JP5303456B2 - Hsp90誘発疾患を治療するためのインダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
組織の細胞は、外部ストレス(例えば、熱、低酸素、酸化ストレス)または毒性物質(例えば、重金属類もしくはアルコール類)に、「熱ショックタンパク質」(HSP)という用語で知られている多数のシャペロンを活性化して反応する。
HSP90は、細胞の全タンパク質量の約1〜2%に相当する。これは通常、細胞中で二量体の形態をしており、多数のタンパク質に関係している(いわゆるコシャペロン)(例えば、Pratt、1997を参照)。
発見されたHSP90阻害剤の最初の分類は、ヘルビマイシンA化合物およびゲルダナマイシン化合物を含むベンゾキノンアンサマイシン系であった。もともとは、v−Src腫瘍誘発遺伝子による形質転換によって誘発された線維芽細胞の悪性表現型の復帰がそれらで検出された(Ueharaら、1985)。
腫瘍の表現型で極めて重要性のある数多くの信号伝達系の制御にHSP90が関与することと、特定の天然産物がHSP90活性を阻害することによりそれらの生物学的作用に影響を及ぼすという発見から、現在、腫瘍治療薬の開発における新規標的としてHSP90が試験されている(Neckersら、1999)。
WO00/53169号には、クマリンまたはクマリン誘導体を使用するHSP90阻害が記載されている。
R1は、H、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、p−メトキシベンジルオキシ、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3またはCH3を示し、
R2は、Alk、(CH2)nHet、CN、NO2、NH2、OH、OA、O(CH2)nAr、O(CH2)nHet、SH、COA、CO(CH2)nAr、CO(CH2)nHet、S(O)mA、S(O)m(CH2)nAr、S(O)m(CH2)nHet、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHet、CONA(CH2)nHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NH(CH2)nAr、SO2NA(CH2)nAr、SO2NH(CH2)nHet、SO2NA(CH2)nHet、NHCOA、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NACO(CH2)nAr、NHCO(CH2)nHet、NACO(CH2)nHet、NHSO2A、NASO2A’、NHSO2(CH2)nAr、NASO2(CH2)nAr、NHSO2(CH2)nHet、NASO2(CH2)nHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHArまたはNHCONHHetを示し、
R3は、H、Hal、A、AOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONH(CH2)Ar、CONAAr、CONA(CH2)Ar、CONHHet、CONH(CH2)Het、CONAHet、CONA(CH2)Het、(CH2)nCOOA、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHCONHA、(CH2)nNHCONAA’、(CH2)nNHCOA、(CH2)nNHCOAr、(CH2)nNHSO2A、(CH2)nNHSO2Ar、(CH2)nNASO2Ar、(CH2)nNHSO2CH2Ar、(CH2)nNASO2CH2Ar、(CH2)nAr、(CH2)nHet、NHArまたはNHHetを示し、
Arは、それぞれ非置換であるか、A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOH、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、OCONR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、NR4CONR4R5、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNR4R5および/または(CH2)mHet1により一、二、三、四または五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
A、A’はそれぞれ相互に独立に、1〜3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtにより置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示すか、3〜8個のC原子を有するAlkまたは環式アルキルを示し、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルまたはアルキニルを示し、
Hetは、非置換であるか、A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、OCONR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、NR4CONR4R5、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)により一、二または三置換されていてもよい1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、非置換であるか、A、OA、OHおよび/または=O(カルボニル酸素)により一、二または三置換されていてもよい1から3個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和複素環を示し、
R4、R5はそれぞれ相互に独立に、Hを示すか、1〜3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtにより置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す]
ならびに薬学的に使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比でのその混合物を包含する)に関する。
a)式IIの化合物
R1、R2およびR3は、請求項1に示した意味を有し、
Lは、F、Cl、Br、Iもしくは遊離、または反応性に修飾されたOH基を示す]
を、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ、
必要に応じて引き続き、1個または複数の基R1、R2および/またはR3を、例えば、
i)ニトロ基をアミノ基に還元するか、
ii)エステル基をカルボキシル基に加水分解するか、
iii)還元的アミノ化により、アミノ基をアルキル化アミンに変換するか、
iv)カルボキシル基またはエステルをアミドに変換するか、
v)アミノ基をアシル化することにより、
1個または複数の基R1、R2および/またはR3に変換し、かつ/または
式Iの塩基または酸をその塩の1種に変換することを特徴とする。
Iaでは、R1は、OHまたはOCH3を示し、
Ibでは、R2は、CONH2、CONHA、CONAA’、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHetまたはCONA(CH2)nHetを示し、ここで、A、A'は、1、2、3または4個のC原子を有するアルキルまたは3〜8個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Icでは、R3は、Aまたは(CH2)nArを示し、ここで、Arは、非置換であるか、A、Halおよび/またはOAにより一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Idでは、Arは、非置換であるか、A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA’、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHAおよび/または(CH2)mHet1により一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し、
