JP5841059B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害(inhibition)、調節(regulation)および／または変調(modulation)が関与する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＨＳＰ９０が関与する疾患の処置のための当該化合物の使用に関する。
細胞中のタンパク質の正確な折りたたみおよび高次構造は、分子シャペロンによって確保され、タンパク質合成と分解との間の平衡の調節のために重要である。シャペロンは、細胞の多くの中心的機能、例えば細胞増殖およびアポトーシスの調節のために重要である(Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001)。
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、外的ストレス、例えば熱、低酸素、酸化的ストレス、または有害物質、例えば重金属もしくはアルコール類、に対して、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）の用語の下で知られている多数のシャペロンの活性化をもって反応する。
ＨＳＰの活性化により、細胞が、かかるストレス因子によって開始される損傷に対して保護され、生理学的状態の回復が加速され、細胞のストレス耐性状態がもたらされる。
この最初に発見された、ＨＳＰによって促進される外的ストレスに対する防御機構に加えて、やがて、正常でストレスのない条件下における個々のＨＳＰに関するさらに重要なシャペロン機能もまた、記載されてきた。したがって、種々のＨＳＰは、細胞の多数の生物学的に重要なタンパク質の、例えば、正確な折りたたみ、細胞内局在化および機能または調節された分解を調節する。
ＨＳＰは、異なる細胞において、細胞発現、機能および局在化が異なる個々の遺伝子産物と共に、遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内の命名および分類は、それらの分子量に基づいて行われ、例えばＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０である。
いくつかのヒト疾患は、不正確なタンパク質折りたたみに基づく（概説、例えばTytell et al., 2001; Smith et al., 1998を参照）。したがって、シャペロン依存性タンパク質の折りたたみ機構に関与する療法の開発は、かかる場合において有用であり得た。例えば、不正確に折りたたまれたタンパク質により、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合における神経変性進行を伴うタンパク質の凝集がもたらされる。不正確なタンパク質折りたたみにより、また、不正確に調節された分子的および生理学的機能の結果を有することができる野生型機能の喪失がもたらされ得る。
ＨＳＰはまた、腫瘍疾患において大きく重要であると見なされる。例えば、特定のＨＳＰの発現が腫瘍の進行の段階と相関するという指摘がある(Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991)。
癌阻害活性標的ＨＳＰ９０を有する細胞および特定の天然の生成物における多数の中心的な発癌性シグナル経路において、ＨＳＰ９０が関与するという事実により、ＨＳＰ９０の機能の阻害が腫瘍疾患の処置において意義があるという概念に至った。
ＨＳＰ９０阻害剤である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、即ちゲルダナマイシンの誘導体は、現在臨床試験下にある。
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、合計の細胞タンパク質質量の約１〜２％に相当する。それは通常、細胞中で二量体の形態にあり、多様なタンパク質、いわゆるコシャペロンと関連する（例えばPratt, 1997を参照）。ＨＳＰ９０は、細胞の生命力に不可欠であり(Young et al., 2001)、天然の折りたたみが外的ストレス、例えば熱ショックによって修飾された多くのタンパク質との相互作用によって、細胞ストレスに対する応答において重要な関与を示し、最初の折りたたみを回復するか、またはタンパク質の凝集を防止する(Smith et al.,1998)。
また、ＨＳＰ９０が、おそらく突然変異によって生じる不正確なタンパク質折りたたみの矯正によって、突然変異の効果に対する緩衝として重要であるという指摘がある(Rutherford and Lindquist, 1998)。
さらに、ＨＳＰ９０はまた、調節的重要性を有する。生理学的条件下において、ＨＳＰ９０は、小胞体におけるその相同体であるＧＲＰ９４と共に、高次構造の安定性を確実にし、種々のクライアントキータンパク質(client key protein)を成熟させるための細胞均衡において関与する。これらを、３つの群に分けることができる：ステロイドホルモン類に対するレセプター、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えばＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）ならびに種々のタンパク質、例えば突然変異したｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットのコレクション。これらのタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの調節において重要な役割を担う。
ヒトにおける保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、４種の遺伝子、即ちサイトゾルのＨＳＰ９０α、誘導型ＨＳＰ９０βアイソフォーム(Hickey et al., 1989)、小胞体におけるＧＲＰ９４(Argon et al., 1999)およびミトコンドリアマトリックスにおけるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１(Felts et al., 2000)からなる。ファミリーのすべてのメンバーは、類似の作用の様式を有するが、細胞におけるそれらの局在化に依存して、異なるクライアントタンパク質に結合すると推測される。例えば、ＥＲＢＢ２は、ＧＲＰ９４の特異的なクライアントタンパク質であり(Argon et al., 1999)、一方で腫瘍壊死因子の１型レセプター（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであると見出された(Song et al., 1995; Chen et al., 1996)。
ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との多数の複雑な相互作用に関与する(Smith, 2001)。正確な分子の詳細は未だ明らかにされていないが、近年の生化学的実験およびＸ線結晶解析を用いた調査により、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細を解釈することがますます可能となってきた(Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997)。したがって、ＨＳＰ９０は、ＡＴＰ依存性分子シャペロンであり(Prodromou et al, 1997)、二量体化は、ＡＴＰ加水分解のために重要である。ＡＴＰの結合の結果、ドーナツ型二量体構造の形成がもたらされ、ここで２つのＮ末端領域は、互いに密接に接触し、高次構造におけるスイッチとして作用する(Prodromou and Pearl, 2000)。
公知のＨＳＰ９０阻害剤
発見された第１のクラスのＨＳＰ９０阻害剤は、ベンゾキノンアンサマイシン類、ならびに化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンであった。当初、ｖ−Ｓｒｃ癌遺伝子での形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰変異が、それらと共に検出された(Uehara et al., 1985)。
のちに、強度の抗腫瘍活性が、in vitroで(Schulte et al., 1998)および動物モデルにおいてin vivoで(Supko et al., 1995)実証された。
次に、免疫沈降およびアフィニティーマトリックス上での調査によって、ゲルダナマイシンの作用の主要な機構がＨＳＰ９０への結合を伴うことが示された(Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998)。さらに、Ｘ線結晶解析的研究によって、ゲルダナマイシンがＡＴＰ結合部位について競合し、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された(Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998)。これによって、多量体ＨＳＰ９０複合体の生成が、クライアントタンパク質に対するシャペロンとして機能するその特性に伴って妨げられる。その結果、クライアントタンパク質は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。
ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、細胞培養物において、および異種移植腫瘍モデルにおいてＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解および抗腫瘍活性において不変の特性を示した(Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999)が、ゲルダナマイシンよりも顕著に低い肝臓細胞毒性を有していた(Page et al. 1997)。１７ＡＡＧは、現在第Ｉ／ＩＩ相臨床試験を受けている。
ラディシコール、即ち大環状抗生物質は、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓによって誘発された悪性表現型の修正を同様に示した(Kwon et al 1992; Zhao et al, 1995)。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果、多種のシグナルタンパク質を分解する(Schulte et al., 1998)。Ｘ線結晶解析的研究によって、ラディシコールが同様にＨＳＰ９０のＮ末端領域に結合し、固有のＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された(Roe et al., 1998)。
公知のように、クマリンタイプの抗生物質は、細菌中のＨＳＰ９０相同体ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリン、ノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端、即ちベンゾキノン−アンサマイシン類およびラディシコールとは異なるＨＳＰ９０中の部位に結合し、それはＨＳＰ９０のＮ末端に結合する(Marcu et al., 2000b)。
ＨＳＰ９０のノボビオシンによる阻害の結果、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解がもたらされる(Marcu et al., 2000a)。
シグナルタンパク質、例えばＥＲＢＢ２の分解は、ＰＵ３を用いて実証され、ＨＳＰ９０阻害剤は、プリンから誘導された。ＰＵ３は、乳癌細胞株における細胞周期停止および分化を引き起こす(Chiosis et al., 2001)。
治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において決定的に重要な多数のシグナル経路の調節におけるＨＳＰ９０の関与、および特定の天然の生成物がＨＳＰ９０の活性の阻害によってそれらの生物学的効果を発揮するという発見のために、ＨＳＰ９０は現在、腫瘍治療剤の開発のための新規な標的として試験されている(Neckers et al., 1999)。
ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧおよびラディシコールの作用の重要な機構は、タンパク質のＮ末端におけるＡＴＰ結合部位へのＡＴＰの結合の阻害、およびその結果のＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性の阻害を含む（例えば、Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998を参照）。
ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの補充(recruitment)を妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の生成を助け、それは、クライアントタンパク質がユビキチンプロテアソーム経路を介して分解を受ける原因となる（例えば、Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999を参照）。
腫瘍細胞のＨＳＰ９０阻害剤での処置の結果、プロセス、例えば細胞増殖、細胞サイクルの調節およびアポトーシスについての基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解がもたらされる。これらのプロセスは、しばしば腫瘍において調節解除される（例えば、Hostein et al., 2001を参照）。
ＨＳＰ９０の阻害剤を開発するための魅力的な論理的根拠は、強力な腫瘍療法的作用を、形質転換した表現型と関連する複数のタンパク質の同時分解によって達成することができることにある。
詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、調節および／または変調する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＨＳＰ９０によって誘発された疾患、例えば腫瘍疾患、ウイルス性疾患、例えばＢ型肝炎(Waxman, 2002)；移植片における免疫抑制(Bijlmakers, 2000およびYorgin, 2000)；炎症によって誘発された疾患(Bucci, 2000)、例えば関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症(Fuller, 2000)；血管新生と関連する疾患(Hur, 2002およびKurebayashi, 2001)、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進(Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1)；フィブロジェネティック(fibrogenetic)疾患、例えば強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症(Strehlow, WO 02/02123)の処置のためのその使用方法に関する。
本発明はまた、化学療法によって生じた毒性に対して正常な細胞を保護するための本発明の化合物の使用、および不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えばスクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病における使用に関する(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001)。
WO 01/72779には、プリン化合物ならびに、癌組織が線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオ肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病からなる群から選択された肉腫または癌腫を含む、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ）によって誘発された疾患、例えば腫瘍疾患の処置のためのその使用が記載されている。
WO 01/72779にはさらに、ウイルス性疾患の処置のための当該明細書中に述べられている化合物の使用が開示されており、ここで、ウイルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス(Echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス(Huntavirus)、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される。
WO 01/72779にはさらに、ＧＲＰ９４変調のための当該明細書中に述べられている化合物の使用が記載されており、ここで、変調された生物学的ＧＲＰ９４活性は、個体からの免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはその組み合わせをもたらし、かつ／またはここで、障害は、１つのタイプの癌、感染症、小胞体からの途絶したタンパク質輸送と関連する障害、虚血／再灌流と関連する障害またはその組み合わせであり、
ここで虚血／再灌流と関連する障害は、心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児のストレスの結果である。
最後にWO 01/72779は、ＧＲＰタンパク質モジュレーターで組織部位における細胞を処置し、虚血状態に引き続く細胞状態を変化させるような程度に細胞におけるＧＲＰ９４活性を増加させることによる、個々の組織部位における虚血状態に引き続く細胞状態を変化させるための医薬の製造のための、有効量のＧＲＰ９４タンパク質の使用を記載し、
ここで、引き続く虚血状態は、好ましくは心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）もしくは新生児のストレスの結果であるか、またはここで、組織部位は、移植片のための提供者の組織である。
A. Kamal et al.は、Trends in Molecular Medicine, 第１０巻、No. 6、２００４年６月において、ＨＳＰ９０活性化の、とりわけ中枢神経系の疾患の、および心血管疾患の処置のための、治療的および診断的用途を記載する。
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、調節および／または変調させる小化合物の同定が所望され、本発明の目的である。
本発明の化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
特に、それらは、ＨＳＰ９０阻害特性を示す。
したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物に、ならびに本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物のそのような投与を必要とする患者への投与を含む、前記疾患の処置のための方法に関する。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査に対する興味の対象であり、それらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
従来技術
WO 00/53169には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いるＨＳＰ９０阻害が記載される。
WO 03/041643 A2には、ＨＳＰ９０阻害ゼアララノール誘導体が開示される。
ＨＳＰ９０阻害インダゾール誘導体は、WO 06/010595およびWO 02/083648から公知である。
本発明は、式Ｉ
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合しているＣ原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式Ｃ３〜Ｃ１０炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、−ＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式Ｉで表され、式中ＸがＣＯＯＡを示す化合物の製造のために、
式ＩＩ
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示した意味を有し、
Ｒは、アミノ保護基を示し、
Ｘは、ＣＯＯＡを示し、
および
Ａは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｙ３Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＳｉＹ３ ＩＩＩ
式中、
Ｙは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを示す、
で表される化合物と反応させる、
あるいは
ｂ）ラジカルＸを他のラジカルＸに、
ｉ）エステルを加水分解する、または
ｉｉ）アミンを用いて酸をアミドに変換する
ことによって変換する、
かつ／あるいは式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物、さらに薬学的に使用可能な誘導体の水和物および溶媒和物を意味するものと解釈される。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生命体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じさせる医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された治癒処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべてのラジカルについて、それらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、ラジカルおよびパラメーターＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、他に明確に示さない限り式Ｉについて示した意味を有する。
