JP5075117B2 - 2−アミノ−4−フェニルキナゾリン誘導体およびhsp90モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製に使用可能な化合物を見出すという目的に基づいたものである。
組織の細胞は、外部ストレス(例えば、熱、低酸素、酸化ストレス)または毒性物質(例えば、重金属類もしくはアルコール類)に、「熱ショックタンパク質」(HSP)という用語で知られている多数のシャペロンを活性化して反応する。
HSP90は、細胞の全タンパク質量の約1〜2%に相当する。これは通常、細胞中で二量体の形態をしており、多数のタンパク質に関係している(いわゆるコシャペロン)(例えば、Pratt、1997を参照)。
発見されたHSP90阻害剤の最初の分類は、ヘルビマイシンA化合物およびゲルダナマイシン化合物を含むベンゾキノンアンサマイシン系であった。もともとは、v−Src腫瘍誘発遺伝子による形質転換によって誘発された線維芽細胞の悪性表現型の復帰がそれらで検出された(Ueharaら、1985)。
腫瘍の表現型で極めて重要性のある数多くの信号伝達系の制御にHSP90が関与することと、特定の天然産物がHSP90活性を阻害することによりそれらの生物学的作用に影響を及ぼすという発見から、現在、腫瘍治療薬の開発における新規標的としてHSP90が試験されている(Neckersら、1999)。
WO 2005/00300 A1には、HSP90阻害剤としてトリアゾール誘導体が記載されている
WO 00/53169には、クマリンまたはクマリン誘導体によるHSP90阻害が記載されている
WO 03/041643 A2には、HSP90を阻害するゼララノール誘導体が開示されている
WO 2004/050087 A1およびWO2004/056782 A1には、3位または5位で芳香族基によって置換されているHSP90阻害ピラゾール誘導体が開示されている
WO 03/055860 A1には、HSP90阻害剤として3,4−ジアリールピラゾールが記載されている
WO 02/36075 A2には、HSP90阻害特性を有するプリン誘導体が開示されている。
本発明は、式Iの化合物
R1は、Hal、OH、OA、SH、SA、HまたはAを示し、
R2、R3は、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−S−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−CONA−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NH(CO)O−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、−SO2NA−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり、
R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)oCONH2、CONHA、CONAA'、NH2、NHA、NAA'、NHCOOA、NHCO(CH2)nNH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA'、またはO(CH2)oHet1を示し、
隣接する2個の基は、基R1、R2、R3から選択され、また一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシも示し、
A、A'は、それぞれ互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子はF、Clおよび/またはBrで置換されていてもよく、
3〜7個のC原子を有するAlkまたは環状アルキルを有しており、
またAおよびA’は、一緒になって、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖も示し、ここで、1または2個のCH2基はO、S、SO、SO2、NH、NAおよび/またはN−COOAで置換されていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを示し、
Xは、非分枝状または分枝状のC1〜C10アルキレンまたはC2〜C10アルケニレンを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(=O)A、C(=O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA'、SO2NHA、SO2NAA'、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA'、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA'、NACONAA’、および/または=Oで一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで1、2または3個のC基は、O、S、SO、SO2、NHCO、NACO、CONH、CONA、SO2NH、SO2NA、NHSO2、NASO2、および/またはNH基で置換されていてもよく、
Qは、H、Carb、Ar、またはHetを示し、
Carbは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは3〜7個のC原子を有するシクロアルケニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr'、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA'、SO2NHA、SO2NAA'、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA'、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA'、および/またはNACONAA'で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr'、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA'、SO2NHA、SO2NAA'、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA'、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA'、NACONAA'および/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ar'は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nフェニル、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA'、SO2NHA、SO2NAA'、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA'、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA'および/またはNACONAA'で一置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr'、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA'、SO2NHA、SO2NAA'、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA'、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA'、SO2A、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、1、2または3を示し、
sは、0、1または2を示す)
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
Iaでは、R1は、Hal、OH、OAまたはHを示し;
Ibでは、R2、R3は、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、NHCOA、Hal、Het、またはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり;
Icでは、R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2、またはO(CH2)oHet1を示し;
Idでは、
R4は、H、Hal、OHまたはOAを示し、
R5は、H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2、またはO(CH2)oHet1を示し;
Ieでは、Xは、非置換であるか、OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHAおよび/またはNAA'で一置換または二置換されており、ここで、1、2または3個のC基がO、NHCO、CONHで、および/またはNH基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のC1〜C10アルキレンを示し;
Ifでは、Qは、H、ArまたはHetを示し;
Igでは、Arは、非置換であるか、A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOAおよび/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し;
Ihでは、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有している単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これは、A、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよく;
Iiでは、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有している単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これは、A、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよく;
Ijでは、Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有している単環式の飽和複素環を示し、これは、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく;
Ikでは、Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子はFおよび/またはClで置換されていてもよく;。
R1は、Hal、OH、OAまたはHを示し、
R2、R3は、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり;
R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2、またはO(CH2)oHet1を示し;
Xは、非置換であるか、OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHAおよび/またはNAA'で一置換または二置換されており、ここで、1、2または3個のC基がO、NHCO、CONHで、および/またはNH基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のC1〜C10アルキレンを示し;
Qは、H、ArまたはHetを示し;
Arは、非置換であるか、A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOAおよび/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し;
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有している単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これは、A、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよく;
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有している単環式の飽和複素環を示し、これは、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく;
