JP5425057B2 - Hsp90阻害剤としてのキナゾリン−オキシム誘導体 - Google Patents
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-
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Description
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオール、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール(C1〜6アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、またはC3〜C7ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、R2およびR3は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R4、R5、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-OR7、-SR7、-NR7R7'、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'から選択され、R4およびR9ならびに/あるいはR5およびR8は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R7およびR7'は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
あるいは、
R4、R5、R8またはR9が、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'である場合、R7'は、さらにNR10R11であってよく、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(CH2)nC(O)R12、C1〜C6アルキルN(R14)2、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
nは、0から4であり、
R12は、C1〜C6アルキル、OH、O(C1〜C6アルキル)またはN(R13)2であり、
ここで、
それぞれのR13は、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、あるいはこれらの2つのR13基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成し、
それぞれのR14は、独立に、水素、C1〜C6アルキルであり、あるいはこれらの2つのR14基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成する)
の化合物またはこの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグが提供される。
(i)それらのいずれも上記に定義されたように置換されていてよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10アルキニル、あるいは
(ii)それらのいずれも、同様に、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R10'、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR10R10'、-S(O)R10、-SO2R10、-SO2NR10R10'、-OC(O)R10'、-N(R10)C(O)R10'、-N(R10)SO2R10'、-CN、または-NO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてよく、ここで、R10およびR10'は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニルまたはC2〜C5アルキニルである、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7ヘテロシクリル、あるいは
(iii)R11およびR11'が、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C11シクロアルキル、C5〜C11シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C11ヘテロシクリルである、-OR11、-SR11、-NR11R11'、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R11'、-S(O)R11、-SO2R11、またはSO2NR11R11'、-OC(O)R11'、-N(R11)C(O)R11'、または-N(R11)SO2R11'、ハロゲン、-CN、または-NO2
から選択される1つまたは複数の置換基があってよい。
R8は、Hであり、
R9は、Hである
ことは大いに好ましい。
1. 2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
2. 2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
3. 2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
4. 2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
5. 2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム-O-アセチル
6. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
7. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
8. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム
9. [2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸
10. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム
11. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム
12. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム
13. 4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステル
14. 4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸
15. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム
16. 2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
17. 2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
18. 2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
19. 2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
20. 2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
21. 2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
22. 2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
23. 2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
24. 2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
25. 2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
26. 2-アミノ-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
27. 2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
28. 2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
29. 2-アミノ-7-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
30. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
31. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
32. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム
33. 2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
34. 2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
35. 2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム
36. 2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
37. 2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
38. 2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
39. 2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
40. 2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
41. 2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
42. 2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
43. 2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
44. 2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
45. 2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
46. 2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
47. 2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
48. 2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
49. 2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
50. 2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
51. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
52. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
53. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
54. (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸
55. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム
56. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム
57. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム
58. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム
59. 4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル
60. 4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸
61. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム
62. 2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
63. 2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
64. 2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
65. 2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
66. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
67. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
68. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム
69. (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸
70. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム
71. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム
72. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム
73. 4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル
74. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-オキシム
75. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-オキシム
76. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-オキシム
77. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
78. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム
79. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム
80. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジエチルアミノ-エチル)-オキシム
81. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム
82. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ピペラジン-1-イル-プロピル)-オキシム
83. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ヘクス-5-イニル-オキシム
84. 2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
85. 2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
86. 2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
87. 2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
88. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
89. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
90. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
91. 2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
およびこれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、およびプロドラッグが含まれる。
R6-Cl.HCl (XI)
(式中、R6は、(CH2)n-N(C1〜C6アルキル)2であり、nは、1から4の整数である)の化合物との反応によってR6が、(CH2)n-N(C1〜C6アルキル)2(ここで、nは、1から4の整数である)である化合物に変換することができる。同じ方法は、モルホリンなどの環状アミンにも使用することができ、この場合、R6基は、N-モルホリノ基である。
AcOH:酢酸
Aq.:水性
Boc:tert-ブトキシカルボニル
br.s:広幅一重項
CHLOROFORM-d:重水素化クロロホルム
conc.:濃
CHCl3:クロロホルム
CH2(COEt2)2:マロン酸ジエチル
d:二重項
dd:二重項の二重項
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
GC:ガスクロマトグラフィー
h:時間
H:プロトン
HCl:塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IC50値:測定された活性において50%の減少を引き起こす阻害剤の濃度
IPA:イソプロパノール
iPrOH:イソプロパノール
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
m:多重項
M:モル濃度
MeOH:メタノール
MeOD-d4:重水素化メタノール
μl:マイクロリットル
μM:マイクロモル濃度
μmol:マイクロモル
mg:ミリグラム
MgSO4:硫酸マグネシウム
MHz:メガヘルツ
min:分
ml:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaOAc:酢酸ナトリウム
NaOEt:ナトリウムエトキシド
NaOH:水酸化ナトリウム
NaOMe:ナトリウムメトキシド
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH2OH.HCl:ヒドロキシルアミン塩酸塩
nm:ナノメートル
NMR:核磁気共鳴
ppm:百万分の一
q:四重項
quin:五重項
s:一重項
sat:飽和
t:三重項
td:二重項の三重項
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
UV:紫外線
W:ワット
市販の試薬および溶媒(HPLCグレード)が、さらに精製することなく使用された。
・ Waters Micromass Platform LCZシングル四重極質量分析計。
・ Waters 600溶媒分配モジュール。
・ Waters 515補助ポンプ。
・ Waters 2487紫外線検出器。
・ Gilson 215オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
a. 5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1: 4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
収量:6.09g(96%)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.82(1H,d)、7.48(1H,d)、7.30(1H,t)、6.83〜6.94(2H,m)、6.68(1H,d)、3.83(3H,s)、2.32(3H,s)。
収量:2.4g(50%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))219[MH]+、保持時間1.57分、97%UV。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.49〜7.57(1H,m)、7.37(1H,dd)、7.07〜7.26(2H,m)、4.05(3H,s)、3.84〜3.95(1H,m)、3.74(2H,s)、3.09〜3.21(4H,m)。
段階1: 4-(2-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
収量:7.3g(89%)
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.68(1H,d)、7.53〜7.62(1H,m)、7.32〜7.44(1H,m)、7.07〜7.23(2H,m)、6.79(1H,d)、2.41(3H,s)。
収量:5.0g(54%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))207[MH]+、保持時間1.64分、100%UV。
1H NMR(エノール異性体)(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38〜7.46(1H,m)、7.26〜7.33(1H,m)、7.11〜7.22(2H,m)、5.29(1H,s)、3.49〜3.62(1H,m)、2.61(2H,dd)、2.40(2H,dd)。
段階1: 4-p-トリル-ブト-3-エン-2-オン
収量:8.0g(100%)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.41〜7.55(3H,m)、7.21(2H,d)、6.69(1H,d)、2.38(3H,s)、2.37(3H,s)。
収量:3.8g(62%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))203[MH]+、保持時間1.74分、100%UV。
段階1: 4-(3-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
収量:1.0g(15%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))165[MH]+、保持時間1.80分、100%UV。
収量:800mg(67%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))207[MH]+、保持時間1.57分、55%UV。
段階1: 4-(2-ブロモ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
収量:35g(97%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))226[MH]+、保持時間2.01分、71%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.90(1H,d)、7.64〜7.61(2H,m)、7.37〜7.22(2H,m)、6.63(1H,d)、2.43(3H,s)。
収量:362mg(31%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))267/269[MH]+、保持時間1.71分、100%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.52(1H,dd)、7.17〜7.27(3H,m)、7.00〜7.11(1H,m)、5.93(1H,s)、3.66〜3.82(1H,m)、2.37〜2.67(4H,m)。
段階1: 4-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
収量:34g(96%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))244[MH]+、保持時間1.99分、93%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.83(1H,d)、7.62(1H,dd)、7.38(1H,dd)、7.08(1H,td)、6.57(1H,d)、2.42(3H,s)。
収量:29g(72%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))286[MH]+、保持時間1.72分、98%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 6.21(1H,dd)、6.16(1H,dd)、5.88(1H,td)、4.18(1H,s)、2.49〜2.57(1H,m)、1.34〜1.43(2H,m)、1.26〜1.33(2H,m)。
5-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物1および2のための出発原料);
5-フェニル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物3、4および5のための出発原料);
5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物6から15のための出発原料);
5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物18および19のための出発原料);
5-(2-フリル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物33、34および35のための出発原料);
5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物27および49のための出発原料);
5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物26のための出発原料);
5-ベンゾ-[1,3]ジオキソール-4-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物28および50のための出発原料);
5-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物29のための出発原料)。
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の合成(スキーム2)
a.2-アミノ-7-(4-クロロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物1および2)
段階1:5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:1.05g(81%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のために、ジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.01(1H,s)、7.24(2H,d)、7.11(2H,d)、3.36(3H,s)、3.23〜3.34(1H,m)、3.16(3H,s)、2.53〜2.73(4H,m)。
収量:744mg(94%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))274[MH]+、保持時間1.76分、100%UV。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.95(1H,s)、7.38(2H,d)、7.24(2H,d)、5.62(2H,br.s)、3.43〜3.54(1H,m)、3.06〜3.12(2H,m)、2.87〜2.96(1H,m)、2.75〜2.85(1H,m)。
方法A-2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物1)
収量:27mg(49%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))288[MH]+、保持時間3.52分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、8.64(1H,s)、7.32〜7.47(4H,m)、6.88(2H,s)、3.06〜3.20(2H,m)、2.90〜3.00(1H,m)、2.64〜2.75(1H,m)、2.50〜2.56(1H,m)。
方法B-2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(化合物2)
収量:48mg(86%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))303[MH]+、保持時間4.36分、92%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.33〜7.41(4H,m)、7.00(2H,s)、3.84(3H,s)、3.06〜3.20(2H,m)、2.91〜3.00(1H,m)、2.64〜2.76(1H,m)、2.53〜2.59(1H,m)。
段階1:2-ジメチルアミノメチレン-5-フェニル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:1.07(83%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))244[MH]+、保持時間1.44分、82%UV。
収量:480mg(81%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))240[MH]+、保持時間1.59分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(1H,s)、7.62(2H,br.s)、7.30〜7.40(4H,m)、7.21〜7.27(1H,m)、3.42〜3.51(1H,m)、3.14(1H,dd)、2.82〜2.96(2H,m)、2.62(1H,d)。
方法A- 2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物3)
収量:20mg(38%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))255[MH]+、保持時間3.38分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.91(1H,s)、8.65(1H,s)、7.19〜7.40(5H,m)、6.87(2H,s)、3.06〜3.21(2H,m)、2.91〜3.02(1H,m)、2.72(1H,d)、2.51〜2.58(1H,m)
方法B- 2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物4)
収量:38mg(68%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))269[MH]+、保持時間4.02分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.29〜7.38(4H,m)、7.21〜7.28(1H,m)、6.98(2H,s)、3.84(3H,s)、3.06〜3.18(2H,m)、2.92〜3.01(1H,m)、2.66〜2.79(1H,m)、2.52〜2.62(1H,m)。
収量:27mg(54%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))297[MH]+、保持時間3.61+3.74分、89%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(1H,s)、7.34〜7.37(5H,m)、7.24(2H,br.s)、3.15〜3.27(2H,m)、2.97〜3.09(1H,m)、1.70〜2.83(2H,m)、2.15(3H,s)。
段階1:2-ジメチルアミノメチレン-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:1.25g(99%)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.11(1H,s)、7.19〜7.24(2H,m)、6.96〜7.08(2H,m)、3.45(3H,s)、3.31〜3.42(1H,m)、3.24(3H,s)、2.60〜2.82(4H,m)。
