CN104003966B - 5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物，发明人在5,7,2，,4，-四羟基-3-香叶基(异戊烯基)黄酮的基础上，结合烷基化药物对恶性肿瘤细胞尤为敏感，能够很好地抑制、消除肿瘤细胞活性的特点，研究并制备了具有黄酮类化合物骨架结构的(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮，并对其进行了全合成及抗宫颈癌细胞和肝癌细胞活性的深入研究。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞和肝癌细胞株7721细胞具有较明显的抑制作用，可用作制备治疗宫颈癌和肝癌的候选药物。

Description

5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于黄酮类化合物技术领域，尤其涉及5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是对人类健康和生活质量危险最大的疾病之一，因而寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是药物研发的主要方向。黄酮类化合物、特别是3-烃基黄酮类化合物具有良好的抗癌活性而被广受关注。
2000年，美国学者KittisakL从植物Artocarpusgomezianus的根部分离得到天然3-异戊烯基黄酮化合物；2001年，美国学者Dongho从植物Broussnetiapapyrifera中分离得到的天然3-香叶基黄酮化合物。这类化合物具有良好的抑制芳香化酶的生物活性，其中，天然3-异戊烯基黄酮的类似物对芳香化酶的IC50值为0.1μM/L；天然3-香叶基黄酮的类似物对芳香化酶的IC50值为24μM/L。美国学者Kapoor等人于2011年在Nature上报道了一个烷基化剂类抗肿瘤药物——美法仑的一系列抗肿瘤活性研究。美法仑由烷基化药物氮芥改造得到，它保留了氮芥具有高度的烷化化学活性的抗肿瘤活性部分，再连接上氨基酸增强其在人体内的吸收和利用，它通过破坏肿瘤细胞DNA的结构而产生对癌细胞的毒性。美国学者Dragony等人于2012年也报道了由烷基组成的一些化疗药物，这些烷基化药物对恶性肿瘤细胞尤为敏感，能够很好地抑制、消除肿瘤细胞。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用，具体是(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮的全合成方法以及在制备治疗宫颈癌和肝癌药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物，该类似物是具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为R2为-OH，R3、R4、R5为-OCH3或-OH；或者R1为R2、R3、R4、R5为-OCH3或-OH。
上述5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物是(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮或5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮。
该类似物是以下化合物之一：
5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物的制备方法，以2,4,6-三羟基苯酚为起始原料，经过甲基化，2,4-二甲氧基苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，3位香叶基或异戊烯基化，酸催化关环，催化加氢，脱甲基而成。
5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用。
5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物在制备抗肝癌药物中的应用。
在5,7,2，,4，-四羟基-3-香叶基(异戊烯基)黄酮的基础上，结合烷基化药物对恶性肿瘤细胞尤为敏感，能够很好地抑制、消除肿瘤细胞活性的特点，发明人研究并制备了具有黄酮类化合物骨架结构的(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮，并对其进行了全合成及抗宫颈癌细胞和肝癌细胞活性的深入研究。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞和肝癌细胞株7721细胞具有较明显的抑制作用，可用作制备治疗宫颈癌和肝癌的候选药物。
附图说明
图1是本发明(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮(化合物7a1，7a2，7a3)和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮(化合物6b，7b)的制备方法工艺流程图。
图2是本发明(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮对宫颈癌Hela细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1化合物7a1，2化合物7a2，3化合物7a3，4化合物6b，5化合物7b。
图3是本发明(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮对肝癌细胞株7721细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1化合物7a1，2化合物7a2，3化合物7a3，4化合物6b，5化合物7b。
具体实施方式
图1显示了本发明(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮的制备方法工艺流程，以下结合实例对此进行详细说明。
实施例1(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮制备