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、これは、1〜5個のH原子がFおよび/またはClで置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、1、2または3を示し、
sは、0、1または2を示し;。
R1は、Hal、OH、OAまたはHを示し、
R2、R3は、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり;
R4は、H、Hal、OHまたはOAを示し、
R5は、H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2またはO(CH2)oHet1を示し、
Xは、非置換であるか、OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2および/またはNH2で一置換または二置換されており、また1、2または3個のC基がO、NHCO、CONHで、および/またはNH基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のC1〜C10アルキレンを示し、
Qは、H、ArまたはHetを示し、
Arは、非置換であるか、A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOAおよび/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し;
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有している単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これは、A、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよく;
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有している単環式の飽和複素環を示し、これは、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく;
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子はFおよび/またはClで置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、1、2または3を示し、
sは、0、1または2を示すこと
を除いて、詳細に示されていない基については式Iで記載した意味を有する)によって表されるもの、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「93」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−ジフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A105」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A109」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A111」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A112」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A113」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ヘクス−5−イニルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A119」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A132」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A134」);
2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジルオキシ]−4−メトキシフェニル}キナゾリン(「A138」)、
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Iの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Iの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
(a)式Iの化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量と
からなるセット(キット)に関する。
本化合物は、HSP90が関与する疾患の治療において、哺乳動物(特にヒト)用の医薬用有効成分として適する。
本発明による化合物の阻害活性を測定するには、ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合とその拮抗的阻害を用いることができる(Carrerasら、2003;Chiosisら、2002)。
組換え型ヒトHSP90α(大腸菌発現のもの、純度95%);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性度:1.11×1012Bq/mmol(Moravek、MT−1717);
HEPESフィルターバッファー(50mM HEPES、pH7.0、5mM MgCl2、BSA 0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore、MAFBNOB 50)。
まず、96ウェルのマイクロタイターフィルタープレートを洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンでコーティングする
試験は、以下の条件で行う:
反応温度22℃、
反応時間:30分間、800rpmで振盪、
試験容量:50μl、
最終濃度:50mM HEPES HCl、pH7.0、5mM MgCl2、0.01%(w/v)BSA、
HSP90:1分析あたり1.5μg
[3H]17AAG:0.08μM。
Hewlett Packard SystemのHP1100シリーズは、次の特徴を持つ:イオン源:エレクトロスプレー(ポジティブモード);スキャン:100〜1000m/e;フラグメンテーション電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm
流速:2.4ml/分。使用するスプリッターは、DAD後にMSに関する流速を0.75ml/分まで減らした
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50−4.6、
溶媒:Merck KGaA製のLiChrosolvクオリティ、
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)、
溶媒B:ACN(0.008%のTFA)
勾配:
20%のB→100%のB:0分〜2.8分、
100%のB:2.8分〜3.3分、
100%のB→20%のB:3.3分〜4分。
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A1」)の調製:
1.1 Okabe、Masami;Sun,Ruen−Chu;Tetrahedron(1995)、51(7)、1861〜6と同様の反応手順
ジクロロメタン15リットル中の2−アミノ安息香酸メチル2.0kgの溶液に、氷酢酸1リットルおよび氷水10リットルを加える。激しく撹拌しながら10℃で次亜塩素酸カルシウム1.9kgを加えるが、その間、温度は15℃を超えないものとする。この混合物をさらに6時間撹拌し、16時間静置する。ジクロロメタンを単離し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を10%のNa2SO3溶液で洗浄する(加温!)。合わせたジクロロメタン相をシリカゲル2kg、活性炭200gおよび硫酸ナトリウム2kgと共に撹拌する。各相を単離し、ジクロロメタンを除去し、n−ヘキサン10リットルを添加し、混合物を0〜5℃で16時間静置し、生成物を単離すると、1.6kgの2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチル(「1」)が得られる。
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
2−メチルベンゾイルクロリド、
3−メチルベンゾイルクロリド、
4−メチルベンゾイルクロリド、
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
2−フルオロベンゾイルクロリド、
3−クロロベンゾイルクロリド、
4−クロロベンゾイルクロリド、
4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
アセチルクロリド、
トリフルオロ酢酸無水物、
プロピオニルクロリド、
イソブチリルクロリド、
ピコリニルクロリド、
イソニコチニルクロリド、
ニコチニルクロリド、
4−メトキシカルボニルベンゾイルクロリド、
3−フルオロベンゾイルクロリド、
4−フルオロベンゾイルクロリド、
2−クロロベンゾイルクロリド、
ベンゾイルクロリド
とを同様に反応させると、以下の化合物
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A2」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−メチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A4」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A5」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A6」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A7」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A8」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−クロロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A9」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−クロロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A10」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A16」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−アセトアミドフェニル)キナゾリン(「A17」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−トリフルオロアセトアミドフェニル)キナゾリン(「A18」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−プロピオニルアミノフェニル)キナゾリン(「A19」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−イソブチリルアミノフェニル)キナゾリン(「A20」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−2−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A21」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A22」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−3−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A23」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A28」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A29」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A30」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−クロロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A31」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ベンゾイルアミノフェニル)キナゾリン(「A32」)
