術人員來說顯而易見的是，隨著技術的進步，本發明的基本思想可以以各種方式實施。因此， 本發明及其實施方式不限於上述實施例；相反，它們可以在權利要求的範圍內變化。
本文所使用的術語和表達被用作描述性的而非限制性術語，並且在使用這些術語和表達時無意排除所顯示和描述的特徵或其部分的任何等同物，但是應認識到，在本申請的實施方式的範圍內的各種修改都是可能的。因此，應當理解，雖然本申請描述了具體實施方案和可選特徵，但是本領域普通技術人員可以採用對本文公開的組成物、方法和概念的修改和變化，並且這樣的修改和變化被認為是在本申請的實施方式的範圍內。
列舉的實施方式
提供了以下示例性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要性級別：
實施方式1提供了一種式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物，其選自：
Figure 111104505-A0202-12-0325-676
 其中：
Ar是C6-C10芳基或C2-C10雜芳基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C10雜芳基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、鹵素、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
其中Ar中的每個C6-C10芳基、C2-C10雜芳基或C6-C10芳氧基取代基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
其中Ar的兩個鄰位取代基可以結合以提供與Ar稠合的5-至8-員環；
G是可選擇地經取代的C3-C8環烷基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、鹵素、OH、NH2，CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
其中G中的苯基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
其中G中的兩個取代基可以結合以提供與G中的C3-C8環烷基螺環、稠合或橋接的C3-C8環烷基；
R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0326-677
、
Figure 111104505-A0202-12-0326-681
、
Figure 111104505-A0202-12-0326-680
、
Figure 111104505-A0202-12-0326-679
、
Figure 111104505-A0202-12-0326-678
R2選自H、鹵素、可選擇地經取代的C1-C6烷基、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的C3-C6環烷基、可選擇地經取代的C2-C10雜環基、可選擇地經取代的C1-C6胺基烷基、可選擇地經取代的C1-C6烷氧基烷基、可選擇地經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇地經取代的C2-C6炔基、- C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)，
其中R2中的每個可選擇的取代基是選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-C(=O)ORa，-S(=O)2-C6-C10芳基和-S(=O)2-C2-C10雜芳基中的至少一個；
R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'各自獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C4鹵烷基、可選擇地經取代的C3-C8環烷基、可選擇地經取代的C2-C6雜環基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的苯氧基，
其中雜環基、苯基或苯氧基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個，
其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個成對取代基可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C3-C8環烷基和可選擇地經取代的C2-C10雜環基的部分，
其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C3-C8環烷基、可選擇地經取代的C2-C10雜環基和可選擇地經取代的苯基的部分；
其中選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8和R8’的兩個取代基，其被2至5個碳原子隔開，可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C4-C7環烷基和可選擇地經取代的C4-C8雜環基的部分；
R10選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的苄基、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb和-S(=O)2-可選擇地經取代的苯基，
其中苯基、苄基或-S(=O)2-苯基中的每個可選擇的取代基獨立地是選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基和-NH-C(=O)Ra中的至少一個；
R10’選自苯基、苄基和-C(=O)-C-1-C6烷基，其中R10’中的苄基或苯基被選自鹵素、C1-C3鹵烷基、OH和N(Ra)(Rb)中的至少一個取代基取代，並且其中R10’中的烷基被至少一個苯基取代基取代；
Y選自C(Ra)(Ra)、C=O、NR10、NR10’和O，
其中如果Y是C(Ra)(Ra)和R2是可選擇地經取代的苯基，則Ar包括被至少一個三氟甲氧基取代基取代的C6-C10芳基或C2-C10雜芳基；
Z選自C=O、NR10、NR10’、O和S；
RA是H或C1-C6烷基；
Ra的每次出現獨立地選自H、C1-C6烷基、苄基和C6-C10芳基；和
Rb的每次出現獨立地選自H、可選擇地經取代的C1-C6烷基、可選擇地經取代的苄基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的萘基，其中Rb中的C1-C6烷基、苄基、苯基或萘基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、CN、NO2、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個可選擇地經取代；
其中在(Ia)、(Ib)和(Ic)中，適用以下至少一項：
a)R2是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基 和C1-C6烷基的至少一個取代基可選擇地經取代；
b)R3和R3’中的至少一個是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基中的至少一個取代基取代；
c)R3、R3’、R4和R4’中的至少一個是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基的至少一個取代基可選擇地經取代，其中存在Y和Z中的一者，並且Y和Z中的一者選自C=O、NR10和O，其中R10選自H、C3-C6環烷基、苯基、可選擇地經取代的苄基、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb，-S(=O)2-可選擇地經取代的苯基；
d)選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的兩個成對取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基或C2-C6雜環基，其中環烷基或雜環基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個取代基取代，
e)選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基、C2-C10雜環基或苯基，其中環烷基、雜環基或苯基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個取代基取代；
f)選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的兩個成對取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基或C2-C6雜環基，和選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代 基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基、C2-C10雜環基或苯基，其中環烷基、雜環基或苯基中的每一個獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代；
g)Y是N(R10’)並且R4、R4’、R6和R6’中的每一個，如果存在的話，獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C4鹵烷基、苯基和苯氧基；
h)R2、R3、R3’、R4和R4’中的至少一個是可選擇地經取代的C3-C8環烷基或C2-C10雜環基，其中環烷基或雜環烷基中的每個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、ORa、N(Ra)(Rb)、C(=O)Ra和C(=O)ORa；和
i)R2選自可選擇地經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇地經取代的C2-C6胺基烷基和可選擇地經取代的C2-C6炔基，其中R2中的鹵烷基、胺基烷基和炔基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C6烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)(Ra)、S(=O)2-可選擇地經取代的苯基和S(=O)2-可選擇地經取代的C2-C10雜芳基中的至少一個。
實施方式2提供了實施方式1所述的化合物，其中式(I)的化合物選自：
Figure 111104505-A0202-12-0330-682
Figure 111104505-A0202-12-0331-683
Figure 111104505-A0202-12-0332-684
其中：
