JP5457343B2 - キナゾリンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
本発明は、HSP90の阻害、調節および/または調整が関与する化合物に関し、さらにこれら化合物を含む医薬組成物に関し、およびHSP90が関与する疾患の処置のための前記化合物の使用に関する。
and Morimoto, 2000;Smith et al., 1998; Smith, 2001)。
組織の細胞は、例えば熱、低酸素、酸化ストレスなどの外的ストレス、または例えば重金属もしくはアルコールなどの毒性物質に対して、「熱ショックタンパク質(HSP)」の名称で知られている多数のシャペロンを活性化させて反応する。HSPの活性化は、かかるストレス因子による損傷から細胞を保護し、生理学的状態の回復を促進し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。HSPにより促進される、外的ストレスに対するこの最初に発見された防御機構に加えて、時とともに、個別のHSPに対し、さらなる重要なシャペロン機能がストレスのない通常状態において記載されている。したがって種々のHSPは、例えば、細胞の生物学的に重要な多数のタンパク質の、正しい折りたたみ、細胞内局在や機能、または調節された分解などを調節している。HSPは、異なる細胞においてその細胞発現や機能、局在化が異なる個別の遺伝子産物を有する、遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内での名称および分類は、その分子量に基づき、例えばHSP27、HSP70、およびHSP90などである。
2000;Conroy et al., 1996;Kawanishi et al., 1999;Jameel et al., 1992;Hoang et
al., 2000;Lebeau et al., 1991)。
HSP90が細胞の多数の中心的発癌性シグナル伝達経路に関与し、癌阻害活性を有するある天然の産物がHSP90を標的とするとの事実は、HSP90の機能の阻害が、腫瘍疾患の処置に感受性があるであろうと考えさせる。HSP90阻害剤である、ゲルダナマイシンの誘導体17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)は、現在臨床試験されている。
HSP90は、全細胞タンパク質質量の約1〜2%を占める。これは通常、細胞内で二量体の形態であり、タンパク質の多様性に関与し、いわゆるコシャペロンである(例えばPratt,
1997参照)。HSP90は細胞の活力に不可欠であり(Young et al., 2001)、細胞ストレスに対する応答において、その天然の折りたたみが熱ショックなどの外的ストレスにより変更させられた多くのタンパク質と相互作用することにより、重要な役割を果たして、元の折りたたみを回復させるか、またはタンパク質の凝集を妨げる(Smith
et al., 1998)。
and Lindquist, 1998)。さらに、HSP90は、調節的な重要性も有する。生理学的条件下において、HSP90は、その相同体と共に細胞小胞体GRP94において、立体配座の安定性を保証するため、および種々の重要なクライアントタンパク質を成熟させるための、細胞の平衡にも関与する。これらは、3つのグループに分けられる:ステロイドホルモン、Ser/Thrまたはチロシンキナーゼの受容体(例えばERBB2、RAF−1、CDK4およびLCK);および例えば変異p53などの、種々のタンパク質のコレクション;またはテロメラーゼhTERTの触媒サブユニット。これらタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの調節に重要な役割を果たす。ヒトにおける保存されたHSP90ファミリーは、4つの遺伝子からなる:細胞質HSP90α、誘導性HSP90βアイソフォーム(Hickey
et al., 1989)、細胞小胞体のGRP94(Argon et al., 1999)、およびミトコンドリアマトリクスのHSP75/TRAP1(Felts
et al., 2000)。ファミリーの全メンバーは、作用の類似モードを有するが、しかし、その細胞内での局在化に応じて、異なるクライアントタンパク質に結合する。例えば、ERBB2はGRP94の特異的なクライアントタンパク質であり(Argon
et al., 1999)、一方腫瘍壊死因子の1型受容体(TNFR1)または網膜芽細胞腫タンパク質(Rb)は、TRAP1のクライアントであることが見出された(Song
et al., 1995;Chen et al., 1996)。
et al., 1997;Stebbins et al., 1997)。それにより、HSP90は、ATP依存性分子シャペロンであり(Prodromou et
al, 1997)、二量体化がATP加水分解に重要である。ATPの結合はドーナツ型の二量体構造の形成をもたらし、この中で2つのN末端ドメインが互いに密接に接触して、立体配座におけるスイッチとして作用する(Prodromou
and Pearl, 2000)。
発見された第1のクラスのHSP90阻害剤は、化合物ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンを伴うベンゾキノンアンサマイシンであった。最初に、v−Srcオンコジーンによる形質転換により誘発された、線維芽細胞における悪性表現型の復帰突然変異(reversion)が、それらと共に発見された(Uehara
et al., 1985)。
次に強力な抗腫瘍活性が、in vitro(Schulte et al., 1998)で、およびin vivoの動物モデルにおいて(Supko et al.,
1995)実証された。
et al., 1994;Schulte and Neckers, 1998)。さらに、X線結晶学研究により、ゲルダナマイシンがATP結合部位に関して競合し、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を阻害することが示された(Prodromou
et al., 1997;Panaretou et al., 1998)。これは、クライアントタンパク質に対するシャペロンとして機能するその特性により、多量体HSP90複合体の形成を妨害する。その結果、クライアントタンパク質がユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。
et al, 1998;Kelland et al, 1999)を示したが、しかし、ゲルダナマイシンよりも顕著に低い肝臓毒性を有していた(Page et
all 1997)。17AAGは現在、第I/II相の臨床試験中である。
大環状抗生物質であるラディシコールも同様に、線維芽細胞のv−Srcおよびv−Ha−Ras誘発性の悪性表現型の復帰突然変異を示す(Kwon et all
1992;Zhao et al, 1995)。ラディシコールは、HSP90の阻害の結果、多数のシグナルタンパク質を分解する(Schulte et al.,
1009)。X線結晶解析により、ラディシコールも同様にHSP90のN末端ドメインに結合し、内因性ATPアーゼ活性を抑制することが示された(Roe et
al., 1998)。
et al., 2000b)。
ノボビオシンによるHSP90の阻害は、多数のHSP90依存性シグナルタンパク質の分解を引き起こす(Marcu et al., 2000a)。
例えばERBB2などのシグナルタンパク質の分解は、プリン由来のHSP90阻害剤であるPU3を用いて実証された。PU3は、乳癌細胞系において細胞周期の停止および分化を引き起こす(Chiosis
et al., 2001)。
腫瘍の表現型において非常に重要である多数のシグナル伝達経路の調節にHSP90が関わっていること、またある天然産物が、HSP90の活性の阻害を通してそれらの生物学的効果を発揮するとの発見により、現在HSP90は、腫瘍治療剤の開発の新規な標的として試験されている(Neckers
et al., 1999)。
et al., 1997;Stebbins et al., 1997;Panaretou et al., 1998を参照のこと)。HSP90のATPアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの動員を妨げ、HSP90ヘテロ複合体の形成を有利にし、これは、クライアントタンパク質を、ユビキチン−プロテアーゼ経路を介して分解させる(例えばNeckers
et al., 1999;Kelland et al., 1999を参照のこと)。HSP90阻害剤を用いて腫瘍細胞を処置することにより、細胞増殖、細胞周期およびアポトーシスの調節などのプロセスに対して、基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解がもたらされる。これらのプロセスは、腫瘍においてはしばしば調節が解除される(例えばHostein
et al., 2001参照)。HSP90の阻害剤の開発についての魅力的な理論的根拠は、強力な腫瘍治療活性が、形質転換された表現型に関連する多数のタンパク質の同時分解により実現できることである。
2002);移植における免疫抑制(Bijlmakers, 2000およびYorgin, 2000);炎症誘発性疾患(Bucci, 2000)、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡(エリテマトーデス)、乾癬および炎症性腸疾患;嚢胞性線維症(Fuller,
2000);脈管形成が関与する疾患(Hur, 2002およびKurebayashi, 2001)、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍脈管形成;感染症;自己免疫疾患;虚血;神経再生の促進(Rosen
et al., WO 02/09696;Degranco et al., WO 99/51223;Gold, US 6,210,974 B1);線維形成疾患(fibrogenetic
disease)、例えば、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症(Strehlow, WO 02/02123)。
Hum. Mol. Genet., 10, 1307,
2001;Tratzelt et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995;Winklhofer
et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001)における使用に関する。WO 01/72779には、プリン化合物およびその使用であって、GRP94(HSP90の相同体またはパラログ(paralogue))誘発性の疾患、例えば腫瘍疾患などの、癌組織が以下からから選択される肉腫または癌腫を含むものの処置のための、前記使用について記載されている:線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、