が得られる。
2mlのアンモニア/THF溶液(1,4−ジオキサン中の0.5M溶液)中48mgの「A1」をマイクロ波で照射する。溶媒の除去により、2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A3」)が得られる。
106.2mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(DAPECl)および56mgのN−メチルモルホリンを、1mlのDMF中73.6mgの1H−インドール−7−カルボン酸および67.9mgの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)の溶液に添加する。この混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、100mgの「6」を添加し、混合物を16時間撹拌する。この混合物を水10ml中に撹拌し、沈殿物質を単離し、水で洗浄する。残渣を10mlのアセトニトリル/水と一緒に一度沸騰させ、乾燥させることにより、132mgの2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(インドール−7−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A11」)が得られる。
BOC−β−Ala−OH(BOC−β−アラニン)、
BOC−GABA−OH(BOC−γ−アミノ酪酸)、
BOC−Ala−OH(BOC−(S)−アラニン)、
BOC−(R)−Ala−OH(BOC−(R)−アラニン)、
BOC−Ser(O−tert−ブチル)−OH(BOC−(S)−セリンtert−ブチルエーテル)、
BOC−(R)−Ser(O−tert−ブチル)−OH(BOC−(R)−セリンtert−ブチルエーテル)、
BOC−Thr(O−tert−ブチル)−OH、
BOC−(R)−Thr(O−tert−ブチル)−OH、
BOC−Asn−OH(BOC−アスパラギン)、
BOC−(R)−Asn−OH(BOC−(R)−アスパラギン)、
BOC−His−OH(BOC−ヒスチジン)、
1H−インダゾール−7−カルボン酸、
2−ヒドロキシイソニコチン酸
とを同様に反応させると、以下の混合物:
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{3−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A12」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{4−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]ブチリルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A14」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A24」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A26」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A32」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A32a」)、
(2S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)ブチリルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A34」)、
(2R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)ブチリルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A34a」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A36」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A38」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A40」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(インダゾール−7−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A42」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A43」)
が得られる。
1H−インダゾール−7−カルボン酸、
2−ヒドロキシイソニコチン酸
とを同様に反応させると、化合物
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(インダゾール−7−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A42a」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A43a」)
が得られる。
標準法によりHCl/ジオキサン中でBOC基および/またはtert−ブチル基を、
「A12」から除去すると、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−アミノプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A13」)が得られ;
「A14」から除去すると、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−アミノブチリルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A15」)が得られ;
「A24」から除去すると、化合物(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A25」)が得られ;
「A26」から除去すると、化合物(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A27」)、MW 342.80が得られ;
「A32」から除去すると、化合物(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A33」)、MW 358.80
「A32a」から除去すると、化合物(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A33a」)、MW 358.80が得られ;
「A34」から除去すると、化合物(2S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシブチリルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A35」)、MW 372.83が得られ;
「A34a」から除去すると、化合物(2R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシブチリルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A35a」)、MW 372.83
「A36」から除去すると、化合物(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A37」)
「A38」から除去すると、化合物(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A39」)が得られ;
「A49」から除去すると、化合物(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A41」)、MW 408.86が得られる。
実施例1.4と同様に「3」を5−フルオロ−4−メトキシ−2−ニトロフェニルボロン酸と反応させると、化合物2,6−ジクロロ−4−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−ニトロフェニル)キナゾリンが得られ;
実施例1.5および1.6と同様にこれを反応させると、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−(5−フルオロ−4−メトキシ−2−アミノフェニル)キナゾリンが得られる。
実施例3と同様に2−アミノ−6−クロロ−4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)キナゾリンをBOC−2−(1H−イミダゾール−4−イル)グリシンと反応させると、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−(4−クロロ−3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド}フェニル)キナゾリン(「A45」)が得られ、
標準条件下で2−アミノ−7−メチル−4−(3−アミノ−5−クロロフェニル)キナゾリンを4−イソシアナート安息香酸と反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物4−{3−[3−(2−アミノ−7−メチルキナゾリン−4−イル)−5−クロロフェニル]ウレイド}安息香酸(「A48」)が得られる。
実施例1と同様に2−アミノ−6−メトキシ−4−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)キナゾリンを3−フルオロフェニルスルホニルクロリドと反応させると、化合物2−アミノ−6−メトキシ−4−[4−メトキシ−3−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル]キナゾリン(「A50」)が得られ;
2−アミノ−6−メトキシ−4−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)キナゾリンを3−フルオロフェニルスルホニルクロリドと反応させると、化合物2−アミノ−6−メトキシ−4−[4−メトキシ−2−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル]キナゾリン(「A51」)が得られる。
9.1 アルゴン雰囲気下で、「3」100mg、3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸160mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)25mg、炭酸カリウム90mgおよびトルエン4mlを合わせる。この混合物を100℃で16時間撹拌する。混合物を冷却させ、吸引により珪藻土を通して濾過する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、105mgの2,6−ジクロロ−4−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)キナゾリンが得られる。
2−アミノ−6−アミノカルボニルメトキシ−4−(4−メトキシ−3−(アセトアミドフェニル)キナゾリン)(「A52」)の調製は、以下のスキームに示した通り実施する。
2−アミノ−4−[4−エトキシ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン(「A54」)の調製は、以下のスキームで示した通り実施する。
標準条件下で2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)キナゾリンを4−クロロ酪酸メチルと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンが得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 15.85(b,2H)、8.04(s,1H)、8.01(d,1H)、7.79(d,1H)、7.48(d,1H)、7.46(s,1H)、7.25(d,1H)、4.12(t,2H)、3.96(s,3H)、2.48(t,2H)、2.07(m,2H)。
