CN106432123A - 硫化氢和一氧化氮联合供体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属制药领域，具体涉及硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803及其在制备促进内皮细胞增殖和内皮细胞依赖的血管舒张制剂中的用途。本发明通过体外和体内实验证明了ZYZ-803能促进内皮细胞的增殖和内皮依赖的血管舒张，效果比单独给予硫化氢供体或一氧化氮供体药物显著；所述的ZYZ-803通过激活胱硫醚γ裂解酶和内皮型一氧化氮合酶提高体内的硫化氢和一氧化氮的含量，进而调节第二信使环磷酸鸟苷来传递信号提高蛋白激酶G(PKG)活性，激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)和p38活性促进内皮细胞的增殖，通过ATP敏感性钾通道(KATP)促进血管舒张。因此，ZYZ-803可作为治疗药物应用于缺血性心脏病和高血压等。

Description

硫化氢和一氧化氮联合供体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属制药领域，涉及硫化氢和一氧化氮联合供体(ZYZ-803)及其制备方法和用途，尤其是其在制备促进内皮细胞增殖和内皮细胞依赖的血管舒张制剂中的用途。
背景技术
据报道，缺血性心脏病是发达和发展中国家的死亡主要病因之一。传统的血运重建术虽然能够使冠状动脉再灌注用以保护心肌细胞，但实践显示，该种干预方案却能导致微循环的紊乱。研究显示，高血压是高发的心血管疾病之一，其影响着整个心血管系统。高血压的主要原因是之一就是血管舒张能力的下降。
研究显示，H2S和NO属于气体信号分子，在许多心血管疾病中发挥着重要的作用，所述H2S和NO均能促进内皮细胞的增殖和内皮依赖的血管舒张；有研究公开内皮细胞增殖用于治疗缺血性心脏病的新的干预措施，通过血管舒张改善高血压症状。但H2S和NO之间的相互作用(相互促进还是相互抑制)一直在业内存在很大的分歧，究其原因之一是目前所有的二者相互作用的研究均采用了外源性供体，这种供体能在短时间内快速的释放信号气体，与体内缓慢释放的机制不符。迄今，尚未见有硫化氢与一氧化氮的联合供体及其制备的相关研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供硫化氢和一氧化氮联合供体及其制备方法和用途。具体涉及硫化氢和一氧化氮联合供体(ZYZ-803)及其在制备促进内皮细胞增殖和内皮细胞依赖的血管舒张制剂中的用途。
本发明提供了硫化氢和一氧化氮联合供体(ZYZ-803)，其分子式为C20H23N3O6S，其结构式为：
本发明通过体外和体内实验证明了所述的联合供体ZYZ-803能够促进内皮细胞的增殖和内皮依赖的血管舒张，实验效果显示联合供体ZYZ-803比单独给予硫化氢供体或一氧化氮供体药物效果显著。
本发明所述的硫化氢和一氧化氮联合供体(ZYZ-803)通过下式的合成路线按下述步骤制备：
1.将0.05mol的SPRC溶于水，滴加三乙胺(TEA)至SPRC全部溶解；取(Boc)2O加入四氢呋喃(THF)中，将此混合物加入SPRC溶液中，常温过夜反应后蒸馏，调节pH值至4～5之间，用二氯甲烷(DCM)萃取，收集DCM层溶液，用无水Na2SO4干燥，旋干得黄色油状液体，柱层析[二氯甲烷:甲醇＝20:1]得到产物，经核磁共振检测氢谱确定；
2.在三口瓶中加入肉桂醇，冰醋酸，室温机械搅拌，待溶解后滴加饱和亚硝酸钠的水溶液，40～50min内滴完。过程中保持温度在30℃之间，滴完后室温继续搅拌1h，反应液由淡黄色转至橙色并逐渐有黄色粘稠物生成，向反应液中加入饱和食盐水稀释1倍，用乙醚萃取，合并乙醚层，用10％的氢氧化钠及饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩后冷冻得黄色粘稠状固体，柱层析[乙酸乙酯/石油醚＝1/5]得淡黄色粉末状固体；
3.用无水DCM溶解SPRC-Boc，添加二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐(DPTS)至全部溶解，再添加N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，最后添加呋咱，加热回流，过夜反应；柱层析[石油醚:甲醇＝20:1]得到产物ZYZ-803，经核磁共振检测氢谱确定。
本发明通过检测细胞存活率和p53的表达实验，结果显示，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803没有毒性，检测其在体内产生H2S和NO的水平；内皮细胞的增殖、迁移和官腔形成；体内基质胶分析和血红蛋白含量，结果显示，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803通过提高胱硫醚γ裂解酶(CSE)的表达释放硫化氢(H2S)和激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS)释放一氧化氮(NO)促进内皮细胞增殖和内皮依赖的血管舒张；通过增加环磷酸鸟苷(cGMP)的水平和调节蛋白激酶G(PKG)的活性而促进内皮细胞增殖和内皮依赖的血管舒张；通过激活蛋白激酶(ERK)和p38促进内皮细胞增殖；通过cGMP/PKG通路和ATP敏感性钾通道(KATP)促进内皮细胞依赖的血管舒张。