したがって、HSP90を特異的に阻害、調節および/または調整する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。
したがって本発明は、前記疾患の処置および/または予防における医薬および/または医薬活性成分としての本発明の化合物の、前記疾患の処置および/または予防のための薬剤の製造のための使用に、ならびにまた、前記疾患の処置のための方法であって、1または2以上の本発明の化合物を、かかる投与が必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
R1は、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2は、H、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNHHet、(CH2)nSAまたは(CH2)nCH(OH)Arを表し、
R3は、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nCN、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nOH、(CH2)nOAまたは(CH2)nNHHetを表し、
R4、R5は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C=CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNAAr1、O(CH2)nHet1、(CH2)nHet1、COO(CH2)nAr1、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nOAr1、O(CH2)nAr1、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHAr1、CONH(CH2) n COOA、CONH(CH2) n COOH、NHCO(CH2) n COOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCN、NHCOHet、SO2Het、COHetおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar1は、無置換の、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)により1もしくは2置換されていてもよく、
Alk1は2〜6個のC原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される化合物、薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩およびその立体異性体、ならびに全ての比でのその混合物に関する。
R1は請求項1に示される意味を有し、およびLは、F、Cl、Br、Iもしくは遊離または反応的に修飾されたOH基を表す、
で表される化合物を、
式III
NHR2R3 III
式中、R2およびR3が請求項1に示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
b)式IV
で表される化合物を、1,3−ビス(トリアルキルシリル)カルボジイミドと反応させること、
c)式Iで表される化合物におけるラジカルR1を、他のラジカルR1に、
それが、
i)ニトロ基のアミノ基への還元
ii)エステル基のカルボキシル基への加水分解
iii)アルデヒド基のアルキル化アミンへの還元アミノ化による変換
iv)カルボキシル基のスルホンアミドカルボニル基への変換
v)酸塩化物のアミドへの変換
vi)ハロゲン原子のアリールまたはアルキルラジカルとの交換
vii)2重結合の水素化
viii)エーテルの開裂
ix)ハロゲン原子とアリールラジカルとの置換(スズキカップリング)
x)ハロゲン原子と、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシまたはアリールオキシ基との置換
により変換すること、
および/または塩基または式Iの酸をその塩の1つに変換すること、を特徴とする前記方法に関する。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、本発明の活性な化合物を生じさせるために生物内で急速に開裂する、式Iの化合物を意味すると解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中において、ラジカルおよびパラメータR1、R2およびR3は、他に明確に述べない限り、式Iについて示した意味を有する。
BOCまたはBocは、ter−ブチルオキシカルボニルを表す。
AまたはA’は、好ましくは、非分枝(直鎖)状または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有するアルキルを表す。AまたはA’は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらに、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルを表す。
A,A’はまた、それぞれが互いに独立して、例えば2−メトキシエチルまたは3−メチルアミノプロピルなどの、1〜3個の非隣接CH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtにより置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを表す。
シクロアルキルアルキレンは、例えば、シクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを表す。
nは、好ましくは0、1または2を表す。
R2は、好ましくはH、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチルまたはベンジルを表す。
したがって、Hetは、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルも表し得る。
従って、本発明は、特に、その少なくとも1つの該ラジカルが、上記に示された好ましい意味のうちの1つを有する式Iで表される化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、次の副次式Ia〜Iiにより表現され得、それは式Iに適合し、その中で詳細には指定されないラジカルは、式Iのために示された意味を有するが、
または、
3〜8個のC原子を有する環状アルキル(その中において1〜3個のH原子はOHにより置換されてもよい)を表し;
Ieにおいて、R2およびR3はまた、それらが結合したN原子と共に、1、3−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されており;
Igにおいて、R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−2−イルメチル、HC≡C−CH2−、2−メトキシエチル、3−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−2−もしくは3−イルメチル、2−、3−もしくは4−フルオロベンジル、2−、3−もしくは4−メトキシベンジル、2−、3−もしくは4−メチルベンジル、3−クロロ−6−メトキシベンジル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ベンジル、2−もしくは3−ピリジン−3−イル)ベンジル、3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジル、4−(トリアゾール−1−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イル)ベンジル、3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル、シクロプロピルメチル、2−シアノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、3−もしくは4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル、4−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イルメチル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル、2−メチルスルファニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチル、2−ジエチルアミノエチル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、キノリン−5−もしくは8−イル、2−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−エチニルフェニルまたは1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルを表し;
R2は、H、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNHHet、(CH2)nSAまたは(CH2)nCH(OH)Arを表し,
R3は、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nCN、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nOH、(CH2)nOAまたは(CH2)nNHHetを表し、
R4、R5は、それぞれ、互いに独立して (CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
A、A’は、それぞれ、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキル(基中、1〜2個のCH2基がO、NHおよび/もしくはNMeにより置換されてもよく、ならびに/または、さらに、1〜5個のH原子がF、OHおよび/またはClにより置換されていてもよく)、
または、