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A112」)、MW 458.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A113」)、MW 458.85
が同様にして得られる。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 15.94(b,2H)、8.04(d,2H)、8.01(d,1H)、7.90(s,1H)、7.78(d,1H)、7.62(d,2H)、7.52(s,1H)、7.50(d,1H)、7.31(d,1H)、5.31(s,2H)、3.98(s,3H)。
標準条件下で2−アミノ−6−アミノメチルカルボニルアミノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)キナゾリンを4−クロロブチルアミドと反応させ、慣用の後処理を行うと、化合物2−アミノ−6−アミノメチルカルボニルアミノ−4−[3−(3−アミノカルボニル−プロポキシ)フェニル]キナゾリン(「A60」)が得られる。
14.1 標準条件下で2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)キナゾリンとtert−ブチルオキシカルボニル−NH−CH2CH2−Brと反応させ、慣用の後処理を行うと、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]フェニル}キナゾリンが得られる。
15.1 標準条件下で2−アミノ−7−メトキシ−4−(3−ヒドロキシフェニル)キナゾリンをBr−CH2CH2−OHと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物2−アミノ−7−メトキシ−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]キナゾリンが得られる。
実施例3と同様に2−アミノ−4−(3−アミノ−2,4−ジクロロフェニル)キナゾリンをメトキシカルボニルメトキシ酢酸と反応させ、慣用の後処理を行うことにより、次式の化合物
実施例3と同様に2−アミノ−6−クロロ−4−(3−カルボキシメトキシフェニル)キナゾリンをフェニルアラニンメチルエステルと反応させ、エステル開裂と慣用の後処理を行うことにより、化合物2−{2−[3−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)フェノキシ]アセチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸(「A68」)が得られる。
実施例3と同様に2−アミノ−6−クロロ−4−(2−カルボキシメトキシ−3,4−ジクロロフェニル)−キナゾリンをフェニルアラニンアミドと反応させ、慣用の後処理を行うことにより、化合物2−{2−[2−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)−5,6−ジクロロフェノキシ]アセチル−アミノ−3−フェニルプロピオン酸(「A69」)が得られる。
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]キナゾリン(「A70」)の調製は、以下のスキームで示した通り実施する。
実施例20
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A72」)の調製は、以下のスキームで示した通り実施する。
2−アミノ−6−フルオロ−4−[2−(1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A73」);
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)フェニル]キナゾリン(「A110」)、MW 414.87;
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(1H−インダゾール−7−イルアミノカルボニル)フェニル]キナゾリン(「A114」)、MW 415.86;
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(2−エトキシカルボニル−1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)フェニル]キナゾリン(「A115」)、MW 486.93;
が同様にして得られる。
以下の化合物
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−メチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A74」)、MW 376.86;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A75」)、MW 376.86;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A76」)、MW 376.86;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A77」)、MW 380.82;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A78」)、MW 380.82;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A79」)、MW 380.82;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−クロロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A80」)、MW 397.28;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A81」)、MW 397.28;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A82」)、MW 397.28;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A83」)、MW 430.83;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A84」)、MW 430.83;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A85」)、MW 420.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A86」)、MW 420.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A87」)、MW 446.83;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A88」)、MW 446.83;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−ニトロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A89」)、MW 407.83;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−シアノベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A90」)、MW 387.84;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A91」)、MW 387.84;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A99」)、MW 410.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A100」)、MW 410.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A101」)、MW 410.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−キナゾリン(「A102」)、MW 460.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−キナゾリン(「A103」)、MW 460.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−キナゾリン(「A104」)、MW 460.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−ジフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A105」)、MW 458.86;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A106」)、MW 476.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フェニルエトキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A107」)、MW 406.88;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A108」)、MW 450.89;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A109」)、MW 450.89、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.17(b,2H)、8.04(d,2H)、8.01(d,1H)、7.89(s,1H)、7.77(d,I H)、7.64(d,2H)、7.51(s,1H)、7.50(d,1H)、7.32(d,1H)、5.31(s,2H)、3.98(s,3H)、3.88(s,3H);
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−シアノベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A116」)、MW 417.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A117」)、MW 417.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ペント−4−イニルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A118」)、MW 368.84;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ヘクス−5−イニルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A119」)、MW 382.86;
2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジルオキシ]−4−メトキシフェニル}キナゾリン(「A136」)、MW 460.90;
2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジルオキシ]−4−メトキシフェニル}キナゾリン(「A138」)、MW 460.90
が実施例9と同様にして得られる。
2−アミノ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A92」)、MW 409.38が実施例1と同様にして得られる。
標準状態下での
「A1」のエステル加水分解からは、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「93」)、MW 371.80が得られ;
「A85」のエステル加水分解からは、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A94」)、MW 406.84が得られ;