R9的每次出現獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基；和
n是選自0、1和2的整數。
實施方式3提供了實施方式1或2所述的化合物，其中RA選自H和Me。
實施方式4提供了實施方式1或3所述的化合物，其中R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0332-685
、
Figure 111104505-A0202-12-0332-686
、
Figure 111104505-A0202-12-0332-688
、
Figure 111104505-A0202-12-0332-689
Figure 111104505-A0202-12-0333-690
其中Ra1和Ra2各自獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基。
實施方式5提供了實施方式1-4中任一項所述的化合物，其中Ar選自
Figure 111104505-A0202-12-0333-692
、
Figure 111104505-A0202-12-0333-693
、
Figure 111104505-A0202-12-0333-694
、
Figure 111104505-A0202-12-0333-691
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自C1-C6烷基、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基和苯基。
實施方式6提供了實施方式1-3和5中任一項 所述的化合物，其中適用以下至少一項：
(a)該式(I)的化合物是式(Ia-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
(b)該式(I)的化合物是式(Ia-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H；
(c)該式(I)的化合物是式(Ia-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H；
(d)該式(I)的化合物是式(Ia-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H；
(e)該式(I)的化合物是式(Ia-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
(f)該式(I)的化合物是式(Ia-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(g)該式(I)的化合物是式(Ia-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(h)該式(I)的化合物是式(Ia-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H；
(i)該式(I)的化合物是式(Ib-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
(j)該式(I)的化合物是式(Ib-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H；
(k)該式(I)的化合物是式(Ib-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H；
(l)該式(I)的化合物是式(Ib-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H；
(m)該式(I)的化合物是式(Ib-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
(n)該式(I)的化合物是式(Ib-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(o)該式(I)的化合物是式(Ib-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(p)該式(I)的化合物是式(Ib-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H；
(q)該式(I)的化合物是式(Ic-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
(r)該式(I)的化合物是式(Ic-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H；
(s)該式(I)的化合物是式(Ic-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H；
(t)該式(I)的化合物是式(Ic-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H；
(u)該式(I)的化合物是式(Ic-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
(v)該式(I)的化合物是式(Ic-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(w)該式(I)的化合物是式(Ic-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(x)該式(I)的化合物是式(Ic-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H；
(y)該式(I)的化合物是式(Id-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
(z)該式(I)的化合物是式(Ie-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；和
(aa)該式(I)的化合物是式(If-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。
實施方式7提供了實施方式5-6中任一項所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，選自CF3、NH2，O(CH(CH3)2)、OCF3和
Figure 111104505-A0202-12-0336-695
實施方式8提供了實施方式1-7中任一項所述的化合物，其中Ar選自
Figure 111104505-A0202-12-0336-699
、
Figure 111104505-A0202-12-0336-701
、
Figure 111104505-A0202-12-0336-702
、
Figure 111104505-A0202-12-0336-698
實施方式9提供了實施方式1或2所述的化合物，其中G是：
Figure 111104505-A0202-12-0336-696
其中：
R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和可選擇地經取代的苯基，
其中苯基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個，和
其中R11和R13或R11和R13’可以可選擇地與它們所鍵合的原子結合以形成C3-C8環烷基。
實施方式10提供了實施方式9所述的化合物， 其中適用以下至少一項：
(a)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少一個是H；
(b)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少兩個是H；
(c)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少三個是H；
(d)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少四個是H；
(e)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少五個是H；
(f)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少六個是H；和
(a)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的每一個是H。
實施方式11提供了實施方式9或10所述的化合物，其中R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少一個是CF3。
實施方式12提供了實施方式1-2和10-11中任一項所述的化合物，其中G是
Figure 111104505-A0202-12-0337-704
。
實施方式13提供了實施方式1-3和5-12中任一項所述的化合物，其中R2選自：
-CH2F、-C(=O)OEt、Ph、
Figure 111104505-A0202-12-0337-705
、
Figure 111104505-A0202-12-0337-706
、
Figure 111104505-A0202-12-0337-703
Figure 111104505-A0202-12-0338-707
實施方式14提供了實施方式1-3和5-13中任一項所述的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少一個，如果存在的話，選自：
甲基、三氟甲基、羥基、氟、-C(=O)OMe、Ph、
Figure 111104505-A0202-12-0338-708
實施方式15提供了實施方式1-14中任一項所述的化合物，其中Y是NR10。
實施方式16提供了實施方式15所述的化合物，其中R10選自H、甲基、3-甲基丁基、三級丁基、環丙基、3-氧雜環丁烷基、-C(=O)CH2CH(CH3)2、-C(=O)Ot-Bu、S(=O)2Me、苄基、
Figure 111104505-A0202-12-0338-710
、
Figure 111104505-A0202-12-0338-711
、
Figure 111104505-A0202-12-0338-712
、
Figure 111104505-A0202-12-0338-714
、
Figure 111104505-A0202-12-0338-709
實施方式17提供了實施方式1-14中任一項所述的化合物，其中Y是NR10’。
實施方式18提供了實施方式17所述的化合物， 其中R10’選自
Figure 111104505-A0202-12-0339-720
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-721
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-722
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-723
