CN106928208A - 一种外源性硫化氢供体及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种外源性硫化氢供体,公开了茴三硫衍生物作为硫化氢供体对心血管疾病的治疗作用,可释放出硫化氢,能促进HUVEC动脉粥样硬化细胞模型的生长,具有抗动脉粥样硬化的作用,有望成为抗动脉粥样硬化作用药物研发的新靶点药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种外源性硫化氢供体及其制备和应用。
背景技术
硫化氢(Hydrogen Sulfide,H2S)是一种无色具有臭鸡蛋气味的有毒气体,是继一氧化氮(Nitic Oxide,NO)和一氧化碳(Carbon Monoxide,CO)后发现的存在于体内具有广泛生理活性的第三种气体信号分子。硫化氢作为一种新型的气体信号分子,广泛参与到人体各个系统的调节,尤其是在人体心血管系统中。最近几年,对硫化氢在动脉粥样硬化的发病机制进行了体外和体内研究的诸多探讨,硫化氢已成为动脉粥样硬化疾病研究的新方向。
内源性硫化氢是由哺乳动物体内含硫氨基酸在代谢过程中产生的。硫化氢主要由以下三种途径产生。硫化氢可由L-半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)或胱硫醚-γ-裂解酶(Cystathionineγ-lyase,CSE)的催化作用下产生。也可由β-巯基丙酮酸在3-巯基丙酮酸转硫酶(3-mercaptosul-furtransferase,3-MST)的催化作用下产生。3种酶催化底物不同,表达也具有组织特异性。胱硫醚-β-合成酶主要分布在神经系统中,3-巯基丙酮酸转硫酶主要分布于脑和红细胞中。心血管组织包括肺动脉中的内源性硫化氢主要通过胱硫醚-γ-裂解酶催化产生。硫化氢在体内1/3以硫化氢的形式存在,2/3以硫氢化钠(sodium hydrosulfide,NaHS)的形式存在。NaHS在体内可解离为钠离子和硫氢根离子,后者再与体内的氢离子结合生成硫化氢。硫化氢在体内大部分经氧化代谢形成硫代硫酸盐和硫酸盐而解毒,在代谢过程中谷胱甘肽可能起激发作用;少部分可经甲基化代谢而形成毒性较低的甲硫醇和甲硫醚,但高浓度甲硫醇对中枢神经系统有麻醉作用。体内代谢产物可在24h内从肾脏排出,少部分以原形经肺呼出。体内硫化氢参与了舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖、对抗缺血再灌注的心肌的损伤具有保护等作用,因此其在心血管疾病中的保护作用备受关注。
发明内容
本发明为了提供一种治疗心血管疾病的新的靶点药物,设计了一种外源性硫化氢供体,可释放出硫化氢,具有抗动脉粥样硬化的作用。
为了实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:
一种外源性硫化氢供体,结构如下:
其中,R为
该外源性硫化氢供体用于制备心血管疾病治疗用药物。
本发明还提供了外源性硫化氢供体的制备方法,包括以下步骤:
A、将卡托普利溶于二氯甲烷中,加入乙酰氯,再将pH值调至8-9,继续反应,得中间产物。
优选地,用三乙基胺调节pH值。三乙胺做缚酸剂,弱碱性条件才能与去甲茴三硫反应。
B、将中间产物与去甲茴三硫在溶剂二氯甲烷中反应,得终产物。
本发明还提供了另一种外源性硫化氢供体的制备方法,包括以下步骤:
A、将丙谷胺溶解于溶剂二氯甲烷中,依次加入去甲茴三硫、DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶),室温下氮气保护反应;
反应中加入DCC用于活化羧基,DMAP做碱。
B、停止反应后往反应体系中滴加NaOH溶液至pH值为7,抽滤,将滤液于分液漏斗中加水分层,往二氯甲烷层中加入无水硫酸钠除去残留的水,旋蒸干燥得到终产物。
反应中加入NaOH溶液用于洗去一些酸性副产物。
当前的基础与临床研究都表明,硫化氢通过其抗炎、抗氧化、保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖、影响脂质代谢而发挥显著的抗动脉粥样硬化效应。本发明首次公开了茴三硫衍生物作为硫化氢供体对心血管疾病的治疗作用,可释放出硫化氢,具有抗动脉粥样硬化的作用。
