CN104387375A - 硫化氢供体型异色满酮类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

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刘洁
杨雪
王超磊
魏国湘
何卫刚
丁启龙
张永田
白仁仁
吴晓明
姚和权
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Abstract

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类硫化氢供体型异色满酮衍生物。本发明还公开了这些硫化氢供体型异色满酮衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰等心血管疾病或病症中的应用。

Description

硫化氢供体型异色满酮类衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类硫化氢供体型异色满酮衍生物,本发明还公开了这些硫化氢供体型异色满酮衍生物的制备方法及其治疗心血管疾病用途。 
背景技术
硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)作为新型的气体信号分子,广泛参与人体各个系统的调节。已知它在心血管系统、神经系统以及胃肠道系统中具有重要的调节作用。研究表明,硫化氢在抗心血管疾病方面发挥着积极的作用。(参见Yang G,Wu L,Jiang B,et al.H2S as a physiologic vasorelaxant:hypertension in mice with deletion of cystathionine gamma-lyase[J].Science,2008,322(5901):587-90;Elrod J W,Calvert J W,Morrison J,et al.Hydrogen sulfide attenuates myocardial ischemia-reperfusioninjury by preservation of mitochondrial function[J].PNAS,2007,104(39):15560-5.) 
去甲基茴三硫,对羟基硫代苯甲酰胺和硫辛酸是重要的硫化氢供体,应用十分广泛。在现有药物基础上进行基团改造使之释放硫化氢,也是当代药物研发的一个分支。如为了减弱非甾体抗炎药对胃肠道、肝、肾以及血液系统等不良反应,研究者常常将硫化氢供体基团和非甾体抗氧药拼合,从而形成新的化学实体。(Lazzarato L,Chegaev K,Marini E,et al.New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins[J].Journal of medicinal chemistry,2011,54(15):5478-5484.Kodela R,Chattopadhyay M,Kashfi K.NOSH-Aspirin:A Novel Nitric Oxide-Hydrogen Sulfide-Releasing Hybrid:A New Class of Anti-inflammatory Pharmaceuticals[J].ACS Medicinal Chemistry Letters,2012,3(3):257-62.)硫化氢作为一种具有多种生理活性的新型气体分子,其相关研究取得了较好的进展,但是具有释放硫化氢分子能力的候选化合物研究较少,特别是迄今尚未有将硫化氢供体型化合物拼合其他药效团所获得的心血管活性药物问世。因此,具有心血管治疗活性的H2S供体型化合物引起研究者的极大兴趣。 
我们研究发现,香蕉皮中提取分离得到的异色满酮类化合物XJP及其类似物有着广泛的药理活性,如抗高血压、抗炎和抗氧化等作用(参见Liu J,Xu J Y,Bai R R,et al.Total synthesis and antihypertensive activity of 7,8-dihydroxy-3-methyl-isochromanone-4[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009,19:1822-1824;Fu R,Xu J Y,Wu X M.et al.XJP-1,a novel ACEI,with anti-inflammatory properties in HUVECs[J].Atherosclerosis,2011,219:40-48),为提 高天然产物XJP的降血压活性和心血管保护作用,改善天然产物XJP的成药性,我们采用药物拼合原理,将硫化氢供体型基团通过不同的连接臂与XJP拼合,进一步增强XJP的心血管保护作用,并通过二者协同作用,提升整个药物分子的作用效果,从而以XJP“类前药”形式,在体内共同发挥心血管系统的保护作用。 
发明内容
为寻找制备方便,并具有更佳心血管活性的新药候选化合物,本发明找到了三系列硫化氢供体型异色满酮类衍生物,从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物或其可药用盐。 
本发明要解决的技术问题是,寻找发现具有较好降血压活性的候选化合物分子。因此本发明通过XJP分子对靶标的作用,同时释放低浓度H2S分子寻找新结构类型的具有优良心血管活性的化合物,并进一步提供一种治疗高血压、心脏病、动脉粥样硬化及其它疾病或病症的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过H2S释放来治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。 
为解决上述技术问题,本发明提供如下技术方案: 
1、通式(I)所示化合物或其可药用盐: 
其中R1选自H、C1-C10直链或支链的烷烃、C3-C6的环烷烃; 
R2选自H、OX; 
R3选自C1-C10直链或支链的烷烃、YC(O)、YC(O)OY、YC(O)OCH2OC(O)、YC(O)OCH2OC(O)OY; 
R4选自:
X,Y均选自C1-C10直链或支链的亚烷基。 
2、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中R1选自H、CH3、CH2CH3; 
R2选自H、OCH3、OCH2CH3; 
R3选自CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、CH2CH2CH(CH3)、CH2CH(CH3)、YC(O)、YC(O)OY、CH2C(O)OCH2OC(O)、CH2COOCH2OC(O)OY; 
R4选自:
Y选自C1-C10直链或支链的亚烷基。 
3、如权利要求2所述的化合物或其可药用盐:其中R1选自H、CH3; 
R2选自H、OCH3; 
R3选自CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、YC(O)、YCOOY、CH2C(O)OCH2OC(O)、CH2C(O)OCH2OC(O)OY; 
R4选自
Y选自C1-C10直链或支链的亚烷基。 