「A86」のエステル加水分解からは、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A95」)、MW 406.84が得られる。
化合物2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)キナゾリン(「A96」)、MW 315.73が「5」の調製(実施例1)と同様にして得られ、その水素添加により、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−(3−アミノ−4−メチルフェニル)キナゾリン(「A97」)、MW 285.75が得られる。
実施例12と同様に2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)キナゾリンを4−クロロ酪酸エチルと反応させると、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A98」)、MW 416.88が得られ、これをエステル加水分解することにより、化合物2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンが得られる。
以下の化合物
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A120」)、MW 447.89,およびこれをエステル開裂すると
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A132」)、MW 433.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A121」)、MW 447.89 およびこれをエステル開裂すると
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A133」)、MW 433.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A122」)、MW 414.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A123」)、MW 414.87;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(1−オキシピリジン−4−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A124」)、MW 406.84;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A125」)、MW 390.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(1−オキシピリジン−3−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A126」)、MW 406.84;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−3−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A127」)、MW 390.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A128」)、MW 399.85;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノプロピオニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A129」)、MW 366.82;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−シアノアセチルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A130」)、MW 352.80;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ヘクス−5−イノイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A131」)、
以下の化合物
2−アミノ−6−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A134」);MW 316.76;
2−アミノ−6−メトキシカルボニル−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A135」);MW 340.35;
2−アミノ−7−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A137」);MW 316.76
が実施例1.1〜1.5と同様にして得られる。
1mlのDMF中BOC−L−Asn94.36gおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物62.22gの溶液に、106.2mgのN−(ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(DAPECl)と56.04mgの4−メチルモルホリン(NMM)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌する。「6」を100mg添加し、混合物をさらに16時間撹拌する。全混合物を水10mlに加え、沈殿物質を単離する。2mlのジクロロメタンに沈殿物を溶解させ、1mlのTFAを加え、混合物を室温で16時間撹拌する。n−ヘプタン2mlを加え、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけると、61.8mg(43.5%)の(S)−2−アミノ−N−[3−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)フェニル]−3−シアノプロピオンアミド(「A139」)、MW 367.81が得られる。
100mgの2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)キナゾリン塩酸塩、90.69mgの5−(BOC−アミノ)−1−ペンチルブロミド、100mgの炭酸カリウムおよび1mlのDMFの混合物を40°で16時間撹拌する。2mlのジクロロメタンにこの混合物を溶解させ、1mlのTFAを加え、混合物を室温で4時間撹拌する。3mlのn−ヘプタンを加え、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけると、67.9mg(58.6%)の2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(5−アミノペンチロキシ)フェニル]キナゾリン(「A141」)、MW 357.86が得られる。
受容体への親和性
本発明による100gの有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸、を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの有効成分を含有する。
本発明による20gの有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は20mgの有効成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中の、本発明による1gの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
500mgの本発明による有効成分を、99.5gのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
1kgの有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
2kgの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
60lの2回蒸留水中の1kgの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。
Claims (27)
- 式Iの化合物
R1は、Hal、OH、OA、SH、SA、HまたはAを示し、
R2、R3は、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−S−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−CONA−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NH(CO)O−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、−SO2NA−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり、
R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)oCONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCO(CH2)nNH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’またはO(CH2)oHet1を示し、
隣接する2個の基は、基R1、R2、R3から選択され、また一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシも示し、
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで、1〜5個のH原子はF、Clおよび/またはBrで置換されていてもよく、
または3〜7個のC原子を有するAlkまたは環状アルキルを示しており、
またAおよびA’は、一緒になって、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖も示し、ここで、1または2個のCH2基はO、S、SO、SO2、NH、NAおよび/またはN−COOAで置換されていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを示し、
Xは、非分枝状または分枝状のC1〜C10アルキレンまたはC2〜C10アルケニレンを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(=O)A、C(=O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、および/または=Oで一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、1、2または3個のC基は、O、S、SO、SO2、NHCO、NACO、CONH、CONA、SO2NH、SO2NA、NHSO2、NASO2および/またはNH基で置換されていてもよく、
Qは、H、Carb、ArまたはHetを示し、
Carbは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは3〜7個のC原子を有するシクロアルケニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’および/またはNACONAA’で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’および/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらはそれぞれ、非置換であるか、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nフェニル、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’および/またはNACONAA’で一置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、=S、=NH、=NA、および/または=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和、不飽和、または芳香族の複素環を示し、これは、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
oは、1、2または3を示し、
sは、0、1または2を示す)
