WO2000037454A1 - Verfahren zur herstellung von 3-isochromanon - Google Patents

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isochromanone
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bromine
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Wolfram Eichinger
Josef Käsbauer
Alexander Klausener
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of optionally substituted 3-isochromanone starting from 2-halomethylphenylacetonitrile.
  • 3-isochromanone is an important intermediate in the production of special crop protection agents, in particular fungicides of the strobilurin type known from EP-A-0 278 595.
  • fungicides of the strobilurin type known from EP-A-0 278 595.
  • Various processes are known from the literature for the preparation of 3-isochromanone.
  • 3-isochromanone On a laboratory scale, the representation of 3-isochromanone is possible, for example, via a Baeyer-Villiger oxidation of 2-indanone. From Synthesis 1973, 107 it is known to oxidize 2-indanone in the presence of hydrogen peroxide, sulfuric acid and acetic anhydride. The disadvantage here is that the 3-isochromanone in one
  • 3-isochromanone can also be obtained from 2-methoxycarbonylmethylbenzoic acid by reaction with a) ethyl chloroformate in triethylamine and b) with sodium borohydride (Chem. Pharm. Bull. 16 (1968), 492, 496). Also by reaction from
  • Another way of preparing 3-isochromanone comprises two stages: First, o-tolylacetic acid is reacted with N-bromosuccinimide (NBS) to form 2-bromomethylphenylacetic acid, and then this 2-bromomethylphenylacetic acid is ring-closed in a basic medium to form 3- Isochromanon (Zh. Org. Khim. 9 (1973), 2145).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Isochromanon Zh. Org. Khim. 9 (1973), 2145
  • the process can be improved by reacting o-tolylacetic acid with sulfuryl chloride and azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) as radical initiators in the first step.
  • AIBN azo-bis-isobutyronitrile
  • the 2-chloromethylphenylacetic acid formed is converted into 3-isochomanone using a base.
  • the first step takes place in an inert solvent at temperatures of 50-90 ° C.
  • conventional bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides and alkali metal carbonates can be used as bases be used.
  • a disadvantage of this process is the low overall yields of 49 to 60%.
  • the object of the present invention was to provide an improved process which enables the production of 3-isochomanone in a process-technically simple and safety-safe manner with high yields.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are H, halogen, OH or OR 5 , where R 5 is C r C 4 alkyl, or R 1 and R 2 or R 2 and R 3 or R 3 and R 4 together form a C3 or C ⁇ alkylene radical or a C 3 or C 4 alkenyl radical and X represents chlorine or bromine.
  • Hydrochloric acid or hydrobromic acid is preferably used as the hydrohalic acid in the process according to the invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably identical or different and stand for H or halogen, in particular chlorine or bromine.
  • all four radicals R 1 to R 4 are hydrogen or one of the four radicals is chlorine or bromine, while the three remaining radicals are hydrogen.
  • the reaction of the 2-halomethylphenylacetonitrile of the formula II with the hydrohalic acid is an acidic hydrolysis and thus takes place at a pH of 0-7, preferably 0.5-5, in particular 1.5-4.5.
  • the reaction temperature is 70-150 ° C, preferably 80-120 ° C and in particular 90-110 ° C.
  • the molar ratio of the 2-halomethylphenylacetonitrile of the formula II with the hydrohalic acid is an acidic hydrolysis and thus takes place at a pH of 0-7, preferably 0.5-5, in particular 1.5-4.5.
  • the reaction temperature is 70-150 ° C, preferably 80-120 ° C and in particular 90-110 ° C.
  • the ratio of hydrohalic acid to 2-halomethylphenylacetonitrile is (0.1-10): 1, preferably (0.5-5): 1 and in particular (3-5): 1.
  • No solvent is required to carry out the reaction. If a solvent is used, preference is given to using the solvent which, after the reaction, is also used to extract the 3-isochromanone from the water phase.
  • Organic solvents such as toluene, methylene chloride, chlorobenzene or fluorobenzene are usually used.
  • 2-halomethylphenylacetic acid and, in equilibrium therewith, 2-hydroxymethylphenylacetic acid, which both cyclize to 3-isochromanone, are first formed from the 2-halomethylphenylacetonitrile. It is therefore important that the pH value of 0-7 is maintained during the course of the reaction. It has even proven to be particularly favorable to keep the pH value in the course of the reaction within the predetermined value range, i.e. to a pH of at most 7, preferably at most 5 and in particular at most 4.5, in order to obtain the 3-isochromanone quantitatively. This is achieved by diluting the system with water or partial neutralization with an alkali metal base, preferably NaOH or KOH.
  • an alkali metal base preferably NaOH or KOH.