3〜8個のC原子を有する環状アルキル(基中、1〜3個のH原子がOHにより置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1または2を表し;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−2−イルメチル、HC≡C−CH2−、2−メトキシエチル、3−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−2−もしくは3−イルメチル、2−、3−もしくは4−フルオロベンジル、2−、3−もしくは4−メトキシベンジル、2−、3−もしくは4−メチルベンジル、3−クロロ−6−メトキシベンジル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ベンジル、2−もしくは3−(ピリジン−3−イル)ベンジル、3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジル、4−(トリアゾール−1−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イル)ベンジル、3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル、シクロプロピルメチル、2−シアノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、3−もしくは4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル、4−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イルメチル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル、2−メチルスルファニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチル、2−ジエチルアミノエチル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、キノリン−5−もしくは8−イル、2−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−エチニルフェニルまたは1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルを表し、
R4,R5は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Ar1は、フェニルを表し、それは無置換であるか、またはA、Halおよび/またはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Het1は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または=O(カルボニル酸素)により1置換されており、
または、
3〜8個の原子を有する環状アルキル(基中、1〜3個のH原子が、OHにより置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1または2を表す
化合物ならびに、全ての比でのその混合物を含む、薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩およびその立体異性体に関する。
Chemie(有機化学の方法)、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献)に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には該反応に対して知られている好適な反応条件のもとで、製造される。本明細書では詳細に触れていないが、それ自体が知られている変法も用いることができる。
式Iの化合物は好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることによって得られる。
式IIの化合物において、Lは、F、Cl、Br、Iもしくは遊離または反応性に修飾されたOH基、例えば、活性エステル、1〜6個のC原子を有するイミダゾールまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはp−トルイルスルホニルオキシ)などを表す。式IIの化合物においては、Lは好ましくはClを表す。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル類;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル類;アセトンまたはブタノンなどのケトン類;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;アセトニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド類;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸類;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル類、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましい溶媒は、アセトニトリルまたはDMFである。
エーテル開裂は当業者により知られた方法で行われる。
反応は特に好ましくはジクロロメタン中、−30°〜50°の反応温度、通常−20°〜20°、特に約−15°〜約0°で行われる。
a) A. Franke; Liebigs Annalen der Chemie (1982), (4), 794-804
b) J. Hlavac et al; J. Heterocyclic Chem. (2004), 41(4), 33-636
と類似した手順で行われる。
R1は、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2は、H、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNHHet、(CH2)nSAまたは(CH2)nCH(OH)Arを表し、
R3は、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nCN、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nOH、(CH2)nOAまたは(CH2)nNHHetを表し、
R4、R5は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Ar1は、無置換であるか、または、A、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)により1もしくは2置換されていてもよく、
Alk1は、2〜6個のC原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0,1,2,3または4を表す、
で表される化合物、およびその塩に関する。
R1は、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2は、H、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチルまたはベンジルを表し、
R4、R5は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Ar1はフェニルを表し、これは無置換であるか、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Het1は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または=O(カルボニル酸素)により1置換されており、
または、
3〜8個のC原子を有する環状アルキル(基中、1〜3個のH原子はOHにより置換されていてもよい)を表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1または2を表す、
である前記化合物、およびその塩が好ましい。
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。好適な塩は、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学活性は異なり得るので、鏡像異性体を用いることが所望される。これらの場合、最終生成物、または中間体でさえも、当業者に知られた、またはその合成においてかように採用される化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離され得る。
vesicles)、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクル(multilamellar vesicles)の形態で投与することもできる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
直腸内投与に適合する医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
処方箋に従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
前記のクラスにおいて特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシル、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、5−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、ジスコデルモリド、エポチロンD、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、L−アルパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT−11、トプテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
(a)本発明の化合物および/または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の有効量、
および
(b)さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
本発明の化合物は、HSP90が関与する疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
したがって、本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の、HSP90の阻害、調節および/または調整が関与する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
移植における免疫抑制のため;炎症誘発性疾患、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡(エリテマトーデス)、乾癬、炎症性腸疾患;嚢胞性線維症;脈管形成が関与する疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍脈管形成;感染症;自己免疫疾患;虚血;神経再生の促進;線維形成疾患、例えば硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症。
ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合、およびその競合的阻害は、本発明の化合物の阻害活性を決定するために利用可能である(Carreras
et al. 2003, Chiosis et al. 2002)。特定の場合においては、放射性リガンドフィルタ結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウム標識17−アリルアミノゲルダナマイシン、[3H]17AAGである。このフィルタ結合試験により、ATP結合部位を妨害する阻害剤を標的とした探索が可能となる。
組換えヒトHSP90α(大腸菌発現、95%純度);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H.特異的活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek,
MT-1717);
HEPESフィルタ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.0、5mMのMgCl2、BSA0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタプレート(Milipore, MAFBNOB 50)。
96ウェルマイクロタイターフィルタプレートを最初に洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンで被覆する。試験は次の条件下で行う:
反応温度22℃
反応時間:30分、800rpmにて振とう
試験容積:50μl
最終濃度:
50mMのHEPES HCl、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01%(w/v)BSA
HSP90:1.5μg/アッセイ
[3H]17AAG:0.08μM。
20, Packard)付きベータカウンター(Microbeta, Wallac)で測定する。
「対照の%」は、「1分あたりの計測数」の値から決定し、化合物のIC50値はこれから計算する。
いくつかの代表的な、本発明の式Iの化合物によるHSP90の阻害
Hewlett Packard SystemのHP1100シリーズは以下の特徴を有する:イオン源:エレクトロスプレー(陽モード);スキャン:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;気体温度:300℃、DAD:220nm。
流速:2.4ml/分。用いたスプリッターは、MS用の流速をDAD後に0.75ml/分に低下させた。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒:Merck KGaAのLiChrosolvグレード
溶媒A:H2O(TFAの0.01%)
溶媒B:ACN(TFAの0.008%)
勾配:
20%のB→100%のB:0分〜2.8分
100%のB:2.8分〜3.3分
100%のB→20%のB:3.3分〜4分
以下の例に示す保持時間RfまたはRt[分]およびM+H+データMWは、LC−MS測定の測定結果である。
2−アミノ−4−メチルカルバモイルキナゾリンの調製(”A1”)
1.1 200mlのメタノールを37.1mlのナトリウムメトキサイド(メタノール中30%溶液)に加え、19.1gの塩化グアニジンを氷冷し部分に分けて加える。混合物を室温でさらに1時間撹拌する。沈殿した塩化ナトリウムを分離して除く。濾液をエバポレーションして残った溶液を除去し、遊離グアニジウム塩基を油として得る。22.1gの(2−アミノフェニル)オキソ酢酸カリウム塩を油状塩基に加え、混合物を135°で4時間撹拌する。混合物を冷却し、水で希釈し、酸性化し、慣用のワークアップを行い、8.8gの2−アミノ−4−カルボキシキナゾリンを得る;
Compamion(登録商標));
収量:39.0mgの”A1”;
2−アミノ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルカルボニル)キナゾリンの調製(”A17”)
68.76μlのクロロギ酸イソブチルおよび63.76μlの4−メチルモルホリンを2mlのDMF中の100mgの2−アミノ−4−カルボキシキナゾリン溶液に加える。混合物を室温で30分撹拌し、50.66mgの3−ヒドロキシピロリジンを加え、混合物をさらに30分間撹拌する。慣用のワークアップにより55.7mgの”A17”を得る;Rt
0.797; M+H+ 259.28。
以下の化合物を同様に得た。
2−アミノ−6−メチル−4−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリンの調製 (”A92”)
2mlのアセトン中56.6mgの”A91”、11μlのヨードメタンおよび48.8mgの炭酸カリウムを16時間撹拌する。溶媒は除かれ、残渣は1のDMSO中に溶解され、HPLCにより精製、19mgの”A92”を生じる;Rt
1.590; M+H+ 335.38。
類似の手順により次の化合物を得る。
2−アミノ−6−メチル−4−(5−エトキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A93”);Rt 1.772; M+H+
349.41;
2−アミノ−6−メチル−4−(5−イソプロポキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン (”A94”); Rt 1.876; M+H+
363.43;
2−アミノ−6−ヨード−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリンの調製(”A130”)
4.1 5−ヨード−2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸tert−ブチル
保持時間LC−MS 2.113分。
保持時間LC−MS:2.63分;
保持時間 LC−MS:1.655分;
2−アミノ−6−フェニル−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”131”)の調製[スズキカップリング]
160mgの”A130”、56.24mgのベンゼンボロン酸、2mlのエチレングリコールジメチルエーテル、22.21mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、106.25mgの炭酸カリウムおよび50μlの水の混合物を120°でアルゴン雰囲気下で30分間、マイクロ波にて照射する。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。残渣を1mlのDMSO中に溶解し、HPLCによりクロマトグラフにかけ、10mgの”A131”を生成する;
2−アミノ−6−ブロモ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリンの調製(”A137”)
1.09gのフッ化セシウムを5ml乾燥THF中の800mgの1−(2−BOC−アミノ−5−ブロモフェニル)−2−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)エタン−1,2−ジオンに加える。1mlのTHF中の0.813mlのN,N’−ビス(トリメチルシリル)カルボジイミド溶液をその後10分にわたり滴下して加え、混合物を室温で1時間アルゴン雰囲気下攪拌する。混合物を水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を除去して、302mgの”A137”を生成する。
2−アミノ−6−(ブチルメチルカルバモイル)−4−ジエチルカルバモイルキナゾリン(”A139”)の調製
以下を30バール、130°でオートクレーブ中で反応させた:
100mgの2−アミノ−6−ブロモ−4−ジエチルカルバモイルキナゾリン、30mlの1,4−ジオキサン、7mlの一酸化炭素、10mgの(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、50mgのN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび80mgのN−メチルブチルアミン。
反応後、溶媒を除去し、残渣をRPフラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion(登録商標))にかけ、連続して凍結乾燥し、42.4mgの”A139”を生じる。
2−アミノ−6−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A142”)の調製
562mgの”A130”、122.3μlのアクリル酸メチル、374.3μlのトリエチルアミン、15.15mgの酢酸パラジウム(II)、20.55mgのトリス−o−トルイルアミンおよび4mlのアセトニトリルの混合物を120°で30分アルゴン雰囲気下マイクロ波中で照射する。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。残渣を少量のアセトニトリル中に溶かし、生成物は超音波照射するとすぐ析出し、196.5mgの”A142”を生成する。
1.615; M+H+ 377.42;
そしてそのエステル加水分解により
化合物2−アミノ−6−(2−カルボキシエチル)−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A143a”)を生じる;Rt
1.399; M+H+ 363.39。
(polar) 1.499; M+H+ 361.37
2−アミノ−6−(3−トリメチルシラニルプロパ−1−イニル)−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A146”)の調製
100mgの“A130”、42.98μlのトリメチルプロパ−2−イニルシラン、3.37mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、1.82mgのヨウ化銅(I)、0.16mlのトリエチルアミンおよび0.5mlのDMF混合物を室温で30分間アルゴン雰囲気下攪拌する。1mlのアセトニトリルを加え、混合物をプレパラティブHPLCによりクロマトグラフィーを行い、18mgの“A146”を生じる。;Rt
2.441; M+H+ 401.56.
2−アミノ−6−(2−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A926”)の調製[還元アミノ化]
