CN104003967A - 5,7,2，,4，-四甲氧基-3-烃基黄酮及其制备方法和应用 - Google Patents

5,7,2，,4，-四甲氧基-3-烃基黄酮及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮，发明人在以天然产物Albanin E为母体对其进行结构修饰，设计用甲氧基取代酚羟基，并且将Albanin E的3位香叶基氢化反应为烷基的构效关系设计、合成基础上，研究并制备了5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮，并对其进行了全合成及抗宫颈癌和肝癌细胞活性的深入研究。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞具有明显的抑制作用，可用作制备治疗宫颈癌、肝癌的候选药物。

Description

5,7,2,,4,-四甲氧基-3-烃基黄酮及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于黄酮类化合物技术领域，尤其涉及5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮及其制备方法和应用。 
背景技术
癌症是对人类健康和生活质量危险最大的疾病之一，因而寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是药物研发的主要方向。黄酮类化合物、特别是3-烃基黄酮类化合物具有良好的抗癌活性而被广受关注。 
英国学者Manthey等人于2001年报道了柑橘属多甲氧基黄酮化合物具有较好的抗肿瘤生物活性；美国学者Dragony等人于2012年在Nature中报道了烷基化剂组成主要的一线化疗药物，这些烷基化药物通过破坏DNA的结构产生对癌细胞的毒性，烷化剂具有高度的烷化化学活性，在体内能形成缺电子中间体，使生物大分子富电子基团烷基化，从而改变生物大分子的结构与功能，使细胞分裂增殖受到抑制或者细胞死亡，其对恶性肿瘤细胞尤为敏感，能够很好地抑制、消除肿瘤细胞。例如，氮芥就是其中的一个烷基抗肿瘤药物。发明内容 
本发明要解决的技术问题是提供5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮及其制备方法和应用，具体是5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮的全合成方法以及在制备治疗宫颈癌和肝癌药物中的应用。 
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮，是具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐， 
其中，R为(3,7-二甲基-2辛烯)或 (3,7-二甲基辛烷)。 
该化合物是5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮或(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮。 
上述5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮是以下化合物之一： 
上述5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮的制备方法，从2,4,6-三羟基苯酚出发，2,4-二甲氧基苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，香叶基化，酸催化关环，加氢反应而得。 
上述5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮在制备抗宫颈癌药物中的应用。 
上述5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮在制备肝癌药物中的应用。 
在以天然产物Albanin E为母体对其进行结构修饰，设计用甲氧基取代酚羟基，并且将Albanin E的3位香叶基氢化反应为烷基的构效关系设计、合成基础上，发明人研究并制备了5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮，并对其进行了全合成及抗宫颈癌和肝癌细胞活性的深入研究。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞具有明显的抑制作用，可用作制备治疗宫颈癌、肝癌的候选药物。 
附图说明
图1是本发明5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮的制备方法工艺流程图。 
图2是本发明5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1Hela，2SMMC7721,3BEL7404。 
图3是本发明(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1Hela，2SMMC7721,3BEL7404。 
具体实施方式
图1显示了本发明5,7,2，,4，-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮的制备方法工艺流程，以下结合实例对此进行详细说明。 
实施例15,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮的制备 
<1>中间产物(2)的制备 
将9g化合物(1)溶于30ml丙酮中，搅拌下加入14g碳酸钾，然后缓慢地加入硫酸二甲酯15g，回流搅拌20h，冷却至室温，加入冰水析出大量白色固体，抽滤，甲醇重结晶得到7.5g白色固体(2)，产率78％。化合物mp：74.4-75.1℃。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。 
<2>中间产物(3)的制备 
称取2.7g2,4-二甲氧基苯甲酸于100ml圆底烧瓶中，并将其置于70℃油浴中，加入7.2g二氯亚砜搅拌回流1h。减压蒸馏出过量的二氯亚砜，然后将其滴加到溶解了1.95g化合物(2)的15ml吡啶中，于80℃下反应2h，冷却后加入乙酸乙酯并倒入稀盐酸，依次用水洗和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，产物不经纯化，再次溶解在吡啶中，加入0.9gKOH，于100℃下反应30min，冷却，加入乙酸乙酯并倒入稀盐酸，依次用水洗和饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]得到2.015g黄色固体化合物(3)(产率57％)。化合物mp：108.8-109℃。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。 
<3>中间产物(4)的制备 
将360mg化合物(3)溶于15ml丙酮中，置于56℃油浴中，搅拌下加入220mg碳酸钾，搅拌10min后，滴加320mg香叶基溴，反应2h。冷却，蒸干溶剂，倒入乙酸乙酯，加入稀盐酸除去碳酸钾，依次用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]得到370mg黄色油状产物(4)(产率74％)。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。 
<4>中间产物(5)的制备 
将461mg化合物(4)溶于10ml甲醇中，于65℃搅拌下滴加1滴浓硫酸，回流反应2h，冷却倒入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]得到534mg黄色油状产物(5)(产率90％)。产物结构经IR,NMR和MS分析确定。 
<5>目标产物(a6)和(b6)的制备 
将96mg化合物(5)溶于10ml二氯甲烷中，氢气置换3次，加氢反应3.5h后过滤，柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]得到黄色油状液体化合物a6(92mg，产率：94.8％)。反应7h，得到黄色油状液体化合物b6(91mg，产率：94.8％)产物结构经IR,NMR和MS分析确定，数据如下： 
化合物a6，IR(KBr):2957；2925；2848；1641；1611；1574；1462；1419；1349；1307；1296；1157；1028；943；82。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.25(s，1h)；6.57-6.56(m，2h)；6.47(s，1h)；6.34(s，1h)；5.18(s，J＝12Hz，1h)；3.95(s，3h)；3.87(s，3h)；3.84(s，3h)；3.79(s，3h)；3.04(d，J＝8Hz，2h)；1.90-1.83(m，2h)；1.38-1.27(m，2h)；1.26-1.08(m，4h)；0.86(s，3h)；0.83(s，3h)；0.85(d，J＝8Hz；3h)；13CNHM(100MHz，CDCl3)δppm：177；163；162；161；160；158；134；131；123；121；115；104；98；95；92；60；56；55.6；55.5；39；38；29；27；25；24；22；21；15；14。(ESI)-MS,m/z:481.2590[M+H]+。 
化合物b6，IR(KBr):2955；2920；2058；1731；1641；1614；1462；1377；1352；1307；1282；1162；1028；946；821；761。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.25(s，1h)；6.59-6.56(m，2h)；6.40(s，1h)；6.34(s，1h)；3.95(s，3h)；3.88(s，3h)；3.84(s，3h)；3.80(s，3h)；2.32-2.23(m，2h)；1.50-1.42(m，2h)；1.29-1.04(m，8h)；0.85(s，3h)；0.83(s，3h)；0.75(d，J＝8Hz；3h)；13CNHM(100MHz，CDCl3)δppm：177；163；162；161；160；158；157；131；125；121；115；108；104；98；95；92；56；55.6；55.4；39；36；35；32；29；27；24；23；22.7；22.6；19；(ESI)-MS,m/z:483.2746[M+H]+。实施例25,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮的药理活性 
采用实施例1的目标产物5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞进行抗肿瘤活性实验，采用MTT法，进行体外细胞活性测定。 
取对数生长期的肿瘤细胞以104个/mL的密度接种于96孔板，每孔接种200μL，置于二氧化碳培养箱中培养24小时，然后在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的目标化合物a6和b6，每一梯度设三个平行孔，同时设立对照(前三孔加不含样品的RPMI1640液基200μL，后三孔加不含细胞不含样品的RPM I1640液基200μL)，培养72小时，每孔加入20μL的MTT(5mg/mL)，然后置于37℃培养箱中温育4小时，抽取上层清液加 入200μL的DMSO，震荡10min溶解沉淀，随后用酶标仪检测OD值，波长570nm。根据下式求出一定浓度下样品对细胞的抑制率： 
抑制率＝[(对照空白OD-空白OD)-(给药OD-空白OD)]/(对照空白OD-空白OD)×100％ 
以抑制率对药物浓度作图(见图2和图3)，求出每个样品的IC50值，结果见表1： 
表1目标化合物体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性的IC50值(MTT法) 
从表中数据可见，本发明5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮和(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株7721细胞和7404细胞有明显的生长抑制作用，可以用于筛选治疗宫颈癌和肝癌的药物。 