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のために、ジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
収量:588mg(100%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間1.64分、100%UV。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.92(1H,s)、7.21〜7.26(2H,m)、7.02〜7.11(2H,m)、5.56(2H,br.s)、3.42〜3.51(1H,m)、3.05〜3.12(2H,m)、2.71〜2.94(2H,m)。
方法A- 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物6)
収量:27mg(55%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間3.42分、83%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.92(1H,s)、8.65(1H,s)、7.39(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.88(2H,s)、3.07〜3.21(2H,m)、2.90〜3.00(1H,m)、2.70(1H,d)、2.53〜2.62(1H,m)。
方法B- 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物7)
収量:13mg(25%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))287[MH]+、保持時間4.08分、67%UVおよび3.89分31%UV(2異性体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(1H,s)、7.39(2H,dd)、7.16(2H,t)、3.85(3H,s)、3.06〜3.21(2H,m)、2.93〜3.04(1H,m)、2.64〜2.78(1H,m)、2.55(1H,d)。
方法B- 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチルオキシム(化合物8)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.02+4.23分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、1:10の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.35(1H(1:10),s)、8.66(1H(10:1),s)、7.40(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.96(2H,br.s)、4.10(2H,q)、3.10〜3.17(2H,m)、2.96(1H,dd)、2.69(1H,dd)、2.52〜2.57(1H,m)、1.21(3H,t)。
方法B- [2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸(化合物9)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間3.39分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(1H,s)、7.43(2H,dd)、7.17(2H,t)、6.92(2H,br.s)、4.22(2H,s)、3.24(1H,dd)、3.09〜3.15(1H,m)、2.92〜3.00(1H,m)、2.72(1H,dd)、2.54〜2.63(1H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))400[MH]+、保持時間3.40分、96%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(1H,s)、7.41(2H,dd)、7.16(2H,t)、7.04(2H,br.s)、4.79(2H,s)、3.54(4H,br.s)、3.42(4H,br.s)、3.07〜3.24(2H,m)、2.91〜3,04(1H,m)、2.54〜2.77(2H,m)。
方法B-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム(化合物11)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))315[MH]+、保持時間4.29+4.52分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.41(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.97(2H,br.s)、4.01(2H,t)、2.79〜3.19(3H,m)、2.44〜2.76(2H,m)、1.55〜1.69(2H,m)、0.88(3H,t)。
方法B-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチルオキシム(化合物12)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))329[MH]+、保持時間4.55+4.79分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.41(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.97(2H,br.s)、4.06(2H,t)、2.86〜3.21(3H,m)、2.51〜2.75(2H,m)、1.49.〜1.67(2H,m)、1.24〜1.44(2H,m)、0.88(3H,t)。
方法B- 4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステル(化合物13)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))387[MH]+、保持時間4.32分、90%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.40(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.98(2H,s)、4.07(2H,t)、4.00(2H,q)、2.84〜3.23(3H,m)、2.51〜2.78(2H,m)、2.35(2H,t)、1.73〜1.96(2H,m)、1.13(3H,t)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))359[MH]+、保持時間3.60分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(1H,s)、7.37(2H,dd)、7.14(2H,t)、6.96(2H,br.s)、4.05(2H,t)、3.36(1H,br.s)、3.11(2H,d)、2.86〜3.03(1H,m)、2.68(1H,d)、2.52〜2.61(1H,m)、2.26(2H,t)、1.77〜1.89(2H,m)。
方法B- 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム(化合物15)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))386[MH]+、保持時間2.76分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(1H,s)、7.37(2H,dd)、7.14(2H,t)、6.97(2H,s)、4.16(2H,t)、3.52(4H,t)、3.10(2H,d)、2.86〜3.02(1H,m)、2.68(1H,d)、2.58(3H,t)、2.39(4H,t)。
段階1: 2-ジメチルアミノメチレン-5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:484mg(100%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のためにジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
収量:200mg(42%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))270[MH]+、保持時間3.62分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(1H,s)、7.61(2H,br.s)、7.16〜7.30(2H,m)、7.01(1H,d)、6.94(1H,t)、3.80(3H,s)、3.70(1H,t)、3.09(1H,dd)、2.78〜2.92(2H,m)、2.54〜2.63(1H,m)。
方法A-2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物16)
収量:36mg(71%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))285[MH]+、保持時間3.46分、85%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.64(1H,s)、7.19〜7.29(2H,m)、7.00(1H,d)、6.93(1H,t)、6.86(2H,s)、3.79(3H,s)、3.30〜3.42(2H,m)、3.08〜3.17(1H,m)、2.93(1H,dd)、2.63〜2.71(1H,m)。
方法B-2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物17)
収量:41mg(76%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))299[MH]+、保持時間4.12分、83%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.19〜7.27(2H,m)、6.88〜7.03(4H,m)、3.84(3H,s)、3.79(3H,s)、3.36〜3.42(1H,m)、3.08(1H,d)、2.94(1H,dd)、2.67(1H,d)、2.51〜2.59(1H,m)。
段階1: 2-ジメチルアミノメチレン-5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:267mg(53%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のためにジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
収量:200mg(76%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))246[MH]+、保持時間3.35分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(1H,s)、7.61(2H,br.s)、7.38(1H,d)、6.93〜7.00(2H,m)、3.74〜3.87(1H,m)、3.05〜3.12(2H,m)、2.80〜2.86(2H,m)。
方法A-2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物18)
収量:27mg(52%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、8.62(1H,s)、7.37(1H,d)、6.92〜7.00(2H,m)、6.87(2H,s)、3.44〜3.53(1H,m)、3.20(1H,dd)、2.83〜3.02(2H,m)、2.68(1H,dd)。
方法B-2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物19)
収量:19mg(35%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(1H,s)、7.37(1H,dd)、6.91〜7.02(4H,m)、3.86(3H,s)、3.44〜3.56(1H,m)、3.14(1H,d)、2.88〜2.97(2H,m)、2.62〜2.78(1H,m)。
段階1: 2-ジメチルアミノメチレン-5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:919mg(70%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のためにジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
収量:780mg(86%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間3.58分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(1H,s)、7.64(2H,br.s)、7.42(1H,t)、7.28〜7.36(1H,m)、7.15〜7.24(2H,m)、3.67〜3.78(1H,m)、3.16(1H,dd)、2.80〜2.97(2H,m)、2.63(1H,d)。
方法A-2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物20)
収量:36mg(69%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.97(1H,s)、8.65(1H,s)、7.24〜7.47(2H,m)、7.15〜7.22(2H,m)、6.89(2H,s)、3.40〜3.46(1H,m)、3.17(1H,d)、2.99(1H,dd)、2.73(1H,d)、2.53〜2.61(1H,m)。
方法B-2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物21)
収量:33mg(61%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.40(1H,t)、7.27〜7.34(1H,m)、7.15〜7.23(2H,m)、7.01(2H,s)、3.84(3H,s)、3.28〜3.34(1H,m)、3.13(1H,d)、2.99(1H,dd)、2.73(1H,d)、2.60(1H,dd)。
段階1:2-ジメチルアミノメチレン-5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:1.06g(85%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間1.51分、96%UV。
収量:900mg(86%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))254[MH]+、保持時間1.74分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.61(2H,br.s)、7.23(2H,d)、7.14(2H,d)、3.36〜3.47(1H,m)、3.11(1H,dd)、2.79〜2.93(2H,m)、2.59(1H,d)、2.27(3H,s)。
方法A-2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物22)
収量:25mg(46%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.64(1H,s)、7.18〜7.24(2H,m)、7.10〜7.15(2H,m)、6.86(2H,s)、2.86〜3.18(3H,m)、2.69(1H,dd)、2.48〜2.55(1H,m)、2.27(3H,s)。
方法B-2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物23)
収量:24mg(43%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(1H,s)、6.98〜7.36(6H,m)、3.85(3H,s)、3.02〜3.14(2H,m)、2.89〜3.01(1H,m)、2.66〜2.76(1H,m)、2.52〜2.60(1H,m)、2.27(3H,s)。