アルデヒド“A969”を、マグネティックスターラーを備えた反応容器中、1mlの1,2−ジクロロエタンおよび1mlのTHF中に溶解し、ピペラジンを加え、氷酢酸を加え、そして混合物を室温で0.5時間攪拌する。ナトリウムトリアセトオキシホウ化水素をその後加え、混合物をさらに3時間室温で攪拌する。反応混合物を連続して水に注ぎ、CH2Cl2で抽出、併せた有機相を乾燥、ろ過し、そして溶媒を除去する。残渣を1mlのDMSO中に溶解し、そしてプレパラティブHPLC(Agilent)によりクロマトグラフする。明確なフラクションを取得、連続してエバポレーション、凍結乾燥して、“A926”を生じる;Rt
[min] HPLC method polar: 1.463; M+H+ 465.57。
”A130”の、対応するアミンまたはアルコールとの反応および水中でマイクロ波中照射、そして連続したHPLCによる生成により、次の化合物を生じる。
”A130”のアミンとの反応の場合、酸化銅(II)、シュウ酸ビス(シクロヘキシリデンヒドラジン)、水酸化カリウム溶液およびテトラ−n−ブチル臭化アンモニウムが、好ましくは反応の間加えられる。
”A130”のアルコールとの反応の場合、ヨウ化銅(I)、ジメチルアミノ酢酸および炭酸セシウムが好ましくは反応の間加えられ、反応は好ましくはジオキサン中で行われる。
化合物2−アミノ−7−クロロ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A952“)を例4.3と同様の手順で得る
2−アミノ−6−(3−ヒドロキシプロパ−1−イニル)−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルカルボニル)キナゾリン(”A964”)の調製
保持時間LC−MS1.502分(“勾配極性”法);
[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−キナゾリン−6−イル]プロピナール(”A965”)の調製
5−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−3H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(“A966”)の調製
[2−アミノ−6−(5−メチルアミノメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル]−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)メタノン(“A967”)の調製
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、”A967”が生じる;収量10mg;
反応時間 LC−MS:1.182分(”勾配極性”法);
[2−アミノ−6−(5−ヒドロキシメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル]−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A968”)の調製
反応時間 LC−MS:1.320分(”勾配極性”法)。
2−[−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンズアルデヒド(”A969”)の調製
{2−アミノ−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A970”)の調製
収量:27mg(37%)の”A970”;
保持時間 LC−MS:1.478分(”勾配極性”法);
{2−アミノ−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(“A980”)の調製
22.1 前駆体の調製
前駆体[2−アミノ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4−イル]−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノンの調製
収量:3.4gの[2−アミノ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キナゾリン−4−イル]−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン;
保持時間 LC−MS:2.077分(”勾配分極”法)。
収量:62mgの{2−アミノ−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A980”);
保持時間 LC−MS:1.574分(”勾配極性”法);
{2−アミノ−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A983”)の調製
23.1 前駆体2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]安息香酸(“A304”)の調製
収量:180mgの”A304”;
保持時間 LC−MS:1.707分(”勾配分極”法);
収量:48mgの{2−アミノ−6−[2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A983”);
保持時間 LC−MS:1.432分(”勾配極性”法);
{2−アミノ−6−[2−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A986”)の調製
収量:20mgの[2−アミノ−6−(2−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル]−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(”A335”);
保持時間 LC−MS:1.817分(”勾配極性”法);
収量:68mgの{2−アミノ−6−[2−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン (”A986”);
保持時間 LC−MS:1.567分(”勾配分極”法);
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3Lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
例B:座剤
20gの本発明の活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1Lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例D:軟膏
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明の活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例F:糖衣錠
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
例H:アンプル
1kgの本発明の活性成分を60Lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (25)
- 式I
R1は、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2は、H、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNHHet、(CH2)nSAまたは(CH2)nCH(OH)Arを表し、
R3は、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nCN、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nOH、(CH2)nOAまたは(CH2)nNHHetを表し、
R2およびR3はまた、それらが結合するN原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式または二環式複素環を表し、これは、さらに1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでもよく、無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
R4、R5は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNAAr1、O(CH2)nHet1、(CH2)nHet1、COO(CH2)nAr1、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nOAr1、O(CH2)nAr1、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHAr1、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCN、NHCOHet、SO2Het、COHetおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar1は、無置換であるか、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはA、(CH2)nOA、(CH2)nOH、Ar1、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、CHO、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、NHSO2Aおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、もしくはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)により1もしくは2置換されていてもよく、
A、A’は、それぞれ、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜3個の非隣接CH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeもしくはNEtにより置換されていてもよく、および/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されていてもよいもの、Alk1、3〜8個のC原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキルアルキレンであって、基中、1〜5個のH原子がF、OHおよび/またはClにより置換されていてもよいものを表し、