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。 - R1がHal、OH、OAまたはHを示す、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- R2、R3が、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- R4、R5が、それぞれ互いに独立して、H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2またはO(CH2)oHet1を示す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- R4がH、Hal、OHまたはOAを示し、
R5がH、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2、またはO(CH2)oHet1を示す、
請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。 - Xが、非置換であるか、OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHAおよび/またはNAA’で一置換または二置換されており、ここで1、2または3個のC基がO、NHCO、CONH、および/またはNH基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のC1〜C10のアルキレンを示す、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- QがH、ArまたはHetを示す、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- Arが、非置換であるか、A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOAおよび/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示す、請求項1から7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これはA、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項1から8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これはA、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これはAおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよい、請求項1から10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子がFおよび/またはClで置換されていてもよい、請求項1から11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- R1が、Hal、OH、OAまたはHを示し、
R2、R3が、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり、
R4、R5が、それぞれ互いに独立して、H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2またはO(CH2)oHet1を示し、
Xが、非置換であるか、OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHAおよび/またはNAA’で一置換または二置換されており、ここで1、2または3個のC基がO、NHCO、CONH、および/またはNH基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のC1〜C10のアルキレンを示し、
Qが、H、Ar、またはHetを示し、
Arが、非置換であるか、A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOAおよび/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、これはA、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これはAおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく、
A、A’が、それぞれ互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子はFおよび/またはClで置換されていてもよく、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1、2、3または4を示し、
oが1、2または3を示し、
sが0、1または2を示す、
請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。 - R1がHal、OH、OAまたはHを示し、
R2、R3が、それぞれ互いに独立して、−O−(X)S−Q、−NHCO−(X)S−Q、−CONH−(X)S−Q、−NH(CO)NH−(X)S−Q、−NHSO2−(X)S−Q、−SO2NH−(X)S−Q、NHCOA、Hal、HetまたはHを示し、ここで、R2=Hの場合R3≠Hであり、またはR3=Hの場合R2≠Hであり、
R4がH、Hal、OHまたはOAを示し、
R5がH、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2またはO(CH2)oHet1を示し、
Xが、非置換であるか、OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2および/またはNH2で一置換または二置換されており、ここで1、2または3個のC基がO、NHCO、CONHで、および/またはNH基で置換されていてもよい、非分枝状または分枝状のC1〜C10のアルキレンを示し、
QがH、Ar、またはHetを示し、
Arが、非置換であるか、A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOAおよび/またはテトラゾールで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、これはA、OH、OAおよび/またはHalで一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これはAおよび/または=O(カルボニル酸素)で一置換または二置換されていてもよく、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子はFおよび/またはClで置換されていてもよく、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1、2、3または4を示し、
oが1、2または3を示し、
sが0、1または2を示す、
請求項1から13のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。 - 群
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A1」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A2」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−メチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A4」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A5」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A6」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A7」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A8」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−クロロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A9」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−クロロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A10」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A16」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−アセトアミドフェニル)キナゾリン(「A17」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−トリフルオロアセトアミドフェニル)キナゾリン(「A18」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−プロピオニルアミノフェニル)キナゾリン(「A19」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−イソブチリルアミノフェニル)キナゾリン(「A20」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−2−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A21」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A22」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−3−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A23」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A28」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A29」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A30」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−クロロベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A31」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ベンゾイルアミノフェニル)キナゾリン(「A32」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A3」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(インドール−7−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A11」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{3−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A12」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{4−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]ブチリルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A14」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A24」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A26」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A32」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A32a」)、
(2S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)ブチリルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A34」)、