カルバモイルは、アミノカルボニルを示す。
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す。
ＡまたはＡ’は、好ましくはアルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’は、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを示す。
ＡまたはＡ’は、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ、Ａ’はまた、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜３個の隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し、例えば２−メトキシエチルまたは３−メチルアミノプロピルである。
ＡまたはＡ’はまた、環状アルキル（シクロアルキル）を示す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。環状アルキルは、さらに、好ましくはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルを示す。
シクロアルキルアルキレンは、例えばシクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを示す。
Ａ，Ａ’は、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基がＯ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示す。
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、好ましくは非置換である飽和の、不飽和の、または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、ここで複素環は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ジヒドロインドール、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリンの群から選択される。
極めて特に好ましいのは、イソインドリン（２，３−ジヒドロイソインドール）である。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれの場合において互いに独立して、好ましくは、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示す。
Ｒ３、Ｒ４は、各場合において互いに独立して、極めて特に好ましくは、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよい非分枝状もしくは分枝状アルキル、または４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２を示す。
Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、さらに好ましくはまた、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい。
Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、さらに特に好ましくはまた、非置換の飽和単環式Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６炭素環を示し、それは、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい。
Ｘは、好ましくはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示す。
Ｘは、極めて特に好ましくはエトキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、２−メチルピロリジン−１−イルカルボニル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−カルバモイル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−シアノ−エチル）カルバモイル、Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）カルバモイル、４−メチルピペラジン−１−イルを示す。
Ｒ５、Ｒ６は、各場合において互いに独立して、好ましくはＨ、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示す。
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
Ａｒは、特に好ましくは非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示す。
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、イソインドリニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
Ｈｅｔは、好ましくはピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている。
ｎは、好ましくは０、１または２を示す。
ｐは、好ましくは１または２を示す。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し；
Ｉｄにおいて、Ｘは、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立してＨ、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示し；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており；
Ｉｇにおいて、Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示し、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、
Ｘは、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示し；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、本明細書中においてこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いてもよい。
所望により、出発物質をまた、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することによって、in situで生成することができる。
当該出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩで表される化合物において、Ｒは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を示す。
当該反応を、フッ化物、好ましくはフッ化セシウムを加えて行う。
当該反応を、当業者に周知の方法によって行う。
反応を、最初に好適な溶媒中で行う。
好適な溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
溶媒は、特に好ましくはアセトニトリルまたはＤＭＦである。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常１５℃〜１２０℃、特に好ましくは２０℃〜６０℃である。
用語「アミノ保護基」は、一般用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護（遮断）するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所において行われた後に容易に除去可能である基に関する。そのような基に典型的なのは、特に、非置換の、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または一連の反応）の後に除去されるので、それらのタイプおよび大きさは、さらに重大ではない；しかし、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。
用語「アシル基」は、本プロセスに関連して最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびとりわけアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基を含む。そのようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
式Ｉで表される化合物を−用いる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、ならびに他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、それらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒を存在させることができるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒、すなわち過塩素酸を加えずに、酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において過剰に用いる。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０°であり、作業を、好ましくは１５〜３０°（室温）で行う。
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて１５〜３０°で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０°で切断することができる。
加水分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上記で示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０〜３０°でメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、良好に成功する。
さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉで表される他の化合物に、例えばニトロ基をアミノ基に、例えばラネーニッケルもしくはＰｄ／炭素上で、不活性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で水素化することによって還元すること、および／または
エステル基をカルボキシル基に変換すること、および／または
アルデヒド基をアルキル化されたアミンに、還元的アミノ化によって変換すること、および／または
カルボキシル基をアルコール類との反応によってエステル化すること、および／または
カルボキシル基もしくは酸塩化物を酸アミドに、アミンとの反応によって変換すること
によって変換することが、可能である。
エステルを、例えば酢酸を用いて、またはＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中で、０〜１００°の温度で鹸化することができる。
さらに、遊離のアミノ基および／または水酸基を、塩化酸もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または非置換の、もしくは置換されたハロゲン化アルキルを用いて、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、かつ／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度においてアルキル化することができる。
エーテル切断を、当業者に知られている方法によって行う。
当該反応を、上記で示した好適な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素を加えることによって行う。
当該反応を、特に好ましくはジクロロメタン中で、約−３０℃〜５０℃、通常−２０℃〜２０℃、特に約−１５℃〜約０℃の反応温度において行う。
本発明はまた、式ＩＩ
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、また飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、また飽和の、または不飽和の単環式Ｃ３〜Ｃ１０炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示し、
Ｘは、ＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ５は、Ａを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物およびそれらの塩に関する。
示したラジカルの意味および好ましい意味は、式Ｉで表される化合物について上記で示したものである。
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により製造される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、本発明の化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
本発明の塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
上述のとおり、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的に関して、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩（multiple salt）を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって種々の鏡像異性体形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像異性体を用いることが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらにそれ自体で合成において用いることができる。
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活性な分割剤との反応によって生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。
また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上に固定された炭水化物もしくはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために適する溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、水性の、またはアルコール性の溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
本発明はさらに、医薬（医薬組成物）の製造のための化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法における使用に関する。それらを、ここで少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、および所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて好適な投与形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。そのような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。そのような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、それを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムと混合することによって調製する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。異なる投与単位間を区別することができるようにするために、色素を、これらのコーティングに加えることができる。
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって調製することができる。
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidophenol）またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986）に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
目への局所的適用のために適合された医薬処方物は、活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させた点眼剤を含む。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、それを、嗅ぎ薬を服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生することのできる微細な粒子状ダストまたはミストを包含する。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。
処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
他の医薬活性成分は、好ましくは化学療法剤、特に血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の成長および拡散を阻害するものである；好ましいのは、ここで、ＶＥＧＦレセプター阻害剤であり、それは、ＶＥＧＦレセプターを対象とするロボザイム(robozymes)およびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる抗悪性腫瘍薬の例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬；エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)；抗悪性腫瘍酵素(antineoplastic enzyme)；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。
抗悪性腫瘍薬は、好ましくは以下の群から選択される：
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン(diynene)およびポドフィロトキシン。
特に好ましいのは、前記群において、例えばカルミノマイシン(carminomycin)、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン(methopterin)、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノシド(cytosinarabinoside)、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン(leurosidine)、ビンデシン、リューロシン(leurosine)およびパクリタキセルである。
他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート(idatrexate)、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、本発明の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む個別のアンプルを含んでもよい。
使用
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトのための、ＨＳＰ９０が関与する疾患の処置における医薬活性成分として適する。
したがって、本発明は、本発明の化合物ならびに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または変調が関与する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
本発明は、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍疾患、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオ肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病；
ウイルス病原体がＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるウイルス性疾患、の処置のための；
移植片における免疫抑制；炎症によって誘発された疾患、例えば関節リウマチ、喘息、敗血症、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；血管新生と関連する疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；フィブロジェネティック疾患、例えば強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症のための、
医薬の製造のための使用を包含する。
