CN103724321A - 一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Abstract
本发明涉及的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物结构式如下：
Description
技术领域：
本发明涉及化合物及其合成方法和用途，具体的说是一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
癌症(即恶性肿瘤)已成为当今世界上死亡率最高的常见多发病之一。据世界卫生组织(WHO)最新报告称：“全球癌症患者在上世纪最后30年里翻了一番，估计癌症患者人数在2020年前将再翻一番，2030年前将增至上世纪最后30年的3倍”。因此，抗肿瘤药物的研究一直是人们关注的焦点。然而，现有抗肿瘤药物存在着毒副作用大、耐药性等缺点，因此，深入系统研究高效低毒且与现有抗肿瘤药物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。
苯酞类化合物存在于多种天然产物中，是多种药物当中的有效成分之一。该类化合物具有抗炎，抗氧化，抗癌等多种药物活性，例如有报道称丁烯基苯酞、丁基苯酞可以治疗或者预防癌症[1.Yoshikawa,K.,N.Kokudo,et al.(2010).″Novel Phthalide Compounds from Sparassis crispa(Hanabiratake),HanabiratakelideA-C,Exhibiting Anti-cancer Related Activity.″Biological and PharmaceuticalBulletin,33(8):1355-1359;2.Kan,W.L.T.,C.H.Cho,et al.(2008).″Study of theanti-proliferative effects and synergy of phthalides from Angelica sinensis on coloncancer cells.″Journal of Ethnopharmacology,120(1):36-43;3.Zheng,G.Q.,P.M.Kenney,et al.(1993).″Chemoprevention of benzo[a]pyrene-induced forestomachcancer in mice by natural phthalides from celery seed oil.″Nutrition and Cancer,19(1):77-86.]。但是其抗癌活性较低。
一氧化氮是人体内一种重要的气体信使分子，广泛存在于人体各种组织和细胞内。它具有多种生理活性，可以调控包括血管舒张、呼吸作用、细胞迁移、免疫反应及细胞凋亡等在内的众多重要生理学反应[Habib,S.and A.Ali(2011).″Biochemistry of nitric oxide.″Indian Journal of Clinical Biochemistry,26(1):3-17.]。尤其是一氧化氮在抗癌方面，可以降低肿瘤耐药性和抑制肿瘤转移，促进肿瘤细胞凋亡[Huerta,S.,S.Chilka,et al.(2008).″Nitric oxide donors:Novel cancertherapeutics(Review).″International Journal of Oncology33(5):909-927.]。通过在传统非甾体抗炎药的基础上修饰一氧化氮供体大大提高了对癌症的治疗效果。
硫化氢是人体内的另一种重要气体信使分子，可以参与调控人体多种生理反应。硫化氢修饰的非甾体抗炎药能够提高母体抗炎、抗癌效果[Caliendo,G.,G.Cirino,et al.(2010).″Synthesis and biological effects of hydrogen sulfide(H2S):development of H2S-releasing drugs as pharmaceuticals.″Journal of MedicinalChemistry,53(17):6275-6286]。
硫化氢与一氧化氮共同修饰的非甾体抗炎药抗癌效果远远高于单一修饰硫化氢或一氧化氮[Kodela,R.,M.Chattopadhyay,et al.(2012).″NOSH-Aspirin:ANovel Nitric Oxide-Hydrogen Sulfide-Releasing Hybrid:A New Class ofAnti-inflammatory Pharmaceuticals.″ACS Journal of Medicinal Chemistry Letters,3(3):257-262]。因此，开发一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物对治疗癌症存在潜在应用价值。
本发明提供具有抗肿瘤活性的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，部分苯酞衍生物的体外抗肿瘤活性高于顺铂。
发明内容：
本发明目的之一是提供具有抗肿瘤活性的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物。
本发明目的之二是提供所述具有抗肿瘤活性的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的制备方法。
本发明的具有抗肿瘤活性的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物结构式如式（I）所示下：
R独立选自氢、取代或未取代的支链、直链烷基或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环。
优选的，所述R基团为取代烷基，所述取代烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基或异己基中的任意一种。
以上所述的R基团具体结构式如下：
更为优选的，所述取代烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或异戊基中的任意一种。
本发明所述衍生物，其优选的具体化合物为：
A：其化学结构式如（I）所示，其中R=甲基，其化学式为：C20H15NO7S3，化学名称为：2-(1-(2-硝氧)乙酰氧乙基)苯甲酸-4-(5-(1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
B：其化学结构式如（I）所示，其中R=乙基，其化学式为：C21H17NO7S3,化学名称为：2-(1-(2-硝氧)乙酰氧丙基)苯甲酸-4-（5-（1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
C：其化学结构式如（I）所示，其中R=丙基，其化学式为：C22H19NO7S3,化学名称为：2-(1-(2-硝氧)乙酰氧丁基)苯甲酸-4-(5-(1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
D：其化学结构式如（I）所示，其中R=丁基，其化学式为：C23H21NO7S3,化学名称为：2-(1-(2-硝氧)乙酰氧戊基)苯甲酸-4-(5-(1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
E：其化学结构式如（I）所示，其中R=戊基，其化学式为：C24H23NO7S3,化学名称为：2-(1-(2-硝氧)乙酰氧己基)苯甲酸-4-(5-(1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
F：其化学结构式如（I）所示，其中R=异戊基，其化学式为：C24H23NO7S3,化学名称为：2-(4-甲基-1-(2-硝氧)乙酰氧异己基)苯甲酸-4-(5-(1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