本发明以现有药物卡托普利、丙谷胺与去甲茴三硫缩合后所制得的外源性硫化氢供体,能在体外稳定释放硫化氢,具有在有效时间内精确调控体内硫化氢的含量的效果,作为硫化氢供体型药物更具效率性和安全性。
附图说明
图1为去甲茴三硫的1H-NMR光谱图。
图2为化合物Ⅰ的HPLC色谱图。
图3为化合物Ⅰ的1H-NMR光谱图。
图4为化合物Ⅰ的MS谱图。
图5为化合物Ⅱ的1H-NMR光谱图。
图6为亚甲基蓝分光光度法所测标准曲线。
图7为化合物Ⅰ的硫化氢释放量检测结果图。
图8为化合物Ⅱ的硫化氢释放量检测结果图。
图9为采用CCK8法检测化合物Ⅰ对HUVEC细胞增殖活力的影响。
图10为采用CCK8法检测化合物Ⅱ对HUVEC细胞增殖活力的影响。
图11为硫化氢供体对IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10细胞因子的检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
实施例1
一种外源性硫化氢供体,结构如下:
实施例2
本发明化合物Ⅰ的制备方法,包括以下步骤:
A、将卡托普利溶于二氯甲烷中,加入乙酰氯,再将pH值调至8-9,继续反应,得中间产物;
B、将中间产物与去甲茴三硫在溶剂二氯甲烷中反应,得终产物化合物Ⅰ。
实施例3
本发明化合物Ⅱ的制备方法,包括以下步骤:
A、将丙谷胺溶解于溶剂二氯甲烷中,依次加入去甲茴三硫,DCC(二环己基碳二亚胺),DMAP(4-二甲氨基吡啶),室温下氮气保护反应;
B、停止反应后往反应体系中滴加NaOH溶液至pH值为7,抽滤,将滤液于分液漏斗中加水分层,往二氯甲烷层中加入无水硫酸钠除去残留的水,旋蒸干燥得到终产物。
实施例4
去甲茴三硫的合成
工艺路线为:
将干燥的茴三硫(6.0185g)与无水吡啶盐酸盐(30.1553g)在干燥结晶的250ml三颈圆底烧瓶中混合,油浴加热至220℃,固体融化,反应开始。60min中反应终止。冷却至室温,加1M/L稀HCl,使其溶解,过滤。弃滤液,用蒸馏水洗涤至中性,过滤。最后用无水乙醇重结晶得产物(2.9444g)。产率:49%,1H-NMR光谱图见图1。
化合物Ⅰ的合成
工艺路线为:
将干燥的卡托普利(0.87g)与二氯甲烷(15ml)在干燥结晶的250ml三颈圆底烧瓶中混合,冰浴下(-5-0℃)磁力搅拌反应0.5h后加入乙酰氯(0.35ml),用三乙基胺(TEA)将PH调至8-9,室温反应4h。反应终止后过滤,加0.1M/L稀HCl萃取,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液在真空干燥下蒸发,得白色固体产物。将此产物(503.9mg)与去甲茴三硫(0.91mg)在溶剂二氯甲烷(12ml)中室温下反应24h,反应终止。用盐酸,二氯甲烷萃取,取下层液加饱和氯化钠萃取,调PH至中性,取下层液加无水硫酸钠除水,过滤,旋转蒸发(40℃),真空干燥得产物(0.12g)。产率:59.8%。HPLC色谱图见图2,1H-NMR光谱图见图3,MS谱图见图4。
化合物Ⅱ的合成
工艺路线为:
于250ml三颈圆底烧瓶中将丙谷胺(1.338g)溶解于DCM(100ml)中,依次加入ADT-OH(0.995g),DCC(0.9920g),DAMP(66mg),轻轻振荡混匀,磁力搅拌器低速搅拌,室温氮气保护4h。停止反应后往反应体系中少量多次滴加NaOH溶液(1M/L),待PH试纸显色为7停止滴加。抽滤2-3次,弃滤渣,留滤液。将滤液于分液漏斗中加水分层,弃水层,保留DCM层。加入无水硫酸钠除去DCM层中残留的水,50度旋蒸干燥得到丙谷胺去甲茴三硫缩合物产物(1.599g),产率为75%。1H-NMR谱图见图5。
生物试验
1、细胞培养
采用研究动脉粥样硬化中最常用的细胞系人脐静脉内皮细胞(HUVEC),购自上海中桥新舟生物科技有限公司。
2、亚甲基蓝分光光度法检测硫化氢供体硫化氢的释放量
2.1、制备微孔滤膜吸附装置
将微孔滤膜用胶水依次粘在培养板盖子内侧面紫外光下照射30min后使用。
2.2、配制Na2S作标准曲线
