DE102005022977A1

DE102005022977A1 - Phenylchinazolinderivate

Info

Publication number: DE102005022977A1
Application number: DE102005022977A
Authority: DE
Inventors: Hans-Michael Dr. Eggenweiler; Michael Dr. Wolf; Hans-Peter Dr. Buchstaller
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-05-19
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2006-12-07
Also published as: KR20080016651A; ZA200710966B; JP5075117B2; CN101180278A; AR054047A1; US20080214586A1; BRPI0610134A2; JP2008540587A; MX2007014264A; CN101180278B; WO2006122631A1; CA2608766A1; RU2421449C2; AU2006246744A1; RU2007146388A; US7947696B2; EP1881965A1; HK1119690A1; AU2006246744B2

Abstract

Neue Phenylchinazolinderivate der Formel I, DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und R·5· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, DOLLAR A sind HSP90-Inhibitoren und können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, verwendet werden.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.

Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zellproliferation und Apoptose (Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)

Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B. Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind.

Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustands und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle.

Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.

HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.

Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Die Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp-Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.

HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).

Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen sinnvoll wäre.

Ein HSP90 Inhibitor, 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.

HSP90

HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Proteinmasse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der Proteine zu verhindern (Smith et al., 1998).

Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).

Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „client" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1, CDK4 und LCK) und einer Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein.

Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90β Isoform (Hickey et al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, an unterschiedliche „client" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „client" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retinoblastom Protein (Rb) als „clients" von TRAP1 nachgewiesen wurden (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).

HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „client" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgenkristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperonfunktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000).

Bekannte HSP90 Inhibitoren

Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).

Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al., 1998) und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995).

Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998). Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „client" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „client" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut.

Das Geldanamycin Derivat 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „client" Proteinen und antitumoraler Aktivität in Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phase I/II klinischen Studien geprüft.

Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung (Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).

Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon- Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden.(Marcu et al., 2000b).

Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al., 2000a).

Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).

HSP90 als therapeutisches Target

Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumortherapeutikum geprüft (Neckers et al., 1999).

Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP-Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90 Heterokomplexes, der „client" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung für Prozesse wie Zellproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose.

Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).

Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische Fibrose (Fuller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese (Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001) wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1 ); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123).

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).

A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen.

Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z.B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.

STAND DER TECHNIK

In der WO 2005/00300 A1 sind Triazolderivate als HSP90-Inhibitoren beschrieben.

In der WO 00/53169 wird die HSP90-Inhibierung mit Coumarin oder einem Coumarinderivat beschrieben.

In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate offenbart.

HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087 A1 und WO 2004/056782 A1.

In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-Inhibitoren beschrieben.

Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO 02/36075 A2 offenbart.

In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.

In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ II (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ II (HIV-II).

In der W0 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie/Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie/Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94-Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.

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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R¹ Hal, OH, OA, SH, SA, H oder A,
R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -S-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -CONA-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NH(CO)O-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, -SO₂NA-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, NO₂, A, OH, OA, SH, SA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_oCONH₂, CONHA, CONAA', NH₂, NHA, NAA', NHCOOA, NHCO(CH₂)_nNH₂, NHCONHA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA' oder O(CH₂)_oHet¹,
zwei benachbarte Reste, ausgewählt aus der Gruppe R¹, R², R³, zusammen auch Methylendioxy oder Ethylendioxy,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O, S, SO, SO₂, NH, NA und/oder N-COOA ersetzt sein können,
Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=O)A, C(=O)Ar, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' und/oder =O substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen oder
C₂-C₁₀ Alkenylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO, SO₂, NHCO, NACO, CONH, CONA, SO₂NH, SO₂NA, NHSO₂, NASO₂ und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
Q H, Carb, Ar oder Het,
Carb unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nAr', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nAr', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONN₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nPhenyl, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nAr', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', SO₂A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het¹ einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal, und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
o 1, 2 oder 3,
s 0 oder 1,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ umwandelt,
indem man eine Hydroxy- und/oder Aminogruppegruppe alkyliert oder acyliert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen. Formel I umfaßt alle diese tautomeren Formen.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.

Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bzw. A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A' bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.

A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder Brommethyl.

A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

A bzw. A' bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl.

Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl.

C₁-C₁₀ Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen, Isopropylen, Isobutylen, sek.-Butylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.

