DE1670249B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren - Google Patents

Description

in der R und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

20

c) Oxidation des erhaltenen zweiten Zwischenprodukts mit einem milden Oxidationsmittel in an sich bekannter Weise und

d) Hydrolyse des erhaltenen lsothiazols der allgemeinen Formel

R-C-

N
\

C-R¹
C-R²

bedeuten, in der A, B und C ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Methylsulfonyl-, Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß es die aufeinanderfolgenden Stufen der

a) Halogenierung eines Aminoketons der allgemeinen Formel

NH₂

R¹

C O

R²

sind, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 10O⁰C mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid und Phosphorpentabromid,

b) Umsetzung des erhaltenen ersten Zwischenprodukts mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsulfhydrat bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis etwa 100⁰C in einem inerten Lösungsmittel,

mit einer Säure oder Base in an sich bekannter Weise umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung etwa bei Raumtemperatur unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von etwa 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel je Mol Aminoketon und die Sulfhydrierung etwa bei Raumtemperatur unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von etwa 2 bis 3 Mol Alkalimetallsulfhydrat je Mol Ausgangsaminoketon durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Phosphorpentachlorid verwendet.

in der R¹ eine Gruppe der allgemeinen Forme! O OO

Il Il Il

— C — OR³, —CN, -C-NH₂, —C—NHR³

Il

— C — NR³R⁴

bedeutet, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

3° Die Erfindung betrifft ein neues und überlegenes Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren, welche als chemische Zwischenprodukte bei der weiteren Synthese biologisch aktiver Verbindungen, wie der Isothiazolpenicilline und -cephalosporine, wertvoll sind.

Die nie endende Suche nach neuen und verbesserten antibakteriellen Mitteln, wie den synthetischen Peni-

₄o.cillinen, hat zur Synthese einer Reihe substituierter Isothiazolderivate von 6 - Aminopenicillansäure (6-APA) geführt. Diese Penicilline sind als antibakterielle Mittel wertvoll.
Die durch die Isothiazolpenicilline gezeigte überlegene Wirksamkeit machte es erforderlich, eine neue und wirksamere Synthese für die Herstellung großer Mengen von 4-Isothiazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel

zu entwickeln, in welcher R und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

6o bedeuten, in der A, B und C ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Methylsulfonyl-, Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe darstellen.

Einige der Isothiazole, die durch das hier beschriebene Verfahren hergestellt werden, sind Verbindungen, die bereits vorher durch Verfahren hergestellt wurden, die niedrige und technisch unerwünschte Ausbeuten ergaben.

In der belgischen Patentschrift 681 505 (T. N a i t ο und S. Nakagawa) sind Ausbeuten angegeben, die im allgemeinen gut unterhalb 10% bei der Synthese dieser Arten von Isothiazolen lagen. Außerdem umfaßten die Verfahren 1. c. verschiedene lange und mühsame Stufen. Das neue Verfahren gemäß der Erfindung trägt zur Lösung beider Probleme bei, indem höhere Produktausbeuten über eine direktere und wirksamere Synthese erzeugt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß es die aufeinanderfolgenden Stufen der

a) Halogenierung eines Aminoketons der allgemeinen Formel

R¹

NH,

in der R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel OO O

— C —OR³, —CN, -C-NH₂, —C-NHR³

-C-NR³R⁴

bedeutet, wobei R³ und R⁴ gleich oder verschieden und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

sind, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100⁰C mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid und Phosphorpentabromid,

b) Umsetzung des erhaltenen ersten Zwischenprodukts mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsulfhydrat bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 100° C in einem inerten Lösungsmittel,

c) Oxidation des erhaltenen zweiten Zwischenprodukts mit einem milden Oxidationsmittel in an sich bekannter Weise und

d) Hydrolyse des erhaltenen Isothiazols der allgemeinen Formel

R-C

-C-R¹

d2

Iv

mit einer Säure oder Base in an sich bekannter Weise umfaßt.

Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Stufen a) bis d) sind nicht kritisch. Die Halogenierungsstufe a) wird über einen Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa lOOC durchgeführt, vorzugsweise jedoch bei etwa Raumtemperatur. Das molare Verhältnis der Reaktionsteilnehmer kann in weiten Grenzen variieren, jedoch wird es für eine maximale Ausbeute und Reinheit des Produkts bevorzugt, 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel je Mol Aminoketon zu verwenden. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wird jedoch vorzugsweise in einem inerten

ίο Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan durchgeführt. Die beiden Reak'ionsteilnehmer werden für eine Zeitdauer bis zur Beendigung der Halogenierung gerührt.

Die Sulfhydratisierungsreaktion b) wird bei einer Temperatur von etwa —20 bis etwa 100° C durchgerührt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0^c C bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Bei Verwendung eines Alkalimetallsulfhydrats ais Sulfhydratisierungsmittel kann feinpulverisiertes Natrium-, Kalium- oder Lithiumsulfhydrat mit dem Reaktionsmedium vorzugsweise in einem Verhältnis von 2 bis 3 Mol Sulfhydrat je Mol Ausgangsaminoketon innig gemischt werden. Bei Verwendung von H₂S als Sulfhydratisierungsmittel kann das Gas einfach durch das Reaktionsmedium geblasen werden. Die Sulfhydratisierungsstufe ist gewöhnlich exotherm, und die Reaktionsmischung kann eine kurze Zeit, z. B. 30 Minuten, nach Aufhören der exothermen Reaktion gerührt werden.