(2R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(tert−ブトキシ)ブチリルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A34a」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A36」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A38」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオニルアミノ}フェニル)キナゾリン(「A40」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(インダゾール−7−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A42」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A43」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(インダゾール−7−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A42a」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルカルボニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A43a」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−アミノプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A13」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−アミノブチリルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A15」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A25」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A27」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A33」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A33a」)、
(2S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシブチリルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A35」)、
(2R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−ヒドロキシブチリルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A35a」)、
(S)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A37」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−アミノカルボニルプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A39」)、
(R)−2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A41」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−ベンゾイルアミノフェニル]キナゾリン(「A44」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(4−クロロ−3−{2−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド}フェニル)キナゾリン(「A45」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−{4−クロロ−3−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド]フェニル}キナゾリン(「A46」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−{4−クロロ−2−[2−アミノ−2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド]フェニル}キナゾリン(「A47」)、
4−{3−[3−(2−アミノ−7−メチルキナゾリン−4−イル)−5−クロロフェニル]ウレイド}安息香酸(「A48」)、
4−{3−[2−(2−アミノ−7−メチルキナゾリン−4−イル)−5−クロロフェニル]ウレイド}安息香酸(「A49」)、
2−アミノ−6−メトキシ−4−[4−メトキシ−3−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル]キナゾリン(「A50」)、
2−アミノ−6−メトキシ−4−[4−メトキシ−2−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル]キナゾリン(「A51」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A56」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A57」)、
2−アミノ−6−アミノカルボニルメトキシ−4−(4−メトキシ−3−アセトアミドフェニル)キナゾリン(「A52」)、
2−アミノ−6−アミノカルボニルメトキシ−4−(4−メトキシ−2−アセトアミドフェニル)キナゾリン(「A53」)、
2−アミノ−4−[4−エトキシ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン(「A54」)、
2−アミノ−4−[4−エトキシ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]キナゾリン(「A55」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A58」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A59」)。
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−5−メトキシフェニル]キナゾリン(「A66」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[2−(3−カルボキシプロポキシ)−5−メトキシフェニル]キナゾリン(「A67」)、
2−アミノ−6−アミノメチルカルボニルアミノ−4−[3−(3−アミノカルボニルプロポキシ)フェニル]キナゾリン(「A60」)、
2−アミノ−6−アミノメチルカルボニルアミノ−4−[2−(3−アミノカルボニルプロポキシ)フェニル]キナゾリン(「A61」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[2−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)エトキシ]フェニル}キナゾリン、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−アミノエトキシ)フェニル]キナゾリン、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−{2−[3−(2−フルオロフェニル)ウレイド]エトキシ}フェニル)キノリン(「A62」)、
2−アミノ−7−メトキシ−4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]キナゾリン、
2−アミノ−7−メトキシ−4−{3−[2−(2−カルバモイルエトキシ)エトキシ]フェニル]キナゾリン(「A63」)、
{[3−(2−アミノキナゾリン−4−イル)−2,4−ジクロロフェニルカルバモイル]メトキシ}酢酸メチル、
{[3−(2−アミノキナゾリン−4−イル)−2,4−ジクロロフェニルカルバモイル]メトキシ}酢酸(「A64」)、
{[2−(2−アミノキナゾリン−4−イル)−4−クロロフェニルカルバモイル]メトキシ}酢酸(「A65」)、
2−{2−[3−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)フェノキシ]アセチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸(「A68」)、
2−{2−[2−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)−5,6−ジクロロフェノキシ]アセチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸(「A69」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]キナゾリン(「A70」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロフェニル]キナゾリン(「A71」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A72」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[2−(1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A73」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−アミノフェニル)キナゾリン(「6」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)キナゾリン、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−メチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A74」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A75」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A76」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A77」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A78」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A79」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−クロロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A80」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A81」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A82」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A83」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A84」)、;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A85」)、;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A86」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A87」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A88」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−ニトロベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A89」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−シアノベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A90」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A91」)、