Alkenylen bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette mit 2-10 C-Atomen, mit 2 freien Valenzen und enthaltend mindestens eine Doppelbindung.

Ac bedeutet Acetyl, Bzl bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO₂CH₃.

R¹ bedeutet vorzugsweise OH oder OA, wie z.B. Methoxy; ferner H oder Hal.

R², R³ bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H,
wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder
falls R³ = H, dann R² ≠ H ist.

R⁴, R⁵ bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹.

R⁴ bedeutet vorzugsweise H, Hal, OH oder OA.

R⁵ bedeutet vorzugsweise H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹.

X bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂, NH₂, NHA und/oder NAA' substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können.

Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl.

Ar bedeutet besonders bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl.

Ar' bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl.

Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z.B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann.

In einer weiteren Ausführunsgform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Het bedeutet ganz außerordentlich bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzimidazolyl oder Indazolyl.

Het¹ bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, wie z.B. Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann. Het¹ bedeutet ganz besonders bevorzugt 4-A-Piperazinyl, wobei A Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis II ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R¹ Hal, OH, OA oder H bedeutet;
in Ib R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H,
wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder
falls R³ = H, dann R² ≠ H,
bedeuten;
in Ic R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹ bedeuten;
in Id R⁴ H, Hal, OH oder OA, R⁵ H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹,
bedeuten;
in Ie X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂, NH₂, NHA und/oder NAA' substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
bedeutet;
in If Q H, Ar oder Het
bedeutet;
in Ig Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl
bedeutet;
in Ih Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ii Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ij Het¹ einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ik A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
bedeutet;
in Il R¹ Hal, OH, OA oder H,
R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H,
R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹,
X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂, NH₂, NHA und/oder NAA' substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
Q H, Ar oder Het,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann,
Het¹ einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
A, A' jeweils unabhängig voneinder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
o 1, 2 oder 3,
s 0 oder 1,
bedeuten;
in Im R¹ Hal, OH, OA oder H,
R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H,
R⁴ H, Hal, OH oder OA,
R⁵ H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹,
X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂ und/oder NH₂ substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
Q H, Ar oder Het,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann,
Het¹ einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
o 1, 2 oder 3,
s 0 oder 1,
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzungen erfolgen nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.

Die Umsetzungen erfolgen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Reaktionszeiten liegen je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.

Freie Aminogruppen werden z.B. in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acyliert oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkyliert, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und +30°.

Pharmazeutische Salze und andere Formen

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C₁-C₄) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C₁-C₄)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C₁₀-C₁₈)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C₁-C₄)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl Wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.

Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem,intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel I per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.

Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.

Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und Podophyllotoxine.

Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine, Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6-Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11, Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt. Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

VERWENDUNG

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsen karzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ II (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ II (HIV-II);
zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;

Die Verbindungen der Formel I können insbesondere das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.

Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie.

Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie/Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie/Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren

Die Bindung von Geldanamycin oder 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.

Material

Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit);
[3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-³H. Spezifische Aktivität: 1,11 × 10¹² Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCl2, BSA 0.01 %) Multiscreen-FB (1μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).

Methode

Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit 0,1% Polyethylenimin beschichtet.

Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Reaktionstemperatur 22 °C
Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm
Testvolumen: 50 μl
Endkonzentrationen:
50 mM HEPES-HCl, pH7,0, 5 mM MgCl2, 0,01 % (w/v) BSA HSP90: 1,5 μg/assay
[3H]17AAG: 0,08 μM.

Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.

Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.

Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC-50 Wert einer Verbindung kalkuliert.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.

LC-MS Bedingungen

Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen:
Ionenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 300°C, DAD: 220 nm.

Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf 0,75ml/Min.
Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA
Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA)
Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)

Gradient:

20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min
100% B: 2.8 min bis 3.3 min
100%B → 20%B: 3.3 min bis 4 min

Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten R_f [min] und M+H⁺-Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS-Messungen.