Ieでは、A、A'はそれぞれ相互に独立に、1または2個のCH2基がO、NH、NMeまたはNEtにより置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示すか、3〜8個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Ifでは、A、A'はそれぞれ相互に独立に、1個のCH2基がOにより置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示すか、3〜8個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Igでは、Hetは、非置換であるか、A、Hal、OH、OA、COA、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換または三置換されていてもよい1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ihでは、Hetは、それぞれ非置換であるか、A、Hal、OH、OA、COAおよび/または=O(カルボニル酸素)により一置換、二置換または三置換されているピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロインドリルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Iiでは、R1は、OHまたはOCH3を示し、
R2は、CONH2、CONHA、CONAA’、CONH(CH2)nAr、CONA(CH2)nAr、CONH(CH2)nHetまたはCONA(CH2)nHetを示し、ここで、A、A'は、1、2、3または4個のC原子を有するアルキルまたは3〜8個のC原子を有する環式アルキルを示し、
R3は、Aまたは(CH2)nArを示し、ここで、Arは、非置換であるか、A、Halおよび/またはOAにより一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Arは、非置換であるか、A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA2、NHCOA、Hal、CONH2、CONHA、CONAA’、(CH2)nNHSO2A、O(CH2)pCN、SO2Het1、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNA2、O(CH2)pNHAおよび/または(CH2)mHet1により一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示し、
A、A’はそれぞれ相互に独立に、1個のCH2基がOにより置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよい1〜6個のC原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示すか、3〜8個のC原子を有する環式アルキルを示す。
例えばメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ラネーニッケルまたはPd/炭素での水素化により、例えばニトロ基をアミノ基に還元することにより、または
エステル基をカルボキシル基に加水分解することにより、または
還元的アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換することにより、または
カルボキシル基またはエステルをアミドに変換することにより、
1個または複数の基R1、R2および/またはR3に変換する。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
(a)有効量の本発明による化合物および/または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比でのその混合物を包含する)ならびに
(b)有効量の他の医薬品活性成分
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
本化合物は、HSP90が関与する疾患の治療において、哺乳動物(特にヒト)用の医薬用有効成分として適する。
本発明による化合物の阻害活性を測定するには、ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合とその拮抗的阻害を用いることができる(Carrerasら、2003;Chiosisら、2002)。
組換え型ヒトHSP90α(大腸菌発現のもの、純度95%);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性度:1.11×1012Bq/mmol(Moravek、MT−1717);
HEPESフィルターバッファー(50mM HEPES、pH7.0、5mM MgCl2、BSA 0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore、MAFBNOB 50)。
まず、96ウェルのマイクロタイターフィルタープレートを洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンでコーティングする
試験は、以下の条件で行う:
反応温度22℃、
反応時間:30分間、800rpmで振盪、
試験容量:50μl、
最終濃度:50mM HEPES HCl、pH7.0、5mM MgCl2、0.01%(w/v)BSA、
HSP90:1分析あたり1.5μg
[3H]17AAG:0.08μM。
本発明のいくつかの代表的な式Iの化合物によるHSP90阻害
次の実施例で示されるM+H+データは、LC−MS測定の測定結果である。
溶媒:Merck KGaA製LiChrosolvグレード、
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)、
溶媒B:ACN(0.008%のTFA)。
P勾配:
5.5分、流速:2.75ml/分、99:1から0:100への水/アセトニトリル
水+TFA(0.01体積%)、アセトニトリル+TFA(0.01体積%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50−4.6
波長:220nm
N勾配:
5.5分、流速:2.75ml/分、90:10から0:100への水/アセトニトリル
水+TFA(0.01体積%)、アセトニトリル+TFA(0.01体積%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50−4.6
波長:220nm。
1.1 DMF50mlをアルゴン下に、4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸6.0gおよび炭酸水素カリウム4.52gに加え、混合物を10分間攪拌する。ヨードメタン3.05mlを滴加し、混合物を40℃で3時間攪拌する。混合物を水150mlに注ぎ、慣用の後処理に掛けると、4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(「1a」)6.48gが得られる。