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-715
實施方式19提供了實施方式1、3和9-12中任 一項所述的化合物，其中R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0339-716
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-717
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-719
、
Figure 111104505-A0202-12-0339-724
Figure 111104505-A0202-12-0340-725
Figure 111104505-A0202-12-0341-726
實施方式20提供了一種式(II)的化合物，或其 鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物，其選自：
Figure 111104505-A0202-12-0342-727
 其中：
Ar是C6-C10芳基或C2-C10雜芳基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C10雜芳基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、鹵素、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
其中Ar中的每個C6-C10芳基、C2-C10雜芳基或C6-C10芳氧基取代基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
其中Ar的兩個鄰位取代基可以結合以提供與Ar稠合的5-至8-員環；
RA是H或C1-C6烷基；和
R1選自
Figure 111104505-A0202-12-0342-728
、
Figure 111104505-A0202-12-0342-729
、
Figure 111104505-A0202-12-0342-730
、
Figure 111104505-A0202-12-0342-731
、
Figure 111104505-A0202-12-0342-733
Figure 111104505-A0202-12-0343-734
Figure 111104505-A0202-12-0344-735
Figure 111104505-A0202-12-0345-736
實施方式21提供了實施方式20所述的化合物，其中RA是H或Me。
實施方式22提供了實施方式20或21所述的化合物，其中Ar選自
Figure 111104505-A0202-12-0345-739
、
Figure 111104505-A0202-12-0345-738
、
Figure 111104505-A0202-12-0345-737
、
Figure 111104505-A0202-12-0346-740
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自C1-C6烷基、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2，C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基和苯基。
實施方式23提供了實施方式20-22中任一項所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，選自CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3
Figure 111104505-A0202-12-0346-741
實施方式24提供了實施方式20-23中任一項所述的化合物，其中Ar選自
Figure 111104505-A0202-12-0346-744
、
Figure 111104505-A0202-12-0346-743
、
Figure 111104505-A0202-12-0346-742
實施方式25提供了實施方式1所述的化合物，其選自：
N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-乙氧基-4-羥基苄基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(3-氟-4-甲氧苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環戊基)丙酸甲酯；
N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-甲氧苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3,5-二甲基-N-((1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環己基)甲基)異
Figure 111104505-A0202-12-0348-842
唑-4-磺醯胺；
N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
N-(2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯；
N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(4-氯苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-苯基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
N-(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
N-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
外消旋N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N'-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；
N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-磺醯胺；
3-胺基-N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
N-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
實施方式26提供了實施方式1所述的化合物，其選自：
(R)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3S)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-((1R,2R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
4-((1R,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
(R)-三級丁基2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸酯；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4- (三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-((2R,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3S)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6R,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6R,7S)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3R)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2R,3S)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-苄基3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；
N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
(R)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N’-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N’-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-((3R,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3R,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-((S)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
(R)-3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
實施方式27提供了實施方式1所述的化合物，其選自：
(S)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3S)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-((1S,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
4-((1S,2R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
(S)-三級丁基2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸酯；
(S)-N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
N-((2S,3S)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6S,7S)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((6S,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3S)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯 胺；