本発明の化合物は、特に癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、化学療法によって生じた毒性に対して正常な細胞を保護するための、および不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えばスクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病を処置するための医薬の製造のための使用を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、中枢神経系の疾患、心血管疾患および悪液質の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、ＨＳＰ９０変調のための医薬の製造のための使用に関し、ここで、変調された生物学的ＨＳＰ９０活性は、個体からの免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはその組み合わせをもたらし、かつ／またはここで、障害は、１つのタイプの癌、感染症、小胞体からの途絶したタンパク質輸送と関連する障害、虚血／再灌流と関連する障害またはその組み合わせであり、
ここで虚血／再灌流と関連する障害は、心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児のストレスの結果である。
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物ならびに／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児のストレスの結果としての虚血の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
ＨＳＰ９０阻害剤の測定のための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０への結合およびその競合的阻害を用いて、本発明の化合物の阻害活性を決定することができる(Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002)。
特定の場合において、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウムで標識した１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルター結合試験によって、ＡＴＰ結合部位に干渉する阻害剤についての標的とする検索が可能になる。
材料
組換え型ヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現、９５％純度）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−３Ｈ。比活性：１．１１×１０１２Ｂｑ／ｍｍｏｌ(Moravek, MT-1717)；
ＨＥＰＥＳフィルター緩衝液（５０ｍｍのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍｍのＭｇＣｌ２、ＢＳＡ ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート(Millipore, MAFBNOB 50)。
方法
９６ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、先ず洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。
試験を、以下の条件下で行う：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍにて振盪
試験容量：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。
反応の終了時に、フィルタープレート中の上清を、真空マニホールド（マルチスクリーン分離システム、Millipore）を用いて、吸引によって除去し、フィルターを２回洗浄する。
次に、フィルタープレートを、ベータカウンター(Microbeta, Wallac)においてシンチレータ(Microscint 20, Packard)を用いて測定する。
「対照の％」を、「分あたりの計数」の値から決定し、化合物のＩＣ−５０値を、それより計算する。
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：水を必要に応じて加え、ｐＨを、最終生成物の構成に依存して、必要に応じて２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。
ＬＣ−ＭＳ条件
ＬＣ／ＭＳ測定を、以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1200シリーズシステムを用いて行う：イオン源：エレクトロスプレー（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｅ；断片化電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
流量：２．４ｍｌ／分
カラム：Chromolith SpeedROD Rp-18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaAからのLiChrosolv等級
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％のギ酸）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０４％のギ酸）
「標準の」勾配：
４％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→４％のＢ：３．３分〜３．４分
「極性の」勾配：
１％のＢ→１００％のＢ：０分〜３．５分
１００％のＢ：３．５分〜５分
１００％のＢ→１０％のＢ：５分〜５．５分
１０％のＢ→１％のＢ：５．５分〜６分
「無極性の」勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜３．４分
保持時間に関してさらなる情報を提供しない場合には、「標準の」勾配を用いる。
例１
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチル（「Ａ１」）および２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸（「Ａ２」）の製造
ステップ１：２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル酢酸エチル
１８ｇの抱水クロラールを１００ｍｌの水に溶解し、２７ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。２０ｇの４−アミノフェニルアセテート塩酸エチルを１００ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。５０ｍｌの水中の１９ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で９０分間撹拌する。混合物をその後放冷し、その間沈殿物が沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、４０℃で真空中で乾燥させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いた。
収量：１１．２ｇ（２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル酢酸エチルおよび２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル酢酸の比率１：１．７での混合物）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２２分（２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル酢酸エチルおよび０．５１分（２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル酢酸）。
ステップ２：（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸
ステップ１から得られた１１．６ｇの混合物を、分割して３０ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で加え、その間温度は１２０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物をさらに１５分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄する。４０℃で真空中で乾燥させることによって、８．１ｇの（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸が得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１１分；
ステップ３：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）酢酸エチル
４ｇの（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸を、１００ｍｌのエタノールに溶解し、３００ｍｇのトルエン−４−スルホン酸一水和物を加える。混合物を８０℃で１時間加熱し、溶媒をその後真空中で除去する。残留物を、１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチル中に吸収させ、６０℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、有機相を分離する。水相を、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルでさらに２回洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空中で蒸発乾固させ、４．１ｇの２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）酢酸エチルが得られる；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．０９分；
ステップ４：５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５２０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５４９ｍｇの２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）酢酸エチルおよび１５ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、混合物をその後２３℃で１２時間撹拌する。溶媒を２３℃で真空中で除去し、生成物をさらに直接加工する；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０２分（「無極性の」勾配）。
ステップ５：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］酢酸エチル
２．２ｇのイソインドリンを、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．９ｇの５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加え、混合物をその後２３℃で１時間撹拌する。溶媒を真空中で中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．９ｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］酢酸エチルが得られる；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５０分（「無極性の」勾配）。
ステップ６：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチル（「Ａ１」）
４．９ｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］酢酸エチルを、１００ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。１．７ｇのフッ化セシウムを加え、３ｍｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを５分にわたり溶液に滴加する。混合物を室温で１５分間撹拌し、２０ｍｌのジクロロメタンを次に加える。２０ｍｌの塩酸（１Ｎ）の添加の後に、生成物が白色固体として沈殿する。
収量：２．８ｇ（６９％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル酢酸エチル；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４９分；
ステップ７：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸（「Ａ２」）
２．７ｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを、４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を２３℃で１２時間撹拌し、真空中で蒸発乾固させ、１０ｍｌの水中に吸収させ、７ｍｌの２５％塩酸を用いてｐＨ２に調整する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：２．０ｇ（８０％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．０４分；
例２
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］アセトアミド（「Ａ３」）の製造
１００ｍｇの「Ａ１」を４０ｍｌのメタノールに溶解し、１３５ｍｇの窒化マグネシウムを加える。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、２５％塩酸を用いてｐＨ２に調整する。得られた沈殿物を濾別し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：１８ｍｇ（２０％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］アセトアミド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：０．７４分；
化合物１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタンアミド（「Ａ４」）が、同様にして得られる。
収量：１５ｍｇ（１６％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６４分；
化合物１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボキサミド（「Ａ５」）が、同様にして得られる。
収量：９ｍｇ（１０％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１２分；
例３
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド（「Ａ６」）の製造
５０ｍｇの「Ａ２」を２ｍｌのエチルアミンに溶解し、最大で１２０℃で６０分間、マイクロ波（CEM Discover（登録商標））中で照射する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物をＤＭＳＯ中に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：８ｍｇ（１６％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分；
例４
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（「Ａ７」）の製造
１００ｍｇの「Ａ２」を３ｍｌの塩化チオニルに懸濁させ、２３℃で１２時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を４ｍｌのテトラヒドロフラン中に吸収させる。この溶液を、３５μｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび４６μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。２３℃で２時間後、混合物を真空中で蒸発乾固させ、アセトニトリル中に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：３２ｍｇ（２９％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７７分；
例５
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（「Ａ８」）の製造
１１９．７ｍｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、４４．４μｌのジエチルアミンおよび１５７．８μｌの４−メチルモルホリンを、１００ｍｇの「Ａ２」を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加える。その後混合物を、２５℃で１２時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、１ｍｌのジメチルスルホキシド中に吸収させ、クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）により精製する。
収量：６０ｍｇ（５２％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７６分；
以下の化合物が、同様にして得られる：
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「Ａ９」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５０分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ１０」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５９分；
回転異性体混合物。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ１１」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３８分；
回転異性体混合物。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアセトアミド（「Ａ１２」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４６分；
回転異性体混合物。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアセトアミド（「Ａ５９」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２６分；
回転異性体混合物。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン（「Ａ１３」）；
収量：５３ｍｇ（４６％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６４分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１−（２−メチルピロリジン−１−イル）エタノン（「Ａ１４」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７１分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）エタノン（「Ａ１５」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８１分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ａ１６」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３９分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（「Ａ１７」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１６分；
例６
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１−ピペラジン−１−イルエタノン（「Ａ１８」）の製造
ステップ１：４−［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］アセチル］ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート
当該化合物は、前のプロセス（例５）に従って得られる。ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８８分。
ステップ２：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１−ピペラジン−１−イルエタノン
４−［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］アセチル］ピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートを、５ｍｌのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に溶解し、２３℃で６０分間撹拌する。混合物を、その後真空中で蒸発乾固させ、１ｍｌのＤＭＳＯ中に吸収させ、逆相で分取的に精製する。収量：１００ｍｇ（８４％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１６分；
以下の化合物が、例５と同様にして得られる：