段階2: 2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))318/320[MH]+、保持時間3.71分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(1H,s)、7.66(3H,d)、7.48〜7.55(1H,m)、7.44(1H,d)、7.24(1H,dd)、3.77(1H,t)、3.10〜3.23(1H,m)、2.82〜3.02(2H,m)、2.64(1H,m)。
方法A-2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物24)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))333[MH]+、保持時間3.39+3.54分、90%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、1:4の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 11.03(1H,br.s)、9.51(1H(1:4),s)、8.66(1H(4:1),s)、7.64(1H,d)、7.49(1H,d)、7.36〜7.45(1H,m)、7.19〜7.23(1H,m)、7.05(2H(1:4),br.s)、6.90(2H(4:1),br.s)、3.21(1H,d)、2.89〜3.05(2H,m)、2.72(1H,d)、2.62(1H,d)。
段階2: 2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))336/338[MH]+、保持時間3.78分、96%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 8.86(1H,s)、7.30(1H,dd)、7.14〜7.23(1H,m)、6.95〜7.06(1H,m)、5.50(2H,br.s)、3.67〜4.02(1H,m)、2.46〜3.21(4H,m)。
方法A-2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物25)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))351[MH]+、保持時間3.64分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s)、8.73(1H,s)、7.53〜7.76(2H,m)、7.24〜7.44(1H,m)、6.95(2H,br.s)、3.40〜3.52(1H,m)、3.16〜3.32(1H,m)、3.04(1H,dd)、2.70〜2.83(1H,m)、2.51〜2.48(1H,m)。
次の化合物も適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を使用して合成された。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、8.65(1H,s)、7.41〜7.50(1H,m)、7.18〜7.27(1H,m)、7.04〜7.12(1H,m)、6.87(2H,br.s)、3.26〜3.29(1H,m)、3.10〜3.18(1H,m)、2.91〜3.03(1H,m)、2.66〜2.74(1H,m)、2.53〜2.58(1H,m)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(1H,br.s)、8.62(1H,s)、7.17(1H,t)、6.63(2H,d)、6.99(2H,br.s)、3.72(6H,s)、2.72〜2.93(3H,m)、2.22〜2.37(2H,m)。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(1H,s)、8.64(1H,s)、6.87(2H,br.s)、6.79〜6.83(3H,m)、6.01(2H,br.s)、3.14〜3.19(2H,m)、2.95〜3.02(1H,m)、2.70〜277(1H,m)、2.53〜2.61(1H,m)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)は、4:5の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 11.76(1H,(4:5),s)、10.94(1H,(5:4),s)、8.72(1H,s)、8.38(1H(5:4),d)、7.86(1H(4:5)d)、7.21〜7.51(3H,m)、6.93(2H,br.s)、3.71(4H,br,s)、3.56〜3.62(1H,m)、2.97〜3.27(3H,m)、2.84(4H,br,s)、2.63〜2.72(1H,m)。
スキーム3を用いた2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の化合物の合成
a. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体(化合物30、31および32)
段階1: 2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:428mg(66%)
1H NMR(エノール異性体)(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.14〜7.24(2H,m)、6.97〜7.10(2H,m)、3.27〜3.42(1H,m)、2.74〜2.93(3H,m)、2.68(1H,d)、2.65(3H,s)。
収量:105mg(51%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間1.62分、89%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(2H,s)、7.40(2H,dd)、7.17(2H,t)、3.38〜3.48(1H,m)、3.07〜3.18(1H,m)、2.81〜2.91(2H,m)、2.58〜2.68(1H,m)、2.56(3H,s)。
方法A-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物30)
収量:28mg(65%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))287[MH]+、保持時間3.28分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(1H,s)、7.38(2H,dd)、7.14(2H,t)、6.72(2H,s)、2.85〜3.24(3H,m)、2.64〜2.73(1H,m)、2.52〜2.58(1H,m)、2.47(3H,s)。
方法B-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物31)
収量:26mg(48%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.04分、85%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.82(2H,s)、3.86(3H,s)、2.90〜3.18(3H,m)、2.65〜2.73(1H,m)、2.56〜2.61(1H,m)、2.52(3H,s)。
収量:14mg(10%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))358[MH]+、保持時間2.84分、90%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.27〜7.43(2H,m)、7.01〜7.15(2H,m)、4.31(2H,t)、3.34〜3.40(2H,m)、3.06〜3.17(1H,m)、2.85〜3.02(2H,m)、2.67〜2.80(2H,m)、2.65(3H,s)。 2.34(6H,s)。
段階1: 2-アセチル-5-フラン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:321mg(52%)
1H NMR(エノール異性体)(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.36(1H,d)、6.32(1H,dd)、6.09(1H,d)、3.37〜3.54(1H,m)、2.78〜3.08(3H,m)、2.66〜2.78(1H,m)、2.63(3H,s)。
収量:340mg(100%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))244[MH]+、保持時間1.40分、100%UV。
方法A-2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物33)
収量:18mg(63%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間2.89分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s)、7.56(1H,d)、6.72(2H,s)、6.36(1H,dd)、6.12(1H,d)、3.12〜3.24(2H,m)、2.62〜2.98(3H,m)、2.48(3H,s)。
方法B-2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物34)
収量:15mg(50%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))273[MH]+、保持時間3.69分、88%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(1H,d)、6.81(2H,s)、6.36(1H,dd)、6.12(1H,d)、3.90(3H,s)、3.11〜3.24(2H,m)、2.64〜2.94(3H,m)、2.50(3H,s)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))330[MH]+、保持時間1.11分、90%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.43(1H,d)、6.31〜6.37(1H,m)、6.16(1H,d)、4.55(2H,t)、3.56(2H,t)、3.34〜3.40(2H,m)、3.02〜3.19(3H,m)、2.97(6H,s)、2.74(3H,s)。
段階4:
方法A-2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物36)
収量:5mg(8%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))269[MH]+、保持時間3.18分、87%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.94(1H,s)、7.12〜7.51(5H,m)、6.70(2H,s)、3.11〜3.27(1H,m)、2.87〜3.05(2H,m)、2.70(1H,d)、2.54〜2.61(1H,m)、2.51(3H,br.s)。
方法B-2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物37)
収量:40mg(94%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))283[MH]+、保持時間3.95分、91%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.98〜7.48(5H,m)、3.89(3H,s)、2.96〜3.22(3H,m)、2.71〜2.84(1H,m)、2.54〜2.66(4H,m)。
段階1: 2-アセチル-5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:430mg(58%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))237[MH]+、保持時間1.94分、100%UV。
収量:240mg(51%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))260[MH]+、保持時間3.52分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(1H,dd)、6.90〜7.09(2H,m)、3.63〜3.84(1H,m)、2.99〜3.20(2H,m)、2.69〜2.92(2H,m)、2.53(3H,s)。
方法A-2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物38)
収量:32mg(62%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))274[MH]+、保持時間3.12分、94%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s)、7.36(1H,d)、6.89〜7.13(2H,m)、6.73(2H,s)、3.36〜3.47(1H,m)、3.24(1H,dd)、2.78〜2.98(2H,m)、2.69(1H,dd)、2.49(3H,s)
方法B-2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物39)
収量:15mg(27%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))289[MH]+、保持時間3.93分、94%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.24(1H,d)、6.77〜7.00(2H,m)、3.95(3H,s)、3.39〜3.47(1H,m)、3.34(1H,d)、2.99〜3.07(1H,m)、2.86〜2.96(1H,m)、2.78(1H,dd)、2.60(3H,s)。
段階1: 2-アセチル-5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:850mg(60%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))245[MH]+、保持時間2.22分、100%UV。
収量:750mg(89%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))268[MH]+、保持時間3.90分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.42(2H,br.s)、7.19〜7.25(2H,m)、7.08〜7.16(2H,m)、3.35〜3.41(1H,m)、3.04〜3.15(1H,m)、2.77〜2.91(2H,m)、2.53〜2.64(4H,m)、2.28(3H,s)。
方法A- 2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物40)
収量:14mg(26%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、7.00〜7.34(4H,m)、6.69(2H,s)、3.09〜3.21(1H,m)、2.81〜3.04(2H,m)、2.59〜2.75(2H,m)、2.51(3H,s)、2.27(3H,s)。
方法B- 2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物41)
収量:25mg(44%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.18〜7.25(2H,m)、7.04〜7.17(2H,m)、6.80(2H,s)、3.87(3H,s)、3.06〜3.17(1H,m)、2.83〜3.02(2H,m)、2.54〜2.71(2H,m)、2.52(3H,s)、2.27(3H,s)。
段階1: 2-アセチル-5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:872mg(72%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))261[MH]+、保持時間2.09分、100%UV。