前述通式(I)中最为理想的化合物或其可药用盐选自:其中R1代表H、CH3;R2代表H、OCH3;R3代表CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、YC(O)、YCOOY、YC(O)OCH2OC(O)、CH2C(O)OCH2OC(O)OY;R4代表Y代表CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。 
本发明的部分化合物为: 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)乙氧基)异色满酮-4; 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)丙氧基)异色满酮-4; 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)丁氧基)异色满酮-4; 
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙氧基)硫代苯甲酰胺; 
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫代苯甲酰胺; 
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丁氧基)硫代苯甲酰胺; 
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙氧基)硫辛酸; 
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫辛酸; 
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丁氧基)硫辛酸; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯酚酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯乙酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯丙酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯丙酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯酚酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯乙酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)碳酸酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯乙氧基)碳酸酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-4-硫代苯甲酰胺苯酚碳酸酯; 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-2-(4-硫代苯甲酰胺)羟乙基碳酸酯。 
本发明包括一种用于治疗哺乳动物,优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物,其包括治疗高血压、心脏病、动脉粥样硬化以及通过H2S释放来治疗其它疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。 
本发明还包括通式(I)的化合物或其盐在制备治疗高血压、心脏病、动脉粥样硬化以及通过H2S释放来治疗其它病症的药物中的应用。 
通式I中异色满酮衍生物可用下列方法制得(其中R1、R2、R3、R4的定义如前所述)。 
当R3为CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、CH2CH2CH(CH3)、CH2CH(CH3)时,R4制备步骤包括茴三硫在高温熔融状态下,与吡啶盐酸盐反应脱去甲基,生成去甲茴三硫。然后,去甲茴三硫在干燥碳酸钾条件下与过量的二溴代烷反应,生成单取代的溴代去甲茴三硫;溴代去甲茴三硫在干燥碳酸钾以及无水乙腈的条件下与3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色瞒-4-酮加热回流生成通式(I)中部分目标化合物。 
下面介绍一个反应实例: 
当R3为CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、CH2CH2CH(CH3)、CH2CH(CH3)时,R4制备步骤包括以3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色瞒-4-酮为原料,在干燥碳酸钾的条件下与二溴代烷反应制得溴代物,溴代物与R4OH在无水乙腈和干燥碳酸钾的条件下反应制得相应的目标产物。 
下面介绍一个反应实例: 
当R3为YC(O),R4Y为CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4,制备步骤包括以3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色瞒-4-酮为原料,在碱性条件下与溴代羧酸酯反应后,在碱性条件下将酯水解后,再加酸制得相应的羧酸衍生物。羧酸衍生物在碱性条件下,通过缩合剂与R4OH发生缩合反应制得相应的通式(I)中部分目标化合物。 
下面介绍一个反应实例: 
当R3为YCOOY,R4Y为CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4时,制备步骤包括以3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色瞒-4-酮为原料,在碱性条件下与溴代羧酸酯反应后,在碱性条件下将酯水解后,再加酸制得相应的羧酸衍生物。将R4OH和不同长度的二溴代烷在碱性条件下反应生成溴代物,溴代物和羧酸衍生物在碱性条件下反应制得相应的通式(I)中部分目标化合物。 
下面介绍一个反应实例: 
当R3为CH2C(O)OCH2OC(O)、CH2COOCH2OCOOY,R4为 
Y为CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4时,制备步骤包括利用氯甲酸氯甲酯在三乙胺的碱性条件下和乙硫醇生成巯基甲酸氯甲酯。其次,我们将3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色瞒-4-酮为原料改造成羧基取代衍生物,在碳酸铯的碱性条件下,羧基被巯基甲酸氯甲酯取代,生成中间体产物。其后,我们用磺酰氯将中间体产物制成酰氯。不经分离操作,直接将酰氯化物与R4OH在甲基吗啉的碱性条件下反应,即制得目标产物通式(I)中部分目标化合物。 
下面介绍一个反应实例: 
下面是本发明部分化合物的药理实验数据。 
1、化合物体外扩血管活性测试及机制探讨 
实验仪器: 
BL-420F生物机能实验系统 
SV-4离体组织器官恒温灌流系统 
HW-1000超级恒温水浴(成都泰盟科技有限公司产品) 
5H-2型医用肌张力传感器(5g)(中国北京航天医学工程研究所) 
实验动物: 
SD大鼠200只,180g~220g,青龙山,动物生产质量合格证号:0013767; 
大鼠生产许可证号:SCXK(苏)2013-0011 
试剂材料: 
NaCl:南京化学试剂有限公司,批号:11062020588;规格:500g 