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］アセトアミド（「Ａ１９」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２２分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２０」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９２分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２１」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２２」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５０分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２３」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６９分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２４」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７９分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２５」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分；
回転異性体混合物。
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２６」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５４分；
［２−アミノ−６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロプロピル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ２７」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６８分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルシクロプロパンカルボキサミド（「Ａ２８」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３１分；
回転異性体混合物。
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロブタンカルボキサミド（「Ａ２９」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸［「Ａ６１」］のｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応による製造）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルシクロブタンカルボキサミド（「Ａ３０」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７３分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（「Ａ３１」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−プロピルシクロブタンカルボキサミド（「Ａ３２」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８３分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロブタンカルボキサミド（「Ａ３３」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．０５分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−イソブチルシクロブタンカルボキサミド（「Ａ３４」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９３分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−プロパンアミド（「Ａ３５」）
（２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸［「Ａ６２」］のｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５４分（「無極性の」勾配）；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−２−メチル−プロパンアミド（「Ａ３６」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１９分（「無極性の」勾配）；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−イソブチル−２−メチル−プロパンアミド（「Ａ３７」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４７分（「無極性の」勾配）；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−プロピル−２−メチル−プロパンアミド（「Ａ３８」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３３分（「無極性の」勾配）；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルプロパンアミド（「Ａ３９」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−メチルプロパンアミド（「Ａ４０」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６４分：
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−５，５−ジフルオロ−ペンタンアミド（「Ａ４１」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸［「Ａ６３」］のメチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２６分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−５，５−ジフルオロ−ペンタンアミド（「Ａ４２」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７６分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルペンタンアミド（「Ａ４３」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸［「Ａ６４」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７７分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルヘキサンアミド（「Ａ４４」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸［「Ａ６５」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８９分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−５−メチル−ヘキサンアミド（「Ａ４５」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−メチルヘキサン酸［「Ａ７０」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０４分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−ペンタンアミド（「Ａ４６」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］４−メチルペンタン酸［「Ａ７１」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９２分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−３−メチル−ペンタンアミド（「Ａ４７」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３−メチルペンタン酸［「Ａ７２」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２４分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−３−メチル−ブタンアミド（「Ａ４８」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３−メチルブタン酸［「Ａ７３」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８０分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド（「Ａ４９」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸［「Ａ７５」］のエチルアミンとの反応による製造；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２４分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ’−エチル−２−メチレンペンタンジアミド（「Ａ５０」）
（１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸［「Ａ７４」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−Ｎ−エチル−５，５−ジフルオロペンタンアミド（「Ａ５１」）
（２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸［「Ａ６６」］のエチルアミンとの反応による製造；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ペンタンアミド（「Ａ５２」）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２５分（「無極性の」勾配）。
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルシクロペンタンカルボキサミド（「Ａ５３」）

（２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロペンタンカルボン酸［「Ａ６８」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８４分；
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチルテトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（「Ａ５４」）
（２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸［「Ａ６９」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５９分；
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−２−メチル−ペンタンアミド（「Ａ５５」）
（２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル−２−メチルペンタン酸［「Ａ６７」］のエチルアミンとの反応による製造）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分；
例７
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（「Ａ５６」）および１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸（「Ａ５７」）の製造
ステップ１：１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
２０ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、４ｇの水素化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加する。その後８．５ｍｌのジブロモエタンを加え、混合物を５５℃で１時間撹拌する。さらなる５ｇの水素化ナトリウムおよび８．５ｍｌのジブロモエタンを、氷冷しながら加え、次いで混合物を５０℃で２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を、１００ｍｌの１Ｎ塩酸および２００ｇの氷の混合物中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で１回、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：８．５ｇ（３８％）のエチル１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０１分（「無極性の」勾配）；
ステップ２：１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
１１．３ｇの１−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを、１１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気の後、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：９．８ｇ（１００％）の１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１８分（「無極性の」勾配）。
ステップ３：２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル
９ｇの抱水クロラールを５０ｍｌの水に溶解し、１４ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。１０ｇの１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸塩酸エチルを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。２０ｍｌの水中の１０ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で９０分間撹拌する。その後混合物を放冷し、その間沈殿物が沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、４０℃で真空中で乾燥させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。
収量：１２．５ｇ（９５％）の２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分。
ステップ４：１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル））シクロプロパン酸
１２．５ｇの２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルを、分割して３０ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物をさらに３０分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄する。４０℃で真空中で乾燥させることによって、６．５ｇ（６２％）の（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸が得られる；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４０分。
ステップ５：１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）シクロプロパン酸エチル
６．５ｇの（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を１００ｍｌのエタノールに溶解し、５００ｍｇのトルエン−４−スルホン酸一水和物を加える。混合物を８０℃で１時間加熱し、その後真空中で蒸発させる。残留物を１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチル中に吸収させ、６０℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、有機相を分離する。水相を、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルでさらに２回洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させ、６．７ｇ（９２％）の１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３０分。
ステップ６：５−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソ−インドリン
６ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の６．７ｇの１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル））シクロプロパンカルボン酸エチルおよび１５ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、混合物をその後２３℃で１２時間撹拌する。混合物を２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：９．３ｇ（１００％）の５−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２０分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
３．２ｇのイソインドリンを、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．３ｇの５−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、混合物をその後２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、４．０ｇ（３２％）の１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルが得られる；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６３分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（「Ａ５６」）
６７０ｍｇの１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルを、１５ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。２１３ｍｇのフッ化セシウムおよび３８０μｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、２．７ｍｌの塩酸（１Ｎ）を次に加え、生成物が白色固体として沈殿する。収量：５１０ｍｇ（９１％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５分（「無極性の」勾配）；
ステップ９：１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸（「Ａ５７」）
４００ｍｇの１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸エチルを１４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３．５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を２３℃で１２時間撹拌し、真空中で蒸発乾固させ、１０ｍｌの水中に吸収させ、１ｍｌの２５％塩酸を用いてｐＨ２に調整する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：２５０ｍｇ（６７％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６３分；
例８
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸（「Ａ６１」）の製造
ステップ１：１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチル
１０ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを１００ｍｌのＤＭＦに溶解し、４．９７ｇの水素化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦに縣濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。６．６ｍｌの１，３−ジブロモプロパンをその後加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。その後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ塩酸および２００ｇの氷の混合物中に撹拌して加える。混合物を各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで４回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で１回、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過の後に真空中で蒸発乾固させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：５．５ｇ（４６％）の１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２１分（「無極性の」勾配）；
