SE526012C2 - Förfarande för framställning av 3-isokromanon - Google Patents

Description

oiqcc 10 20 25 30 hetsrisker när förfarandet genomföres i industriell skala. Man måste sålunda säker- ställa att reaktionstemperaturen observeras exakt och dessutom att tillsatsen av väte- peroxiden eller peroxisyrorna observeras exakt för att förhindra ett stort överskott av dessa föreningar i reaktionssystemet. I många fall sker dessutom bildning av labila reaktionsmellanprodukter, såsom t ex diacetylperoxid.

S-isokromanon kan dessutom framställas ur Z-metoxikarbonylmetylbensoesyra genom omsättning med a) etylklorformiat i tiietylamin och b) med natiiumborhydrid (Chem.

Pharm. Bull. 16 (1968), 492, 496). B-isokromanon är också tillgänglig genom omsätt- ning av isolcroman-S -ol med kromtiioxid (Tetrahedron Letters 1973, 2359).

Ett annat forfarande för framställning av Il-isokromanon innefattar två steg: först om- sättes o-tolylättiksyra med N-bromsuccinimid (NBS) under bildning av 2-brommetyl- fenylättiksyra, vilket åtföljes av ringslutning av denna 2-brommetylfenylättiksyra i basiskt medium, vilket ger 3-isokromanon (Zh. Org. Khim. 9 (1973), 2145). Använd- ningen av det dyra bromeringsreagenset i det första steget innebär emellertid att detta förfarande inte kan genomföras ekonomiskt i industriell skala. Enligt WO 97/ 48692 kan förfarandet emellertid förbättras genom att man i det första steget omsätter o- tolylättiksyra med sulfurylklorid och azobisisobutyronitril (AIBN) som initiator av fria radikaler. I det andra steget omvandlas sedan bildad Z-klormetylfenylättiksyra till 3- isokromanon med användning av en bas; 'Det första steget genomföres i ett inert lös- ningsmedel vid en temperatur av 50-90°C. Baser, vilka kan användas i det andra ste- get, år konventionella föreningar, såsom alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxider och alkalimetallkarbonater. De enda låga totala utbytena av 49-60% är emellertid ofördelaktiga vid detta forfarande.

Mot bakgrund av de angivna nackdelarna hos de hittills kända förfarandena för syntes av 3-isokromanon var målet för föreliggande uppfinning att ta fiam ett förbättrat förfa- rande, vilket möjliggör fiarnställningen av 3-isokromanon på ett tekniskt enklare och ofarligt sätt ur säkerhetssynpunkt med höga utbyten. 10000 Detta mål uppnås med ett förfarande för framställning av eventuellt substitnerad 3- isokromanon med formeln I, varvid Z-halogenmetylfenylacetonitriler med formeln II omsättes med en halogenvätesyra, R* R' cN R* o R* O .

R3 Rs R* R* x I 11 där RI, Rz, Ra och R4 är samma eller olika och är H, halogen, OH eller ORS, där Rs är C1- ci-oiicyi, cncf RI och 112 cncf R* och 113 clicf 113 och Rt finccmmooo bildar co cycl- alkylengmpp eller Cg-Cfalkenylgmpp, och X är klor eller brom.

Halogenvätesyrari, vilken används vid förfarandet enligt uppfinningen, är företrädesvis saltsyra eller bromvätesyra.

RI, Rz, Ra och R4 är företrädesvis samma eller olika och är H eller halogen, i synnerhet klor eller brom. ' I synnerhet är alla fyra gmppema RI till R4 väte, eller en av de fyra grupperna är klor eller brom, under det att de tre andra gruppema är väte.

Omsättningen av 2-halogenmetylfenylacetonitrilen med formeln II med halogenvä- tesyran utgör en sur hydrolys och sker sålunda vid ett pH av O-7, företrädesvis 0,5-5, i synnerhet 1,5-4,5. Reaktionstemperatilren är 70-150°C, företrädesvis 80-l20°C och i 20 30 .fï 'l Û Ö. I. I IÛI. z ae oc: ::'°... oo o g o Q Q . I . .Og . u . o ll . Û . I IQ syrmerhet 90-l10°C. Molförhållandet mellan halo genvätesyra och 2-halogenmetyl- fenylacetoninil är (0,1-10):1, företrädesvis (0,5-5):1 och i synnerhet (3-5):1. Inga lös- ningsmedel är nödvändiga för att genomföra reaktionen. Om ett lösningsmedel an- vänds är det använda lösningsmedlet företrädesvis ett, vilket också används efter reak- tionen för extraktion av 3-isokromanon fiån vattenfasen. Vanligen används organiska lösningsmedel, såsom toluen, metylenklorid, klorbensen eller fluorbensen.

Vid den sura hydrolysen av förfarandet enligt uppfinningen bildas först 2-halogen- metylfenylättiksyran och, i jämvikt därmed, Z-hydroximetylfenylättíksyra från 2- halogenmetylfenylacetonitrilen, varvid de båda föreningarna cykliserar under bildning av 3-isokromanonen. Det är därför viktigt att ett pH av 0-7 under reaktionen bibehål- les. Det har även visat sig särskilt gyrmsamt att höja pH-värdet under reaktionen inom ett förspecificerat intervall, nämligen till ett pH av maximalt 7, företrädesvis maximalt 5 och i synnerhet maximalt 4,5, vilket kvantitativt ger B-isokromanonen. Detta uppnås genom partiell spädning av systemet med vatten eller partiell neutralisation med an- vändning av en alkalimetallbas, företrädesvis NaOH eller KOH.