配制浓度梯度为100、50、25和12.5μmol/L的Na2S溶液,配制Na2S作标准曲线各取0.5mL,每管加入2.5mL去离子水,依次加入0.5mL 1%(质量分数)醋酸锌、0.5mL 0.2%(质量分数)N,N-二甲基对苯二胺溶液,再加入0.05mL 10%(质量分数)硫酸铁铵溶液,室温静置20min。调零管用去离子水代替Na2S溶液,于670nm读取光密度(OD)值,标准曲线见图6。
2.3、实验分组
分为空白组、溶剂对照组、化合物Ⅰ实验组(50,100,200,500,1000μmol/L)、化合物Ⅱ实验组(6.25,12.5,25,50,100,200μmol/L)。将HUVEC种到12孔板上,每组3个复孔。空白组:2mmol/LL-Cys+0.5mmol/L 5-磷酸吡哆醛(PLP);溶剂对照组:L-Cys+PLP+DMSO 1‰;实验组:L-Cys+PLP+卡托普利。1%(质量分数)醋酸锌溶液过0.2μm的滤器除菌后,在每片滤膜上滴加500μL,置于37℃(体积分数),5%(体积分数)CO2的孵箱内孵育8h。
2.4、硫化氢释放量测定
将滤膜放入软管中,每管加入3mL去离子水,0.5mL0.2%(质量分数)N,N-二甲基对苯二胺溶液,再加入0.05mL 10%(质量分数)硫酸铁铵溶液,轻轻震荡软管,室温静置20min,待其反应完全后于670nm读取OD值,根据标准曲线计算出细胞硫化氢累积产量,结果以μmol/106cells表示。
2.5、ox-LDL诱导HUVEC建立动脉粥样硬化模型
用浓度为80μg/mL ox-LDL诱导HUVEC建立AS细胞模型,通过油红O染色观察不同阶段细胞内脂质的活性变化规律对其生物特性进行鉴别,并采用总胆固醇、游离胆固醇试剂盒检测不同阶段细胞内总胆固醇(TC)和游离胆固醇(Fch)含量,以Fch占TC含量的50%作为造模成功的标志。
3、检测结果
HUVEC用不同浓度硫化氢供体作用后,采用亚甲基蓝微孔滤膜法检测硫化氢释放量。结果显示,化合物Ⅰ在500μmol/L,作用48小时后硫化氢的释放量最大;化合物Ⅱ在100μmol/L,作用48小时后硫化氢的释放量最大。因此后续实验研究采用此浓度和作用时间。结果见图7和图8。
HUVEC动脉粥样硬化细胞模型,分别给予不同浓度的硫化氢供体处理24、48、72小时,采用CCK8法检测硫化氢供体对HUVEC细胞增殖活力的影响。结果显示:随着作用浓度的升高,硫化氢供体对HUVEC细胞的生长有明显促进作用。化合物Ⅰ在500μmol/L时细胞存活率为1.51±0.24,化合物Ⅱ在100μmol/L时细胞存活率为1.36±0.014,与对照组相比统计学结果P<0.05,具有统计学意义。且随着作用时间的延长,细胞增殖活力逐渐下降,见图9和图10。因此硫化氢供体能促进HUVEC动脉粥样硬化细胞模型的生长,且随硫化氢供体浓度和作用时间的增加,细胞活力逐渐增加。但化合物Ⅰ在1000μmol/L时细胞活力降低,化合物Ⅱ在200μmol/L时细胞活力降低。化合物Ⅰ和化合物Ⅱ作用时间在0-48小时,呈硫化氢供体浓度-时间正性依赖方式,而作用时间在48-72小时,呈硫化氢供体浓度-时间负性依赖方式。故以下实验硫化氢供体化合物Ⅰ选用500μmol/L,48h作用时间,化合物Ⅱ选用100μmol/L,48h作用时间。
表1 细胞增殖活力
注:肩标*表示与对照组比较,
IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10细胞因子检测结果
将已稀释好的显色液在加入酶标板孔前预先在37℃中平衡至少30分钟。试剂或样品稀释时,充分混匀。确定本次检测所需的已包被抗体的酶标板孔数目,取24、48、72小时三个时间段,每个时间段取对照组、溶剂对照组、茴三硫组、烟酸组、卡托普利组、Na2S组(500μmol/L)、化合物Ⅰ组(500μmol/L)和化合物Ⅱ组(100μmol/L)。并增加1孔作为TMB空白显色孔。样品按1:2稀释,100μL样品稀释液加100μL样品。
实验结果表明(见表2),实验组中致炎细胞因子的IL-1β、TNF-α和IL-6均较对照组明显降低,具有统计学意义(P<0.05),而抗炎细胞因子IL-10与对照组相比显著增加,具有统计学意义(P<0.05);对照组与空白组相比IL-1β、TNF-α和IL-6均显著增加,具有统计学意义(P<0.05),而IL-10与空白组相比水平降低,具有统计学意义(P<0.05)。Na2S、AnetholTrithione组的IL-1β、TNF-α和IL-6均比对照组不同程度降低,IL-10呈增加趋势,具有统计学意义(P<0.05);而Captopril和DMSO1‰组与对照组相比没有显著的变化,无统计学意义(P>0.05)。结果如图11。