ステップ２：１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボン酸エチル
５．５ｇの１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルを５５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気の後に、不溶性の物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：４．３ｇ（８９％）の１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０５分（「無極性の」勾配）。
ステップ３：２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニルシクロブタンカルボン酸エチル
６．２５ｇの抱水クロラールを１８０ｍｌの水に溶解し、９．３９ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。６．９ｇの１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボン酸塩酸エチルを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。２０ｍｌの水中の７．６５ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間撹拌する。混合物をその後放冷し、その間油が沈殿する。この混合物を、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いる：
収量：９．１ｇ（１００％）の２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニルシクロブタンカルボン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０２分。
ステップ４：１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル））シクロブタン酸
８．０ｇの２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニルシクロブタンカルボン酸エチルを、分割して３０ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物を５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を各々の回において２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：７．２ｇ（１００％）の１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）シクロブタン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５１分。
ステップ５：１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル））シクロブタンカルボン酸エチル
７．２ｇの１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）シクロブタンカルボン酸を１００ｍｌのエタノールに溶解し、５００ｍｇのトルエン−４−スルホン酸一水和物を加える。混合物を８０℃で１時間加熱し、その後真空中で蒸発させる。残留物を１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチル中に吸収させ、水相を分離する。水相を各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルでさらに２回洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（逆相）によって精製し、２．４ｇ（３０％）のエチル１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）シクロブタンカルボキシレートが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分；
ステップ６：５−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソ−インドリン
２．２ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．４ｇの１−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル））シクロブタン酸エチルおよび５ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、その後、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。混合物を２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：３．３ｇ（１００％）の５−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３５分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル
１．０４９ｇのイソインドリンを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．３ｇの５−（１−エトキシカルボニルシクロブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、混合物をその後２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇ（２８％）の１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチルが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．７５分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸エチル
１．２ｇの１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソ−アセチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチルを、５０ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。３７０ｍｇのフッ化セシウムおよび６７９μｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、６ｍｌの塩酸（１Ｎ）を次に加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を３回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：１ｇ（９９％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸エチル（油）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７５分（「無極性の」勾配）。
ステップ９：１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸
１．０ｇの１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸エチルを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。次に混合物を氷冷しながら３ｍｌの２５％塩酸を用いてｐＨ２に調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：８００ｍｇ（８６％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロブタンカルボン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３２分。
例９
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチル−プロパン酸（「Ａ６２」）の製造
ステップ１：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
１０ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを１００ｍｌのＤＭＦに溶解し、４．９７ｇの水素化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後７．１４ｍｌのヨウ化メチルを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、その後１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：８．２ｇ（７２％）の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３９分。
ステップ２：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
８．７ｇの２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチルを９０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気後、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：７．３ｇ（９７％）の２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３９分。
ステップ３：２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］−２−メチルプロパン酸エチル
７．２３ｇの抱水クロラールを１８０ｍｌの水に溶解し、１０．８７ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。７．５５ｇの２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸塩酸エチルを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。２０ｍｌの水中の８．８６ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間撹拌する。その後混合物を放冷し、その間オレンジ色油が沈殿する。この混合物を各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。
収量：１０．０ｇ（９８％）の２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］−２−メチルプロパン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９２分。
ステップ４：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−２−メチルプロパン酸エチル
８．０ｇの２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］−２−メチル−プロパン酸エチルを、分割して３０ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物を５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を３回、各々の回において２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：７．２ｇ（１００％）のエチル２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−２−メチル−プロパノエートが得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８０分；
ステップ５：５−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル））−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン
２．５１ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．０ｇの２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−２−メチルプロパン酸エチルおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、その後、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。混合物を、２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：４．１ｇ（９９％）の５−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル））−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２５分（「無極性の」勾配）。
ステップ６：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸エチル
１．３６８ｇのイソインドリンを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．１５ｇの５−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル））−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、その後、混合物を２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３．２ｇ（５８％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸エチルが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６８分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸エチル

３．２ｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸エチルを、１００ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。１．０１２ｇのフッ化セシウムおよび１．８１ｍｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、１４ｍｌの塩酸（１Ｎ）を次に加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を３回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：２．４ｇ（８９％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸エチル（油）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２９分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸
２．４ｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸エチルを４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。次に混合物を、７ｍｌの２５％塩酸を用いて氷冷しながらｐＨ２に調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：２．０ｇ（９０％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２３分（「無極性の」勾配）。
例１０
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸（「Ａ６３」）の製造
ステップ１：２−（４−アミノフェニル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノエートおよびエチル４−アミノフェニル−２−（３，３−ジフルオロアリル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチル
７．１１３ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを６０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３．４ｇの水素化ナトリウムを４０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後８．８ｇの１，３−ジブロモ−１，１，−ジフルオロプロパンを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、その後１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。
収量：５．４ｇ（５６％）の２−（４−アミノフェニル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２１分（「無極性の」勾配）；
および２．４ｇ（２５％）の４−アミノフェニル−２−（３，３−ジフルオロアリル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノエート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４９分（「無極性の」勾配）；
ステップ２：２−（４−アミノフェニル−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
５．４ｇの２−（４−アミノフェニル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチルを６０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気後、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：５．０ｇ（９９％）の２−（４−アミノフェニル−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６７分。
ステップ３：５，５−ジフルオロ−２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチル
３．８０４ｇの抱水クロラールを４０ｍｌの水に溶解し、５．６８ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。５．０ｇの２−（４−アミノフェニル−５，５−ジフルオロペンタン酸塩酸エチルを４０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。２０ｍｌの水中の４．１６９ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間撹拌する。混合物をその後放冷し、その間オレンジ色油が沈殿する。この混合物を３回、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いた。収量：５．０ｇ（７８％）の５，５−ジフルオロ−２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分。
ステップ４：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
６．０ｇの５，５−ジフルオロ−２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチルを、分割して３０ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物を５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後２００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を、各々の回において２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：４．２ｇ（７４％）の２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９５分。
ステップ５：５−（１−エトキシカルボニル−４，４−ジフルオロブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン
３．７１ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．０ｇの２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、その後混合物を２３℃で１２時間撹拌する。混合物を２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：５．３ｇ（９９％）の５−（１−エトキシカルボニル−４，４−ジフルオロブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２４分（「無極性の」勾配）。
ステップ６：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