KCl:江苏永华精细化学品,批号:20111103,规格:500g 
CaCl2:广东汕头市西陇化工厂,批号:0808162规格:500g 
KH2PO4:南京化学试剂一厂,批号:030210109规格:500g 
MgSO4:广东汕头市西陇化工厂,批号:0504201规格:500g 
NaHCO3:上海凌峰化学试剂有限公司,批号:091205规格:500g 
Glucose:南京化学试剂有限公司,批号:11041820340规格:500g 
重酒酸去甲肾上腺素注射液:天津金耀氨基酸有限公司,批号:0803192 
乙酰胆碱:中国药科大学药学医学基础实验中心 
格列苯脲:北京百灵威科科技有限公司,批号:L780N07;规格:5g 
实验方法: 
1.Kreb营养液配置(mM):NaCl 111.2,KCl 5.0,CaCl2 2.5,MgSO4 1.2,KH2PO4 1.0,NaHCO3 12.0,Glucose 11.1。配制方法:将NaCl,KCl,KH2PO4,MgSO4一起溶解后,再加入单独溶解的CaCl2溶液,用NaHCO3调pH值至7.4,在-4℃保存,使用前再加入Glucose。 
2.胸主动脉环的制备:准备约180g到200g雄性SD大鼠,戊巴比妥钠(60mg/kg,ip)麻醉,颈动脉取血,解剖开腹腔,用棉花小心拨开内脏,暴露胸腹主动脉,紧贴脊柱仔细钝性分离暴露血管,避免夹持或牵拉欲截取的血管段,尽快取出胸腹主动脉。将取出胸腹主动脉置于95%O2+5%CO2混合气体饱和处理的4℃Kreb营养液中,棉签小心将内皮去除,小心去除血管周围脂肪及结缔组织,使用胸主动脉近心端血管制成约4mm的血管环。将血管环悬挂于37℃预热的Krebs营养液的10mL浴槽内,固定一端,另一端通过张力换能器连接至泰盟生物信号放大采集系统,在持续通入95%O2+5%CO2混合气体的状态下,逐渐调节基础张力至1.0g,并稳定1h,每15min换1次营养液。 
3.氯化钾的预刺激收缩:以60mmol/L浓度的KCl多次刺激血管环,使血管环收缩,当血管环对刺激反应稳定,即连续2次同样的刺激所引起的收缩幅度差别<10%,开始实验。 
4.血管化内皮的检测:以10-6mol/L浓度的去甲肾上腺素刺激血管环,使血管环收缩, 达到最大收缩幅度后给予10-5mol/L的乙酰胆碱并测定其舒张幅度。即加入乙酰胆碱后预收缩的血管环不舒张或舒张百分比小于10%,则认为内皮已去除。 
5.累计浓度去甲肾上腺素对血管环收缩的影响:检测内皮功能后,冲洗至刺激前的状态,再稳定60min后,期间每15min换液一次,然后进一步实验。血管环在Krebs液中平衡后,按照累积浓度方法加入NE,使其累积浓度分别为10-9mol/L、10-8mol/L、10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/L、10-4mol/L,观察血管的收缩反应。 
6.硫化氢供体型异色满酮类衍生物对氯化钾诱导的血管环的影响: 
临用前将化合物充分溶解于DMSO,配置成浓度为10-2mol/L、10-3mol/L的溶液。待螺旋条平衡在0g静息张力平衡0.5h,给予1.0g的静息张力,平衡1.5h,(平衡期间浴槽持续通气并保持恒温,每20min换1次KH平衡后用氯化钾(KCl,25mM)达到稳定的最大收缩张力。按照化合物累计浓度(1,4,8,40,80和110μM)给予,记录血管张力数值。每个药物浓度重复5个血管环。据测试化合物对血管的扩张活性时,实际上测试的是对血管收缩的抑制作用,设定60mM KCl引起的最大收缩幅度为100%,此时血管扩张活性为0%,以加入药物引起的血管收缩幅度与KCl引起的最大收缩幅度的比率反映血管张力变化,舒张率计算公式如下: 
7.硫化氢供体型异色满酮类衍生物对格列苯脲和氯化钾诱导的血管环影响: 
药物配制:临用前将格列苯脲充分溶解于0.9%氯化钠注射液,配置成浓度为10-3mol/L的溶液。 
按照上述试验方法待螺旋条平衡后,先加入10μM的格列苯脲,五分钟后,加入25mM的氯化钾,孵育四十分钟,按照同上方法加入累计浓度的化合物,记录血管张力数值,每个药物浓度重复5个血管环。据测试化合物对血管的扩张活性时,实际上测试的是对血管收缩的抑制作用,设定60mM KCl引起的最大收缩幅度为100%,此时血管扩张活性为0%,以加入药物引起的血管收缩幅度与KCl引起的最大收缩幅度的比率反映血管张力变化,舒张率计算公式如下: 
实验结果1:实施例11-29对KCl诱导大鼠离体胸主动脉环收缩的影响(n=5) 
实施例11-29在10-7mol/L-10-6mol/L浓度范围内存在非内皮依赖的舒张动脉环作用,即具有血管扩张活性,且呈浓度依赖性。其中实施例15、16、19、23和24扩血管能力较强。 
实验结果1.2:实施例11-29对格列苯脲和KCl诱导的大鼠离体胸主动脉环收缩的影响(n=5) 
大鼠离体胸主动脉环的KATP通道被格列苯脲阻滞后,实施例11-29的扩血管活性均明显 下降。从而证实了该系列化合物主要通过开放血管平滑肌上的钾通道来产生血管舒张活性。 
2、体外H2S释放测定实验 
实验仪器: 
Bio-Tek全波长酶标仪 
水浴锅 
实验动物 
SD大鼠1只,180~220g,青龙山,动物生产质量合格证号:0013767; 
大鼠生产许可证号:SCXK(苏)2013-0011 
实验方法: 
1、SD大鼠,220-270g,雄性,大鼠颈椎脱臼处死后,取出肝脏组织,剔除血管周围组织,取组织块(0.2~1g)最少可到2-5mg,在冰冷的生理盐水中漂洗,除去血液,滤纸拭干,称重,放入10mL的小烧杯内。用移液管量取0.86%冷生理盐水,匀浆介质或生理盐水的体积总量应该是组织块重量的9倍,用移液管或移液器取总量的2/3的匀浆介质或生理盐水于烧杯中,用眼科小剪尽快剪碎组织块(天然时操作要在冰水浴中进行,将盛有组织的小烧杯 放入冰水中)。 
2、我们采用手工匀浆的方式处理大鼠肝脏。 
手工匀浆:将剪碎的组织倒入玻璃匀浆管中,再将剩余的1/3匀浆介质或生理盐水冲洗残留在烧杯中的碎组织块,一起倒入匀浆管中进行匀浆,左手持匀浆管将下端插入盛有冰水混合物的器皿中,右手将捣杆垂直插入套管中,上下转动研磨数十次(6-8min),充分研碎,使组织匀浆化。根据实验需要,取适量上清夜进行各种测定。 
3、100μM的化合物在37℃条件下分别在磷酸缓冲液和新鲜大鼠肝脏匀浆研磨液(430μL)中孵育,时间间隔设置为0到130分钟(0,20,40,60,80,100,130min)。孵育之后,加入醋酸锌(1%w/v,250μL),三氯乙酸(10%w/v,250μL)终止反应。其后,N,N-二甲基对苯二胺的硫酸盐(20μM,133μL)溶于7.2M的HCl加入体系,随后加入FeCl3的HCl溶液(即FeCl3[30μM,133μL]溶于1.2MHCl)。10min后,在酶标仪下测量670nM处的吸光度。 
4、以不同浓度NaHS(3.125,6.25,12.5,25,50,100μM)按上述方法进行H2S释放的测试,建立标准曲线,用于计算化合物对H2S的释放。处理数据,结果以受试化合物对H2S的转化率来计算。 
实验结果:实施例15和16在体外肝脏匀浆液/缓冲液体系内,其H2S释放量表示为每个测试时间点,非累积量的实施例15/16转化为H2S的百分比,其结果表示为均值±标准偏差。 