表2硫化氢供体对抗AS细胞模型血清IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10的影响(pg/mL)
注:*P<0.05表示对照组与空白组比较;⊿P<0.05表示硫化氢供体与对照组比较。
本发明采用80μg/mL ox-LDL作用HUVEC细胞24h后建立动脉粥样硬化细胞模型,采用亚甲基蓝微孔滤膜法对硫化氢供体的硫化氢释放量、细胞增殖活力以及作用机制进行探讨。化合物Ⅰ实验组浓度设置为(50,100,200,500,1000μmol/L),化合物Ⅱ实验组浓度设置为(12.5,25,50,100,200μmol/L),分别给予不同浓度的硫化氢供体处理24、48、72小时。采用CCK8法检测硫化氢供体对HUVEC细胞增殖活力的影响。结果显示:量效关系中随着作用浓度的升高,硫化氢供体对HUVEC细胞的生长有明显促进作用。化合物Ⅰ在500μmol/L时细胞存活率为1.51±0.24,采用配对T检验与对照组相比统计学结果P<0.05,具有统计学意义;化合物Ⅱ在100μmol/L时细胞存活率为1.097±0.05,采用配对T检验与对照组相比统计学结果P<0.05,具有统计学意义。因此硫化氢供体能促进HUVEC动脉粥样硬化细胞模型的生长,且随硫化氢供体浓度增加,细胞活力逐渐增加,但化合物Ⅰ在1000μmol/L时细胞活力降低,化合物Ⅱ在200μmol/L时细胞活力降低,可能原因是高浓度硫化氢对细胞产生了抑制作用。
亚甲基蓝微孔滤膜法检测化合物Ⅰ在500μmol/L作用48小时及化合物Ⅱ在100μmol/L作用48小时,硫化氢供体的硫化氢释放量最大,故以上实验硫化氢供体、选用上述作用时间。本实验采用HUVEC进行实验,检测IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10细胞因子,初步结果表明:硫化氢供体组中致炎细胞因子的IL-1β、TNF-α和IL-6均较对照组明显降低,而抗炎细胞因子IL-10与对照组相比显著增加;对照组与空白组相比IL-1β、TNF-α和IL-6均显著增加,而IL-10与空白组相比水平降低。Na2S、Anethol Trithione组的IL-1β、TNF-α和IL-6均比对照组不同程度降低,IL-10呈增加趋势;而Captopril、与DMSO1‰组与对照组相比没有显著的变化。因此,硫化氢供体化合物Ⅰ在500μmol/L,作用48h时,硫化氢释放量最大;硫化氢供体化合物Ⅱ在100μmol/L作用48h时的硫化氢释放量最大。ELISA法测定显示化合物Ⅰ及化合物Ⅱ在抗动脉粥样硬化病变过程中可能与抑制IL-1β、TNF-α、IL-6因子和促进IL-10因子的表达有关。所以,硫化氢供体型化合物有望成为抗动脉粥样硬化作用药物研发的新靶点药物。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种外源性硫化氢供体,其特征在于,结构如下:
其中,R为
2.权利要求1所述外源性硫化氢供体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
A、将卡托普利与二氯甲烷反应,加入乙酰氯,再将pH值调至8-9,继续反应,得中间产物;
B、将中间产物与去甲茴三硫在溶剂二氯甲烷中反应,得终产物。
3.根据权利要求2所述外源性硫化氢供体的制备方法,其特征在于,用三乙基胺调节pH值。
4.权利要求1所述外源性硫化氢供体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
A、将丙谷胺溶解于溶剂二氯甲烷中,依次加入去甲茴三硫、DCC和DMAP,室温下氮气保护反应;
B、停止反应后往反应体系中滴加NaOH溶液至pH值为7,抽滤,将滤液于分液漏斗中加水分层,往二氯甲烷层中加入无水硫酸钠除去残留的水,旋蒸干燥得到终产物。
5.权利要求1所述外源性硫化氢供体在制备心血管疾病治疗用药物中的应用。
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