<1>中间产物(2)的制备
将9g化合物(1)溶于30ml丙酮中，搅拌下加入14g碳酸钾，然后用恒压滴液漏斗缓慢地加入硫酸二甲酯15g，回流搅拌20h，冷却至室温，加入冰水析出大量白色固体，抽滤，甲醇重结晶得到7.5g白色固体(2)，产率78％。化合物mp：74.4-75.1℃。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。
<2>中间产物(3)的制备
称取2.7g2,4-二甲氧基苯甲酸于100ml圆底烧瓶中，并将其置于70℃油浴中，加入7.2g二氯亚砜搅拌回流1h。减压蒸馏出过量的二氯亚砜，然后将其滴加到溶解了1.95g化合物(2)的15ml吡啶中，于80℃下反应2h，冷却后加入乙酸乙酯并倒入稀盐酸，依次用水洗和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，产物不经纯化，再次溶解在吡啶中，加入0.9gKOH，于100℃下反应30min，冷却，加入乙酸乙酯并倒入稀盐酸，依次用水洗和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]得到2.015g黄色固体化合物3(产率57％)。化合物mp：108.8-109℃。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。
<3>中间产物4a，4b的制备
将360mg化合物3溶于15ml丙酮中，置于56℃油浴中，搅拌下加入220mg碳酸钾，搅拌10min后，滴加320mg香叶基溴，反应2h。冷却，蒸干溶剂，倒入乙酸乙酯，加入稀盐酸除去碳酸钾，依次用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]得到370mg黄色油状产物4a(产率74％)。同一操作和条件下将360mg化合物3与230mg异戊烯基溴，得到281mg黄色油状产物4b(产率64％)产物结构经IR,NMR和MS分析确定。
<4>中间产物5a，5b的制备
将461mg化合物4a溶于10ml甲醇中，于65℃搅拌下滴加1滴浓硫酸，回流反应2h，冷却倒入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]得到534mg黄色油状产物5a(产率90％)。同一操作和条件下200mg化合物4b得到175mg白色固体物5b(产率92％)。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。
<5>中间产物6a和目标产物6b的制备
将96mg化合物5a溶于10ml二氯甲烷中，氢气置换3次，加氢反应3,5h后过滤，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到黄色油状液体化合物92mg6a(产率：94.8％)。将84mg(0.2mmol)化合物5b溶于10ml甲醇中，氢气置换3次，加氢反应3h后过滤，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]得到79mg黄色油状液体化合物6b(产率：94％)。产物结构经IR,NMR和MS分析确定，数据如下：
化合物6b，IR(KBr):3451；2950；2922；2853；2364；1646；1604；1574；1506；1472；1419；1347；1302；1287；1278；1210；1162；1115；1035；936；821。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.24(d，J＝8Hz；1h)；6.555(d，J＝4Hz；2h)；6.38(s，1h)；6.32(s，1h)；3.94(s，3h)；3.87(s，3h)；3.82(s，3h)；3.78(s，3h)；2.94(s，1h)；145-1.31(m，3h)；0.76(s，3h)；0.75(s，3h)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm：177；163；162；161；160；158；157；131；124；115；108；98；95；92；56；55.55；55.53；55.46；37；29；28；23；22；14。(ESI)-MS,m/z:413.1964[M+H]+。
<6>目标产物7a1,7a2，7a3,7b的制备
将96mg化合物6a溶于10ml无水CH2Cl2中并置于-78℃低温反应器中搅拌10min，自然升温至室温后搅拌过夜，加入甲醇淬灭反应，倒入饱和碳酸氢钠中和体系PH＝7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]得到17mg黄色油状液体化合物7a1(产率：18％)。柱层析[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80:1]得到26mg黄色油状液体化合物7a2(产率：28％)。柱层析[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝40:1]得到29mg黄色油状液体化合物7a3(产率：31％)。同样，将84mg化合物6b(目标产物)也尝试采用以上方法得到23mg黄色油状液体化合物7b(产率：28％)。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。数据如下：
化合物7a1，IR(KBr):3466；2955；2922；2853；1736；1654；1505；1454；1369；1210；1157；1093；1023；823；761。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：13.10(s，1h)；7.25(s，1h)；6.61-6.58(m，2h)；6.36-6.35(m，2h)；3.90(s，3h)；3.85(s，3h)；3.82(s，3h)；2.37-2.29(m，2h)；1.70-1.42(m，6h)；1.16-1.05(m，4h)；0.86(s，3h)；0.85(s，3h)；0.76(d，J＝8Hz；3h)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm：182；165；162.6；162.2；160；158；131；122；121；104；98；97；91；55.7；55.6；55.5；39；36；35；32；31；29；27；24；22.7；22.6；19；14。(ESI)-MS,m/z:469.2598[M+H]+。