从实验所得数据而看,在磷酸缓冲液中我们仅能检测到微量H2S的释放,而在肝脏匀浆液中受试化合物得以缓慢释放硫化氢。由于结构类似,实施例15和16体外H2S释放结果趋势相近。实施例15和16的释放量均在80分钟时达到峰值,其后随着时间的增加,其释放量开始下降。在0-60min,实施例15和16对H2S平均释放水平低于80-130分钟。扩血管活性与检测时间段内H2S的释放量成现正相关,因此推测实施例的扩血管活性的增加可能与H2S气体分子的浓度相关,一定范围内,高浓度的H2S气体分子有利于提高血管扩张活性,保护心血管系统的功能。 
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述,但本发明不局限于这些实施例。 
实施例1 
5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮 
向干燥圆底烧瓶中加入茴三硫(100g,0.418mol),与吡啶盐酸盐(68g,0.586mol)混合后,在215℃,N2保护的条件下熔融反应2小时。其后,将圆底烧瓶冷却至100℃后,加入200mL热水进行热抽滤,得滤饼。将滤饼溶于300mL 10%NaOH的水溶液中,搅拌30分钟。抽滤,得红棕色滤液。然后,用浓盐酸调节滤液至pH=2。此时,有红色沉淀析出。待沉淀不再增加时,抽滤,多次冲洗滤饼至中性,放置于真空干燥箱干燥得黄色固体77g,产率约为81%。mp 172-174℃. 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.47(brs,1H,OH),7.84(d,2H,J=8.8Hz,ArH),7.70(s,1H,=CH),6.88(d,2H,J=8.8Hz,ArH); 
MS(ESI)m/z:224.7[M-H]-
实施例2 
5-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(4-(2-溴丙氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(4-(2-溴丁氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的制备通法 
将实施例1(0.226g,1mmol)溶于溶剂量的无水乙腈溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414mg,3mmol)回流搅拌30分钟。用移液管吸取5mmol二溴乙烷加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应由黄色变为灰绿色,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=8∶1],得红棕色产物0.28g,产率约为70-80%。 
实施例3 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴乙基)异色满酮-4、3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴丙基)异色满酮-4、3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴丁基)异色满酮-4的制备通法 
将化合物3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色满酮-4(0.208g,1mmol)溶解于12mL无水丙酮中,向圆底烧瓶中加入碳酸钾(0.276g,2mmol)后加热回流30min。然后,加入3mL二溴代烷,整个反应体系继续加热回流3h,反应体系变为灰白色。反应结束后,停止加热,抽滤,减压浓缩滤液加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=8∶1],得白色产物,产率为69%-85%。 
实施例4 
4-(2-溴乙基)硫代苯甲酰胺、4-(2-溴丙基)硫代苯甲酰胺、4-(2-溴丁基)硫代苯甲酰胺制备通法 
将对羟基硫代苯甲酰胺(0.153g,1mmol)溶于溶剂量的无水乙腈溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414mg,3mmol)回流搅拌30分钟。用移液管吸取5mmol二溴乙烷加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应由黄色变为灰绿色,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得淡黄色产物0.28g,产率约为70-80%。 
实施例5 
2-(3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-氧基)乙酸 
将3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色满酮-4(0.208g,1mmol)溶于溶剂量无水丙酮中,向圆底烧瓶中加入K2CO3(0.276g,1mmol)搅拌回流30分钟。然后,向反应瓶中滴加溴乙酸乙酯(0.28mL,2.5mmol)。整个反应体系回流3小时。反应结束时,停止加热,待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,将滤液溶于甲醇/水(1∶1,v/v)体系中。然后用KOH(0.11g,2mmol)将滤液水解,整个反应体系在室温下搅拌4小时,加入盐酸,调节反应pH=1。目标产物析出,抽滤,得滤饼,放置T=70℃真空干燥箱干燥,得目标产物0.208g,产率为78%。mp 112-114℃ 
IR(KBr),cm-1:3132,2986,2950,2851,1745,1689,1599,1491,1400,1298,1272,1214,1097,1058; 
1H NMR(DMSO,300MHz)d:1.33(d,3H,J=6.7Hz,-CH3),3.90(s,3H,-OCH3),4.27(q,1H,J=6.7Hz,-CH-),4.66(d,2H,J=1.4Hz,-CH2-),4.83(d,1H,J=15.7Hz,-CH2-),5.35(d,1H,J=15.7Hz,-CH2-),7.17(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),12.87(s,1H,-COOH); 
MS(ESI)m/z:267.1[M+H]+
实施例6 
5-(4-(2-羟乙基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮 
将实施例1(0.226g,1mmol)溶于溶剂量的无水丙酮溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414g,3mmol)回流搅拌30分钟。用移液管吸取2-溴乙醇(0.36mL,5mmol)加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应颜色加深,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.28g,产率约为81%。mp 117.5-119.5℃. 
1H NMRδ:(300MHz,CDCl3)2.12(sbr,1H,OH),4.02(t,2H),4.16(t,2H,-OCH2CH2OH), 7.05(d,2H,C6H4),7.39(s,1H,C3S3H),7.61(d,2H,C6H4). 