Alk1は、2〜6個のC原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、もしくは、A、(CH2)nOA、(CH2)nOH、Ar1、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、CHO、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、NHSO2Aおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - Het1が、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - A、A’が、それぞれ、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜2個の非隣接CH2基がO、NHおよび/もしくはNMeで置換されてもよく、ならびに/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されていてもよいもの、
または、
3〜8個のC原子を有する環状アルキルであって、基中、1〜3個のH原子がOHにより置換されていてもよいものを表す
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - nが、0、1または2を表す、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - R2およびR3が、それらが結合したN原子と共に、1、3−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されている、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - R2が、H、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチルまたはベンジルを表す、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - 式I
R 1 は、H、A、(CH 2 ) n CONH 2 、(CH 2 ) n CONHA、(CH 2 ) n CONAA’、Hal、(CH 2 ) n NH 2 、(CH 2 ) n NHA、(CH 2 ) n NAA’、CN、NO 2 、(CH 2 ) n Ar、OAr、(CH 2 ) n COOH、(CH 2 ) n COOA、(CH 2 ) n OH、(CH 2 ) n OA、(CH 2 ) n Het、COHet、C≡C−CH 2 SiA 2 A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar 1 、CH=CH−COOA、CH 2 CH(OH)CH 2 OH、O(CH 2 ) n OH、NH(CH 2 ) n OH、O(CH 2 ) n OA、NH(CH 2 ) n OA、O(CH 2 ) n NHA、NH(CH 2 ) n NHA、NR 4 R 5 、(CH 2 ) n COOA、(CH 2 ) n CONH(CH 2 ) 2 CN、NH(CH 2 ) n ArまたはCH=CH−COOHを表し、
R 2 は、H、A、(CH 2 ) n Ar、(CH 2 ) n Het、(CH 2 ) n OH、(CH 2 ) n OA、(CH 2 ) n NHHet、(CH 2 ) n SAまたは(CH 2 ) n CH(OH)Arを表し、
R3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−2−イルメチル、HC≡C−CH2−、2−メトキシエチル、3−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−2−もしくは3−イルメチル、2−、3−もしくは4−フルオロベンジル、2−、3−もしくは4−メトキシベンジル、2−、3−もしくは4−メチルベンジル、3−クロロ−6−メトキシベンジル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ベンジル、2−もしくは3−(ピリジン−3−イル)ベンジル、3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジル、4−(トリアゾール−1−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イル)ベンジル、3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル、シクロプロピルメチル、2−シアノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、3−もしくは4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル、4−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イルメチル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル、2−メチルスルファニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチル、2−ジエチルアミノエチル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、キノリン−5−もしくは8−イル、2−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−エチニルフェニルまたは1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルを表し、
R 2 およびR 3 はまた、それらが結合するN原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式または二環式複素環を表し、これは、さらに1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでもよく、無置換であるか、またはHal、A、(CH 2 )nOH、(CH 2 )nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
R 4 、R 5 は、それぞれ、互いに独立して、(CH 2 ) n OH、(CH 2 ) n OA、(CH 2 ) n NH 2 、(CH 2 ) n NHAまたは(CH 2 ) n NAA’を表し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはA、Hal、(CH 2 ) n OA、(CH 2 ) n OH、(CH 2 ) n CN、SA、SOA、SO 2 A、NO 2 、C≡CH、(CH 2 ) n COOH、CHO、(CH 2 ) n COOA、CONH 2 、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH 2 ) n NH 2 、(CH 2 ) n NHA、(CH 2 ) n NAA’、(CH 2 ) n NAAr 1 、O(CH 2 ) n Het 1 、(CH 2 ) n Het 1 、COO(CH 2 ) n Ar 1 、(CH 2 ) n NHSO 2 A、(CH 2 ) n OAr 1 、O(CH 2 ) n Ar 1 、SO 2 NH(CH 2 ) n NH 2 、SO 2 NH 2 、SO 2 NHA、SO 2 NAA’、CONHAr 1 、CONH(CH 2 ) n COOA、CONH(CH 2 ) n COOH、NHCO(CH 2 ) n COOA、NHCO(CH 2 ) n COOH、CONH(CH 2 ) n NH 2 、CONH(CH 2 ) n NHA、CONH(CH 2 ) n NAA’、CONH(CH 2 ) n CN、NHCOHet、SO 2 Het、COHetおよび/または(CH 2 ) n CH(NH 2 )COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar 1 は、無置換であるか、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはA、(CH 2 ) n OA、(CH 2 ) n OH、Ar 1 、SH、S(O) m A、Hal、NO 2 、CN、COA、CHO、COOA、COOベンジル、CONH 2 、CONHA、CONAA’、SO 2 NH 2 、(CH 2 ) n NH 2 、(CH 2 ) n NHA、(CH 2 ) n NAA’、NHSO 2 Aおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
Het 1 は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、もしくはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)により1もしくは2置換されていてもよく、
A、A’は、それぞれ、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜3個の非隣接CH 2 基がO、S、SO、SO 2 、NH、NMeもしくはNEtにより置換されていてもよく、および/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されていてもよいもの、Alk 1 、3〜8個のC原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキルアルキレンであって、基中、1〜5個のH原子がF、OHおよび/またはClにより置換されていてもよいものを表し、
Alk 1 は、2〜6個のC原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - R1が、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2が、H、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNHHet、(CH2)nSAまたは(CH2)nCH(OH)Arを表し、
R3が、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nCN、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nOH、(CH2)nOAまたは(CH2)nNHHetを表し、
R2およびR3がまた、それらが結合するN原子と共に、1,3−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、および/もしくは=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