本发明制得的ZYZ-803能有效的促进内皮细胞的增殖，所述的ZYZ-803促进内皮细胞增殖和内皮依赖的血管舒张的效果比单独使用硫化氢供体(SPRC)和一氧化氮供体(FZ)显著；表明了由于ZYZ-803激活CSE和eNOS，产生H2S和NO，增加了细胞内cGMP水平，调控下游的PKG蛋白酶活，进而激活了p38和ERK的活性；同时通过ZYZ-803激活CSE和eNOS来调控，使内皮依赖的血管舒张，实验结果证实，本发明制得的ZYZ-803可用于制备促进内皮细胞增殖和内皮细胞依赖的血管舒张制剂，进一步可以作为治疗药物用于治疗缺血性心脏病和高血压等。
附图说明
图1 ZYZ-803的毒性检测结果，其中，
A：ZYZ-803对细胞存活率的影响；B：ZYZ-803对p53表达的影响,*P<0.05,**P<0.01:给药组VS正常组。
图2注射供体后H2S和NO在体内的含量结果，其中，
A：注射SPRC后体内H2S含量的变化；B：注射FZ后体内H2S含量的变化；C：注射ZYZ-803后体内H2S含量的变化；D：注射ZYZ-803后体内NO含量的变化,*P<0.05,**P<0.01:给药组VS正常组。
图3 ZYZ-803对内皮细胞增殖的影响,其中，
A：ZYZ-803作用12h后浓度依赖性促进细胞增殖；B：ZYZ-803作用24h后浓度依赖性促进细胞增殖；C：ZYZ-803作用48h后浓度依赖性促进细胞增殖；D：ZYZ-803作用72h后浓度依赖性促进细胞增殖，*P<0.05,**P<0.01:给药组VS对应的正常组；#P<0.05,##P<0.01:给药组VS对应的ZYZ-803给药组。
图4 ZYZ-803对内皮细胞迁移的影响，其中，
A：ZYZ-803作用12h后浓度依赖性促进细胞迁移；B：ZYZ-803作用24h后浓度依赖性促进细胞迁移；C：ZYZ-803作用48h后浓度依赖性促进细胞迁移；D：ZYZ-803作用72h后浓度依赖性促进细胞迁移，*P<0.05,**P<0.01:给药组VS对应的正常组；#P<0.05,##P<0.01:给药组VS对应的ZYZ-803给药组。
图5 ZYZ-803对细胞管腔形成和离体动脉环微血管形成的影响，其中，
A：ZYZ-803浓度依赖性促进细胞间管腔形成；B：ZYZ-803浓度依赖性促进离体动脉环微血管形成，*P<0.05,**P<0.01:给药组VS对应的正常组；#P<0.05,##P<0.01:给药组VS对应的ZYZ-803给药组
图6 ZYZ-803促进体内细胞增殖，其中，
A：HE染色；B：血红蛋白含量；C：免疫组化检测CD31蛋白，*P<0.05,**P<0.01:给药组VS对应的正常组；#P<0.05,##P<0.01:给药组VS对应的ZYZ-803给药组。
图7 ZYZ-803促进内皮细胞增殖的机制研究，其中
A：抑制剂减弱了ZYZ-803促进细胞增殖的效果；B：抑制剂减弱了ZYZ-803促进细胞迁移的效果；C：ZYZ-803提高了CSE的蛋白水平；D：ZYZ-803提高了eNOS的磷酸化水平；E：cGMP的浓度受到ZYZ-803的调控。PAG：DL-炔丙基甘氨酸，L-NAME：N’-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐，SB203580：p38抑制剂，UO126：ERK抑制剂，*P<0.05,**P<0.01:给药组VS对应的正常组；#P<0.05,##P<0.01:给药组VS对应的ZYZ-803给药组。
图8 ZYZ-803对内皮依赖的血管舒张的影响及机制
A：ZYZ-803浓度依赖性舒张血管；B：抑制剂减弱了ZYZ-803舒张血管的效果；C：Glibenclamide减弱了ZYZ-803舒张血管的效果；D：cGMP的浓度受到ZYZ-803的调控。PAG：DL-炔丙基甘氨酸，L-NAME：N’-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐，Glibenclamide：格列苯脲。*P<0.05,**P<0.01:给药组VS正常组；##P<0.01:给药组VS ZYZ-803给药组。
具体实施方式
实施例1合成硫化氢和一氧化氮联合供体(ZYZ-803)
1)将0.05mol的SPRC溶于100ml水里，滴加三乙胺(TEA)至SPRC全部溶解，取(Boc)2O 13ml加入50ml的四氢呋喃(THF)中，将此混合物加入SPRC溶液中，常温过夜反应后蒸馏，调节pH值至4～5之间，用二氯甲烷(DCM)萃取三次，收集DCM层溶液，用无水Na2SO4干燥，旋干得到黄色油状液体，柱层析[二氯甲烷:甲醇＝20:1]得到产物，经核磁共振检测氢谱确定；