N-((1S,2R)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-苄基3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3S,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯 磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
(S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((3S,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺 醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-((S)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
(S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
(S)-3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
實施方式28提供了一種化合物，其選自：
N-(4-((4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙醯胺；
1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1R,2R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1R,2S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1S,2S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
(1S,2R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
N-(2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
(R)-4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
(S)-4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
N-(2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1R,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
N-((1S,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
(R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚- 1-羧酸乙酯；
(S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
3,5-二甲基-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)金剛烷-1-羧酸甲酯；
N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(R)-N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
(S)-N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4R,6R)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4R,6S)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
4-(三氟甲氧基)-N-((4S,6S)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；和
4-(三氟甲氧基)-N-((4S,6R)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
實施方式29提供了一種醫藥組成物，其包括至少一種實施方式1-28中任一項所述的化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。
實施方式30提供了一種治療、預防和/或減輕受試者中的PP2A相關疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的實施方式1-28中任一項所述的化合 物或實施方式29所述的醫藥組成物。
實施方式31提供了實施方式30所述的方法，其中PP2A相關疾病是選自癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和心臟肥大中的至少一種。
實施方式32提供了實施方式30或31所述的方法，其中受試者是哺乳動物。
實施方式33提供了實施方式32所述的方法，其中哺乳動物是人。
本文引用的每篇專利、專利申請和出版物的公開內容均通過引用以其整體併入本文。儘管已經參照具體實施方式公開了本發明，但是顯然本領域技術人員可以設計出本發明的其他實施方式和變型而不背離本發明的真實精神和範圍。所附權利要求旨在被解釋為包括所有這樣的實施方式和等效變型。
Figure 111104505-A0202-11-0002-1041

Claims (33)

  1. 一種式(I)的化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物，其選自：
    Figure 111104505-A0202-13-0001-745
    其中：
    Ar是C6-C10芳基或C2-C10雜芳基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C10雜芳基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、鹵素、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
    其中Ar中的每個C6-C10芳基、C2-C10雜芳基或C6-C10芳氧基取代基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
    其中Ar的兩個鄰位取代基可以結合以提供與Ar稠合的5-至8-員環；
    G是可選擇地經取代的C3-C8環烷基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、鹵素、OH、NH2、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
    其中G中的苯基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、 OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
    其中G中的兩個取代基可以結合以提供與G中的C3-C8環烷基螺環、稠合或橋接的C3-C8環烷基；
    R1選自
    Figure 111104505-A0202-13-0002-747
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0002-748
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0002-749
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0002-750
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0002-746
    R2選自H、鹵素、可選擇地經取代的C1-C6烷基、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的C3-C6環烷基、可選擇地經取代的C2-C10雜環基、可選擇地經取代的C1-C6胺基烷基、可選擇地經取代的C1-C6烷氧基烷基、可選擇地經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇地經取代的C2-C6炔基、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)，
    其中R2中的每個可選擇的取代基是選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、-C(=O)ORa、-S(=O)2-C6-C10芳基和-S(=O)2-C2-C10雜芳基中的至少一個；
    R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'各自獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C4鹵烷基、可選擇地經取代的C3-C8環烷基、可選擇地經取代的C2-C6雜環基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的苯氧基，
    其中該雜環基、苯基或苯氧基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、C(=O)ORa和 C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個，
    其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個成對取代基可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C3-C8環烷基和可選擇地經取代的C2-C10雜環基的部分，
    其中選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C3-C8環烷基、可選擇地經取代的C2-C10雜環基和可選擇地經取代的苯基的部分；
    其中選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8和R8’的兩個取代基，其被2至5個碳原子隔開，可以與它們所鍵合的碳原子結合以形成選自可選擇地經取代的C4-C7環烷基和可選擇地經取代的C4-C8雜環基的部分；
    R10選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的苄基、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb和-S(=O)2-可選擇地經取代的苯基，