13C NMR(CDCl3)δ61.2,69.8,115.4,123.5,127.6,134.5,162.0,172.9,215.3. 
MS(ESI)m/z:271.88[M+H]+
实施例7 
4-(2-羟乙基)苯基-硫代苯甲酰胺(2-21) 
将对羟基硫代苯甲酰胺(0.153g,1mmol)溶于溶剂量的无水丙酮溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414g,3mmol)回流搅拌30分钟。用移液管吸取2-溴乙醇(0.36mL,5mmol)加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应颜色加深,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=2∶1],得红棕色产物0.100g,产率约为51%。 
MS(ESI)m/z:198.33[M+H]+
实施例8 
O-氯甲基-S-乙基-碳酸硫酯 
在T=0℃,将乙硫醇(3.7mL,50mmol)和三乙胺(6.93mL,49.7mmol)的乙醚(20mL)混合后,滴加至氯甲酸氯甲酯溶液(4.4mL,50mmol)的乙醚溶液中,搅拌30min。然后调整至室温反应,过夜。反应结束后,抽滤,减压蒸馏浓缩滤液。滤液蒸馏(30TORR,85-90℃),得固体6g。 
1H NMR(CDCl3)δ:5.79(s,2H),2.95(q,J=4Hz,2H),1.38(t,J=7Hz,2H)。 
实施例9 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸-乙硫基-甲酰氧基甲醇酯 
将实施例5(0.319g,1.2mmol)溶于DMF中,加入碳酸铯(0.20g,0.60mmol),剧烈搅拌15分钟。向反应液中加入2-22(1.0mmol),反应液在室温下反应24小时。反应结束后,用25mL乙醚稀释反应液,水洗两次,饱和NaHCO3洗三次,饱和食盐水洗三次。取有机层用无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红棕色产物0.338g,产率约为88%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.7Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),5.81(s,2H),5.23(d,J=16.0Hz,1H),4.81(d,J=16.1Hz,1H),4.71(d,J=6.9Hz,2H),4.13(q,J=6.7Hz,1H),3.85(s,3H),2.82(q,J=7.4Hz,2H),1.43(d,J=6.7Hz,3H),1.26(t,J=7.4Hz,3H). 
MS(ESI)m/z:385.09[M+H]+
实施例10 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸-氯甲酰氧基甲醇酯 
SO2Cl2(0.88mL,10.9mmol)在T=0℃条件逐滴滴入化合物2-23(4.18g,10.9mmol)中,并升温至室温搅拌1h。反应液减压浓缩后,得油状化目标合物。 
实施例11 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)乙氧基)异色满酮-4 
将3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色满酮-4(0.032g,0.15mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(0.083g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入中间体5-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.05g,0.15mmol)圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.07g,产率约为77%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=6.9Hz,2H),7.31(s,1H),6.96-6.88(dd,J=8.9Hz,7.5Hz,3H),5.15(d,J=15.7Hz,1H),4.71(d,J=15.6Hz,1H),4.38-4.25(m,4H),4.10(d,J=5.25Hz,3H),1.42(d,J=5.25Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.32,161.38,156.05,141.23,135.53,134.21,128.16,124.05,115.04,110.64,77.23,70.47,67.08,62.37,55.45,15.15. 
HRMS(ESI)m/z:461.0542[M+H]+
实施例12 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)丙氧基)异色满酮-4 
将3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色满酮-4(0.032g,0.15mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(0.083g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入中间体5-(4-(2-溴丙氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.05g,0.15mmol)圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.81g,产率约为69%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.32(s,1H),6.90(t,J=9.0Hz,3H),5.05(d,J=15.7Hz,1H),4.70(d,J=15.5Hz,1H),4.21-3.93(m,5H),3.84(s,3H),2.00(t,2H),1.41(d,J=6.6Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.30,161.79,156.45,141.6,8135.19,134.02,127.11,122.50,114.74,110.60,76.03,72.13,67.31,61.99,54.22,25.99,25.34,15.21. 
HRMS(ESI)m/z:475.0709[M+H]+
实施例13 
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)丁氧基)异色满酮-4 
将3-甲基-7-甲氧基-8-羟基异色满酮-4(0.032g,0.15mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(0.083g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入中间体5-(4-(2-溴丁氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.05g,0.15mmol)圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.079g,产率约为71%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.32(s,1H),6.89(t,J=9.0Hz,3H),5.07(d,J=15.7Hz,1H),4.73(d,J=15.5Hz,1H),4.25-3.95(m,5H),3.85(s,3H),2.01-1.84(m,4H),1.43(d,J=6.6Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.36,161.89,156.49,141.71,135.39,134.08,128.11,123.53,114.94,110.66,76.13,72.01,67.51,62.49,55.39,29.20,26.45,25.34,15.21. 
HRMS(ESI)m/z:489.0865[M+H]+
实施例14 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙氧基)硫代苯甲酰胺 
将对羟基硫代苯甲酰胺(0.153g,1mmol)溶解于溶解量无水乙腈中,向圆底烧瓶中加入干燥K2CO3(0.414g,3mmol)后回流30min,然后,加入3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴乙基)异色满酮-4(0.314g,1mmol),整个反应体系继续回流6小时。停止加热,抽滤,减压浓缩滤液加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得白色产物0.304g,产率为79%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.9Hz,2H),7.00(d,J=8.9Hz,2H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),5.19(d,J=15.8Hz,1H),4.76(d,J=15.8Hz,1H),4.48-4.26(m,4H),4.17(q,J=6.7Hz,1H),3.93(s,3H),1.49(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.21,161.22,156.05,141.53,135.22,133.06,123.41,122.88,118.74,114.54,110.60,103.52,77.27,68.53,64.19,62.30,55.31,15.14. 