G：其化学结构式如（I）所示，其中R=己基，其化学式为：C25H25NO7S3，化学名称为2-(4-甲基-1-(2-硝氧)乙酰氧庚基)苯甲酸-4-(5-(1,2-二硫杂环戊-4-烯-3-硫酮))苯酯
本发明所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a）将2-(1-(2-溴)乙酰氧烷基)苯甲酸溶于CH3CN，加入AgNO3；80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩；残夜溶于CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，浓缩得粗产物，重结晶得对应2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸白色固体。
b）将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸，N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)以及5-(对-羟基苯基)-1,2-二硫环戌-4-烯-3-硫酮(ADT-OH)溶于CH2Cl2，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌6h后，过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得对应桔红色固体产物。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的制备方法中，2-(1-(2-溴)乙酰氧烷基)苯甲酸与AgNO3的物质的量比为1：1～1.5；2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸与ADT-OH的物质的量比为1：1～2。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物在制备抗慢性粒细胞白血病药物制剂中的应用。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，所述R为丁基时，所述衍生物在制备抗肺癌药物制剂中的应用。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，其特征在于，所述R为丁基时，所述衍生物在制备抗乳腺癌药物制剂中的应用。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，所述R为甲基、乙基、丁基或异戊基时，所述衍生物在制备抗宫颈癌药物制剂中的应用。
所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，所述R为异戊基时，所述衍生物在制备抗慢性粒细胞白血病药物制剂中的应用。
上述制备方法具体可按以下执行：
a）将2-(1-(2-溴)乙酰氧烷基)苯甲酸(2mmol)溶于10mL CH3CN，加入AgNO3(2mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，浓缩得粗产物，重结晶得对应2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基基)苯甲酸白色固体。
b）将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸(1mmol)，DCC(1mmol)，ADT-OH(1mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得对应桔红色固体产物。
本发明还提供了所述一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物在制备抗肿瘤药物制剂，尤其是在制备抗肺癌、宫颈癌、乳腺癌或人慢性粒细胞白血病细胞药物制剂中的应用：本发明所提供的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的药理实验显示，对肺癌A549、宫颈癌Hela、乳腺癌MCF-7和人慢性粒细胞白血病K562细胞有显著的抑制作用，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。
本发明合成的衍生物作为活性成分，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等药剂辅料组合制成口服液体制剂；可与赋形剂（蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
还可以本发明合成的衍生物为活性成分，与生理盐水、葡萄糖溶液等制成注射液。
本发明在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，1-20mg/天，分3或4次服用；注射液，5-10mg/次，每天2次。
由此完成了本发明用于制备抗肿瘤制剂的用途发明，尤其是用于制备抗肺腺癌药物制剂、抗乳腺癌药物制剂、抗宫颈癌药物制剂和抗人慢性粒细胞白血病药物制剂。其中，化合物D优选用于制备抗人乳腺癌药物制剂和抗人肺腺癌药物制剂，化合物F优选用于制备抗宫颈癌药物制剂和人慢性粒细胞白血病细胞药物制剂。
具体实施方式
本发明方法在制备一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物中的化学反应式如下所示：
其中，R基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和异戊基中的任意一种。
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1、本发明所述化合物A制备
将2-(1-(2-溴)乙酰氧乙基)苯甲酸(574mg，2mmol)溶于10mL CH3CN，加入AgNO3(340mg，2mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)乙基)苯甲酸白色固体442mg，收率82%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)乙基)苯甲酸(269mg，1mmol)、DCC(206mg，1mmol)和ADT-OH(226mg，1mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体A 305mg，收率64%。
A的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.118-120℃
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.75(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.68(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.62(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.48(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.44(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.82(q,J=6.4Hz,1H,CH),4.93(d,J=5.8Hz,2H,CH2),1.65(d,J=6.6Hz,3H,CH3);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.56,171.59,164.99,164.45,153.61,144.13,136.14,133.92,130.98,129.54,128.35,128.09,126.48,126.19,123.19,71.51,67.25,22.21;
IR(KBr,cm-1):1758(C=O),1726(C=O),1650(O-NO2),1043(C=S);
ESI-MS m/e478[M+H]+.