Claims (6)

1.5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮，其特征在于是具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R为(3,7-二甲基-2辛烯)或(3,7-二甲基辛烷)。
2.根据权利要求1所述的5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮，其特征在于该化合物是5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮或(±)5,7,2’,4’-四甲氧基-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮。
3.根据权利要求1所述的5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮，其特征在于是以下化合物之一：
4.权利要求1至3任一5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮的制备方法，其特征在于：从2,4,6-三羟基苯酚出发，2,4-二甲氧基苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，香叶基化，酸催化关环，加氢反应而得。
5.权利要求1至3任一5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮在制备抗宫颈癌药物中的应用。
6.权利要求1至3任一5,7,2’,4’-四甲氧基-3-烃基黄酮在制备抗肝癌药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153089A (zh) * 2015-07-23 2015-12-16 广西师范学院 具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1803788A (zh) * 2006-01-24 2006-07-19 郭萍 一种具有抗癌活性的多甲氧基黄酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN103275051A (zh) * 2013-06-08 2013-09-04 陕西理工学院 一种7, 4’, 5’-三羟基黄酮衍生物及其在制备治疗肝癌药物中的应用
CN103570661A (zh) * 2013-08-22 2014-02-12 广西师范学院 天然产物Rubraflavone A类似物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1803788A (zh) * 2006-01-24 2006-07-19 郭萍 一种具有抗癌活性的多甲氧基黄酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN103275051A (zh) * 2013-06-08 2013-09-04 陕西理工学院 一种7, 4’, 5’-三羟基黄酮衍生物及其在制备治疗肝癌药物中的应用
CN103570661A (zh) * 2013-08-22 2014-02-12 广西师范学院 天然产物Rubraflavone A类似物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
凌新龙 等: "天然3-烃基黄酮及其生物活性研究进展", 《天然产物研究与开发》, vol. 20, 31 December 2008 (2008-12-31) *
孙崇华 等: "7-羟基黄酮的五种合成方法", 《广西师范学院学报：自然科学版》, vol. 28, no. 3, 30 September 2011 (2011-09-30) *
陈积常 等: "具有生物活性的异戊烯基及香叶基黄酮类化合物", 《化工技术与开发》, vol. 42, no. 1, 31 January 2013 (2013-01-31) *
黄初升 等: "天然5，7-二羟基-3-异戊烯基黄酮与5-羟基-3-异戊烯基黄酮的全合成", 《高等学校化学学报》, vol. 33, no. 9, 30 September 2012 (2012-09-30) *
齐帅 等: "天然产物Rubraflavone A的三甲氧基化合物的合成", 《化工技术与开发》, vol. 37, no. 4, 30 April 2008 (2008-04-30) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153089A (zh) * 2015-07-23 2015-12-16 广西师范学院 具有5,2’-二羟基-4’-甲氧基-3-香叶基黄酮骨架的衍生物及其制备方法和用途

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