2)在100ml三口瓶中加入肉桂醇(10g，75mmol)，冰醋酸15ml，室温机械搅拌，待溶解后滴加饱和亚硝酸钠(15g，217mmol)的水溶液，40～50min内滴完，滴加过程中保持温度在30℃之间，滴完后室温继续搅拌1h，反应液由淡黄色转至橙色并逐渐有黄色粘稠物生成，向反应液中加入饱和食盐水稀释1倍，用乙醚(4×20ml)萃取，合并乙醚层，用10％的氢氧化钠洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸镁干燥，浓缩后冷冻得黄色粘稠状固体；柱层析[乙酸乙酯/石油醚＝1/5]得淡黄色粉末状固体；
3.)用无水DCM溶解0.01mol的SPRC-Boc，添加0.02mol的二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐(DPTS)至全部溶解，再添加3ml的N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，最后添加0.01mol的呋咱，加热回流，过夜反应。柱层析[石油醚:甲醇＝20:1]得到产物硫化氢和一氧化氮联合供体(ZYZ-803)，经核磁共振检测氢谱确定。
实施例2 ZYZ-803的细胞毒性检测
将1×104个内皮细胞种于96孔板培养至90％，细胞同步12h，随机分成A,B,C,D组，每个组又分成5个剂量组，即：①正常对照组；②终浓度为10μM的ZYZ-803剂量组；③终浓度为50μM的ZYZ-803剂量组；④终浓度为100μM的ZYZ-803剂量组；⑤终浓度为200μM的ZYZ-803剂量组。A,B,C,D组的药物作用时间分别为12h，24h，48h，72h。采用MTT分析法测定细胞的存活率；
将1×105个内皮细胞种于6孔板培养至90％，细胞同步12h，随机分成A,B,C,D组，每个组又分成5个剂量组，即：①正常对照组；②终浓度为10μM的ZYZ-803剂量组；③终浓度为50μM的ZYZ-803剂量组；④终浓度为100μM的ZYZ-803剂量组；⑤终浓度为200μM的ZYZ-803剂量组。A,B,C,D组的药物作用时间分别为12h，24h，48h，72h。采用Western blot法测定p53的表达；
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803增加了细胞存活率，并且ZYZ-803没有引起p53蛋白表达的变化。结果表明，ZYZ-803没有细胞毒性和促凋亡的作用。
实施例3 ZYZ-803体内释放H2S和NO速度测定
将20μmol/kg ZYZ-803注射到大鼠体内，在0,0.5h,1h,2h,4h,6h,12h时分别尾静脉取血，3000转离心10分钟，取上清，用分光光度计的方法测定H2S和NO的含量。
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803在2h时，释放H2S和NO值均到达最大值。结果表明，ZYZ-803释放气体的速率要比单独供体都要缓慢。
实施例4 ZYZ-803对细胞增殖和迁移的影响
将内皮细胞种于24孔板培养，培养细胞至每平方厘米细胞约为6×103个，细胞同步12h，随机分成A,B,C,D组，每个组又分成6个给药剂量组，即：①正常对照组；②-⑥终浓度分别为ZYZ-803 10nM,ZYZ-803 1μM,ZYZ-803 100μM,SPRC 100μM,Furoxan 100μM的剂量组。A,B,C,D组的药物作用时间分别为12h，24h，48h，72h。采用Count Star测定细胞的数目。
将1×104个内皮细胞种于小培养室，培养过夜后细胞同步12h，随机分成A,B,C,D组，每个组又分成6个剂量组，即：①正常对照组；②-⑥终浓度分别为ZYZ-803 10nM,ZYZ-803 1μM,ZYZ-803 100μM,SPRC 100μM,Furoxan100μM的剂量组。A,B,C,D组的药物作用时间分别为12h，24h，48h，72h。采用Transwell分析法测定细胞迁移数目。
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803能剂量依赖性的促进细胞的增殖和迁移,并且作用效果比单独供体效果好。结果表明，ZYZ-803具有较强的促进细胞增殖和迁移的能力。
实施例5 ZYZ-803对细胞间管腔形成和离体动脉环微血管形成的影响
将溶解的Matrigel加入预冷的24孔板中，每孔300μl，37℃孵育30min使Matrigel充分凝固。将5×104个细胞接种于24孔板中，培养过夜后同步化12h，加入药物至实验所需的浓度，37℃，5％CO2培养箱中孵育48h。用显微镜观察、拍照并进行统计；
将大鼠胸主动脉剪下，放置PBS中冲洗，剪掉胸主动脉上的纤维组织，将胸主动脉剪成1mm大小的环。将溶解的Matrigel加入预冷的24孔板中，每孔150μl，37℃孵育30min使Matrigel充分凝固。将动脉环放入Matrigel中，37℃孵育10min，添加150μl Matrigel到动脉环上，37℃孵育30min使Matrigel充分凝固。将药物溶于含2％FBS的MCDB131培养基，加至Matrigel上，37℃，5％CO2培养箱中孵育7天。用显微镜观察、拍照并进行统计；