化合物A的化学结构式为：
实施例2、本发明所述化合物B制备
将2-(1-(2-溴)乙酰氧丙基)苯甲酸(602mg，2mmol)溶于10mL CH3CN，加入AgNO3(374mg，2.2mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)丙基)苯甲酸白色固体441mg，收率78%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)丙基)苯甲酸(283mg，1mmol)，DCC(206mg，1mmol)和ADT-OH(271mg，1.2mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体B294mg，收率60%。
B的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.115-118℃;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.75(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.66(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.56(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.47(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.40(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.69-6.67(m,1H,CH),4.94(s,2H,CH2),2.01-1.90(m,2H,CH2),0.99(t,J=7.0Hz,3H,CH3);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.52,171.67,165.33,164.54,153.65,143.17,136.11,133.72,131.00,129.51,128.38,128.03,126.85,126.47,123.23,75.97,67.27,29.58,10.12;
IR(KBr,cm-1):1742(C=O),1650(O-NO2),1036(C=S);
ESI-MS m/e492[M+H]+.
化合物B的化学结构式为：
实施例3、本发明所述化合物C制备
将2-(1-(2-溴)乙酰氧丁基)苯甲酸(630mg，2mmol)溶于10mL CH3CN，加入AgNO3(408mg，2.4mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)丁基)苯甲酸白色固体309mg，收率75%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)丁基)苯甲酸(297mg，1mmol)，DCC(206mg，1mmol)，ADT-OH(316mg，1.4mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体C343mg，收率68%。
C的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.113-116℃;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.75(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.65(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.56(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.46(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.39(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.78-6.74(m,1H,CH),4.93(d,J=3.3Hz,2H,CH2),1.93-1.86(m,2H,CH2),1.52-1.36(m,2H,CH2),0.92(t,J=7.4Hz,3H,CH3);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.55,171.65,165.29,164.53,153.66,143.39,136.12,133.70,130.94,129.52,128.37,127.99,126.84,126.48,123.23,74.64,67.25,38.51,18.99,13.70;
IR(KBr,cm-1):1742(C=O),1650(O-NO2),1036(C=S);
ESI-MS m/e506[M+H]+.
化合物C的化学结构式为：
实施例4、本发明所述化合物D制备
将2-(1-(2-溴)乙酰氧戊基)苯甲酸(660mg，2mmol)溶于10mL CH3CN，加入AgNO3(442mg，2.6mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)戊基)苯甲酸白色固体522mg，收率84%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)戊基)苯甲酸(311mg，1mmol)，DCC(206mg，1mmol)和ADT-OH(362mg，1.6mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体D327mg，收率63%。
D的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.112-114℃
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.76(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.65(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.56(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.46(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.40(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.75-6.72(m,1H,CH),4.93(d,J=2.4Hz,2H,CH2),1.93-1.89(m,2H,CH2),1.44-1.28(m,4H,2*CH2),0.87(t,J=7.2Hz,3H,CH3);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.53,171.67,165.31,164.54,153.67,143.39,136.11,133.70,130.93,129.50,128.38,128.00,126.85,126.48,123.23,74.82,67.27,36.20,27.83,22.35,13.91;
IR(KBr,cm-1):1744(C=O),1697(C=O),1650(O-NO2),1037(C=S);
ESI-MS m/e520[M+H]+.