R4、R5が、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Arが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C=CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNAAr1、O(CH2)nHet1、(CH2)nHet1、COO(CH2)nAr1、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nOAr1、O(CH2)nAr1、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHAr1、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCN、NHCOHet、SO2Het、COHetおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar1が、無置換であるか、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはA、(CH2)nOA、(CH2)nOH、Ar1、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、CHO、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、NHSO2Aおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
Het1が、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
A、A’が、それぞれ、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜2個の非隣接CH2基がO、NHおよび/またはNMeにより置換されていてもよく、ならびに/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されてよいもの、
または
3〜8個のC原子を有する環状アルキルであって、基中、1〜3個のH原子がOHにより置換されていてもよいものを表し、
mが、0、1または2を表し、
nが、0、1または2を表す、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - R1が、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2が、H、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチルまたはベンジルを表し、
R3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−2−イルメチル、HC≡C−CH2−、2−メトキシエチル、3−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−2−もしくは3−イルメチル、2−、3−もしくは4−フルオロベンジル、2−、3−もしくは4−メトキシベンジル、2−、3−もしくは4−メチルベンジル、3−クロロ−6−メトキシベンジル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ベンジル、2−もしくは3−(ピリジン−3−イル)ベンジル、3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジル、4−(トリアゾール−1−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イル)ベンジル、3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンジル、シクロプロピルメチル、2−シアノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、3−もしくは4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル、4−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル、ベンゾ−1、4−ジオキサン−6−イルメチル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル、2−メチルスルファニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチル、2−ジエチルアミノエチル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、キノリン−5−もしくは8−イル、2−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−エチニルフェニルまたは1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルを表し、
R2およびR3がまた、それらが結合するN原子と共に、1、3−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
R4、R5が、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Arが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C=CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNAAr1、O(CH2)nHet1、(CH2)nHet1、COO(CH2)nAr1、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nOAr1、O(CH2)nAr1、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHAr1、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCN、NHCOHet、SO2Het、COHetおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar1が、無置換であるか、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはHal、フェニル、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH、COOA、COOベンジル、CN、COA、CHO、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されており、
Het1が、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または=O(カルボニル酸素)により1置換されており、
A、A’が、それぞれ、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜2個の非隣接CH2基がO、NHおよび/もしくはNMeにより置換されてもよく、ならびに/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されてもよいもの、
または、
3〜8個のC原子を有する環状アルキルであって、基中、1〜3個のH原子がOHにより置換されてもよいものを表し
mが、0、1または2を表し、
nが、0、1または2を表す、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の式Iで表される化合物もしくはその薬学的に利用可能な溶媒和物、塩またはその立体異性体の製造方法であって、
a)式II
およびLは、F、Cl、Br、I、または、遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基を表す、
で表される化合物を、
式III
NHR2R3 III
式中、
R2およびR3は請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
b)式IV
で表される化合物を、1,3−ビス(トリアルキルシリル)カルボジイミドと反応させること、
または、
c)式Iで表される化合物におけるラジカルR1を、他のラジカルR1に、
i)ニトロ基のアミノ基への還元
ii)エステル基のカルボキシル基への加水分解
iii)アルデヒド基のアルキル化アミンへの還元アミノ化による変換
iv)カルボキシル基のスルホンアミドカルボニル基への変換
v)酸塩化物のアミドへの変換
vi)ハロゲン原子のアリールまたはアルキルラジカルとの交換
vii)2重結合の水素化
viii)エーテルの開裂
ix)ハロゲン原子と、アリールラジカルとの置換(スズキカップリング)
x)ハロゲン原子と、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシまたはアリールオキシ基との置換
により変換すること、
および/または式Iで表される塩基または酸をその塩の1つに変換することを特徴とする、前記方法。 - 少なくとも1つの請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および/またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物および/または立体異性体、ならびに/あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の、HSP90の阻害、調節および/または調整が関与する疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に利用可能な溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、脈管形成が関与する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、線維形成疾患における免疫抑制のための、神経再生の促進のための、癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍の転移阻害のための、化学治療により引き起こされる毒性に対する正常細胞の保護のための、誤ったタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項14に記載の使用。
- 腫瘍性疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびH鎖病である、請求項15に記載の使用。
- ウイルス性疾患のウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒトI型免疫不全ウイルス(HIV−I)およびヒトII型免疫不全ウイルス(HIV−II)からなる群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 炎症誘発性疾患が、関節リューマチ、敗血症、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項15に記載の使用。