Det är dessutom lämpligt att röra om reaktionsblandningen kraftigt, vilket möjliggör att man uppnår kortast möjliga reaktionstid, vanligen av 2-24 timmar. Reaktionen kan dessutom pâskyndas genom tillsats av katalytiska mängder av en alkalimetalljodid, i synnerhet kaliumjodid, eller jodvätesyra.

Förfarandet enligt uppfinningen kärmetecknas av att det möjliggör framställning av 3-_ isokromanon i utbyten av minst 90%. P g a detta höga utbyte bildas oönskade bipro- dukter endast i liten mängd, och man undviker i synnerhet bildningen av dibensyleter, vilken endast brytes ned biologiskt med svårighet.

Z-halogenmetylfenylacetonitriler med fonneln I kan i princip framställas genom foto- halogenering av motsvarande Z-metylfenylacetonitriler i organiska-vatteninnehållande system vid ett pH från -1 till +7. Detta förfarande är föremål för en tysk patentansökan inlämnad samma dag. Fotoklorering av Z-metylfenylacetonitril genomföres vid en I III 'QIO I 10 20 25 30 O | u | I I ' ' ° ' ° ' ' ' o o o 00 ' u v u o - ~ I ' , , ° ' . , n . u temperatur från -10 till +30°C, under det att motsvarande fotobromering genomföras vid +10-60°C.

Z-brommetylfenylacetonitril kan alternativt framställas genom bromering av 2- metylfenylacetonitril med användning av N-bromsuccinimid (NBS) som bromerings- reagens och dibensoylperoxid (DBP) som initiator av fiia radikaler (J. Heterocycl.

Chem. 16 (1979), 1443).

Exem el Exemgel 1 120 g Z-brommetylfenylacetoriitril sättes till lll,6 g 37% saltsyra, och blandningen värmes till 100°C under ornröring och omröres under ytterligare 4 timmar. Under 12 timmar tillsättes 696 g vatten vid 100°C under omröring, och blandningen omröres därefter under ytterligare 8 timmar. 60 g metylenklorid sättes sedan till den varma blandningen, och den senare får samtidigt svalna till rumstemperatur. Den erhållna vattenfasen extraheras sedan två gånger med 60 g metylenklorid varje gång. Det er- hållna metylenkloridextraktet sättes sedan till 490 g toluen vid 80°C, varvid metylen- kloriden destilleras av och återvinnes. Toluenlösningen varmfiltreras och kyles for kristallisation. Efier filtrering och torkning erhålles 59 g 3-isokromanon med ett inne- håll av 99,3%. 300 g toluen destilleras av från moderluten, och ytterligare ll,7 g pro- dukt med ett innehåll av 99,l% erhålles. 5,9 g produkt med ett innehåll av 70% finnes sedan kvar i moderluten.

Det kemiska utbytet av 3-isokromanon är sålunda 90%.

Exemgel 2 På samma sätt erhålles 39 g 3-isolcromanon med ett innehåll av 98,5°/°, motsvarande ett kemiskt utbyte av 90%, från 50 g Z-klorrnetylfenylacetonitril.

Claims (1)

1. Patentkrav l. Förfarande fór frarnställning av eventuellt substituerad 3-isokromanon med for- 5 meln I, kännetecknat av att Z-halogenmetylfenylacetonitriler med formeln II om- sättes med en halo genvätesyra, i R' 1 cN R2 o Rz o Ra Ra R* R4 X I _ H där 10 RI, Rz, Ra och R4 är samma eller olika och är H, halogen, OH eller ORS, där Rs är C,- C4-alkyl, eller RI och Rz eller Rz och R3ieller R3 och R4 tillsammans bildar en C3-C4- alkylengrupp eller C3-C4-alkenylgrupp, och X är klor eller brom, varvid pH-värdet höjes till ett värde av maximalt 7 vid omsättningen. . F örfarande enligt krav 1, kännetecknat av att den använda halogenvätesyran är i saltsyra eller bromvätesyra. 3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av att alla grupper RI, Rz, R3 och R4 är väte eller en av de fyra gruppema är klor eller brom, under det att' de tre andra 20 grupperna är väte. 00000 I 10 20 . Förfarande enligt något av kraven 1-3, kännetecknat av att pH-värdet är 0-7, före- trädesvis O,5-5, i synnerhet l,_5-4,5. . Förfarande enligt något av kraven 1-4, kännetecknat av att reaktionstemperaturen är 70-150°C, företrädesvis 80-120°C och i synnerhet 90-110°C. . Förfarande enligt något av kraven 1-5, kännetecknat av att molförhållandet mellan halogenvätesyra och Z-halogenmetylfenylaeetonitril är (0,1-10): l, företrädesvis (0,5-5):1 och i synnerhet (3-5):1. i . Förfarande enligt något av kraven 1-6, kännetecknat av att ett organiskt lösnings- medel, företrädesvis toluen, metylenklorid, klorbensen eller fluorbensen, sättes till reaktionsblandningen efier reaktionen för att separera S-isokromanonen. . F örfarande enligt krav 4, känneteeknat av att pH-'värdet under reaktionen höjes till ett värde av maximalt 7, företrädesvis maximalt 5 och i synnerhet maximalt 4,5, genom tillsats av vatten eller en alkalimetallbas, företrädesvis natríumhydroxidlös- ning. . Förfarande enligt något av kraven l-8, kännetecknat av att en alkalímetalljodid, företrädesvis kaliumjodid, eller jodvätesyra tillsättes som katalysator under reak- tionen.