１．５３ｇのイソインドリンを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．２９ｇの５−（１−エトキシカルボニル−４，４−ジフルオロブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、その後混合物を２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．７ｇ（２５％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６２分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
１．７ｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルを、５０ｍｌのアセトニトリルにアルゴン下で溶解する。４８６ｍｇのフッ化セシウムおよび８６９μｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、６ｍｌの塩酸（１Ｎ）を次に加え、重炭酸塩を用いて混合物を中和する。水相を３回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：１．４ｇ（９６％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル（油）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７１分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸
１．２ｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルを、１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。混合物を、次に２５％塩酸を用いて氷冷しながらｐＨ２に調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：８００ｍｇ（７１％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５，５−ジフルオロペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３５分（「無極性の」勾配）。
例１１
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸（「Ａ６４」）の製造
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸エチル
６．６９４ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．４ｇの水素化ナトリウムを３０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後２０ｍｌのＤＭＦ中の２．９１ｍｌの１−ブロモプロパンを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。その後反応混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を、１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：５．３ｇ（６６％）の２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２８分（「無極性の」勾配）。
ステップ２：２−（４−アミノフェニル）ペンタン酸エチル
５．３ｇの２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸エチルを５５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気後に、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：４．７ｇ（９９％）の２−（４−アミノフェニル）ペンタン酸エチル（油）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４０分（「無極性の」勾配）。
ステップ３：２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチル
４．１３５ｇの抱水クロラールを５０ｍｌの水に溶解し、６．１１ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。４．７ｇの２−（４−アミノフェニル）ペンタン酸塩酸エチルを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。２０ｍｌの水中の５．１１ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを、得られた懸濁液に加え、混合物を、６０℃で５時間撹拌する。混合物をその後放冷し、その間オレンジ色油が沈殿する。この混合物を、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物をさらに精製せずに次の反応において用いる。
収量：５．２ｇ（７８％）の２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７６分（「無極性の」勾配）。
ステップ４：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチル
３０ｍｌの硫酸（９８％）を分割して６．２ｇの２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチルに加え、その間に温度は６０℃へと上昇する。添加が完了した際に、混合物を、５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を各々の回において２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：５．３ｇ（２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチルおよび２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸の比率２０：８０での混合物）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０８分（エステル）および１．６２分（酸）。
ステップ５：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチル
前の反応から得られた２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチルおよび２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸（５．３ｇ）の混合物を１００ｍｌのエタノールに溶解し、５００ｍｇのトルエン−４−スルホン酸と共に７０℃で４時間撹拌する。その後混合物を、真空中で蒸発させ、５０ｍｌの酢酸エチル中に吸収させ、５０ｍｌの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発乾固させる。収量：５．５ｇ（９４％）の２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０８分。
ステップ６：５−（１−エトキシカルボニルブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン
４．８０ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．５ｇのエチル２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタノエートおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、混合物を、その後２３℃で１２時間撹拌する。混合物を、２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：７．３ｇ（９９％）の５−（１−エトキシカルボニルブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４２分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］ペンタン酸エチル
１．１２ｇのイソインドリンを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．５ｇの５−（１−エトキシカルボニルブチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、その後混合物を２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．４ｇ（３０％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］ペンタン酸エチルが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．７８分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸エチル
１．４ｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］ペンタン酸エチルを、５０ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。４３１ｍｇのフッ化セシウムおよび７６９μｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に６ｍｌの塩酸（１Ｎ）を加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を３回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：１．１ｇ（９２％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸エチル（油）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８４分（「無極性の」勾配）。
ステップ９：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸
１．２ｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸エチルを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。次に、混合物を２５％塩酸を用いて氷冷しながらｐＨ２に調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：８００ｍｇ（７２％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４０分（「無極性の」勾配）。
例１２
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸（「Ａ６５」）の製造
ステップ１：２−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸
１０．４６ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．０ｇの水素化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後、２０ｍｌのＤＭＦ中の５．３９４ｍｌの１−ブロモブタンを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。その後、反応混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：１１ｇ（８３％）の２−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４４分（「無極性の」勾配）。
ステップ２：２−（４−アミノフェニル）ヘキサン酸エチル
５．５ｇの２−（４−ニトロフェニル）ヘキサン酸エチルを５５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気後固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：４．８ｇ（９９％）の２−（４−アミノフェニル）ヘキサン酸エチル（油）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７３分（「無極性の」勾配）。
ステップ３：２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ヘキサン酸エチル
４．１３５ｇの抱水クロラールを５０ｍｌの水に溶解し、６．１１ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。４．８ｇの２−（４−アミノフェニル）ヘキサン酸塩酸エチルを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。２０ｍｌの水中の５．１１ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間撹拌する。混合物をその後放冷し、その間オレンジ色油が沈殿する。この混合物を３回、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：５．０ｇ（８０％）の２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ヘキサン酸エチル；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９２分（「無極性の」勾配）。
ステップ４：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸エチル
３０ｍｌの硫酸（９８％）を分割して６．２ｇの２−［４−［［（２Ｚ／Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ヘキサン酸エチルに加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物を５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を各々の回において２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で３回洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：５．６ｇ（２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸エチルおよび２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸の比率１：３．５での混合物）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８９分（エステル）および１．３５分（酸）（「無極性の」勾配）。
ステップ５：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸エチル
前の反応から得られた２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸エチルおよび２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ペンタン酸（５．６ｇ）のた混合物を１００ｍｌのエタノールに溶解し、５００ｍｇのトルエン−４−スルホン酸と共に７０℃で４時間撹拌する。混合物をその後真空中で蒸発させ、５０ｍｌの酢酸エチル中に吸収させ、５０ｍｌの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、蒸発乾固させる。収量：４．８ｇ（７９％）の２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８９分（「無極性の」勾配）。
ステップ６：５−（１−エトキシカルボニルペンチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン
３．９３ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．７５ｇの２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）ヘキサン酸エチルおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、その後、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。混合物を、２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：６．４ｇ（９９％）の５−（１−エトキシカルボニルペンチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５５分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］ヘキサン酸エチル
１．９５ｇのイソインドリンを１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の６．４ｇの５−（１−エトキシカルボニルペンチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、混合物をその後２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３．８ｇ（４６％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］ヘキサン酸エチルが得られる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．８９分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸エチル
３．８ｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］ヘキサン酸エチルを１００ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。１．１２ｇのフッ化セシウムおよび２．０１ｍｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に６ｍｌの塩酸（１Ｎ）を加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を３回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：３．２ｇ（９９％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸エチル（油）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９２分（「無極性の」勾配）。
ステップ９：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸
１．０ｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸エチルを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。次に、混合物を氷冷しながら２５％塩酸を用いてｐＨ２に調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られる沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：５５０ｍｇ（５９％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ヘキサン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５２分（「無極性の」勾配）。
例１３
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸（「Ａ６６」）の製造
ステップ１：２−（４−アミノフェニル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチルおよび４−アミノフェニル）−２−（３，３−ジフルオロアリル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチル
７．１１３ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを６０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３．４ｇの水素化ナトリウムを４０ｍｌのＤＭＦに縣濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後、８．８ｇの１，３−ジブロモ−１，１，−ジフルオロプロパンを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。その後、反応混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。
収量：５．４ｇ（５６％）の２−（４−アミノフェニル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２１分（「無極性の」勾配）；
および２．４ｇ（２５％）の４−アミノフェニル−２−（３，３−ジフルオロアリル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４９分（「無極性の」勾配）；
ステップ２：２−（４−アミノフェニル）−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
２．４ｇの２−（４−アミノフェニル）−２−（３，３−ジフルオロアリル）−５，５−ジフルオロペンタ−４−エノン酸エチルを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を２３℃で水素雰囲気下で１時間撹拌する。曝気後、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：２．３ｇ（９９％）の２−（４−アミノフェニル）−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０９分。