    其中該苯基、苄基或-S(=O)2-苯基中的每個可選擇的取代基獨立地是選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基和-NH-C(=O)Ra中的至少一個；
    R10’選自苯基、苄基和-C(=O)-C-1-C6烷基，其中R10’中的苄基或苯基被選自鹵素、C1-C3鹵烷基、OH和N(Ra)(Rb)中的至少一個取代基取代，並且其中R10’中的烷基被至少一個苯基取代基取代；
    Y選自C(Ra)(Ra)、C=O、NR10、NR10’和O，
    其中如果Y是C(Ra)(Ra)和R2是可選擇地經取代的苯基，則Ar包括被至少一個三氟甲氧基取代基取代的C6-C10芳基或C2-C10雜芳基；
    Z選自C=O、NR10、NR10’、O和S；
    RA是H或C1-C6烷基；
    Ra的每次出現獨立地選自H、C1-C6烷基、苄基和C6-C10芳基；和
    Rb的每次出現獨立地選自H、可選擇地經取代的C1-C6烷基、可選擇地經取代的苄基、可選擇地經取代的苯基和可選擇地經取代的萘基，其中Rb中的C1-C6烷基、苄基、苯基或萘基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、CN、NO2、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個可選擇地經取代；
    其中在(Ia)、(Ib)和(Ic)中，適用以下至少一項：
    a)R2是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基的至少一個取代基可選擇地經取代；
    b)R3和R3’中的至少一個是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基中的至少一個取代基取代；
    c)R3、R3’、R4和R4’中的至少一個是苯基或C2-C10雜芳基，其中苯基或雜芳基被選自鹵素、OH、C1-C3鹵烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C6烷基的至少一個取代基可選擇地經取代，其中存在Y和Z中的一者，並且Y和Z中的一者選自C=O、NR10和O，其中R10選自H、C3-C6環烷基、苯基、可選擇地經取代的苄基、-C(=O)ORb、-C(=O)Rb、-S(=O)2-可選擇地經取代的苯基；
    d)選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的兩個成對取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基或C2-C6雜環基，其中該環烷基或雜環基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵 素、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個取代基取代，
    e)選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基、C2-C10雜環基或苯基，其中該環烷基、雜環基或苯基被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個取代基取代；
    f)選自R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8和R8’的兩個成對取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基或C2-C6雜環基，以及選自R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'的兩個鄰位取代基與它們所鍵合的碳原子結合以形成C3-C8環烷基、C2-C10雜環基或苯基，其中該環烷基、雜環基或苯基中的每一個獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、N(Ra)(Ra)、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代；
    g)Y是N(R10’)並且R4、R4’、R6和R6’中的每一個，如果存在的話，獨立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C4鹵烷基、苯基和苯氧基；
    h)R2、R3、R3’、R4和R4’中的至少一個是可選擇地經取代的C3-C8環烷基或C2-C10雜環基，其中該環烷基或雜環烷基中的每個可選擇的取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、ORa、N(Ra)(Rb)、C(=O)Ra和C(=O)ORa；和
    i)R2選自可選擇地經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇地經取代的C2-C6胺基烷基和可選擇地經取代的C2-C6炔基，其中R2中的鹵烷基、胺基烷基和炔基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C6烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵 素、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)(Ra)、S(=O)2-可選擇地經取代的苯基和S(=O)2-可選擇地經取代的C2-C10雜芳基中的至少一個。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中該式(I)的化合物選自：
    Figure 111104505-A0202-13-0006-752
    Figure 111104505-A0202-13-0007-753
    其中：
    R9的每次出現獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基；和
    n是選自0、1和2的整數。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中RA選自H和Me。
  4. 如請求項1或3所述的方法，其中R1選自
    Figure 111104505-A0202-13-0007-754
    Figure 111104505-A0202-13-0008-755
    其中Ra1和Ra2各自獨立地選自F、Cl、Br、C1-C3烷基、 C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3鹵烷氧基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物，其中Ar選自
    Figure 111104505-A0202-13-0009-757
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0009-758
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0009-759
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0009-760
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0009-756
    其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自C1-C6烷基、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基和苯基。
  6. 如請求項1至3和5中任一項所述的化合物，其中適用以下至少一項：
    (a)該式(I)的化合物是式(Ia-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
    (b)該式(I)的化合物是式(Ia-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H；
    (c)該式(I)的化合物是式(Ia-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H；
    (d)該式(I)的化合物是式(Ia-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H；
    (e)該式(I)的化合物是式(Ia-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
    (f)該式(I)的化合物是式(Ia-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (g)該式(I)的化合物是式(Ia-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (h)該式(I)的化合物是式(Ia-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H；
    (i)該式(I)的化合物是式(Ib-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
    (j)該式(I)的化合物是式(Ib-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H；
    (k)該式(I)的化合物是式(Ib-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H；
    (l)該式(I)的化合物是式(Ib-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H；
    (m)該式(I)的化合物是式(Ib-5)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
    (n)該式(I)的化合物是式(Ib-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (o)該式(I)的化合物是式(Ib-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (p)該式(I)的化合物是式(Ib-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H；
    (q)該式(I)的化合物是式(Ic-1)的化合物，其中R3、R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
    (r)該式(I)的化合物是式(Ic-2)的化合物，其中R3、R3’、R4和R4’中的至少兩個是H；