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803促进细胞间管腔形成和离体动脉环微血管形成,并且作用效果比单独供体效果好。结果表明ZYZ-803具有较强的促进细胞管腔形成和体外动脉环微血管形成的能力。
实施例6 ZYZ-803在体内促进细胞增殖
使C57BL/6小鼠麻醉后，将500μl Matrigel注射入侧腹部皮下。每天给小鼠注射相应浓度的药物，七天后将小鼠处死，取出Matrigel plug。石蜡包埋和切片，用HE染色分析细胞增殖的数目，用免疫组化分析CD31蛋白的表达，用分光光度计的方法测定血红蛋白。
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803增加了细胞的数目，促进了CD31的表达和增加了血红蛋白的含量,并且作用效果比单独供体效果好。结果表明ZYZ-803具有促进体内细胞增殖的能力。
实施例7 ZYZ-803对细胞增殖的调控机制
将1×105个内皮细胞种于6孔板培养至90％，细胞同步12h，抑制剂预给药1h，100μM的ZYZ-803作用48h，采用Count Star测定细胞的数目；
将1×105个内皮细胞种于6孔板培养至90％，细胞同步12h，抑制剂预给药1h，加入药物至实验所需的浓度，培养15min后，裂解细胞，用cGMP试剂盒检测细胞内cGMP的水平；
将1×105个内皮细胞种于6孔板培养至90％，细胞同步12h，加入药物至实验所需的浓度，药物作用0.5h后，收集蛋白Western blotting检测eNOS的活性。药物作用48h后，收集蛋白Western blotting检测CSE的蛋白表达水平；
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803提高了CSE的表达和eNOS的磷酸化水平，提高了cGMP浓度，结果表明ZYZ-803通过释放H2S和NO，调节了cGMP通路促进细胞增殖。
实施例8 ZYZ-803对内皮依赖的血管舒张的影响
将大鼠胸主动脉剪下，放置PBS中冲洗，剪掉胸主动脉上的纤维组织，将胸主动脉剪成3mm大小的环。将动脉环放于培养液中并与张力换能器相连，向培养液中加入终溶度1μM的去氧肾上腺素(PE)，信号稳定后，加入药物至实验所需的浓度，计算机生物信号采集分析系统记录血管舒张信号；
将大鼠胸主动脉剪下，放置PBS中冲洗，剪掉胸主动脉上的纤维组织，将胸主动脉剪成3mm大小的环。将动脉环放于培养液中并与张力换能器相连，向培养液中加入抑制剂至实验所需浓度，孵育1h后，向培养液中加入终溶度1μM的PE，信号稳定后，加入药物至实验所需的浓度，计算机生物信号采集分析系统记录血管舒张信号；
实验数据进行单因素方差分析，结果显示ZYZ-803浓度依赖性的舒张了血管,并且作用效果比单独供体效果好，添加PAG、L-NAME和Glibenclamide等抑制剂后均能减弱ZYZ-803舒张血管的能力，结果表明ZYZ-803通过释放H2S和NO起到舒张血管的作用。

Claims (8)

1.如下结构式的硫化氢和一氧化氮联合供体，其分子式为C20H23N3O6S，
2.按权利要求1所述的硫化氢和一氧化氮联合供体，其特征在于，通过下式的合成路线按下述步骤制备：
1)将SPRC溶于水，滴加三乙胺至SPRC溶解；取(Boc)2O加入四氢呋喃中，将此混合物加入SPRC溶液中，常温过夜反应后蒸馏，调节pH值至4～5，用二氯甲烷萃取，收集DCM层溶液，用无水Na2SO4干燥，旋干得黄色油状液体，柱层析[二氯甲烷:甲醇＝20:1]得到产物，经核磁共振检测氢谱确定；
2)在三口瓶中加入肉桂醇，冰醋酸，室温机械搅拌，待溶解后滴加饱和亚硝酸钠的水溶液，温度为30℃，滴完后室温搅拌1h，反应液色变并黄色粘稠物生成，向反应液中加入饱和食盐水稀释1倍，用乙醚萃取，合并乙醚层，用10％的氢氧化钠及饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩后冷冻得黄色粘稠状固体，柱层析[乙酸乙酯/石油醚＝1/5]得淡黄色粉末状固体；
3)用无水DCM溶解SPRC-Boc，添加二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐至全部溶解，再添加N,N'-二异丙基碳二亚胺，最后添加呋咱，加热回流，过夜反应；柱层析[石油醚:甲醇＝20:1]得到产物ZYZ-803，经核磁共振检测氢谱确定。
3.权利要求1所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803在制备促进内皮细胞增殖和内皮依赖的血管舒张的制剂中的用途。
4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803通过提高胱硫醚γ裂解酶(CSE)的表达释放硫化氢(H2S)和激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS)释放一氧化氮(NO)促进内皮细胞增殖和内皮依赖的血管舒张。