Beispiel 1
Herstellung von 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A1"):

1.1 Rektionsdurchführung analog Okabe, Masami; Sun, Ruen-Chu; Tetrahedron (1995), 51(7), 1861-6 Eine Lösung von 2,0 kg Methyl-2-aminobenzoat in 15 Liter Dichlormethan wird mit 1 Liter Eisessig und 10 Liter Eiswasser versetzt. Unter starkem Rühren gibt man bei 10° 1,9 kg Calciumhypochlorit zu, wobei die Temperatur nicht über 15° steigen soll. Man rührt 6 Stunden nach und läßt 16 Stunden stehen. Das Dichlormethan wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit einer 10 %igen Na₂SO₃-Lösung gewaschen (Erwärmung!). Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit 2 kg Kieselgel, 200 g Aktivkohle und 2 kg Natriumsulfat verrührt. Man trennt ab, etnfernt das Dichlormethan, versetzt mit 10 Liter n-Hexan, läßt 16 Stunden bei 0-5° stehen und trennt das ("1") Produkt ab. Man erhält 1,6 kg Methyl-2-amino-5-chlor-benzoat ("1").
1.2 Zu einer Lösung von 1,6 kg "1" in 5 Liter Eisessig tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 1 kg Natriumcyanat in 10 Liter Wasser. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gibt noch einmal 300 g Natriumcyanat zu und rührt 4 Stunden nach. Der Niederschlag wird abgetrennt, in 15 L Wasser bei 60° suspendiert und 1 L konz. NaOH zugesetzt. Man rührt 1 Stunde bei 96°, läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und trennt dann den Niederschlag ab. Dieser wird in 6 Liter heißem Ethanol suspendiert und abgetrennt. Man trocknet 16 Stunden bei 100° und erhält 978 g 6-Chlor-2,4-dihydroxy-chinazolin ("2").
1.3 Eine Mischung aus 391 ml Phosphorylchlorid und 0,888 kg Phosphorpentachlorid wird auf 80° erwärmt. Dann werden 391 g "2" ohne weiteres Erwärmen portionsweise eingetragen. Man erwärmt auf 135°, destilliert das Phosphorylchlorid ab und rührt 10 Stunden bei 135° nach. Bei 45° wird das Reaktionsgemisch auf 10 Liter Eis gegossen und rührt 3 Stunden nach. Man schüttelt dreimal mit 3 Liter Dichlormethan aus, trocknet und erhält nach Kristallisation 310 g 2,4,6-Trichlor-chinazolin ("3").
1.4 Unter Argonatmosphäre gibt man zusammen: 100 mg "3", 107 mg 3-Nitrophenylboronsäure, 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 90 mg Kaliumcarbonat und 4 ml Toluol. Man rührt 16 Stunden bei 100°. Man läßt abkühlen und saugt über Kieselgur ab. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält 116 mg 2,6-Dichlor-4-(3-nitro-phenyl)-chinazolin ("4").
1.5 Eine Lösung von 700 mg "4" und 0,7 g Ammoniak in 10 ml THF wird 21 Stunden unter Druck bei 80° gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2-Amino-6-chlor-4-(3-nitro-phenyl)-chinazolin ("5").
1.6 800 mg "5" werden nach Standardverfahren in 30 ml THF und mit 800 mg Raney-Nickel (wassernaß) hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel entfernt und aus 10 ml Ethanol kristallisiert. Nach Trocknung erhält man 527 mg 2-Amino-6-chlor-4-(3-amino-phenyl)-chinazolin ("6").
1.7 Eine Lösung von 100 mg "6" und 36 μl Pyridin in 4 ml Dichlormethan wird mit 50 μl Bernsteinsäuremethylesterchlorid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man versetzt mit 1 N HCl und trennt das ausgefallene Produkt ab. Man wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 109 mg "A1"