    (s)該式(I)的化合物是式(Ic-3)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5和R5'中的至少四個是H；
    (t)該式(I)的化合物是式(Ic-4)的化合物，其中R3和R3’中的至少一個是H；
    (u)該式(I)的化合物是式(Ic-5)的化合物，其中R3、 R3'、R4和R4'中的至少兩個是H；
    (v)該式(I)的化合物是式(Ic-6)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (w)該式(I)的化合物是式(Ic-7)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (x)該式(I)的化合物是式(Ic-8)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少十個是H；
    (y)該式(I)的化合物是式(Id-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；
    (z)該式(I)的化合物是式(Ie-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H；和
    (aa)該式(I)的化合物是式(If-1)的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6和R6'中的至少六個是H。
  7. 如請求項5至6中任一項所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，選自CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3和
    Figure 111104505-A0202-13-0011-761
    。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物，其中Ar選自
    Figure 111104505-A0202-13-0011-767
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0011-763
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0011-764
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0011-766
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0011-769
  9. 如請求項1或2所述的化合物，其中G是：
    Figure 111104505-A0202-13-0011-770
    其中：
    R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基和可選擇地經取代的苯基，
    其中苯基中的每個可選擇的取代基是選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、OH、C(=O)ORa和C(=O)N(Ra)(Ra)中的至少一個，和
    其中R11和R13或R11和R13’可以可選擇地與它們所鍵合的原子結合以形成C3-C8環烷基。
  10. 如請求項9所述的化合物，其中適用以下至少一項：
    (a)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少一個是H；
    (b)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少兩個是H；
    (c)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少三個是H；
    (d)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少四個是H；
    (e)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少五個是H；
    (f)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少六個是H；和
    (a)R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的每一個是H。
  11. 如請求項9或10所述的化合物，其中R11、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’中的至少一個是CF3。
  12. 如請求項1至2和10至11中任一項所述的化合物，其中G是
    Figure 111104505-A0202-13-0013-771
    。
  13. 如請求項1至3和5至12中任一項所述的化合物，其中R2選自：
    -CH2F、-C(=O)OEt、Ph、
    Figure 111104505-A0202-13-0013-829
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0013-828
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0013-774
  14. 如請求項1至3和5至13中任一項所述的化合物，其中R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R8和R8'中的至少一個，如果存在的話，選自：
    甲基、三氟甲基、羥基、氟、-C(=O)OMe、Ph、
    Figure 111104505-A0202-13-0013-775
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，其中Y是NR10。
  16. 如請求項15所述的化合物，其中R10選自H、甲基、3-甲基丁基、三級丁基、環丙基、3-氧雜環丁烷基、-C(=O)CH2CH(CH3)2、-C(=O)Ot-Bu、S(=O)2Me、苄 基、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-776
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-777
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-778
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-779
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-780
  17. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，其中Y是NR10’。
  18. 如請求項17所述的化合物，其中R10’選自
    Figure 111104505-A0202-13-0014-784
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-785
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-786
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-788
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-789
    和
    Figure 111104505-A0202-13-0014-781
  19. 如請求項1、3和9至12中任一項所述的化合物，其中R1選自
    Figure 111104505-A0202-13-0014-790
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-792
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-793
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-794
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0014-783
    Figure 111104505-A0202-13-0015-795
    Figure 111104505-A0202-13-0016-796
    Figure 111104505-A0202-13-0017-797
  20. 一種式(II)的化合物，或其鹽、溶劑合物、鏡像異構物、非鏡像異構物、類同位素分子或互變異構物，其選自：
    Figure 111104505-A0202-13-0017-799
    其中：
    Ar是C6-C10芳基或C2-C10雜芳基，其被選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C2-C10雜芳基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、鹵素、OH、NH2，CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，
    其中Ar中的每個C6-C10芳基、C2-C10雜芳基或C6-C10芳氧基取代基獨立地被選自C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、-C(=O)ORa和-C(=O)N(Ra)(Ra)的至少一個取代基可選擇地經取代，和
    其中Ar的兩個鄰位取代基可以結合以提供與Ar稠合的5-至8-員環；
    RA是H或C1-C6烷基；和
    R1選自
    Figure 111104505-A0202-13-0018-802
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0018-803
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0018-806
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0018-805
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0018-801
    Figure 111104505-A0202-13-0019-807
    Figure 111104505-A0202-13-0020-808
    Figure 111104505-A0202-13-0021-809
  21. 如請求項20所述的化合物，其中RA是H或Me。
  22. 如請求項20或21所述的化合物，其中Ar選自