化合物D的化学结构式为：
实施例5、本发明所述化合物E制备
将2-(1-(2-溴)乙酰氧己基)苯甲酸(686mg，2mmol)溶于10mL CH3CN，加入AgNO3(476mg，2.8mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)己基)苯甲酸白色固体507mg，收率78%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)己基)苯甲酸(325mg，1mmol)，DCC(206mg，1mmol)和ADT-OH(407mg，1.8mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体E 346mg，收率65%。
E的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.112-113℃;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.76(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.68(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.58(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.48(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.73-6.72(m,1H,CH),4.94(s,2H,CH2),1.95-1.82(m,2H,CH2),1.52-1.39(m,4H,2×CH2),1.37-1.25(m,4H,2×CH2),0.89(t,J=6.8Hz,3H);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.58,171.65,165.30,164.56,153.67,143.35,136.14,133.69,130.91,129.53,128.38,128.01,126.93,126.48,123.23,75.07,67.27,36.64,31.26,25.29,22.44,13.94;
IR(KBr,cm-1):1745(C=O),1658(O-NO2),1040(C=S);
ESI-MS m/e534[M+H]+.
化合物E的化学结构式为：
实施例6、本发明所述化合物F制备
将2-(4-甲基-1-(2-溴)乙酰氧异己基)苯甲酸(686mg，2mmol)溶于10mLCH3CN，加入AgNO3(510mg，3mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)异己基)苯甲酸白色固体520mg，收率80%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)异己基)苯甲酸(325mg，1mmol)，DCC(206mg，1mmol)和ADT-OH(452mg，2mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体F 357mg，收率67%。
F的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.114-116℃;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.78(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.68(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.59(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.49(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.74-6.72(m,1H,CH),4.95(s,2H,CH2),1.99-1.87(m,2H,CH2),1.61-1.50(m,2H,CH2),1.38-1.29(m,2H,CH2),0.88(d,J=6.6Hz,6H,2×CH3);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.58,171.65,165.30,164.56,153.67,143.35,136.14,133.69,130.91,129.53,128.38,128.01,126.93,126.48,123.23,75.07,67.27,34.66,34.43,27.82,22.56,22.30;
IR(KBr,cm-1):1735(C=O),1663(O-NO2),1053(C=S);
ESI-MS m/e534[M+H]+.
化合物F的化学结构式为：
实施例7、本发明所述化合物G制备
将2-(4-甲基-1-(2-溴)乙酰氧庚基)苯甲酸(714mg，2mmol)溶于10mLCH3CN，加入AgNO3(340mg，2mmol)。80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩。残夜溶于10mL CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，重结晶得2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)异己基)苯甲酸白色固体520mg，收率80%。
将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基庚基)苯甲酸(339mg，1mmol)，DCC(206mg，1mmol)和ADT-OH(226mg，1mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入少量DMAP，室温搅拌6h。过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得桔红色固体G 339mg，收率62%。
G的表征（熔点，核磁氢谱，碳谱，红外光谱及质谱）数据如下：
Red solid;M.P.113-115℃;
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.77(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.68(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.59(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.49(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.74-6.72(m,1H,CH),4.95(s,2H,CH2),1.99–1.87(m,2H,CH2),1.61–1.50(m,4H,2×CH2),1.38–1.29(m,4H,2×CH2),0.88(t,J=6.6Hz,3H,CH3);
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.58,171.65,165.30,164.56,153.67,143.35,136.14,133.69,130.91,129.53,128.38,128.01,126.93,126.48,123.23,75.07,67.27,36.64,31.26,27.60,25.30,22.24,14.24;
IR(KBr,cm-1):1742(C=O),1650(O-ONO2),1036(C=S);
ESI-MS m/e548[M+H]+.