ステップ３：２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチル
１．２４１ｇの抱水クロラールを１５ｍｌの水に溶解し、１．９９ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。７．５５ｇの２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸塩酸エチルを５０ｍｌの水に溶解した溶液を、この溶液に加える。１０ｍｌの水中の２．３ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で５時間撹拌する。混合物をその後放冷し、その間オレンジ色油が沈殿する。この混合物を３回、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。
収量：２．４ｇ（８６％）の２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチル；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８６分。
ステップ４：２−（３，３−ジフルオロプロピル）−２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
３．０ｇの２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］ペンタン酸エチルを、２０ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で分割して加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物を５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後４００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を３回、各々の回において２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：１．９ｇ（６６％）の２−（３，３−ジフルオロプロピル）−２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルが得られた；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１７分。
ステップ５：５−［１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１−エトキシカルボニル−４，４−ジフルオロブチル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン
１．４１９ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．９ｇのエチル２−（３，３−ジフルオロプロピル）−２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−５，５−ジフルオロペンタノエートおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、その後混合物を２３℃で１２時間撹拌する。混合物を２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：２．４ｇ（９９％）の５−［１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１−エトキシカルボニル−４，４−ジフルオロブチル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３８分（「無極性の」勾配）。
ステップ６：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
５８４ｍｇのイソインドリンを、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．４ｇの５−［１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１−エトキシカルボニル−４，４−ジフルオロブチル］−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、その後混合物を２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７００ｍｇ（２４％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルが得られる；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．７２分（「無極性の」勾配）。
ステップ７：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチル
７００ｍｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸エチルを、２０ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。１７５ｍｇのフッ化セシウムおよび３１７μｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後３ｍｌの塩酸（１Ｎ）を加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を３回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：６３０ｍｇ（１００％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルプロパン酸エチル（油）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２９分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸
５００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸エチルを７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で４時間撹拌し、その後真空中で蒸発させる。次に、混合物を氷冷しながら３ｍｌの２５％塩酸を用いてｐＨ２に調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：１７０ｍｇ（３６％）の２−［２−２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロピル）−５，５−ジフルオロペンタン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５８分（「無極性の」勾配）。
例１４
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルペンタン酸（「Ａ６７」）の製造
ステップ１：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸
１０ｇの４−ニトロフェニル酢酸エチルを３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．１ｇの水素化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭＦに縣濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後３ｍｌのヨウ化メチルを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、その後１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を、１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：６．７ｇ（３３％）の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３３分。
ステップ２：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸
３．３５ｇの２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、７２０ｍｇの水素化ナトリウムを１０ｍｌのＤＭＦに縣濁させた懸濁液に氷冷しながら滴加し、３０分間撹拌する。その後１．５５ｍｌの１−ブロモプロパンを加え、混合物を２３℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、その後２５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に撹拌して加える。混合物を４回、各々の回において２５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を５０ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に真空中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（逆相）により精製する。収量：２．７ｇ（６８％）の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５０分；
ステップ３：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルペンタン酸エチル
２．６ｇの２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３％の水）を加え、混合物を水素雰囲気下、２３℃で１時間撹拌する。曝気後、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。収量：２．２ｇ（９５％）のエチル２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分。
ステップ４：２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］−２−メチルペンタン酸エチル
１．８１９ｇの抱水クロラールを２０ｍｌの水に溶解し、２．８４１ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を２３℃で１０分間撹拌する。２．３ｇの２−（４−アミノフェニル）−２−メチルペンタン酸塩酸エチルを２０ｍｌの水に溶解した溶液をこの溶液に加える。１０ｍｌの水中の２．１ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを得られた懸濁液に加え、混合物を６０℃で４時間撹拌する。その後混合物を放冷し、その間オレンジ色油が沈殿する。この混合物を３回、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた混合物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。
収量：２．８ｇ（９４％）の２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］−２−メチルペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２３分。
ステップ５：２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−２−メチルペンタン酸エチル
２．８ｇの２−［４−［［（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノアセチル］アミノ］フェニル］−２−メチルプロパン酸エチルを、分割して１５ｍｌの硫酸（９８％）に５０℃で加え、その間温度は６０℃に上昇する。添加が完了した際に、混合物を５０℃でさらに１２０分間撹拌し、その後１００ｍｌの氷水中に注ぐ。混合物を３回、各々の回において５０ｍｌのジクロロメタン／エタノール（９：１）で洗浄し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、真空中で蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。収量：１．２ｇ（３５％）の２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−２−メチルペンタン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２３分。
ステップ６：５−（２−エトキシ−１−メチルブチル−２−オキソエチル））−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン
１．０ｇのジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．２ｇの２−（２，３−ジオキソインドリン−５−イル）−２−メチルペンタン酸エチルおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンに加え、その後混合物を２３℃で１２時間撹拌する。混合物を、２３℃で真空中で蒸発させ、さらに直接加工する。収量：１．６ｇ（９９％）の５−（２−エトキシ−１−メチルブチル−２−オキソエチル））−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．８２分。
ステップ７：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルペンタン酸エチル
０．４８９ｇのイソインドリンを、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．６ｇの５−（２−エトキシ−１−メチルブチル−２−オキソエチル））−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジオキソインドリンに加え、その後混合物を２３℃で１時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２００ｍｇ（１０％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルペンタン酸エチルが得られる；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．９８分（「無極性の」勾配）。
ステップ８：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルペンタン酸エチル
２００ｍｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−イソインドリン−２−イル−２−オキソアセチル）フェニル］−２−メチルペンタン酸エチルを、１０ｍｌのアセトニトリルにアルゴンの下で溶解する。６１ｍｇのフッ化セシウムおよび１０６μｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、溶液に加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に６ｍｌの塩酸（１Ｎ）を加え、混合物を重炭酸塩を用いて中和する。水相を３回、各々の回において２０ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固させる。収量：１５０ｍｇ（８８％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルペンタン酸エチル（油）；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９７分（「無極性の」勾配）。
ステップ９：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル−２］−メチルペンタン酸
１５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル−２−メチルペンタン酸エチルを２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後テトラヒドロフランを真空中で除去する。混合物を４ｍｌの水で希釈し、次に氷冷しながら２５％塩酸を用いてｐＨ２に滴加して調整すると、黄色結晶が沈殿する。得られた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：８０ｍｇ（５７％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチルペンタン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５１分。
例１５
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロペンタンカルボン酸（「Ａ６８」）の製造
１８８ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、６０μｌの１，４−ジブロモブタンを加える。その後８０ｍｇの水素化ナトリウムを氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに１０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：８３ｍｇ（４１％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］シクロペンタンカルボン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１３分。
例１６
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（「Ａ６９」）の製造
１８８ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、１ｍｌのビス（２−ブロモエチル）エーテルを加える。その後８０ｍｇの水素化ナトリウムを氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに１０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：５０ｍｇ（２４％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０１分。
例１７
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−メチル−ヘキサン酸（「Ａ７０」）の製造
９４ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、３１μｌの１−ブロモ−３−メチルブタンを加える。１０ｍｇの水素化ナトリウムをその後氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに１０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：４８ｍｇ（４６％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−メチルヘキサン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０５分。
例１８
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］４−メチルペンタン酸（「Ａ７１」）の製造
１８８ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、５４μｌの１−ブロモ−２−メチルプロパンを加える。その後２０ｍｇの水素化ナトリウムを氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに２０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：１３９ｍｇ（６９％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］４−メチルペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９３分。
例１９
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３−メチルペンタン酸（「Ａ７２」）の製造
１８８ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを、１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、５４μｌの１−ブロモブタンを加える。その後２０ｍｇの水素化ナトリウムを氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに２０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：８１ｍｇ（４０％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３−メチルペンタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９１分。
例２０
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３−メチルブタン酸（「Ａ７３」）の製造
１８８ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、５４μｌの２−ブロモプロパンを加える。その後２０ｍｇの水素化ナトリウムを氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに２０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：７８ｍｇ（４０％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３−メチルブタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８１分。