収量:170mg(18%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))284[MH]+、保持時間3.78分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.43(2H,s)、7.19〜7.28(2H,m)、7.01(1H,d)、6.94(1H,t)、3.80(3H,s)、3.56〜3.72(1H,m)、3.08(1H,dd)、2.77〜2.92(2H,m)、2.54〜2.66(4H,m)。
方法A-2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物42)
収量:40mg(79%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))299[MH]+、保持時間3.28分、89%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、7.16〜7.30(2H,m)、6.85〜7.04(2H,m)、6.71(2H,s)、3.79(3H,s)、3.21〜3.30(1H,m)、3.14(1H,dd)、2.91(1H,dd)、2.60〜2.71(1H,m)、2.52〜2.58(4H,m)。
方法B- 2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物43)
収量:50mg(84%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))312[MH]+、保持時間4.04分、92%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.19〜7.28(2H,m)、6.99(1H,d)、6.93(1H,t)、6.80(2H,s)、3.85(3H,s)、3.78(3H,s)、3.26〜3.32(1H,m)、3.10(1H,d)、2.93(1H,dd)、2.51〜2.69(5H,m)。
段階1:2-アセチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:100mg(16%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))249[MH]+、保持時間2.03分、97%UV。
収量:77mg(18%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間3.76分、96%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.46(2H,br.s)、7.34〜7.42(1H,m)、7.17〜7.26(2H,m)、7.07(1H,t)、3.40〜3.50(1H,m)、3.14(1H,dd)、2.82〜2.95(2H,m)、2.62(1H,d)、2.56(3H,s)。
方法A-2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物44)
収量:5mg(16%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))286[MH]+、保持時間3.32分、92%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、7.30〜7.48(1H,m)、7.17〜7.25(2H,m)、7.02〜7.10(1H,m)、6.73(2H,s)、3.17(1H,d)、2.91〜3.11(2H,m)、2.70(1H,d)、2.54〜2.62(1H,m)、2.53(3H,s)。
方法B-2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物45)
収量:3mg(9%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.09分、93%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.29〜7.39(1H,m)、7.04〜7.15(2H,m)、6.97(1H,t)、3.94(3H,s)、3.25(1H,dd)、3.04〜3.13(1H,m)、2.81〜3.00(2H,m)、2.54〜2.71(4H,m)。
段階1: 2-アセチル-5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
収量:200mg(22%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))249[MH]+、保持時間2.04分、90%UV。
収量:140mg(64%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間3.74分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36〜7.56(3H,m)、7.27〜7.35(1H,m)、7.10〜7.23(2H,m)、3.66(1H,t)、3.15(1H,dd)、2.77〜2.96(2H,m)、2.63(1H,d)、2.56(3H,s)。
方法A- 2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物46)
収量:33mg(64%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(1H,s)、7.40(1H,t)、7.25〜7.35(1H,m)、7.13〜7.23(2H,m)、6.73(2H,s)、3.24〜3.30(1H,m)、3.12〜3.23(1H,m)、2.97(1H,dd)、2.54〜2.76(2H,m)、2.52(3H,s)。
方法B- 2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物47)
収量:22mg(41%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.08分、85%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.39(1H,t)、7.25〜7.35(1H,m)、7.14〜7.23(2H,m)、6.83(2H,s)、3.86(3H,s)、3.24〜3.31(1H,m)、3.10〜3.20(1H,m)、2.98(1H,dd)、2.58〜2.76(2H,m)、2.52(3H,s)。
段階2/3: 2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332/334[MH]+、保持時間3.86分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.65(1H,d)、7.48(2H,br.s)、7.42(2H,t)、7.22(1H,t)、3.70(1H,t)、3.04〜3.23(1H,m)、2.80〜2.99(2H,m)、2.66(1H,br.s)、2.57(3H,s)。
方法A- 2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物48)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))347[MH]+、保持時間3.37分、91%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(1H,s)、7.61(1H,d)、7.43〜7.51(1H,m)、7.39(1H,t)、7.19(1H,t)、6.74(2H,br.s)、3.15〜3.29(2H,m)、2.90〜3.05(1H,m)、2.63〜2.76(1H,m)、2.53〜2.62(1H,m)、2.51(3H,s)。
次の化合物も、適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を使用して合成された。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 11.13(1H,br.s)、7.44(2H,br.s)、7.21(1H,t)、6.68(2H,d)、3.75(6H,s)、2.86〜3.01(2H,m)、2.56〜2.68(3H,m)。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(1H,s)、6.79(2H,br.s)、6.71(1H,br.s)、6.00(2H,br.s)、2.88〜3.22(3H,m)、2.60〜2.81(2H,m)、2.48(3H,s)。
スキーム4を用いた2-アミノ-7-ビアリール-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の化合物の合成
a. 2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物51)
段階1: 2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
収量:47.5mg(96%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))335[MH]+、保持時間1.26分、100%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 8.84(1H,s)、8.63(1H,dd)、8.55(1H,dd)、7.53〜7.66(1H,m)、7.31〜7.49(2H,m)、7.10〜7.23(1H,m)、6.97(1H,dd)、5.48(2H,br.s)、3.34〜3.48(1H,m)、2.98〜3.16(1H,m)、2.80〜2.94(1H,m)、2.60〜2.78(2H,m)。
方法A-2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物51)
収量:8mg(51%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))350[MH]+、保持時間2.82分、90%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.52〜8.57(2H,m)、7.72〜7.82(1H,m)、7.67(1H,dd)、7.44(1H,dd)、7.24〜7.35(1H,m)、7.10(1H,dd)、6.83(2H,br.s)、2.89〜3.09(3H,m)、2.40〜2.59(2H,m)。
段階1: 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))316[MH]+、保持時間4.05分、87%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(1H,s)、7.64(3H,d)、7.29〜7.48(7H,m)、7.20(1H,d)、3.44(1H,t)、3.19(1H,dd)、2.96(1H,dd)、2.68(1H,d)、2.46(1H,br.s)。
方法A-2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物52)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間3.83分、99%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.39〜7.41(3H,m)、7.26〜7.35(4H,m)、7.18(1H,d)、6.85(2H,br.s)、2.99〜3.08(3H,m)、2.54〜2.58(1H,m)、2.08(1H,s)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物53)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))345[MH]+、保持時間4.34+4.54分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)は、2:3の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.22(1H(2:3),s)、8.55(1H(3:2),s)、7.59(1H(3:2),d)、7.55(1H(2:3),d)、7.26〜7.40(7H,m)、7.18〜7.20(1H,d)、7.12(2H(2:3)br.s)、6.97(2H(3:2),br.s.)、3.80(3H(3:2),s)、3.78(3H(2:3),s)、2.95〜3.12(3H,m)、2.77〜2.80(1H,m)、2.57〜2.53(1H,m)。
方法B- (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸(化合物54)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))389[MH]+、保持時間3.85分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(1H,s)、7.62(1H,d)、7.40〜7.43(3H,m)、7.27〜7.35(4H,m)、7.18(1H,d)、6.90(2H,br.s)、4.14(2H,s)、2.93〜3.14(3H,m)、2.56〜2.60(1H,m)、2.52〜2.54(1H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))458[MH]+、保持時間3.89分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(1H,s)、7.62(1H,d)、7.40〜7.43(3H,m)、7.28〜7.36(4H,m)、7.19(1H,d)、7.02(2H,br.s)、4.75(2H,s)、3.52(4H,br.s)、3.40(4H,br.s)、2.98〜3.15(3H,m)、2.55〜2.67(2H,m)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム(化合物56)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))359[MH]+、保持時間4.57+4.80分、98%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)は、1:1の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.20(1H(1:1),s)、8.50(1H(1:1),s)、7.53(1H(1:1),d)、7.48(1H(1:1),d)、7.19〜7.35(7H,m)、7.12〜7.13(1H(1:1),m)、7.11〜7.10(1H(1:1),m)、7.03(2H(1:1),br.s)、6.89(2H(1:1),br.s)、3.93〜4.01(2H,m)、2.89〜3.06(3H,m)、2.60〜2.69(1H,m)、2.47〜2.51(1H(1:1),m,)、2.34〜2.39(1H(1:1),m)、1.09〜1.14(3H,m)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム(化合物57)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))373[MH]+、保持時間4.85+5.10分、97%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.22〜7.48(7H,m)、7.17(1H,d)、6.95(2H,br.s)、3.97(2H,t)、2.92〜3.16(3H,m)、2.47〜2.70(2H,m)、1.39〜1.75(2H,m)、0.86(3H,t)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム(化合物58)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))387[MH]+、保持時間5.11+5.40分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.22〜7.49(7H,m)、7.17(1H,d)、6.95(2H,br.s)、4.02(2H,t)、2.87〜3.16(3H,m)、2.49〜2.66(2H,m)、1.45〜1.67(2H,m)、1.11〜1.42(2H,m)、0.88(3H,t)。