- 脈管形成が関与する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍脈管形成である、請求項15に記載の使用。
- 線維形成疾患が、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項15に記載の使用。
- 誤ったタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項15に記載の使用。
- 少なくとも1つの請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および/またはこれらの薬学的に利用可能な溶媒和物および/または立体異性体、ならびに/あるいはそれらの全ての比率での混合物ならびに少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および/または、この薬学的に使用可能な溶媒和物および/または立体異性体、ならびに/あるいはそれらの全ての比率での混合物、
および
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット(キット)。 - 式IV
R1は、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArまたはCH=CH−COOHを表し、
R2は、H、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNHHet、(CH2)nSAまたは(CH2)nCH(OH)Arを表し、
R3は、A、(CH2)nAr、(CH2)nHet、(CH2)nCN、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nOH、(CH2)nOAまたは(CH2)nNHHetを表し、
R2およびR3はまた、それらが結合したN原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式もしくは二環式複素環を表し、これは、さらに1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでもよく、無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって1、2または3置換されており、
R4、R5は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C=CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNAAr1、O(CH2)nHet1、(CH2)nHet1、COO(CH2)nAr1、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nOAr1、O(CH2)nAr1、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHAr1、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCN、NHCOHet、SO2Het、COHetおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar1は、無置換であるか、またはA、Halおよび/もしくはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これはA、(CH2)nOA、(CH2)nOH、Ar1、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、CHO、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、NHSO2Aおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)により1もしくは2置換されていてもよく、
A、A’は、それぞれ、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜3個の非隣接CH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeもしくはNEtにより置換されていてもよく、ならびに/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されていてもよいもの、Alk1、3〜8個のC原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキルアルキレンであって、基中、1〜5個のH原子がF、OHおよび/またはClにより置換されていてもよいものを表し、
Alk1は、2〜6個のC原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される化合物、またはその塩。 - R1が、H、A、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、CN、NO2、(CH2)nAr、OAr、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nHet、COHet、C≡C−CH2SiA2A’、C≡CH、C≡C−A、CH=CH−Ar1、CH=CH−COOA、CH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)nOH、NH(CH2)nOH、O(CH2)nOA、NH(CH2)nOA、O(CH2)nNHA、NH(CH2)nNHA、NR4R5、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONH(CH2)2CN、NH(CH2)nArもしくはCH=CH−COOHを表し、
R2が、H、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチルまたはベンジルを表し、
R3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−2−イルメチル、HC=C−CH2−、2−メトキシエチル、3−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−2−もしくは3−イルメチル、2−、3−もしくは4−フルオロベンジル、2−、3−もしくは4−メトキシベンジル、2−、3−もしくは4−メチルベンジル、3−クロロ−6−メトキシベンジル、N、N−ジメチルアミノカルボニルメチル、4−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ベンジル、2−もしくは3−(ピリジン−3−イル)ベンジル、3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジル、4−(トリアゾール−1−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イル)ベンジル、3−(ピリミジン−5−イル)ベンジル、3−(モルホリン−4−イルメチル)−ベンジル、シクロプロピルメチル、2−シアノエチル、2−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、3−もしくは4−(メチルスルホニルアミノ)ベンジル、4−(メチルスルホニルアミノメチル)ベンジル、ベンゾ−1,4−ジオキサン−6−イルメチル、モルホリン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル、2−メチルスルファニルエチル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−(N−エチル−N−メチルアミノ)エチル、2−ジエチルアミノエチル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、キノリン−5−もしくは8−イル、2−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−エチニルフェニルまたは1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルを表し、
R2およびR3がまた、それらが結合するN原子と共に、1,3−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
R4、R5が、それぞれ、互いに独立して、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNAA’を表し、
Arが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNAAr1、O(CH2)nHet1、(CH2)nHet1、COO(CH2)nAr1、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nOAr1、O(CH2)nAr1、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHAr1、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCN、NHCOHet、SO2Het、COHetおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHにより1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar1が、無置換であるか、またはA、Halおよび/またはOAにより1、2、3、4もしくは5置換されたフェニルを表し、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれが、Hal、フェニル、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOH、COOA、COOベンジル、CN、COA、CHO、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されており、
Het1が、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または=O(カルボニル酸素)により1置換されており、
A、A’が、それぞれ、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、1〜2個のCH2基がO、NHおよび/もしくはNMeにより置換されていてもよく、ならびに/または、さらに1〜5個のH原子がF、OHおよび/もしくはClにより置換されてもよいもの、
または、
3〜8個のC原子を有する環状アルキルであって、基中、1〜3個のH原子がOHにより置換されてもよいもの
を表し、
mが、0、1または2を表し、
nが、0、1または2を表す、
請求項24に記載の化合物、またはその塩。
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