例２１
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸（「Ａ７４」）の製造
「Ａ７４」を、以下のスキームに従って得る：
ステップ１：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル４−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチレンペンタンジオエート
１ｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを、１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、１ｇの３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加える。その後３２４ｍｇの水素化ナトリウムを氷冷しながら加え、混合物を冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐと、沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。収量：９００ｍｇ（６６％）のＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル４−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチレンペンタンジオエート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４０分；
ステップ２：４−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチレンペンタン二酸Ｏ５−エチルエステル
２００μｌのトリフルオロ酢酸を、１ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇのＯ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル４−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチレンペンタンジオエートに加え、混合物を２３℃で３時間撹拌する。混合物を、その後真空中で蒸発乾固させ、さらに直接反応させる。
収量：７０ｍｇ（７６％）の４−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチレンペンタン二酸Ｏ５−エチルエステル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８０分。
ステップ３：２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸エチル
１ｍｌの塩化チオニルを２３℃で９０ｍｇの４−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−２−メチレンペンタン二酸Ｏ５−エチルエステルに加え、混合物を１時間撹拌する。その後混合物を４０℃で真空中で蒸発させ、１ｍｌのテトラヒドロフラン中に吸収させ、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア溶液１ｍｌを加える。３０分後、混合物を真空中で蒸発させ、次の反応において直接用いる。収量：８９ｍｇ（９９％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸エチル；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分。
ステップ４：１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸（「Ａ７４」）
８９ｍｇの１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸を、０．５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．５ｍｌのメタノールに溶解する。１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液をこの溶液に加え、混合物を２３℃で２時間撹拌する。混合物を、次に１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。収量：６９ｍｇ（８３％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−カルバモイルペンタ−４−エン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３９分。
例２２
１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（「Ａ７５」）の製造
１８８ｍｇの２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］酢酸エチルを１ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、１０９ｍｇの２−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンを加える。３０ｍｇの水素化ナトリウムを、その後氷冷しながら加え、混合物を、冷却しながらさらに３０分間撹拌する。２３℃で１時間後、混合物を再冷却し、さらに３０ｍｇの水素化ナトリウムを混合物に加える。混合物を２３℃でさらに３０分間撹拌し、１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌する。２３℃に冷却した後、混合物を１Ｎ塩酸の滴加によって酸性化すると、黄色沈殿物が生成する。これを濾別し、水で洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させる。
収量：２１０ｍｇ（８６％）の１−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．０５分。
例２３
［２−アミノ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ７６」）の製造
７５ｍｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）イソインドリン−２−イルメタノンを、２ｍｌのテトラヒドロフランおよび７μｌの水に、４０ｍｇのカリウム１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジン、１ｍｇの二酢酸パラジウム、４ｍｇの（（２，４，６トリイソプロピル）フェニル）ジシクロヘキシルホスフィンおよび１７６ｍｇの炭酸セシウムと共に懸濁させ、混合物を、８０℃で４８時間撹拌する。冷却後、混合物を、珪藻土を通して濾過し、各々の回において５ｍｌのテトラヒドロフランで３回洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾固させる。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を単離する。
収量：４２ｍｇ（５３％）の［２−アミノ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１４分；
以下の化合物が、上述の例の製造と同様にして得られる：
Ｎ−ジメチル−２−アミノ−６−（１−エチルカルバモイルシクロブチル）キナゾリン−４−カルボキサミド（「Ａ７７」）
収量：２０ｍｇ（１５％）、ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２４分；
Ｎ−メチルプロピル−２−アミノ−６−（１−エチルカルバモイルシクロブチル）キナゾリン−４−カルボキサミド（「Ａ７８」）
収量：１３５ｍｇ（４３％）、ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分；
Ｎ−ジエチル−２−アミノ−６−（１−エチルカルバモイルシクロブチル）キナゾリン−４−カルボキサミド（「Ａ７９」）
収量：５１ｍｇ（３０％）、ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分；
Ｎ−ベンジルメチル−２−アミノ−６−（１−エチルカルバモイルシクロブチル）キナゾリン−４−カルボキサミド（「Ａ８０」）
収量：４８ｍｇ（２３％）、ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７２分；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノオキサリル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８１」）
収量：３０６ｍｇ（４９％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４６分（「無極性の」勾配）；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルプロピルアミノオキサリル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８２」）
収量：２６０ｍｇ（３９％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６９分（「無極性の」勾配）；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジエチルアミノオキサリル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８３」）
収量：２５５ｍｇ（４５％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６８分（「無極性の」勾配）；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ベンジルメチルアミノオキサリル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８４」）
収量：３２２ｍｇ（４３％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．８４分（「無極性の」勾配）；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルフェニルアミノオキサリル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８５」）
収量：３１１ｍｇ（４３％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．７４分（「無極性の」勾配）；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］フェニル］シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８６」）
収量：２９６ｍｇ（４２％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４２分（「無極性の」勾配）；
１−（２−アミノ−４−ジメチルカルバモイルキナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８７」）
収量：２８０ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６７分；
１−（２−アミノ−４−（−メチルプロピルカルバモイル）キナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８８」）
収量：２４０ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８８分；
１−（２−アミノ−４−ジエチルカルバモイルキナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ８９」）
収量：２８０ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８９分；
１−（２−アミノ−４−（ベンジルメチルカルバモイル）キナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ９０」）
収量：３０５ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０９分；
１−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）キナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（「Ａ９１」）
収量：２５０ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３３分。
１−（２−アミノ−４−ジメチルカルバモイルキナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸（「Ａ９２」）
収量：１２０ｍｇ（２６％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３２分；
１−（２−アミノ−４−（−メチルプロピルカルバモイル）キナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸（「Ａ９３」）
収量：１２５ｍｇ（５６％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５２分；
１−（２−アミノ−４−ジエチルカルバモイルキナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸（「Ａ９４」）
収量：１５７ｍｇ（６１％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４９分；
１−（２−アミノ−４−（ベンジルメチルカルバモイル）キナゾリン−６−イル）シクロブタンカルボン酸（「Ａ９５」）
収量：１９４ｍｇ（６８％）
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７１分；
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
    Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
    Ｒ ３およびＲ４ は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、
    Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、−ＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
    Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
    Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
    Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
    Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｎは、０、１、２、３または４を示し、
    ｐは、１、２、３または４を示す、
    で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  2. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示す、
    請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  3. Ｘが、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示す、
    請求項１または２に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  4. Ｒ５、Ｒ６が、各々、互いに独立してＨ、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示す、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  5. Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  6. Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示す、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  7. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示し、
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、
    Ｘが、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
    Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
    Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｎが、０、１、２、３または４を示し、
    ｐが、１、２、３または４を示す、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  8. 以下の群
    から選択される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
    式Ｉで表され、式中ＸがＣＯＯＡを示す化合物の製造のために、
    式ＩＩ
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示される意味を有し、
    Ｒは、アミノ保護基を示し、
    Ｘは、ＣＯＯＡを示し、
    また
    Ａは、請求項１に示した意味を有する、
    で表される化合物を、
    式ＩＩＩ
    Ｙ３Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＳｉＹ３ ＩＩＩ
    式中、
    Ｙは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを示す、
    で表される化合物と反応させる
    ことを特徴とする、前記方法。
  10. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
    ｉ）式Ｉ、式中ＸがＣＯＯＲ ５ を示す、で表される化合物のＸを加水分解することによってＣＯＯＨに変換するか、または
    ｉｉ）式Ｉ、式中ＸがＣＯＯＨを示す、で表される化合物のＸを、アミンを用いて、ＣＯＮＲ ５ Ｒ ６ 、ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｐ ＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｐ ＮＲ ５ Ｒ ６ のいずれかのアミドに変換する
    ことを特徴とする、前記方法。
  11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
  12. 腫瘍疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症によって誘発された疾患、嚢胞性線維症、血管新生と関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、フィブロジェネティック疾患のための、
    神経再生の促進のための、
    癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害するための、
    化学療法に起因する毒性に対する正常な細胞の保護のための、
    不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための
    医薬の製造のための使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、ならびにすべての比率でのその混合物。
  13. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
  14. （ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
    ならびに
    （ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
    の個別のパックからなる、セット（キット）。
  15. 式ＩＩ
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
    Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
    Ｒ ３およびＲ４ は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、
    Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示し、
    Ｘは、ＣＯＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、Ａを示し、
    Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
    Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
    Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｎは、０、１、２、３または４を示し、
    ｐは、１、２、３または４を示す、
    で表される化合物またはその塩。
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