Analog erhält man durch Umsetzung von "6" mit
3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid,
2-Methylbenzoylchlorid,
3-Methylbenzoylchlorid,
4-Methylbenzoylchlorid,
3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid,
2-Fluorbenzoylchlorid,
3-Chlorbenzoylchlorid,
4-Chlorbenzoylchlorid,
4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid,
Acetylchlorid,
Trifluoressigsäureanhydrid,
Propionsäurechlorid,
Isobuttersäurechlorid,
Picolinsäurechlorid,
Isonicotinsäurechlorid,
Nicotinsäurechlorid,
4-Methoxycarbonylbenzoylchlorid,
3-Fluorbenzoylchlorid,
4-Fluorbenzoylchlorid,
2-Chlorbenzoylchlorid,
Benzoylchlorid,
die Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A2"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A4"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A5"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A6"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A7"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A8"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A9"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A10"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A16"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A17"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-trifluoracetamido-phenyl)-chinazolin ("A18"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-propionylamino-phenyl)-chinazolin ("A19"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-isobutyrylamino-phenyl)-chinazolin ("A20"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-2-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A21"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A22"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-3-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A23"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A28"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A29"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A30"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A31"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-benzoylamino-phenyl)-chinazolin ("A32").
Beispiel 2
48 mg "A1" werden in 2 ml Ammoniak-THF-Lösung (0,5 M Lösung in 1,4-Dioxan) in der Mikrowelle bestrahlt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-aminocarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A3").
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 73,6 mg 1H-Indol-7-carbonsäure und 67,9 mg 1-hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) in 1 ml DMF gibt man 106, 2 mg N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 56 mg N-Methylmorpholin. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 mg "6" hinzugegeben und 16 Stunden gerührt.
Man rührt in 10 ml Wasser ein, trennt das ausgefallene Material ab und wäscht mit Wasser. Der Rückstand wird einmal mit 10 ml Acetonitril/Wasser ausgekocht und getrocknet. Man erhält 132 mg 2-Amino-6-chlor-4-[3-(indol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A11").
Analog erhält man durch Umsetzung von "6" mit
BOC-β-Ala-OH (BOC-β-Alanin),
BOC-GABA-OH (BOC-γ-Aminobuttersäure),
BOC-Ala-OH (BOC-(S)-Alanin),
BOC-(R)-Ala-OH (BOC-(R)-Alanin),
BOC-Ser(O-tert.-butyl)-OH (BOC-(S)-Serin-tert.-butylether),
BOC-(R)-Ser(O-tert.-butyl)-OH (BOC-(R)-Serin-tert.-butylether),
BOC-Thr(O-tert.-butyl)-OH,
BOC-(R)-Thr(O-tert.-butyl)-OH,
BOC-Asn-OH (BOC-Asparagin),
BOC-(R)-Asn-OH (BOC-(R)-Asparagin),
BOC-His-OH (BOC-Histidin),
1H-Indazol-7-carbonsäure,
2-Hydroxyisonicotinsäure
die Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-(3-{3-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A12"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-{4-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A14"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A24"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A26"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32a"),
(2S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34"),
(2R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34a"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A36"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A38"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A40"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A42"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A43").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-amino-phenyl)-chinazolin mit
1H-Indazol-7-carbonsäure,
2-Hydroxyisonicotinsäure
die Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-[2-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A42a"),
2-Amino-6-chlor-4-[2-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A43a").
Beispiel 4
Durch Abspaltung der BOC-Gruppe und/oder tert.-Butylgruppe in HCl/Dioxan erhält man nach Standardverfahren
aus "A12" die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A13");
aus "A14" die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-amino-butyrylamino)-phenyl]-chinazolin ("A15");
aus "A24" die Verbindung
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A25");
aus "A26" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A27");
aus "A32" die Verbindung
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A33")
aus "A32a" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A33a");
aus "A34" die Verbindung
(2S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)-phenyl]-chinazolin ("A35");
aus "A34a" die Verbindung
(2R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)-phenyl]-chinazolin ("A35a");
aus "A36" die Verbindung
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A37")
aus "A38" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A39");
aus "A49" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A41").
Beispiel 5
Analog Beispiel 1.4 erhält man durch Umsetzung von "3" mit 5-Fluor-4-methoxy-2-nitro-phenylboronsäure die Verbindung
2,6-Dichlor-4-(5-fluor-4-methoxy-2-nitro-phenyl)-chinazolin; und daraus analog Beispiel 1.5 und 1.6 die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(5-fluor-4-methoxy-2-amino-phenyl)-chinazolin.
Analog Beispiel 1.7 erhält man daraus durch Umsetzung mit Benzoylchlorid die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[5-fluor-4-methoxy-2-benzoylamino-phenyl]-chinazolin ("A44").
Beispiel 6
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-amino-4-chlor-phenyl)-chinazolin mit BOC-2-(1H-imidazol-4-yl)-glycin die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(4-chlor-3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-2-(1H-imidazol-4-yl)-acetamido}-phenyl)-chinazolin ("A45"),
und daraus durch Abspaltung der BOC-Gruppe die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-3-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)-acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A46").
Analog erhält man die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-2-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)-acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A47").
Beispiel 7
Durch Umsetzung von 2-Amino-7-methyl-4-(3-amino-5-chlor-phenyl)-chinazolin mit 4-Isocyanat-benzoesäure erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
4-{3-[3-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]-ureido}-benzoesäure ("A48")
Analog erhält man die Verbindung 4-{3-[2-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]-ureido}-benzoesäure ("A49").
Beispiel 8
Durch Umsetzung von 2-Amino-6-methoxy-4-(3-amino-4-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 3-Fluor-phenylsulfonylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Verbindung
2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-3-(3-fluor-phenylsulfonamido)-phenyl]-chinazolin ("A50");
und durch Umsetzung von 2-Amino-6-methoxy-4-(2-amino-4-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 3-Fluor-phenylsulfonylchlorid die Verbindung
2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-2-(3-fluor-phenylsulfonamido)-phenyl]-chinazolin ("A51").
Beispiel 9