MS(ESI)m/z:387.89[M+H]+
实施例15 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫代苯甲酰胺 
将对羟基硫代苯甲酰胺(0.153g,1mmol)溶解于溶解量无水乙腈中,向圆底烧瓶中加入干燥K2CO3(0.414g,3mmol)后回流30min,然后,加入3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴丙基)异 色满酮-4(0.328g,1mmol),整个反应体系继续回流6小时。停止加热,抽滤,减压浓缩滤液加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得白色产物0.30g,产率为75%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),5.09(d,J=15.6Hz,1H),4.76(d,J=15.6Hz,1H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),4.21-4.07(m,3H),3.84(s,3H),2.35-2.13(m,2H),1.48(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.30,161.71,156.25,141.49,135.38,133.56,123.71,122.63,118.71,114.68,110.64,103.53,77.25,68.55,64.20,62.32,55.33,29.43,15.16. 
MS(ESI)m/z:402.14[M+H]+
实施例16 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫代苯甲酰胺 
将对羟基硫代苯甲酰胺(0.153g,1mmol)溶解于溶解量无水乙腈中,向圆底烧瓶中加入干燥K2CO3(0.414g,3mmol)后回流30min,然后加入3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴丁基)异色满酮-4(0.342g,1mmol),整个反应体系继续回流6小时。停止加热,抽滤,减压浓缩滤液加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得白色产物0.327g,产率为78%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8.7,1H),7.59(d,J=8.9Hz,2H),6.99-6.77(m,3H),5.13(d,J=15.7,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.24-3.95(m,4H),3.92(s,3H),2.10-1.80(m,4H),1.49(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.35,161.70,156.19,141.52,135.36,133.55,123.70,122.62,118.70,114.67,110.60,103.50,77.23,68.52,64.11,62.22,55.23,29.43,28.88,15.22. 
MS(ESI)m/z:415.22[M+H]+
实施例17 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙氧基)硫辛酸 
将硫辛酸(0.206g,1mmol)溶于溶剂量的无水乙腈溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414g,3mmol)回流搅拌30分钟。将中间体3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴乙基)异色满酮-4(0.314g,1mmol)加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应由黄色变为灰绿色,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红黄色油状物0.304g,产率约为69%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),5.13(d,J= 15.7,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.32(t,J=6.4Hz,2H),4.20(q,J=6.7Hz,2H),4.07(q,J=6.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.73-3.50(m,1H),3.31-3.00(m,2H),2.49(m,1H),2.39(dd,J=12.8,5.7Hz,2H),1.92(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.58(m,2H),1.51(d,J=6.7Hz,2H) 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ123.62,110.50,77.22,71.20,63.65,62.18,55.69,55.33,39.73,37.86,34.27,33.38,28.20,26.32,15.15 
HRMS(ESI)m/z:441.1408[M+H]+
实施例18 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫辛酸 
将硫辛酸(0.206g,1mmol)溶于溶剂量的无水乙腈溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414g,3mmol)回流搅拌30分钟。将中间体3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴丙基)异色满酮-4(0.328g,1mmol)加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应由黄色变为灰绿色,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红黄色油状物0.318g,产率约为70%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),5.13(d,J=15.7,1H),4.79(d,J=15.7Hz,1H),4.32(t,J=6.4Hz,2H),4.20(q,J=6.7Hz,2H),4.07(q,J=6.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.51-3.62(m,1H),3.13-3.17(m,1H),2.40-2.52(m,1H),2.36(t,J=7.4Hz,2H),2.08-2.12(m,2H),1.92-1.94(m,1H),1.66-1.72(m,4H),1.51(d,J=6.7Hz,2H) 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ123.66,110.43,77.13,71.23,63.88,62.22,55.79,55.34,39.70,37.96,34.07,33.43,28.21,26.30,24.80,15.12. 
HRMS(ESI)m/z:455.1564[M+H]+
实施例19 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丁氧基)硫辛酸 
将硫辛酸(0.206g,1mmol)溶于溶剂量的无水乙腈溶剂中,在油浴条件下加热至80℃,加入干燥碳酸钾(0.414g,3mmol)回流搅拌30分钟。将中间体3-甲基-7-甲氧基-8-(2-溴丁基)异色满酮-4(0.342g,1mmol)加入圆底烧瓶中,反应5小时,反应由黄色变为灰绿色,停止反应。待反应温度降至室温时,抽滤,取滤液。将滤液在减压条件下浓缩后,用15mL乙酸乙酯稀释,水洗两次,饱和食盐水洗二次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红黄色油状物0.351g,产率约为75%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),5.13(d,J=15.7,1H),4.77.(d,J=15.7Hz,1H),4.37(t,J=6.4Hz,2H),4.20(m,2H),4.07(q,J=6.7Hz, 2H),3.94(s,3H),3.51-3.62(m,1H),3.13-3.17(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),2.09-2.14(m,4H),1.93-1.97(m,1H),1.66-1.72(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,2H) 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ123.47,110.66,77.22,71.86,63.47,62.43,55.83,55.37,39.71,37.97,34.08,33.57,28.24,26.35,24.82,24.20,15.15 
HRMS(ESI)m/z:469.1721[M+H]+
实施例20 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯酚酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.266g,1mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中,依次加入DCC(0.247g,1.2mmol)、DMAP(0.061g,0.5mmol)和5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.206g,1mmol),室温搅拌过夜后结束反应,抽滤,滤液减压浓缩至干得白色固体,粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=1∶1],得红黄色油状物0.152g,产率约为35%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=6.9Hz,2H),7.30(s,1H),6.96-6.88(dd,J=8.3Hz,7.0Hz,3H),5.30(d,J=16.0Hz,1H),4.88(d,J=16.0Hz,1H),4.72(d,J=4.0Hz,2H),4.20(q,J=6.3Hz,1H),3.85(s,3H),1.51(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ134.65,128.60,124.16,115.39,111.20,77.78,63.65,62.14,55.66,15.47 
MS(ESI)m/z:475.04[M+H]+
实施例21 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯乙酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.133g,0.5mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(83g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入中间体5-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.167g,0.5mmol)加入圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.161g,产率约为62%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,2H),7.30(s,1H),6.97-6.94(m,3H),5.34(d,J=15.8Hz,1H),4.92(d,J=15.8Hz,1H),4.80(d,J=3.9Hz,2H),4.26(m,2H),4.10(q,J=6.7Hz,1H),4.08(m,2H),3.95(s,3H),1.50(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ135.42,128.53,123.99,115.18,109.99,77.12,68.22,67.25,64.33,63.24,55.96,15.67 