2−アミノ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]キナゾリン(「A92」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)フェニル]キナゾリン(「93」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A94」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A95」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A98」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A99」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A100」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A101」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A102」)、;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A103」)、;
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A104」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−ジフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A105」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A106」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−フェニルエトキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A107」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A108」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A109」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)フェニル]キナゾリン(「A110」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A111」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A112」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリンナトリウム塩(「A113」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(1H−インダゾール−7−イルアミノカルボニル)フェニル]キナゾリン(「A114」)、
2−アミノ−6−フルオロ−4−[3−(2−エトキシカルボニル−1H−インドール−7−イルアミノカルボニル)フェニル]キナゾリン(「A115」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−シアノベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A116」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A117」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ペント−4−イニルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A118」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ヘクス−5−イニルオキシ)−4−メトキシフェニル]キナゾリン(「A119」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A120」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A121」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A122」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A123」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(1−オキシピリジン−4−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A124」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A125」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(1−オキシピリジン−3−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A126」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ピリジン−3−イルカルボニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A127」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A128」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−シアノプロピオニルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A129」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(2−シアノアセチルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A130」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(ヘクス−5−イノイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A131」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A132」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(3−カルボキシベンゾイルアミノ)−4−メチルフェニル]キナゾリン(「A133」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A134」);
2−アミノ−6−メトキシカルボニル−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A135」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジルオキシ]−4−メトキシフェニル}キナゾリン(「A136」)、
2−アミノ−7−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)キナゾリン(「A137」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−{3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジルオキシ]−4−メトキシフェニル}キナゾリン(「A138」)、
(S)−2−アミノ−N−[3−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)フェニル]−3−シアノプロピオンアミド(「A139」)、
(R)−2−アミノ−N−[3−(2−アミノ−6−クロロキナゾリン−4−イル)フェニル]−3−シアノプロピオンアミド(「A140」)、
2−アミノ−6−クロロ−4−[3−(5−アミノ−ペンチルオキシ)フェニル]キナゾリン(「A141」)、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。 - 式Iの化合物の1個または複数の基R1、R2、R3、R4および/またはR5を、ヒドロキシル基および/またはアミノ基をアルキル化またはアシル化することによって、1個または複数の基R1、R2、R3、R4および/またはR5に変換し、かつ/あるいは式Iの塩基または酸をその塩類の1つに変換することを特徴とする、請求項1から15のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の式Iの化合物、ならびに/またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)を含み、さらに賦形剤および/またはアジュバントを含むことができる薬剤。
- HSP90の阻害、制御および/または調節が関与する疾患を治療および/または予防するための薬剤の調製における、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の使用。
- 腫瘍疾患、ウイルス疾患、移植における免疫抑制、炎症性疾患、嚢胞性線維症、血管新生関連疾患、感染症、自己免疫性疾患、虚血、線維形成性疾患を治療または予防するための薬剤、
神経再生を促進するための薬剤、
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための薬剤、
化学療法によって起こる毒性に対して正常細胞を保護するための薬剤、
不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である疾患を治療するための薬剤
の調製における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の請求項18に記載の使用。 - 前記腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症および重鎖病である、請求項19に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患のウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、I型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−I)およびII型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−II)からなる群から選択される、請求項19に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項19に記載の使用。
- 前記血管新生関連疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項19に記載の使用。
- 前記線維形成性疾患が、硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項19に記載の使用。
- 不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である前記疾患が、スクレーピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項19に記載の使用。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)と、少なくとも1種のさらなる薬剤有効成分とを含む薬剤。
- 個別のパックの
(a)請求項1に記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量と
からなるセット(キット)。
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