2.1 アンモニア(メタノール中7M)1.5mlをアルゴン下に、「A1」30mgに加え、混合物をマイクロ波中、100°/10barで40分間攪拌する。アンモニア溶液(32%)0.5mlおよび塩化マグネシウム5.06mgを加え、混合物を120°/17barでさらに40分間攪拌する。混合物を慣用の後処理に掛け、残渣をRP18シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理すると、5−アミノカルボニル−3−ベンジル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール(「A3」)2.7mgが得られる。
3.1 DMF0.5mlをアルゴン下に「A2」20mg、N−メチル−N−プロピルアミン19μl、EDCl[N−エチル−N,N'−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド]×HCl57mgおよびHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)×H2O25mgに加え、N−エチルジイソプロピルアミン101.4μlを滴加する。混合物を室温で45時間攪拌する。混合物を慣用の後処理に掛け、残渣をRP18シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理すると、5−(N−プロピル−N−メチルアミノカルボニル)−3−ベンジル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール(「A4」)9.6mgが得られる。
4.1 ジクロロメタン12mlをアルゴン下に、塩化アルミニウム3.25gに加え、混合物を攪拌しながら−55℃に冷却する。2−ブロモ−5−フルオロアニソール2.5gおよび塩化m−トリルアセチル2.47gのジクロロメタン8ml溶液をこの温度で滴加する。混合物をさらに10分間攪拌し、0℃に徐々に加温し、続いて、1NのHClを使用して加水分解する。混合物をさらに15分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、慣用の後処理に掛ける。得られた残渣を石油エーテル/ジエチルエーテル(8:2)で温浸し、吸引濾過し、石油エーテルですすぐ。乾燥により、「4a」1.85gが得られる。
「4c」578mg、メタノール25ml、トリエチルアミン300mg、トルエン25mlを初めに導入し、脱ガスする。次いで、(1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)15mgを加える。オートクレーブを減圧し、COを4barで圧入し、オートクレーブを100°に加熱する。溶媒を除去すると、5−メトキシカルボニル−6−ヒドロキシ−3−(3−メチルベンジル)−1H−インダゾール(「4d」)が得られる。
本発明による活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの2回蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調節し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは活性成分5mgを含有する。
本発明による活性成分20gと、ダイズレシチン100gおよびカカオバター1400gとの混合物を溶融し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は活性成分20mgを含有する。
2回蒸留水940ml中の本発明による活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンズアルコニウム0.1gから、溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lにし、放射線照射により殺菌する。この液剤は点眼液の形態で使用することができる。
本発明による活性成分500mgを、ワセリン99.5gと無菌条件下に混合する。
活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で、各錠剤が活性成分10mgを含有するような錠剤が得られるように圧縮する。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、慣用の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを用いてコーティングする。
活性成分2kgを慣用の方法で、各カプセルが活性成分20mgを含有するように硬質ゼラチンカプセルに導入する。
本発明による活性成分1kgの2回蒸留水60l溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは活性成分10mgを含有する。
Claims (11)
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体(あらゆる比でのその混合物を包含する)、およびさらに賦形剤および/または補助剤を含むことができる医薬品。
- 腫瘍疾患、ウイルス疾患、移植における免疫抑制、炎症性疾患、嚢胞性線維症、血管新生関連疾患、感染症、自己免疫性疾患、虚血、または線維形成性疾患を治療または予防するための薬剤、
神経再生を促進するための薬剤、
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための薬剤、
化学療法によって起こる毒性に対して正常細胞を保護するための薬剤、または
不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である疾患を治療するための薬剤
の調製のための、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体(あらゆる比でのその混合物を包含する)の使用。 - 前記腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性悪性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症および重鎖病からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患のウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、おたふくかぜウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、I型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−I)およびII型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−II)からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 前記炎症誘発疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 前記血管新生関連疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 前記線維形成性疾患が、硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 不正確なタンパク質のフォールディングまたは凝集が主要病因である前記疾患が、スクレーピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体(あらゆる比でのその混合物を包含する)、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬品活性成分を含む医薬品。
- (a)有効量の請求項1に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体(あらゆる比でのその混合物を包含する)、ならびに
(b)有効量の他の医薬品活性成分
の別々のパックからなるキット。
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