5.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803通过增加环磷酸鸟苷(cGMP)的水平和调节蛋白激酶G(PKG)的活性而促进内皮细胞增殖和内皮依赖的血管舒张。
6.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803通过激活蛋白激酶(ERK)和p38促进内皮细胞增殖。
7.按权利要求3所述的用途，，其特征在于，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803通过cGMP/PKG通路和ATP敏感性钾通道(KATP)促进内皮细胞依赖的血管舒张。
8.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的硫化氢和一氧化氮联合供体ZYZ-803用于制备治疗缺血性心脏病和高血压的药物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020167748A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Supersalus, Inc. Therapeutic combinations
IT202000009700A1 (it) 2020-05-04 2021-11-04 Parthenogen Sagl Combinazione di micronutrienti per stimolare la produzione endogena di sulfide di idrogeno (h2s)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724321A (zh) * 2014-01-10 2014-04-16 河北大学 一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物及其制备方法和用途
CN104140365A (zh) * 2013-05-08 2014-11-12 中国医学科学院药物研究所 间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104140365A (zh) * 2013-05-08 2014-11-12 中国医学科学院药物研究所 间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途
CN103724321A (zh) * 2014-01-10 2014-04-16 河北大学 一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GANESHA RAI ET AL.: "Structure Mechanism Insights and the Role of Nitric Oxide Donation Guide the Development of Oxadiazole-2-Oxides as Therapeutic Agents against Schistosomiasis", 《J. MED. CHEM.》 *
LUIZ ANTÔNIO DUTRA ET AL.: "Leishmanicidal Activities of Novel Synthetic Furoxan and Benzofuroxan Derivatives", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》 *
孟飞等: "呋咱氮氧化物类一氧化氮供体型药物的研究进展", 《药学进展》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020167748A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Supersalus, Inc. Therapeutic combinations
IT202000009700A1 (it) 2020-05-04 2021-11-04 Parthenogen Sagl Combinazione di micronutrienti per stimolare la produzione endogena di sulfide di idrogeno (h2s)
WO2021224153A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Parthenogen Sagl Combination of micronutrients to stimulate the endogenous production of hydrogen sulfide (h2s)

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