  • reaction mixture vigorously, so that the shortest possible reaction time of usually 2-24 hours can be achieved.
  • the reaction can be further accelerated by adding catalytic amounts of an alkali metal iodide, in particular potassium iodide, or hydroiodic acid.
  • the process according to the invention is characterized in that it enables the production of 3-isochromanone in yields of at least 90%. Because of this high yield, undesirable by-products only arise in small amounts, in particular the formation of the biodegradable dibenzyl ethers is avoided.
  • 2-halomethylphenylacetonitriles of the formula I can be prepared by photohalogenation of the corresponding 2-methylphenylacetonitriles in organic-aqueous systems at a pH from -1 to +7.
  • This procedure is the subject of a German patent application filed on the same day.
  • the photochlorination of 2-methylphenylacetonitrile is carried out at a temperature of -10 to + 30 ° C, while the corresponding photobromination takes place at +10 to + 60 ° C.

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem 3-Isochromanon der Formel (I) bereitgestellt, bei dem 2-Halogenmethylphenylacetonitrile der Formel (II) mit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt werden, wobei R?1, R2, R3 und R4¿ gleich oder verschieden sind und H, Halogen, OH oder OR5, wobei R5 für C¿1?-C4-Alkyl steht, bedeuten oder R?1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4¿ gemeinsam einen C¿3?- oder C4-Alkylenrest oder einen C3- oder C4-Alkenylrest bilden und X für Chlor oder Brom steht.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem 3-Isochromanon ausgehend von 2-Halogenmethylphenylacetonitril.
3-Isochromanon ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung spezieller Pflanzenschutzmittel, insbesondere von Fungiziden des aus EP-A-0 278 595 bekannten Strobilurin Typs. Für die Herstellung von 3-Isochromanon sind aus der Literatur verschiedene Verfahren bekannt.
Im Labormaßstab ist die Darstellung von 3- Isochromanon beispielsweise über eine Baeyer-Villiger-Oxidation von 2- Indanon möglich. Aus Synthesis 1973, 107 ist es bekannt, 2-Indanon in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, Schwefelsäure und Essig- säureanhydrid zu oxidieren. Nachteilig ist hierbei, daß das 3-Isochromanon in einer
Ausbeute von nur 68 % erhalten wird.
In Synthesis 1981, 818, Synthesis 1987, 497 sowie J. Heterocyclic Chem. 32, (1995) 73 wird ferner beschrieben, die Oxidation von 2-Indanon in Gegenwart von 3-Chlorperbenzoesäure durchzuführen. Hierbei werden Ausbeuten von 86 bzw. 90 % erhalten, wofür aber eine unvergleichlich lange Reaktionszeit von 20 bis 24 Stunden bzw. sogar 10 Tagen nötig ist. Aus Synth. Commun. 1989, 829 ist es bekannt, eine Mischung von 3-Chlorperbenzoesäure und Trifluoressigsäure zur Oxidation einzusetzen. Hierdurch wird die Reaktionszeit zwar verkürzt, die Ausbeute liegt jedoch bei nur 71 %.
Aus J. Chem. Soc. 1949, 1720 ist bekannt, die Oxidation von 2-Indanon unter Einsatz einer Mischung aus Kalium-peroxomonoschwefelsäure und Schwefelsäure durchzuführen. Synthesis 1991, 739 beschreibt weiterhin die Verwendung von Per- oxotrifluoressigsäure oder Natriumpercarbonat und Trifluoressigsäure. Selbst bei langen Reaktionszeiten von 15 Stunden werden jedoch nur Ausbeuten von 78 % erhalten.
Gemeinsam ist allen vorgenannten Varianten der Baeyer-Villiger Reaktion, daß die Verwendung von Wasserstoffperoxid oder Peroxyverbindungen bei einer Durchführung des Verfahrens im technischen Maßstab zu Sicherheitsrisiken führt. So ist auf die exakte Einhaltung der Reaktionstemperatur zu achten und ferner die Zugabe des Wasserstoffperoxids bzw. der Peroxysäuren genau zu kontrollieren, um einen zu hohen Überschuß dieser Verbindungen im Reaktionssystem zu vermeiden. In vielen Fällen kommt es ferner zur Bildung labiler Reaktionszwischenprodukte, wie beispielsweise Diacetylperoxid.
3-Isochromanon kann ferner aus 2-Methoxycarbonylmethylbenzoesäure durch Umsetzung mit a) Ethylchlorformiat in Triethylamin and b) mit Natriumborhydrid ge- wonnen werden (Chem. Pharm. Bull. 16 (1968), 492, 496). Auch durch Reaktion von
Isochroman-3-ol mit Chromtrioxid ist 3-Isochromanon zugänglich (Tetrahedron Letters 1973, 2359).