    Figure 111104505-A0202-13-0021-811
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-814
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-815
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-816
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-817
    和
    Figure 111104505-A0202-13-0021-812
    ；且
    其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自獨立地選自C1-C6烷基、F、Cl、N(Ra)(Rb)、ORb、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)(Ra)、NH2、OH、NO2、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基和苯基。
  23. 如請求項20至22中任一項所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個，如果存在的話，選自CF3、NH2、O(CH(CH3)2)、OCF3和
    Figure 111104505-A0202-13-0021-810
  24. 如請求項20至23中任一項所述的化合物，其中Ar選自
    Figure 111104505-A0202-13-0021-818
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-819
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-821
    、
    Figure 111104505-A0202-13-0021-823
  25. 如請求項1所述的化合物，其選自：
    N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
    2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(3-乙氧基-4-羥基苄基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    N-(1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(3-氟-4-甲氧苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(3-氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環戊基)丙酸甲酯；
    N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(3-甲氧苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3,5-二甲基-N-((1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環己基)甲基)異
    Figure 111104505-A0202-13-0023-843
    唑-4-磺醯胺；
    N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
    N-(2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(3,4-二氯苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸苄酯；
    N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-(4-氯苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
    N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-苯基哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
    N-(1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯 胺；
    N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
    N-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
    N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
    外消旋N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-苯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N'-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；
    N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-磺醯胺；
    3-胺基-N-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
    N-(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
  26. 如請求項1所述的化合物，其選自：
    (R)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2R,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2R,3S)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-((1R,2R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
    4-((1R,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
    (R)-三級丁基2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸酯；
    (R)-N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    N-((2R,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2R,3S)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((6R,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((6R,7S)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2R,3R)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2R,3S)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2R)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2R)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-苄基3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；
    N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧 基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
    (R)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N’-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (R)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N’-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
    N-((3R,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((3R,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (R)-N-((S)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (R)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
    (R)-3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
  27. 如請求項1所述的化合物，其選自：
    (S)-N-(6-氟-2,2-二甲基苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2S,3S)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2S,3R)-1-(三級丁基)-2-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-((1S,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
    4-((1S,2R)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯；
    (S)-三級丁基2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)環丙基)吡咯啶-1-羧酸酯；