化合物7a2，IR(KBr):3344；2955；2920；2853；1713；1656；1621；1504；1454；1297；1207；1160；1115；1088；1033；978；828；587。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：12.95(s，1h)；7.17(d，J＝8Hz；1h)；6.74(s，1h)；6.56-6.54(m，2h)；6.34(s，1h)；6.29(s，1h)；3.83(s，3h)；2.44-2.39(m，2h)；1.47-1.15(m，3h)；1.19-1.00(m，7h)；0.85(s，3h)；0.83(s，3h)；0.75(d，J＝8Hz；3h)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm：182；165；161；160；159；157；154；131；122；112；108；105；103；98；92；55.7；39；36；35；32；29；27；24；22.7；22.6；19；14。(ESI)-MS,m/z:441.2280[M+H]+。
化合物7a3，IR(KBr):3441；2960；2922；2865；2254；2122；1656；1616；1502；1449；1367；1297；1172；1055；1028；821；764；624。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm：7.03(d，J＝8Hz；1h)；6.355(t，J＝12Hz；2h)；6.205(d，J＝8Hz；1h)；6.125(d，J＝8Hz；1h)；3.31(s，2h)；2.38-2.30(m，2h)；1.43-1.38(m，2h)；1.15-1.0(m，6h)；0.79(s，3h)；0.78(s，3h)；0.70(d，J＝8Hz；3h)；13CNMR(100MHz，MeOD)δppm：182；164；161；160；158；156；131；121；111；106；104；102；98；93；36；35；32；27；24；22.3；22.2；22.1；19。(ESI)-MS,m/z:427.2115[M+H]+。
化合物7b，IR(KBr):3316；2957；2927；2850；1713；1654；1606；1506；1452；1352；1297；1205；1155；1115；1030；981；828；756；589。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.92(s,1h)；7.18(d，J＝8Hz；1h)；6.55(t，J＝8Hz；2h)；6.34(s，1h)；6.29(s,1h)；3.83(s,3h)；2.42-2.39(m，2h)；1.46-1.32(m，3h)；0.77(s，3h)；0.75(d，J＝8Hz；3h)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δppm：182；165；162.6；162.1；160；158.2；158.1；131；122；114；105；104；98；97；91；55.65；55.56；55.54；37；29；28；23；22。(ESI)-MS,m/z:371.1496[M+H]+。
实施例2(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮的药理活性
采用实施例1的(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞进行抗肿瘤活性实验，采用MTT法，进行体外细胞活性测定。
取对数生长期的肿瘤细胞以104个/mL的密度接种于96孔板，每孔接种200μL，置于二氧化碳培养箱中培养24小时，然后在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的目标化合物7a1、7a2、7a3、6b、7b，每一梯度设三个平行孔，同时设立对照(前三孔加不含样品的RPMI1640液基200μL，后三孔加不含细胞不含样品的RPMI1640液基200μL)，培养72小时，每孔加入20μL的MTT(5mg/mL)，然后置于37℃培养箱中温育4小时，抽取上层清液加入200μL的DMSO，震荡10min溶解沉淀，随后用酶标仪检测OD值，波长570nm。根据下式求出一定浓度下样品对细胞的抑制率：
抑制率＝[(对照空白OD-空白OD)-(给药OD-空白OD)]/(对照空白OD-空白OD)×100％
以抑制率对药物浓度作图(见图2和3)，求出每个样品的IC50值，结果见表1：
表1目标化合物体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性的IC50值(MTT法)
从表中数据可见，本发明(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞有较明显的生长抑制作用，可以用于筛选治疗宫颈癌和肝癌的药物。

Claims (4)

1.黄酮类似物，其特征在于该类似物是具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为R2为-OH，R3、R4、R5为-OCH3或-OH；或者R1为R2、R3、R4、R5为-OCH3或-OH。
2.根据权利要求1所述的黄酮类似物，其特征在于该类似物是以下化合物之一：
3.权利要求1至2任一所述黄酮类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用。
4.权利要求1至2任一所述黄酮类似物在制备抗肝癌药物中的应用。
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