Ein anderer Weg zur Darstellung von 3-Isochromanon umfaßt zwei Stufen: Zunächst wird o-Tolylessigsäure mit N-Bromsuccinimid (NBS) unter Bildung von 2-Bromo- methylphenylessigsäure umgesetzt, und anschließend erfolgt ein Ringschluß dieser 2-Bromomethylphenylessigsäure im basischen Milieu zum 3-Isochromanon (Zh. Org. Khim. 9 (1973), 2145). Durch den Einsatz des teuren Bromierungsreagenzes im ersten Schritt ist dieses Verfahren jedoch in technischem Maßstab nicht wirt- schaftlich durchführbar. Gemäß WO 97/48692 kann das Verfahren aber verbessert werden, indem im ersten Schritt o-Tolylessigsäure mit Sulfurylchlorid und Azo-bis- isobutyronitril (AIBN) als Radikalstarter umgesetzt wird. Im zweiten Schritt wird dann die gebildete 2-Chloromethylphenylessigsäure mit einer Base in 3-Iso- chromanon umgewandelt. Der erste Schritt erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 50-90°C. Als Basen können im zweiten Schritt übliche Verbindungen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide sowie Alkalimetallcarbonate eingesetzt werden. Nachteilig an diesem Verfahren sind jedoch die nur geringen Gesamtausbeuten von 49 bis 60 %.
Vor dem Hintergrund der aufgezählten Nachteile der bisher bekannten Verfahren zur Synthese von 3-Isochromanon bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein verbessertes Verfahren bereitzustellen, das die Herstellung von 3-Iso- chromanon in verfahrenstechnisch einfacher und sicherheitstechnisch ungefährlicher Weise mit hohen Ausbeuten ermöglicht.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem 3-Isochromanon der Formel I, bei dem 2-Halogenmethylphenyl- acetonitrile der Formel II mit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt werden,
Figure imgf000005_0001
II
wobei
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und H, Halogen, OH oder OR5, wobei R5 für CrC4-Alkyl steht, bedeuten oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam einen C3- oder C^Alkylenrest oder einen C3- oder C4-Alkenylrest bilden und X für Chlor oder Brom steht.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Halogenwasserstoffsäure bevorzugt Salz- säure oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt. Bevorzugt sind R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden und stehen für H oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom.
Insbesondere stehen alle vier Reste R1 bis R4 für Wasserstoff oder einer der vier Reste für Chlor oder Brom, während die drei übrigen Reste Wasserstoff bedeuten.
Die Umsetzung des 2-Halogenmethylphenylacetonitrils der Formel II mit der Halogenwasserstoffsäure stellt eine saure Hydrolyse dar und läuft somit bei einem pH- Wert von 0-7, bevorzugt 0,5-5, insbesondere 1,5 - 4,5 ab. Die Reaktionstemperatur liegt bei 70 - 150°C, bevorzugt 80 - 120°C und insbesondere 90 - 110°C. Das molare
Verhältnis von Halogenwasserstoffsäure zu 2-Halogenmethylphenylacetonitril liegt bei (0,1 - 10):1, bevorzugt bei (0,5 - 5):1 und insbesondere bei (3 - 5):1. Für die Durchfuhrung der Reaktion ist kein Lösungsmittel erforderlich. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so wird bevorzugt das Lösungsmittel eingesetzt, das im Anschluß an die Umsetzung auch zur Extraktion des 3-Isochromanons aus der Wasserphase verwendet wird. Üblicherweise kommen organische Lösungsmittel wie Toluol, Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Fluorbenzol zum Einsatz.
Bei der sauren Hydrolyse des erfindungsgemäßen Verfahrens werden aus dem 2-Halogenmethylphenylacetonitril zunächst die 2-Halogenmethylphenylessigsäure sowie im Gleichgewicht damit 2-Hydroxymethyl-phenylessigsäure gebildet, die beide zum 3-Isochromanon cyclisieren. Es ist daher wichtig, daß der pH- Wert von 0-7 im Verlauf der Reaktion eingehalten wird. Als besonders günstig hat es sich sogar erwiesen, den pH-Wert im Reaktionsverlauf innerhalb des vorgegebenen Wertebereichs, d.h. auf einen pH- Wert von maximal 7, bevorzugt maximal 5 und insbesondere maximal 4,5 zu erhöhen, um das 3-Isochromanon quantitativ zu erhalten. Dies wird durch Verdünnung des Systems mit Wasser oder partielle Neutralisation mit einer Alkalimetallbase, bevorzugt NaOH oder KOH, erreicht.