9.1 Unter Argonatmosphäre gibt man zusammen: 100 mg "3", 160 mg 3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenylboronsäure, 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 90 mg Kaliumcarbonat und 4 ml Toluol. Man rührt 16 Stunden bei 100°. Man läßt abkühlen und saugt über Kieselgur ab. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält 105 mg 2,6-Dichlor-4-(3-tert.-butyldimethylsilyloxy-phenyl)-chinazolin.
9.2 Analog Beispiel 1.5 erhält durch Umsetzung von 2,6-Dichlor-4-(3-tert.-butyldimethylsilyloxy-phenyl)-chinazolin mit Ammoniak unter Druck die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin.
9.3 Durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit 3-Trifluormethyl-benzylchlorid erhält man unter Standardbedingungen und üblicher Aufarbeitung die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A56").

Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit 3-Trifluormethyl-benzylchlorid die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A57").
Beispiel 10
Die Herstellung von 2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-3-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A52") erfolgt wie in nachstehendem schema angegeben:
Analog erhält man die Verbindung 2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-2-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A53").
Beispiel 11
Die Herstellung von 2-Amino-4-[4-ethoxy-3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A54") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Analog erhält man die Verbindung 2-Amino-4-[4-ethoxy-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A55").
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin.
Durch Hydrolyse des Methylesters erhält man daraus
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A58").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester und Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A59").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester und Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A66").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester und Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A67").
Beispiel 13
Durch Umsetzung von 2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäureamid erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[3-(3-aminocarbonyl-propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A60").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-(2-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäureamid die Verbindung
2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[2-(3-aminocarbonyl-propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A61").
Beispiel 14

14.1 Durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit tert.-Butyloxycarbonyl-NH-CH₂CH₂-Br erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-{3-[2-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-ethoxy]-phenyl}-chinazolin.
14.2 Durch Abspaltung der BOC-Gruppe in TFA/Dichlormethan erhält man die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-ethoxy)-phenyl]-chinazolin.
14.3 Durch Umsetzung mit 2-Fluorphenylisocyanat erhält man daraus unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[3-(2-fluor-phenyl)-ureido]-ethoxy}-phenyl)-chinolin ("A62")

Beispiel 15

15.1 Durch Umsetzung von 2-Amino-7-methoxy-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit Br-CH₂CH₂-OH erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 2-Amino-7-methoxy-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-chinazolin.
15.2 Durch Umsetzung mit 3-Chlor-propionsäureamid und nach üblicher Aufarbeitung erhält man daraus die Verbindung 2-Amino-7-methoxy-4-{3-[2-(2-carbamoyl-ethoxy)-ethoxy]-phenyl]-chinazolin ("A63")