    (S)-N-(6-(二氟甲氧基)-4-側氧-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-3-(氟甲基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    N-((2S,3S)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2S,3R)-1-環丙基-2-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(2-側氧-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(螺[苯并二氫哌喃-2,1'-環戊]-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-苄基-3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-苯基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((6S,7S)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((6S,7R)-2-苄基-7-羥基-1-異丙基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(6-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2S,3S)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-(2-苯基丁醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-4-(三氟甲氧基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-3-基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2S)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2R)-2-乙基-1-(間-甲苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(5,8-二氟苯并二氫哌喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2R)-2-(4-氯苯基)環丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺 醯胺；
    (S)-N-(3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-(3-溴苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-苄基3-(3,4-二氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸酯；
    N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((3S,4R)-4-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-苄基-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(1-苄基-3-(3,4-二氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (S)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-磺醯胺；
    (S)-N-((S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (S)-N-((R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N'-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-3-(4-氯苯基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-異戊基吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-異丙氧基苯磺醯胺；
    N-((3S,4S)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((3S,4R)-3-(4-氯苯基)-4-氟吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-6-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)-1-(3-甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-((S)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (S)-N-((R)-3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯亞胺醯胺；
    (S)-N-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(3-苯基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-3-胺基-N-(3-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；和
    (S)-3-胺基-N-(3-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
  28. 一種化合物，其選自：
    N-(4-((4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)乙醯胺；
    1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
    (1R,2R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
    (1R,2S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
    (1S,2S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
    (1S,2R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸甲酯；
    N-(2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2R)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2S)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2S)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2R)-2-(4-氟苯氧基)環己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    (R)-4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    (S)-4-(三氟甲氧基)-N-(3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((1R,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((1S,3R)-3,4,4-三甲基環己基)苯磺醯胺；
    N-(2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1R,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2S)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    N-((1S,2R)-2-苯基環庚基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
    (R)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
    (S)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-羧酸乙酯；
    3,5-二甲基-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯胺基)金剛烷-1-羧酸甲酯；
    N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (R)-N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    (S)-N-(2-苄基八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑- 6-基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((4R,6R)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((4R,6S)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
    4-(三氟甲氧基)-N-((4S,6S)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；和
    4-(三氟甲氧基)-N-((4S,6R)-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)苯磺醯胺；
    或其鹽、溶劑合物、類同位素分子或互變異構物。
  29. 一種醫藥組成物，其包括至少一種如請求項1至28中任一項所述的化合物和至少一種醫藥上可接受的載劑。
  30. 一種治療、預防和/或減輕受試者中的PP2A相關疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的如請求項1至28中任一項所述的化合物或如請求項29所述的醫藥組成物。
  31. 如請求項30所述的方法，其中該PP2A相關疾病中的至少一種是選自癌症、糖尿病、自身免疫疾病、實體器官移植排斥、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病(COPD)、非酒精性脂肪性肝病、腹主動脈瘤、慢性肝病、心力衰竭、神經退行性疾病和心臟肥大。
  32. 如請求項30或31所述的方法，其中該受試者是哺乳動物。
  33. 如請求項32所述的方法，其中該哺乳動物是人。
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