Es ist ferner sinnvoll, daß Reaktionsgemisch intensiv zu rühren, wodurch eine möglichst geringe Reaktionszeit von üblicherweise 2-24 Stunden erreicht werden kann. Durch Zusatz katalytischer Mengen eines Alkalimetalljodids, insbesondere Kalium- iodid, oder von Jodwasserstoffsäure kann die Reaktion zusätzlich beschleunigt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß es die Herstellung von 3-Isochromanon in Ausbeuten von mindestens 90 % ermöglicht. Aufgrund dieser hohen Ausbeute entstehen unerwünschte Nebenprodukte nur in geringer Menge, insbesondere die Bildung der biologisch schwer abbaubaren Dibenzylether wird vermieden.
2-Halogenmethylphenylacetonitrile der Formel I sind prinzipiell durch Photohalo- genierung der entsprechenden 2-Methylphenylacetonitrile in organisch-wäßrigen Systemen bei einem pH- Wert von -1 bis +7 herstellbar. Dieses Verfahren ist Gegenstand einer am gleichen Tag eingereichten deutschen Patentanmeldung. Die Photochlorierung von 2-Methylphenylacetonitril wird bei einer Temperatur von -10 bis +30°C durchgeführt, während die entsprechende Photobromierung bei +10 bis +60°C erfolgt.
Die Herstellung von 2-Bromomethylphenylacetonitril ist alternativ auch durch Bromierung von 2-Methylphenylacetonitril mit N-Bromsuccinimid (NBS) als
Bromierungsreagenz und Dibenzoylperoxid (DBP) als Radikalstarter möglich (J. Heterocycl. Chem. 16 (1979), 1443).
Beispiele
Beispiel 1
Zu 111,6 g Salzsäure 37 % werden 120 g 2-Bromomethylphenylacetonitril gegeben und das Gemisch unter Rühren auf 100°C erwärmt und 4 Stunden nachgerührt. Im Verlauf von 12 Stunden werden unter Rühren bei 100°C 696 g Wasser zugefügt und anschließend noch 8 Stunden nachgerührt. Dem Gemisch werden dann in der Hitze 60 g Methylenchlorid zugefügt und dieses dabei gleichzeitig auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Wasserphase wird noch zweimal mit je 60 g Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylenchloridextrakt wird anschließend in 490 g Toluol bei 80°C eingetragen, dabei das Methylenchlorid abdestilliert und zurückgewonnen. Die toluolische Lösung wird heiß filtriert und zur Kristallisation abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung werden 59 g 3-Isochromanon mit einem Gehalt von 99,3 % erhalten. Von der Mutterlauge werden 300 g Toluol abdestilliert und weitere 11,7 g Produkt mit einem Gehalt von 99.1 % erhalten. In der Mutterlauge verbleiben danach 5.9 g Produkt mit einem Gehalt von 70 %. Die chemische Ausbeute an 3-Isochromanon liegt somit bei 90 %.
Beispiel 2
Auf dieselbe Weise lassen sich aus 50 g 2-Chloromethylphenylacetonitril 39 g 3-Iso- chromanon mit einem Gehalt von 98,5 % erhalten, entsprechend einer chemischen Ausbeute von 90 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem 3-Isochromanon der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Halogenmethylphenylaceto- nitrile der Formel II mit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt werden,
Figure imgf000009_0001
II
wobei
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und H, Halogen, OH oder OR5, wobei R5 für CrC4-Alkyl steht, bedeuten oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam einen C3- oder C4-Alkylenrest oder einen C3- oder C -Alkenylrest bilden und X für Chlor oder Brom steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffsäure Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß alle Reste
R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen oder einer der vier Reste für Chlor oder Brom steht, während die drei übrigen Reste Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn- zeichnet, daß der pH- Wert 0-7, bevorzugt 0,5-5, insbesondere 1,5-4,5 beträgt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur bei 70-150°C, bevorzugt bei 80-120°C und insbesondere bei 90 - 110°C liegt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Halogenwasserstoffsäure zu 2-Halo- genmethylphenylacetonitril bei (0,1 - 10):1, bevorzugt bei (0,5 - 5):1 und insbesondere bei (3 - 5): 1 liegt.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung ein organisches Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Fluorbenzol zusetzt, um das 3-Isochromanon abzutrennen.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH- Wert während der Umsetzung auf einen Wert von maximal 7, bevorzugt maximal 5 und insbesondere maximal 4,5 erhöht wird durch Zugabe von Wasser oder einer Alkalimetallbase, bevorzugt Natronlauge.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung als Katalysator ein Alkalimetall- jodid, bevorzugt Kaliumiodid, oder Jodwasserstoffsäure zusetzt.
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