MS(ESI)m/z:519.07[M+H]+
实施例22 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯丙酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.133g,0.5mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(83g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入中间体5-(4-(2-溴丙氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.174g,0.5mmol)加入圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.144g,产率约为54%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=8.9Hz,2H),7.34(s,1H),6.98-6.96(m,3H),5.31(d,J=15.7Hz,1H),4.97(d,J=15.7Hz,1H),4.82(d,J=3.9Hz,2H),4.24(s,2H),4.18(q,J=6.7Hz,1H),4.10(s,2H),3.95(s,3H),1.78(m,2H),1.53(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ135.65,128.55,124.10,115.22,110.20,77.22,68.02,67.55,64.43,63.04,56.06,25.24,15.48 
MS(ESI)m/z:533.08[M+H]+
实施例23 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯丁酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.133g,0.5mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(83g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入中间体5-(4-(2-溴丁氧基)苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(0.181g,0.5mmol)加入圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得红棕色产物0.150g,产率约为55%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,2H),7.38(s,1H),6.96-6.92(m,3H),5.33(d,J=16.0Hz,1H),4.87(d,J=16.0Hz,1H),4.72(d,J=4.0Hz,2H),4.27(s,2H),4.20(q,J=6.3Hz,1H),4.04(s,2H),3.85(s,3H),1.88(s,4H),1.50(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ134.65,128.60,124.16,115.39,111.20,77.78,69.02,67.62,64.65,63.14,55.96,25.61,25.34,15.68. 
MS(ESI)m/z:547.08[M+H]+
实施例24 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯酚酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.266g,1mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中,依次加入DCC(0.247g,1.2mmol)、DMAP(0.061g,0.5mmol)和TBZ(0.153g,1mmol),室温搅拌过夜后结束反应,抽滤,滤液减压浓缩至干得白色固体,粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=2∶1],得红黄色油状物0.200g,产率约为50%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),6.98(d,J=9Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),5.13(d,J=15.6Hz,1H),4.72-4.62(m,3H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),4.15-4.09(m,3H),3.90(s,3H),1.59(d,J=6.70Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ127.30,126.18,122.18,116.88,77.57,69.22,66.38,63.99,63.08,55.13,15.44 
MS(ESI)m/z:402.21[M+H]+
实施例25 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯乙酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.133g,0.5mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(0.083g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入4-(2-溴乙基)硫代苯甲酰胺(0.130g,0.5mmol)加入圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得白色产物0.109g,产率约为49%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),6.98(d,J=9Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),5.13(d,J=15.6Hz,1H),4.72-4.62(m,3H),4.21(t,J=6.0Hz,2H),4.15-4.09(m,3H),3.90(s,3H),1.59(d,J=6.70Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ127.30,126.18,122.18,116.88,77.57,69.22,66.38,63.99,63.08,55.13,15.44 
MS(ESI)m/z:446.13[M+H]+
实施例26 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.133g,0.5mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(0.083g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入4-(2-溴乙基)硫代苯甲酰胺(0.137g,0.5mmol)加入圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束 后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得白色产物0.109g,产率约为49%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=9Hz,2H),6.92(d,J=9Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),5.02(d,J=15.6Hz,1H),4.72-4.68(m,3H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),4.12-4.07(m,3H),3.87(s,3H),2.10-1.90(m,2H),1.54(d,J=6.67Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ127.55,126.33,122.20,116.92,77.60,69.32,66.48,64.33,63.11,55.23,24.99,15.74. 
MS(ESI)m/z:460.14[M+H]+
实施例27 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯 
将2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酸(0.133g,0.5mmol)溶于溶剂量的无水乙腈中,加入干燥碳酸钾(0.083g,0.6mmol)后在80℃条件下搅拌回流30min。然后加入4-(2-溴乙基)硫代苯甲酰胺((0.144g,0.5mmol))加入圆底烧瓶中,反应6h。待反应结束后,停止加热。抽滤,取滤液减压蒸出溶剂后,加入乙酸乙酯稀释,水洗三次,饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=3∶1],得白色产物0.121g,产率约为52%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),6.96-6.89(m,2H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),5.02(d,J=15.6Hz,1H),4.72(d,J=4.0Hz,2H),4.68(d,J=15.6Hz,1H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),4.12-4.05(m,3H),3.77(s,3H),2.11-1.92(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ128.60,127.41,122.16,117.72,77.69,69.32,66.50,64.55,63.08,55.66,25.61,25.34,15.18 
MS(ESI)m/z:474.12[M+H]+
实施例28 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)碳酸酯 
在T=-15℃条件下,将实施例10(1.12g,3.1mmol)溶解于溶剂量二氯甲烷中。实施例1(0.588g,2.6mmol)和N-甲基吗啉(0.31mL,2.6mmol)溶于二氯甲烷后,滴入低温下的实施例10的二氯甲烷溶剂中。在该温度下搅拌1小时,然后升至室温搅拌24小时。反应结束后,倒入水(20mL)中,用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层,用饱和食盐水洗三 次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红棕色产物0.461g,产率约为40%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),5.88(s,2H),5.25(d,J=15.9Hz,1H),5.02-4.59(m,3H),4.25-3.96(m,1H),3.86(s,3H),1.41(d,J=6.6Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ214.96,194.39,170.57,167.57,154.81,152.68,151.23,135.74,131.65,129.37,127.89,123.80,121.58,110.75,81.96,77.25,68.02,62.58,55.50,15.17. 