Beispiel 16
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 von 2-Amino-4-(3-amino-2,4-dichlor-phenyl)-chinazolin mit Methoxycarbonyl-methoxy-essigsäure und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung
und daraus durch Esterspaltung die Verbindung
{[3-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-2,4-dichlor-phenylcarbamoyl]-methoxy}-essigsäure ("A64").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-4-(2-amino-4-chlor-phenyl)-chinazolin mit Methoxycarbonyl-methoxy-essigsäure, nach Esterspaltung und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
{[2-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-4-chlor-phenylcarbamoyl]-methoxy}-essigsäure ("A65").
Beispiel 17
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 von 2-Amino-6-chlor-4-(3-carboxymethoxy-phenyl)-chinazolin mit Phenylalanin-methylester, Esterspaltung und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung
2-{2-[3-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenoxy]-acetylamino-3-phenyl-propionsäure ("A68")
Beispiel 18
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 von 2-Amino-6-chlor-4-(2-carboxymethoxy-3,4-dichlor-phenyl)-chinazolin mit Phenylalanin-amid und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung
2-{2-[2-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-5,6-dichlor-phenoxy]-acetylamino-3-phenyl-propionsäure ("A69")
Beispiel 19
Die Herstellung von 2-Amino-6-fluor-4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-chinazolin ("A70") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Analog erhält man die Verbindung
2-Amino-6-fluor-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-fluor-phenyl]-chinazolin ("A71").
Beispiel 20
Die Herstellung von 2-Amino-6-fluor-4-[3-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A72") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Analog erhält man die Verbindung
2-Amino-6-fluor-4-[2-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A73").
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH₂PO₄·2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄·12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Verbindungen der Formel I
worin R¹ Hal, OH, OA, SH, SA, H oder A, R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -S-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -CONA-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NH(CO)O-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, -SO₂NA-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, NO₂, A, OH, OA, SH, SA, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_oCONH₂, CONHA, CONAA', NH₂, NHA, NAA', NHCOOA, NHCO(CH₂)_nNH₂, NHCONHA, SOA, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA' oder O(CH₂)_oHet¹, zwei benachbarte Reste, ausgewählt aus der Gruppe R¹, R², R³, zusammen auch Methylendioxy oder Ethylendioxy, A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O, S, SO, SO₂, NH, NA und/oder N-COOA ersetzt sein können, Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=O)A, C(=O)Ar, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' und/oder =O substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen oder C₂-C₁₀ Alkenylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO, SO₂, NHCO, NACO, CONH, CONA, SO₂NH, SO₂NA, NHSO₂, NASO₂ und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H, Carb, Ar oder Het, Carb unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nAr', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nAr', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nPhenyl, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO₂, CN, (CH₂)_nAr', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, CHO, COA, SO₂A, CONH₂, SO₂NH₂, CONHA, CONAA', SO₂NHA, SO₂NAA', NH₂, NHA, NAA', OCONH₂, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO₂OA, NASO₂OA, NHCONH₂, NACONH₂, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', SO₂A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het¹ einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, o 1, 2 oder 3, s 0 oder 1, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ Hal, OH, OA oder H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R⁴ H, Hal, OH oder OA, R⁵ H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂, NH₂, NHA und/oder NAA' substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Q H, Ar oder Het bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin Het¹ einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin R¹ Hal, OH, OA oder H, R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹, X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂, NH₂, NHA und/oder NAA' substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H, Ar oder Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann, Het¹ einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A, A' jeweils unabhängig voneinder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, o 1, 2 oder 3, s 0 oder 1, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin R¹ Hal, OH, OA oder H, R², R³ jeweils unabhängig voneinander -O-(X)_S-Q, -NHCO-(X)_S-Q, -CONH-(X)_S-Q, -NH(CO)NH-(X)_S-Q, -NHSO₂-(X)_S-Q, -SO₂NH-(X)_S-Q, NHCOA, Hal, Het oder H, wobei, falls R² = H, dann R³ ≠ H, oder falls R³ = H, dann R² ≠ H, R⁴ H, Hal, OH oder OA, R⁵ H, Hal, A, OH, OA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCO(CH₂)_nNH₂ oder O(CH₂)_oHet¹, X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, COOA, CONH₂ und/oder NH₂ substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H, Ar oder Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier-, oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder (CH₂)_nCOOH und/oder (CH₂)_nCOOA substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder Hal substituiert sein kann, Het¹ einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, o 1, 2 oder 3, s 0 oder 1, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A1"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A2"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A4") 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A5") 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A6") 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A7"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A8") 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A9"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A10"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A16"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A17"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-trifluoracetamido-phenyl)-chinazolin ("A18"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-propionylamino-phenyl)-chinazolin ("A19"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-isobutyrylamino-phenyl)-chinazolin ("A20"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-2-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A21"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A22"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-3-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A23"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A28"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A29"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A30"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A31"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-benzoylamino-phenyl)-chinazolin ("A32"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-aminocarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A3"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(indol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A11"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-{3-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A12"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-{4-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A14"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A24"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A26"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32a"), (2S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34"), (2R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.-butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34a"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A36"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A38"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A40"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A42"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A43"), 2-Amino-6-chlor-4-[2-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A42a"), 2-Amino-6-chlor-4-[2-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A43a"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A13"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-amino-butyrylamino)-phenyl]-chinazolin ("A15"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A25"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A27"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A33"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A33a"), (2S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)-phenyl]-chinazolin ("A35"), (2R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)-phenyl]-chinazolin ("A35a"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A37"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A39"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A41"), 2-Amino-6-chlor-4-[5-fluor-4-methoxy-2-benzoylamino-phenyl]-chinazolin ("A44"), 2-Amino-6-chlor-4-(4-chlor-3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-2-(1H-imidazol-4-yl)-acetamido}-phenyl)-chinazolin ("A45"), 2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-3-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)-acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A46"), 2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-2-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)-acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A47"), 4-{3-[3-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]-ureido}-benzoesäure ("A48"), 4-{3-[2-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]-ureido}-benzoesäure ("A49"), 2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-3-(3-fluor-phenylsulfon-amido)-phenyl]-chinazolin ("A50"), 2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-2-(3-fluor-phenylsulfon-amido)-phenyl]-chinazolin ("A51"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A56"), 2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A57"), 2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-3-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A52"), 2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-2-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A53"), 2-Amino-4-[4-ethoxy-3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A54"), 2-Amino-4-[4-ethoxy-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A55"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin, 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A58"), 2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A59"). 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A66"), 2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A67"), 2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[3-(3-aminocarbonyl-propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A60"), 2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[2-(3-aminocarbonyl-propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A61"), 2-Amino-6-chlor-4-{3-[2-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-ethoxy]-phenyl}-chinazolin, 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-ethoxy)-phenyl]-chinazolin, 2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[3-(2-fluor-phenyl)-ureido]-ethoxy}-phenyl)-chinolin ("A62"), 2-Amino-7-methoxy-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-chinazolin, 2-Amino-7-methoxy-4-{3-[2-(2-carbamoyl-ethoxy)-ethoxy]-phenyl]-chinazolin ("A63"), {[3-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-2,4-dichlor-phenylcarbamoyl]-methoxy}-essigsäuremethylester, {[3-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-2,4-dichlor-phenylcarbamoyl]-methoxy}-essigsäure ("A64"), {[2-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-4-chlor-phenylcarbamoyl]-methoxy}-essigsäure ("A65"), 2-{2-[3-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenoxy]-acetylamino-3-phenyl-propionsäure ("A68"), 2-{2-[2-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-5,6-dichlor-phenoxy]-acetylamino-3-phenyl-propionsäure ("A69"), 2-Amino-6-fluor-4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-chinazolin ("A70"), 2-Amino-6-fluor-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-fluor-phenyl]-chinazolin ("A71"), 2-Amino-6-fluor-4-[3-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxyphenyl]-chinazolin ("A72"), 2-Amino-6-fluor-4-[2-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxyphenyl]-chinazolin ("A73"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-amino-phenyl)-chinazolin ("6"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ in einen oder mehrere Rest(e) R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ umwandelt, indem man eine Hydroxy- und/oder Aminogruppegruppe alkyliert oder acyliert, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
Verwendung nach Anspruch 18 von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Tumorerkrankungen, viralen Erkrankungen, zur Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose, Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Ischämie, fibrogenetischen Erkrankungen, zur Förderung der Nervenregeneration, zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen, zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei den Tumorerkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzell karzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung handelt.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei das vitale Pathogen der vitalen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ II (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ II (HIV-II).
Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei den entzündungsbedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease handelt.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei den Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei den fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer handelt.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.