方法B- 4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル(化合物59)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))445[MH]+、保持時間4.71+4.83分、98%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.23〜7.48(7H,m)、7.18(1H,d)、6.97(2H,br.s)、4.03(2H,t)、3.99(2H,q)、2.83〜3.17(3H,m)、2.52〜2.61(2H,m)、2.33(2H,t)、1.64〜1.95(2H,m)、1.12(3H,t)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))417[MH]+、保持時間4.17分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(1H,s)、7.56(1H,d)、7.21〜7.44(7H,m)、7.16(1H,d)、6.91(2H,br.s)、4.01(2H,t)、2.93〜3.07(3H,m)、2.58〜2.80(2H,m)、2.25(2H,t)、1.70(2H,t)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム(化合物61)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))444[MH]+、保持時間3.13+3.17分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、3:5の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.35(1H(3:5),s)、8.58(1H(5:3),s)、7.61(1H(5:3),d)、7.56(1H(3:5),d)、7.27〜7.44(7H,m)、7.20(1H,d)、7.12(2H(3:5)br.s)、6.98(2H(5:3),br.s)、4.59(2H(3:5),t)、4.12〜4.17(2H(5:3),t)、3.56(4H,br.s)、3.44(1H,d)、2.97〜3.11(2H,m)、2.68〜2.82(1H,m)、2.59(1H,d)、2.42(4H,br.s)。
段階1: 2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))317[MH]+、保持時間2.73分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(2H,s)、7.89(1H,t)、7.44〜7.70(5H,m)、7.31〜7.41(3H,m)、3.64〜3.77(1H,m)、3.18(1H,dd)、2.95(1H,dd)、2.80(1H,dd)、2.58(1H,br.s)。
方法A- 2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物62)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332[MH]+、保持時間2.65分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(1H,s)、8.54〜8.66(2H,m)、7.88(1H,t)、7.63(1H,d)、7.43〜7.54(2H,m)、7.29〜7.41(3H,m)、6.86(2H,br.s)、3.29(1H,br.s)、3.16(1H,d)、2.98(1H,m)、2.67(1H,d)、2.45(1H,br.s)。
段階1: 2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))317[MH]+、保持時間2.63分、98%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(1H,s)、8.46(2H,br.s)、7.70(1H,d)、7.59(1H,d)、7.52(2H,br.s)、7.39(2H,d)、7.28(1H,t)、7.15(1H,d)、3.20〜3.32(1H,m)、3.03〜3.18(1H,m)、2.79〜2.94(1H,m)、2.61(1H,d)、2.34〜2.50(1H,m)。
方法A- 2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物63)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332[MH]+、保持時間2.52+2.61分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)は、1:2の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 10.86(1H,br.s)、9.35(1H(1:2),s)、8.50(1H(2:1),s)、8.45〜8.49(2H m)、7.69(1H,t)、7.58(1H(2:1),d)、7.53(1H(1:2),d)、7.36〜7.42(2H,m)、7.29(1H,t)、7.16(1H,d)、6.95(2H(1:2),br.s)、6.80(2H(2:1),br.s)、2.89〜3.03(3H,m)、2.61〜2.68(1H,m)、2.53(1H,d)。
段階1: 2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))317[MH]+、保持時間2.53分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53〜8.65(3H,m)、7.67(1H,d)、7.60(2H,br.s)、7.48(1H,t)、7.35〜7.37(3H,m)、7.21(1H,d)、3.28〜3.45(1H,m)、3.18(1H,dd)、2.94(1H,dd)、2.61〜2.73(1H,m)、2.42〜2.54(1H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332[MH]+、保持時間2.43+2.52分、99%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、1:2の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 10.99(1H(1:2),br.s)、10.90(1H(2:1),br.s)、9.43(2H(1:2),s)、8.60(2H(2:1),br.s)、7.61〜7.67(1H,m)、7.49(1H,br.s)、7.36(5H,br.s)、7.22(1H,d)、7.01(1H(1:2),br.s)、6.85(1H(2:1),br.s)、3.00〜3.12(3H,m)、2.69〜2.78(1H,m)、2.60〜2.62(1H,m)。
段階1: 2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))338[MH]+、保持時間1.56分、82%UV。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))353[MH]+、保持時間3.25分、90%UV。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))355[MH]+、保持時間3.94分、84%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(1H,d)、8.52(1H,s)、7.47〜7.74(3H,m)、7.33〜7.44(3H,m)、7.20〜7.30(2H,m)、7.05(1H,t)、6.86〜6.96(1H,m)、6.47(1H,br.s)、3.11〜3.26(1H,m)、2.97〜3.09(1H,m)、2.83〜2.96(1H,m)、2.59〜2.81(2H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))355[MH]+、保持時間3.87分、96%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(1H,br.s)、8.51(1H,d)、7.65(1H,dd)、7.56(2H,br.s)、7.44(1H,td)、7.28〜7.39(4H,m)、7.16〜7.26(1H,m)、7.12(1H,t)、6.84(1H,dd)、2.72〜3.18(2H,m)、2.29〜2.68(3H,m)。
スキーム5を使用した一般式(V)の化合物の合成
a. 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物66および67)
段階1: 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
収量:114mg(44%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))330[MH]+、保持時間1.96分、95%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.56〜7.63(1H,m)、7.25〜7.48(9H,m)、7.13〜7.20(1H,m)、3.35〜3.43(1H,m)、3.05〜3.24(1H,m)、2.83〜3.00(1H,m)、2.60〜2.80(1H,m)、2.38〜2.58(1H,m)、2.48〜2.50(3H,m)。
方法A- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物66)
収量:95mg(91%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))345[MH]+、保持時間1.57分、93%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、7.58(1H,d)、7.21〜7.46(7H,m)、7.17(1H,d)、6.66(2H,br.s)、2.82〜3.20(4H,m)、2.51〜2.69(1H,m)、2.43(3H,s)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物67)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))359[MH]+、保持時間4.51分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(1H,d)、7.34〜7.42(3H,m)、7.2〜7.33(4H,m)、7.11〜7.17(1H,m)、6.77(2H,br.s)、3.79(3H,s)、2.91〜3.03(3H,m)、2.49〜2.62(2H,m)、2.41(3H,s)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム(化合物68)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))373[MH]+、保持時間4.78分、97%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(1H,d)、7.36〜7.46(3H,m)、7.22〜7.37(4H,m)、7.17(1H,d)、6.78(2H,br.s)、4.07(2H,q)、2.94〜3.07(3H,m)、2.52〜2.65(2H,m)、2.44(3H,s)、1.21(3H,t)。
方法B- (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸(化合物69)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))403[MH]+、保持時間3.78分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.70(1H,d)、7.29〜7.51(8H,d)、6.86(2H,br.s)、4.46(2H,br.s)、3.53(1H,br.s)、2.99〜3.30(4H,m)、2.70〜2.88(1H,m)、2.50(3H,br.s)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))472[MH]+、保持時間3.81分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(1H,d)、7.25〜7.45(7H,m)、7.18(1H,d)、6.83(2H,br.s)、4.69〜4.78(2H,m)、3.51(4H,br.s)、3.40〜3.42(4H,m)、3.00〜3.13(3H,m)、2.56〜2.69(2H,m)、2.38(3H,s)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム(化合物71)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))387[MH]+、保持時間5.07分、98%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(1H,d)、7.21〜7.45(7H,m)、7.15(1H,d)、6.75(2H,s)、3.97(2H,t)、3.46(1H,t)、3.41(1H,d)、2.94〜3.08(2H,m)、2.57(1H,s)、2.43(3H,s)、1.51〜1.68(2H,m)、0.85(3H,t)。
方法B- 2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム(化合物72)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))401[MH]+、保持時間5.39分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(1H,d)、7.38〜7.47(3H,m)、7.31〜7.38(2H,m)、7.28(2H,d)、7.19(1H,d)、6.79(2H,s)、4.05(2H,t)、2.98〜3.10(3H,m)、2.55〜2.65(2H,m)、2.46(3H,s)、1.54〜1.66(2H,m)、1.29〜1.38(2H,m)、0.90(3H,t)。
方法B- 4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル(化合物73)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))459[MH]+、保持時間4.74分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(1H,d)、7.38〜7.48(3H,m)、7.25〜7.38(4H,m)、7.19(1H,d)、6.80(2H,s)、4.06(2H,t)、3.99(2H,q)、2.55〜2.67(2H,m)、2.46(3H,s)、2.35(2H,t)、1.89(2H,t)、1.13(3H,t)。
収量=110mg(80%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))472[MH]+、保持時間2.98分、91%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.13〜7.44(9H,m)、5.19(2H,br.s.)、4.08(2H,t)、3.64(4H,t)、3.09〜3.13(2H,m)、2.76〜2.93(1H,m)、2.60〜2.76(1H,m)、2.47〜2.54(1H,m)、2.50(3H,s)、2.34〜2.36(6H,m)、1.74〜1.85(2H,m)。
収量=25.8mg(18%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))485[MH]+、保持時間2.84分、95%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.28〜7.46(7H,m)、7.20〜7.26(2H,m)、5.07(2H,br.s)、4.14(2H,t)、3.16〜3.25(2H,m)、3.09〜3.15(3H,m)、2.98〜3.04(4H,m)、2.87〜2.95(1H,m)、2.80〜2.86(1H,m)、2.70〜2.77(1H,m)、2.62〜2.68(4H,m)、2.65(3H,s)、2.55〜2.58(1H,m)、2.57(3H,s)、1.90〜2.04(2H,m)。
収量=4.8mg(3.5%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))471[MH]+、保持時間2.85分、96%UV。
