CN105541720A - 一种可用于制备抗乳腺导管癌药物的化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

一种可用于制备抗乳腺导管癌药物的化合物及其制备方法、用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可用于制备抗乳腺导管癌药物的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，如式I化合物对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长也具有显著的抑制作用。因此，本发明的化合物能用于制备抗乳腺导管癌药物，其开发应用前景良好。

Description

一种可用于制备抗乳腺导管癌药物的化合物及其制备方法、用途
技术领域
本发明涉及与乳腺导管癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对乳腺导管癌有治疗作用的一种化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
背景技术
乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落，癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命，目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌，中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点，乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌，所谓高危因素是指与乳腺癌发病有关的各种危险因素，而大多数乳腺癌患者都具有的危险因素就称为乳腺癌的高危因素，据中国肿瘤登记年报显示：女性乳腺癌年龄别发病率0～24岁年龄段处较低水平，25岁后逐渐上升，50～54岁组达到高峰，55岁以后逐渐下降，乳腺癌家族史是乳腺癌发生的危险因素，所谓家族史是指一级亲属(母亲、女儿、姐妹)中有乳腺癌患者，近年发现乳腺腺体致密也成为乳腺癌的危险因素，乳腺癌的危险因素还有月经初潮早(<12岁)，绝经迟(>55岁)，未婚，未育，晚育，未哺乳，患乳腺良性疾病未及时诊治，经医院活检(活组织检查)证实患有乳腺非典型增生，胸部接受过高剂量放射线的照射，长期服用外源性雌激素，绝经后肥胖，长期过量饮酒的女性并不一定患乳腺癌，只能说其患乳腺癌的风险比正常人高。
恶性肿瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病学研究及实验和临床观察，发现环境与行为对人类恶性肿瘤的发生有重要影响。据估计约80％以上的恶性肿瘤与环境因素有关。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤的抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段演进过程，其中某个克隆相对无限制扩增，通过附加突变，选择性形成不同特点的亚克隆，从而获得浸润和转移能力，形成恶性肿瘤。因此，肿瘤从本质上来说是一种基因病。
乳腺癌是全世界女性最为常见的癌症，是由于癌细胞浸润并破坏正常乳房组织而形成的一种恶性肿瘤。乳腺癌后期，癌细胞往往会扩散到其他器官。在欧美国家，平均每四个女性癌症患者中就有一个患有乳腺癌。世界每年约有50万人死于乳腺癌。随着当今医药科技的迅猛发展，尽管抗乳腺癌的化疗药物已不在少数，但是乳腺癌对于化疗药物的低敏感性及化疗药物造成的副作用均已引起了医学界的关注。
本发明公开了一种可用于制备抗乳腺导管癌药物的化合物及其制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好抗乳腺导管癌活性的式I化合物。
本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗乳腺导管癌。
本发明具有式I结构的化合物具有下述结构式：
本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
化合物A与PBr3反应得到化合物B，化合物B与3-三氟甲基苯硼酸在PdCl2(dppf)、碳酸钾存在的条件下以DMF为溶剂反应得到化合物C，化合物C与化合物D在乙酸、NaBH(OAc)3存在下反应得到化合物I。
本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，式I结构的化合物对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长也具有显著的抑制作用，其抑制这4株细胞生长的IC50值分别为2.73±0.22μm、3.25±0.72μm、1.72±0.25μm、1.42±0.23μm。因此，式I结构的化合物能用于制备抗乳腺导管癌药物，具有良好的开发应用前景。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1为本发明制备得到的式I化合物的结构式。
图2为本发明制备得到的式I化合物的制备路线。
图3为本发明制备得到的式I化合物的1HNMR图。
具体实施方式
实施例1：
13mmol化合物A溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加27mmolPBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到B的纯品，ESI-MS，m/z＝287.88([M+NH4]+)，熔点：398.67K。
将10mmol化合物B溶解于70mLDMF中，再将11mmol3-三氟甲基苯硼酸、0.1mmolPdCl2(dppf)、21mmol碳酸钾溶于20mLDMF中，在但其保护条件下100℃边搅拌边反应3h，反应结束后，加入乙酸乙酯100mL稀释，用饱和氯化钠水溶液100mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，用石油醚/乙酸乙酯＝10:1洗脱，得油状物即为化合物C，ESI-MS，m/e＝420.09([M+NH4]+)，熔点：523.11K。
将8mmol化合物C溶解在50mL无水乙醇中，再将9mmol化合物D、乙酸35mmol溶解于40mL无水乙醇中，在5℃条件下边搅拌边在10分钟内将化合物D及乙酸的乙醇溶液加入到化合物C的乙醇溶液中，搅拌2h后缓慢加入20mmolNaBH(OAc)3,室温下搅拌过夜，反应结束后，减压浓缩，用碳酸钠调体系pHwei8.0，用乙酸乙酯100mL×3洗涤，再用饱和氯化钠水溶液100mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物I,ESI-MS，m/e＝551.18([M+NH4]+)，熔点：874.90K。
其物理性质：
1H-NMR:δH(DMSO):2.0(m,1H),3.22(t,2H),3.81(t,2H),6.02(t,1H),6.80(s,1H),7.14(d,1H),7.25(d,1H),7.25(d,1H),7.39(d,1H),7.41(d,1H),7.41(d,1H),7.42(d,1H),7.48(d,1H),7.48(d,1H),7.48(d,1H),7.65(s,1H),7.65(s,1H),7.67(s,1H),7.67(s,1H),8.20(s,1H),12.4(s,1H)。
元素分析：理论值：C:67.51,H:4.20,F:20.67。
实测值：C:67.49,H:4.18,F:20.70。
实施例2：
本发明所述式I化合物的最大耐受性实验：
取体重20±2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50，认为其无毒。
实施例3：
本发明所述式I所述化合物的抗肿瘤细胞活性的测试
通过MTT法评价化合I对人乳腺导管癌细胞株的生长抑制作用。
1、主要试剂及方法：
处于生长对数期的细胞：人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474(购买自中国科学院细胞库以1.5×104浓度种于96孔板中。)细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μm、50μm、10μm、1μm、0.1μm、0.01μm、0.001μm的化合物I的培养基。培养48h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO2培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清液，加入100μLDMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存货情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。
2、结果：化合物I对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长具有显著的抑制作用。该化合物抑制人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474生长的IC50值分别为2.73±0.22μm、3.25±0.72μm、1.72±0.25μm、1.42±0.23μm。
由上述实施例表明，本发明的化合物I对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长具有很好的抑制作用。由此证明，本发明的式I化合物具有抗乳腺导管癌活性，能用制备抗乳腺导管癌药物。

Claims (3)

1.一种式I结构的化合物：
2.合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：
3.如权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗抗乳腺导管癌药物方面的用途。
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