MS(ESI)m/z:549.04[M+H]+
实施例29 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯乙氧基)碳酸酯 
在T=-15℃条件下,将实施例10(1.12g,3.1mmol)溶解于溶剂量二氯甲烷中。实施例6(0.15g,2.6mmol)和N-甲基吗啉(0.31mL,2.6mmol)溶于二氯甲烷后,滴入低温下的实施例10的二氯甲烷溶剂中。在该温度下搅拌1小时,然后升至室温搅拌24小时。反应结束后,倒入水(20mL)中,用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层,用饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红棕色产物0.662g,产率约为43%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.36-7.20(m,3H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),5.86(s,2H),5.23(d,J=15.7Hz,1H),4.93-4.61(m,3H),4.16-4.02(m,4H),3.88(s,3H),1.41(d,J=6.6Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.22,169.87,167.27,153.61,152.68,151.03,135.54,131.35,129.21,126.39,122.98,121.54,110.65,80.66,77.35,69.02,68.02,62.58,61.22,55.50,15.17. 
MS(ESI)m/z:593.30[M+H]+
实施例30 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-4-硫代苯甲酰胺苯酚碳酸酯 
在T=-15℃条件下,将实施例10(1.12g,3.1mmol)溶解于溶剂量二氯甲烷中。对羟基硫代苯甲酰胺(0.47g,3.1mmol)和N-甲基吗啉(0.31mL,2.6mmol)溶于二氯甲烷后,滴入低温下的实施例10的二氯甲烷溶剂中。在该温度下搅拌1小时,然后升至室温搅拌24小时。反应结束后,倒入水(20mL)中,用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层,用饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红棕色产物0.603g,产率约为41%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),5.88(s,2H),5.23(d,J=15.8Hz,1H),5.02-4.59(m,3H),4.25-3.96(m,1H),3.83(s,3H),1.51(d,J=6.5Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.18,168.23,167.07,153.68,152.54,151.23,135.44,131.25,128.21,125.39,121.95,121.54,110.35,80.33,77.27,65.02,64.12,55.50,15.14. 
MS(ESI)m/z:476.10[M+H]+
实施例31 
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-2-(4-硫代苯甲酰胺)羟乙基碳酸酯 
在T=-15℃条件下,将实施例10(1.12g,3.1mmol)溶解于溶剂量二氯甲烷中。实施例7(0.47g,3.1mmol)和N-甲基吗啉(0.31mL,2.6mmol)溶于二氯甲烷后,滴入低温下的实施例10的二氯甲烷溶剂中。在该温度下搅拌1小时,然后升至室温搅拌24小时。反应结束后,倒入水(20mL)中,用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层,用饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥。粗品硅胶柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯=4∶1],得红棕色产物0.483g,产率约为30%。 
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),5.88(s,2H),5.23(d,J=15.8Hz,1H),5.02-4.59(m,3H),4.25-3.96(m,1H),3.83(s,3H),1.51(d,J=6.5Hz,3H). 
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.14,167.79,167.07,153.68,152.23,151.49,135.28,131.32,128.11,121.75,121.24,110.15,80.28,77.27,66.14,65.58,65.02,64.12,55.33,15.19. 
MS(ESI)m/z:520.11[M+H]+
实施例32 
取上述配方,用常规方法制备成片剂。 

Claims (6)

1.通式(I)所示化合物或其可药用盐:
其中R1选自H、C1-C10直链或支链的烷烃、C3-C6的环烷烃;
R2选自H、OX;
R3选自C1-C10直链或支链的烷烃、YC(O)、YC(O)OY、YC(O)OCH2OC(O)、YC(O)OCH2OC(O)OY;
R4选自:
X,Y均选自C1-C10直链或支链的亚烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中R1选自H、CH3、CH2CH3
R2选自H、OCH3、OCH2CH3
R3选自CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5、CH2CH2CH(CH3)、CH2CH(CH3)、YC(O)、YC(O)OY、CH2C(O)OCH2OC(O)、CH2COOCH2OC(O)OY;
R4选自:
Y选自C1-C10直链或支链的亚烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐:其中R1选自H、CH3
R2选自H、OCH3
R3选自CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、YC(O)、YCOOY、CH2C(O)OCH2OC(O)、CH2C(O)OCH2OC(O)OY;
R4选自
Y选自C1-C10直链或支链的亚烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其可药用盐,其特征在于,所述化合物为如下任一化合物:
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)乙氧基)异色满酮-4;
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)丙氧基)异色满酮-4;
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)丁氧基)异色满酮-4;
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙氧基)硫代苯甲酰胺;
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫代苯甲酰胺;
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丁氧基)硫代苯甲酰胺;
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙氧基)硫辛酸;
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丙氧基)硫辛酸;
4-(2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)丁氧基)硫辛酸;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯酚酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯乙酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯丙酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯丙酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯酚酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯乙酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯氧基)碳酸酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-(2-(4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)苯乙氧基)碳酸酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-4-硫代苯甲酰胺苯酚碳酸酯;
2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基)氧基)乙酰-O-亚甲基-2-(4-硫代苯甲酰胺)羟乙基碳酸酯。
5.药物组合物,其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种或多种可药用赋形剂、稀释剂和/或载体。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或者如权利要求5所述的组合物在制备治疗或预防高血压、心脏病、动脉粥样硬化或者与H2S病理生理学相关的疾病的药物中的用途。
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