化合物G的化学结构式为：
实施例8
化合物A～G对人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和人宫颈癌细胞Hela的增殖抑制作用测试：
所用试剂：
MTT溶液：5mg/ml（sigma公司）；DMSO：浓度0.1%；
具体操作如下：
实验组：取处于对数生长期的人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人宫颈癌细胞Hela制成细胞悬浮液，将细胞浓度调整为2×104个/mL，按90μL/孔加入96孔培养板，将细胞在温度37℃，5%CO2的湿式培养箱中培养，使细胞贴壁，然后按10μL/孔加入浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A-G水溶液（每种化合物均设四个复孔），在培养箱中孵育48h后，按10μL/孔加入MTT溶液，继续培养4h，然后按100μL/孔加入DMSO，室温（25℃）条件下震荡10min，用酶标仪（VERSA max，美国）在570nm波长下测定各孔的OD值。
阴性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A-G溶液用等体积的PBS（即磷酸盐缓冲液，浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。
阳性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A-G溶液分别用等体积的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的顺铂和代替，其他条件保持不变。
空白组：将实验组中的细胞悬浮液用等体积的细胞培养液代替，将实验组中化合物A-G溶液用等体积的PBS（浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。
结果处理：
对各组所得OD值数据进行处理，计算细胞存活率及细胞抑制率：
细胞存活率(%)=[OD给药组-OD空白组]/[OD阴性对照组-OD空白组]，其中OD给药组为实验组或阳性对照组，即添加化合物A-G或顺铂的组；
细胞抑制率(%)=100%-细胞存活率(%)；
根据寇氏改良法计算公式计算出给药组的IC50（见表1），计算公式表达式为：IC50=lg-1[Xm-i(ΣP-0.5)]，式中Xm为设计的最大浓度的对数值；i为各浓度倍比浓度的对数值；ΣP为各组生长抑制率之和；0.5为经验常数。
表1：A～G对MCF-7、Hela、A549、K562细胞株的细胞毒性
化合物（A-G）对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用和选择性，详见表1。对A549细胞，化合物D抑制活性与顺铂相当；对Hela细胞，化合物A和F活性高于顺铂，化合物B和D活性与顺铂相当；对MCF-7细胞，化合物D活性高于顺铂；对K562细胞，化合物F活性高于顺铂。
实施例9
取实施例1制备的化合物A 5g，硬脂酸镁3mg，聚乙烯醇6mg，玉米淀粉45g，制成口服片剂500片，每片含10mg化合物A。
本发明实施例中制备的化合物的检测仪器为：
化合物熔点由SGW X-4显微熔点仪测定；核磁共振谱（1H NMR，13C NMR）由FT-NMR Brucker AVANCE 600（600MHz）测定，四甲基硅烷为内标；红外光谱由Perkin-Elmer Model-683测定；质谱（MS）由Agilent1200/6310ion trap MSD测定，ESI离子源。
层析硅胶（200-300目）由青岛海洋化工厂生产；所用试剂为国产或进口分析纯或分析纯以上。
本发明列举的实施例1-9旨在阐明一类一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的化学结构、制备方法以及该类化合物对抗肿瘤药物制剂的用途，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗肿瘤活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。
Claims (10)
1.一种一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，其特征是，其化学通式如式（I）所示：
其中，R独立选自氢、取代或未取代的支链、直链烷基或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环。
2.根据权利要求1所述的苯酞衍生物，其特征在于，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基或异己基。
3.权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
a）将2-(1-(2-溴)乙酰氧烷基)苯甲酸溶于CH3CN，加入AgNO3；80℃避光加热搅拌5h，冷至室温，过滤，减压浓缩；残夜溶于CH2Cl2，水洗，Na2SO4干燥，浓缩得粗产物，重结晶得对应2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸白色固体。
b）将2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸，N,N′-二环己基碳二亚胺以及5-(对-羟基苯基)-1,2-二硫环戌-4-烯-3-硫酮溶于CH2Cl2，加入4-二甲氨基吡啶，室温搅拌6h后，过滤，减压浓缩，经柱色谱分离得对应桔红色固体产物。
4.根据权利要求3所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物的制备方法，其特征是，2-(1-(2-溴)乙酰氧烷基)苯甲酸与AgNO3的物质的量比为1：1～1.5；2-(1-(2-(硝基氧)乙酰氧基)烷基)苯甲酸与ADT-OH的物质的量比为1：1～2。
5.权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
6.权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物在制备抗慢性粒细胞白血病药物制剂中的应用。
7.根据权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，其特征在于，所述R为丁基时，所述衍生物在制备抗肺癌药物制剂中的应用。
8.根据权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，其特征在于，所述R为丁基时，所述衍生物在制备抗乳腺癌药物制剂中的应用。
9.根据权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，其特征在于所述R为甲基、乙基、丁基或异戊基时，所述衍生物在制备抗宫颈癌药物制剂中的应用。
10.根据权利要求1所述的一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物，其特征在于所述R为异戊基时，所述衍生物在制备抗慢性粒细胞白血病药物制剂中的应用。
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