1H NMR(250MHz クロロホルム-d)δppm 7.28〜7.46(7H,m)、7.20〜7.26(2H,m)、5.08(2H,br.s)、4.26(2H,t)、3.09〜3.26(2H,m)、2.92(1H,t)、2.79〜2.82(1H,m)、2.73(2H,t)、2.49〜2.67(9H,m)、2.58(3H,s)、2.35(3H,s)。
収量=26mg(71%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))430[MH]+、保持時間2.98分、88%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(1H,d)、7.23〜7.45(7H,m)、7.17(1H,d)、6.79(2H,s)、4.04(2H,t)、2.93〜3.08(3H,m)、2.53〜2.65(2H,m)、2.44(3H,s)、2.23(2H,t)、2.09(6H,s)、1.66〜1.80(2H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))442[MH]+、保持時間3.03分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(1H,d)、7.23〜7.43(7H,m)、7.17(1H,d)、6.80(2H,br.s)、4.12(2H,t)、2.96〜3.10(3H,m)、2.53〜2.69(4H,m)、2.40〜2.46(7H,m)、1.60〜1.68(4H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))458[MH]+、保持時間2.98分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(1H,d)、7.23〜7.43(7H,m)、7.17(1H,d)、4.14(2H,t)、3.50〜3.57(4H,m)、2.93〜3.07(3H,m)、2.57(4H,t)、2.44(3H,s)、2.35〜2.41(4H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))444[MH]+、保持時間3.04分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(1H,d)、7.22〜7.44(7H,m)、7.16(1H,d)、6.80(2H,s)、4.06(2H,t)、2.91〜3.11(3H,m)、2.53〜2.69(4H,m)、2.43〜2.48(7H,m)、0.90(6H,t)。
収量=34mg(56%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))416[MH]+、保持時間2.94分、94%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(1H,d)、7.12〜7.45(8H,m)、6.80(2H,s)、4.10(2H,t)、2.94〜3.09(4H,m)、2.55〜2.66(3H,m)、2.44(3H,s)、2.14(6H,s)。
収量=22.6mg(16%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))471[MH]+、保持時間2.65分、99%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 7.52(1H,d)、7.39〜7.46(3H,m)、7.35(2H,t)、7.28(2H,d)、7.24(1H,d)、4.27(2H,td)、3.44(4H,t)、3.12〜3.26(7H,m)、3.01(2H,t)、2.84〜2.92(1H,m)、2.71(3H,s)、2.70〜2.74(1H,m)、2.05〜2.13(2H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))425[MH]+、保持時間4.93分、100%UV。
1H NMR(250MHz,MeOD-d4)δppm 7.20〜7.48(9H,m)、4.18(2H,t)、3.14〜3.24(3H,m)、2.83〜2.88(1H,m)、2.69(3H,s)、2.54〜2.68(1H,m)、2.20〜2.24(2H,m)、2.22(1H,s)、1.79〜1.84(2H,m)、1.55〜1.61(2H,m)。
段階1: 2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間2.76分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(2H,d)、7.67(1H,d)、7.47〜7.53(1H,m)、7.43(2H,s)、7.34〜7.40(3H,m)、7.22(1H,dd)、3.31〜3.35(1H,m)、3.13〜3.23(1H,m)、2.95(1H,dd)、2.66〜2.76(1H,m)、2.51(3H,s)、2.45〜2.50(1H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))346[MH]+、保持時間2.55分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、8.46〜8.56(2H,m)、7.72(1H,d)、7.62(1H,d)、7.39〜7.50(2H,m)、7.33(1H,t)、7.20(1H,d)、6.68(2H,br.s)、2.81〜3.12(4H,m)、2.56(1H,d)、2.43(3H,s)。
段階1: 2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間2.63分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.51〜8.61(2H,m)、7.75〜7.83(1H,m)、7.67(1H,d)、7.33〜7.53(5H,m)、7.20〜7.28(1H,m)、3.27〜3.35(1H,m)、3.11〜3.23(1H,m)、2.95(1H,dd)、2.65〜2.78(1H,m)、2.51(3H,s)、2.47〜2.50(1H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))346[MH]+、保持時間2.45分、100%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、8.57(2H,d)、7.58〜7.69(1H,m)、7.46(1H,t)、7.30〜7.38(3H,m)、7.18(1H,d)、6.67(2H,s)、2.86〜3.12(4H,m)、2.56(1H,d)、2.43(3H,s)。
段階1: 2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間2.89分、98%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.54〜8.65(1H,m)、7.81〜7.95(1H,m)、7.56〜7.65(1H,m)、7.27〜7.54(7H,m)、3.51〜3.73(1H,m)、3.04〜3.24(1H,m)、2.71〜3.00(2H,m)、2.53〜2.59(1H,m)、2.40〜2.58(3H,s)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))346[MH]+、保持時間2.61分、94%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(1H,d)、7.82〜7.93(1H,m)、7.62(1H,d)、7.44〜7.52(2H,m)、7.29〜7.39(3H,m)、6.70(2H,s)、3.10〜3.27(3H,m)、2.97(1H,dd)、2.57〜2.72(1H,m)、2.47(3H,s)。
2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-2イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンの調製
収量:5.7g(100%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))データなし[MH]+、保持時間2.05分、85%UV。
1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δppm 7.36(1H,dd)、7.28(1H,dd)、7.07(1H,td)、6.05(1H,s)、3.84〜3.94(1H,m)、2.74〜2.81(2H,m)、2.66〜2.75(1H,m)、2.58〜2.66(1H,m)、2.24(3H,s)。
収量:114mg(70%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))328[MH]+、保持時間2.19分、93%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.28(1H,dd)、7.13(1H,dd)、6.99(1H,dd)、3.62〜3.80(1H,m)、2.81〜2.95(1H,m)、2.63〜2.80(2H,m)、2.58(3H,s)、2.46〜2.55(1H,m)。
収量:1.78g(37%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))351[MH]+、保持時間1.82分、87%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(1H,dd)、7.53(1H,dd)、7.31(1H,dd)、3.59〜3.78(1H,m)、3.12(1H,dd)、2.77〜2.97(2H,m)、2.60〜2.69(1H,m)。
収量:16mg(32%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))347[MH]+、保持時間1.99分、100%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 7.45(1H,dd)、7.28〜7.34(2H,m)、7.23〜7.28(1H,m)、7.14〜7.20(2H,m)、7.01〜7.08(1H,m)、.85(1H,dd)、3.29〜3.41(1H,m)、2.97〜3.08(1H.m)、2.67〜2.82(2H,m)、2.43〜2.50(4H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))363[MH]+、保持時間3.68分、99%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(1H,s)、7.64(1H,dd)、7.39〜7.46(2H,m)、7.33〜7.37(1H,m)、7.22〜7.31(3H,m)、7.00(1H,dd)、6.72(2H,br.s)、2.89〜3.08(3H,m)、2.52〜2.58(2H,m)、2.44(3H,s)。
収量:70.3mg(57%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))448[MH]+、保持時間3.07分、93%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.64(1H,dd)、7.33〜7.45(3H,m)、7.22〜7.32(3H,m)、7.00(1H,dd)、6.77(2H,br.s)、4.04(2H,t)、2.90〜3.05(3H,m)、2.53〜2.66(2H,m)、2.44(3H,s)、2.22(2H,t)、2.09(6H,s)、1.73(2H,五重線)。
段階1: 2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))348[MH]+、保持時間1.34分、99%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 8.49〜8.61(2H,m)、7.84(1H,d)、7.58〜7.69(1H,m)、7.48〜7.55(1H,m)、7.20〜7.28(1H,m)、7.00〜7.09(1H,m)、3.35〜3.42(1H,m)、3.11〜3.21(;H,m)、2.81〜2.97(2H,m)、2.54〜2.64(4H,m)。
収量:250mg(73%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))364[MH]+、保持時間2.64分、94%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、8.58(1H,dd)、8.54(1H,s)、7.79(1H,d)、7.68(1H,dd)、7.47(1H,dd)、7.32(1H,td)、7.11(1H,dd)、6.77(2H,br.s)、2.96〜3.10(2H,m)、2.82〜2.91(1H,m)、2.52〜2.62(2H,m)、2.45(3H,s)。
収量=84.5mg(69%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))449[MH]+、保持時間2.47分、90%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(1H,d)、8.53(1H,s)、7.77(1H,d)、7.68(1H,dd)、7.45(1H,dd)、7.32(1H,td)、7.11(1H,dd)、6.79(2H,br.s)、4.06(2H,t)、2.96〜3.09(2H,m)、2.84〜2.94(1H,m)、2.55〜2.65(3H,m)、2.45(4H,s)、2.25(6H,br.s)、1.75〜1.84(2H,m)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))369[MH]+、保持時間3.97分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(1H,br.s)、7.63(1H,dd)、7.26〜7.51(6H,m)、7.17〜7.24(1H,m)、7.05〜7.16(1H,m)、6.83(1H,d)、5.97(1H,br.s)、2.53〜3.29(5H,m)、2.43(3H,s)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))369[MH]+、保持時間4.07分、86%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(1H,d)、7.68(1H,br.s)、7.32〜7.58(5H,m)、7.25(2H,d)、7.05(1H,br.s)、6.91(1H,d)、6.47(1H,br.s)、2.97〜3.22(3H,m)、2.63〜2.91(2H,m)、2.44(3H,br.s)。
スキーム7を用いた2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムの合成
2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物91)
段階1-3: 2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
質量スペクトル(ES-MS(+ve))286[MH]+、保持時間2.83分、83%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.42(2H,br.s)、7.38(2H,dd)、7.14(2H,t)、3.41(1H,br.s)、3.03〜3.18(1H,m)、2.96(2H,q)、2.78〜2.91(2H,m)、2.53〜2.66(1H,m)、1.11(3H,t)。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間3.33分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(1H,br.s)、6.74〜7.74(4H,m)、2.90〜3.33(5H,m)、2.78(2H,d)、1.19(3H,t)。
Hsp90阻害活性測定のためのアッセイ
Hsp90阻害活性測定のための代表的なアッセイは、詳細に記載されている(Development and implementation of a highly miniaturized confocal 2D-FIDA based high throughput screening assay to search for active site modulators of the human Heat Shock Protein 90β、J.Biomol.Screen.2004、9、569-577;Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp90、J.Biomol.Screen.2004、9、375-381)。本明細書の場合、Tamra-ゲルダマイシンリガンドをHsp90 ATPアーゼドメインのための蛍光トレーサーとして使用し、これによって、Hsp90 ATPアーゼ機能の小分子阻害剤がその結合部位からリガンドを置き換える。この置き換えが蛍光変化によって測定される。代わりのアッセイ構成は、本明細書および他文献で開示されたものなどの分子によってHsp90の触媒的ATPアーゼ機能の阻害を直接測定する(High throughput screening assay for inhibitors of heat-shock protein 90 ATPase activity、Anal.Biochem.2004、327、176-183)。ATPアーゼ阻害は、本阻害剤の治療への応用の必要条件である。
Claims (32)
- 一般式(I):
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオール、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール(C1〜6アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、またはC3〜C7ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、R2およびR3は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R4、R5、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-OR7、-SR7、-NR7R7'、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'から選択され、R4およびR9ならびに/あるいはR5およびR8は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R7およびR7'は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C 5 アルケニル、C2〜C 5 アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
あるいは、
R4、R5、R8またはR9が、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'である場合、R7'は、さらにNR10R11であってよく、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C 6 アルケニル、C2〜C 6 アルキニル、(CH2)nC(O)R12、C1〜C6アルキルN(R14)2、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
nは、0から4であり、
R12は、C1〜C6アルキル、OH、O(C1〜C6アルキル)またはN(R13)2であり、
ここで、
それぞれのR13は、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、またはこれらの2つのR13基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成し、
それぞれのR14は、独立に、水素、C1〜C6アルキルであり、またはこれらの2つのR14基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成するが、
ただし、R1、R4、R5、R6、R8およびR9がすべて水素であり、R2およびR3が両方ともメチルである化合物は除外される)
の化合物、またはこの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。 - 独立にまたは任意の組合せで、R8がHであり、R9がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素または場合によってハロで置換されていてよいC1〜C6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が水素またはC1〜C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が水素、メチルまたはエチルである、請求項4に記載の化合物。
- R4およびR5が水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3の一方または両方が、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリルまたはC1〜C6アルキルであり、これらのいずれも、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、O-C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7ヘテロシクリル、O-C3〜C7ヘテロシクリル、O-アリール、O-ヘテロアリール部分から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてよく、あるいは、R2またはR3がアルキル、C1〜C6アルキルである場合を除いて、これらのいずれもメチルまたはハロで置換されていてよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3の一方が水素である、請求項7に記載の化合物。
- R2が、水素であり、R3が、フラニル、チエニル、フェニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリル(これらのいずれも、1つまたは複数のハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはフェニル、ピリジル、ピラゾール、インドリル、メチルピラゾール、モルホリノ基(これらの基のいずれも、場合によって置換されていてよい)によって置換されていてよい)である、請求項8に記載の化合物。
- R3が、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、フェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-モルホリノフェニル、1-(2-フェノキシエタノール)、4-ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ビフェニル、ピリジルフェニル、4-フルオロ-2-ピリジルフェニル、インドリルフェニル、2(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル、4-フルオロ-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニルである、請求項9に記載の化合物。
- R6が、水素であり、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールであり、これらのいずれも、場合によって置換されていてよく、あるいはR6が、C(O)C1〜C6アルキル、(CH2)nC(O)OH、(CH2)nC(O)O(C1〜C2アルキル)、(CH2)nC(O)-モルホリノまたはC1〜C6アルキルN(R14)2であり、ここで、R14およびnは、請求項1で定義された通りである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシニル、フェニル、-C1〜C3アルキルN(C1〜C2アルキル)2、モルホリノ(C1〜C3アルキル)-、ピペラジニル(C1〜C3アルキル)-、4-メチルピペラジニル(C1〜C3アルキル)-、ピロリジノ(C1〜C3アルキル)-、-C(O)メチル、-(CH2)1〜3C(O)OH、-(CH2)1〜3C(O)O(C1〜C2アルキル)または-CH2C(O)-モルホリノである、請求項11に記載の化合物。
- 2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム-O-アセチル;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム;
[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム;
4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステル;
4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム;
4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル;
4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム;
(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム;
4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジエチルアミノ-エチル)-オキシム
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ピペラジン-1-イル-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ヘクス-5-イニル-オキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
から選択される化合物、またはこの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬における使用のための組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む、ウイルス感染、炎症性疾患もしくは状態または増殖性疾患の治療における使用のための組成物。
- 前記増殖性疾患が癌である、請求項16に記載の組成物。
- ウイルス感染、炎症性疾患もしくは状態または増殖性疾患の治療用の薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記増殖性疾患が癌である、請求項18に記載の使用。
- 前記癌が、肺癌もしくは気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌もしくは直腸癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌もしくは肝内胆管癌、腎臓癌もしくは腎盂癌、膀胱癌、子宮体部癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌もしくは咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、または絨毛結腸腺腫である、請求項17に記載の組成物。
- 前記癌が、肺癌もしくは気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌もしくは直腸癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌もしくは肝内胆管癌、腎臓癌もしくは腎盂癌、膀胱癌、子宮体部癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌もしくは咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、または絨毛結腸腺腫である、請求項19に記載の使用。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物が、癌の治療に有用な別の薬剤と一緒に投与される、請求項17または20に記載の組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物が、癌の治療に有用な別の薬剤と一緒に投与される、請求項19または21に記載の使用。
- 癌の治療に有用な別の薬剤が、アポトーシスを誘発する薬剤、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、薬物、生物学的模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン、白金化合物、抗癌剤と抱合されたモノクローナル抗体、毒素、および/または放射性核種、生物反応修飾物質、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞分化を誘発する薬剤、遺伝子療法薬、アンチセンス療法薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管形成の阻害剤から選択される、請求項22に記載の組成物。
- 癌の治療に有用な別の薬剤が、アポトーシスを誘発する薬剤、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、薬物、生物学的模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン、白金化合物、抗癌剤と抱合されたモノクローナル抗体、毒素、および/または放射性核種、生物反応修飾物質、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞分化を誘発する薬剤、遺伝子療法薬、アンチセンス療法薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管形成の阻害剤から選択される、請求項23に記載の使用。
- 癌の治療に有用な別の薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デキスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブおよびトポイソメラーゼI阻害剤から選択される、請求項22に記載の組成物。
- 癌の治療に有用な別の薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デキスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブおよびトポイソメラーゼI阻害剤から選択される、請求項23に記載の使用。
- B型肝炎、C型肝炎および単純ヘルペス、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、I型糖尿病、ループスエリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫もしくは子宮内膜症、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ハンチントン病もしくはアルツハイマー病の治療における使用、または正常な細胞を化学療法により誘発される毒性から保護するための使用、または抗真菌薬に以前耐性であった真菌株を再感作するための使用のための組成物であって、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- B型肝炎、C型肝炎および単純ヘルペス、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、I型糖尿病、ループスエリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫もしくは子宮内膜症、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ハンチントン病もしくはアルツハイマー病の治療のための薬剤、または正常な細胞を化学療法により誘発される毒性から保護するための薬剤、または抗真菌薬に以前耐性であった真菌株を再感作するための薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項22から27のいずれか一項に定義された追加の薬剤をさらに含む、請求項30に記載の医薬組成物。
- 経口で、非経口で、舌下で、エアロゾル化もしくは吸入スプレーによって、経直腸で、または局所的に投与するために製剤化された、請求項30または31に記載の医薬組成物。
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