Die Oxidationsstufe c) kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100" C durchgeführt werden, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan durchgeführt. Vorzugsweise wird wenigstens 1 Mol Oxidationsmittel je Mol Ausgangsaminoketon verwendet. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Jod in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie K₂CO₃, Pyridin oder Triäthylamin. Andere milde Oxidationsmittel sind Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, Schwefel, Sauerstoff, Luft, Wasserstoffperoxid, Eisen(III)-chlorid, Natriumperoxidisulfat oder Chlor oder Brom in Gegenwart eines Säureakzeptors.

Die Hydrolysestufe d) wird bei einer Temperatur von 0 bis 100° C durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Äthylenglykol, Propylenglykol oder wässerigen Mischungen hiervon, durchgeführt. Bevorzugte Hydrolysierungsmittel sind die starken Mineralsäuren und Alkalimetallhydroxide. Bei Verwendung einer Base in der Hydrolysestufe wird das sich ergebende verseifte Produkt durch einfache Ansäuerung in die gewünschte Säureform umgewandelt.

Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Aminoketone können durch mehrere bekannte Verfahren, jedoch vorzugsweise durch die nachstehende Methode 1 hergestellt werden, durch welche hohe Ausbeuten mit minimalen Reinigungsschwierigkeiten erzieh werden.

5 ' 6

I. Ober lsoxazol (Doyle & Nayler, USA.-Patentschrift 2 996 501; J. Chem. Soc, 5838 [1963])

a)R —CHO + NH₁OH HCl + NaOH ► R-CH = NOH + NaCl

(D

HCl b) R-CH = NOH + CU » R-C = NOH

(2) I

Cl

c) R² — C — CH₂ — R¹ + NaOR⁵ + R — C — Cl

O
(R⁵ = -CH₃ oder -C₂H₅)

N-OH

(3)

R-C C —R^: + NaCl

Il Il

N C-R²

d) R-C C-R¹

N C-R²

H₂ (4)

Raney-Nickel

R¹

/ RCR²

I Il

NH,

II. über C-Acylierung

a) 3R — MgX + R¹ — CH₂ — CN

b) RCN + CH₃R¹

c) R-C-CH₂-R¹
O

R¹

(6)

(7)

(5)

R R¹

C = C

NH₂ H

NH,

Pyridin

Il RCR²

d) C = C + * C C

NH, O

R, R¹ und R² können gleich oder "erschieden sein und die vorstehende Bedeutung haben.

55

1. Vogel, »Textbook of Practical. Organic Chemistry«, S. 883,

2. G. W. P e r r ο 1 d et al, J. Am. Chem. Soc. 79,462 (1957),

3. A. Q u i 1 i c ο und R. F u s c ο, Gazz. Chim. Ital. 67, 589 (1937); C. A. 32, 2117⁷,

4. G. S t a g η o, d'Alcontres, Gazz. Chim. Ital 80, 441 (1950),

5. R. Lukes und J. Kloubek, Collections Czechoslovak Chemical Communications, 25, 609 (1960); R. L u k e s undJ. Kovar, Chemicke Listy, 50. 272 (1956),

6. Bcilstein. 10. 681: E. I 10. 322: E. II 10.469:

H ο 1 ζ w a r t, J. Prakt. Chem. (2), 39, 242;
E. von Meyer, J. Prakt. Chem. (2), 92, 174,

7. C. Korschun, Ber, 38, 1129 (1905),

8. E. B e η a r y, Ber. 42, 3912 (1909); E. B e η a r y und M. Hosenfeld, Ben, 55, 3417 (1922); E. B e η a r y et al, Ber. 55, 3420, 3426 (1922); Ber., 56, 910, 913(1923).

Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Dihalogenphenylgruppe, R¹ bedeutet — CN oder — CO₂R³, wobei R- die vorstehende Bedeutung hat, R² bedeutet eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppc.

Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert.

Beispiel 1

3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäurc

A. l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphenyl)-

l-buten-3-on

Eine Suspension von 200 g (0,7 Mol) Melhyl-3 - (2,6 - dichlorphenyl) - 5 - methyl - 4 - isoxazolcarboxylat (hergestellt durch das Verfahren von Doyle und N a y 1 c r, USA.-Patentschrift 2 996 501). 50 g handelsübliches Raney-Nickei und 1100 ml Methylalkohol wurde bei einem Druck von etwa 3,52 kg cm² 12 Stunden lang hydriert, nach welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Durch Filtrierung und Konzentration wurde ein rohes, gelbbraunes Material erhalten, welches aus 450 ml Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 119 g (59,6%) eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155 C erhalten wurden. Eine analytische Probe wurde aus Toluol umkristallisiert. F. = 155 bis 156,5 C (G. S t a g η ο d'Alcontreo, Gazz. C'him. Ital. 80. 441 [1950]).

B. 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäurc

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 110 g (0,379 MoI) l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphcnyl)-l-buten-3-on in 500 ml Benzol wurden 160 g (0,77 Mol) PCl₅ auf einmal zugegeben. Es wurde eine heitige Entwicklung von HC'l-Gas beobachtet, und die Temperatur stieg auf 30' C. Es wurde weitere 3 Stunden gerührt und danach die Mischung in 2 1 einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Unter gutem Rühren wurden kleine Anteile Na₂C O₃ zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht war. Die Temperatur wurde zwischen 5 bis 10 C gehalten, indem man gelegentlich Flockeneis zugab. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit einem zweiten 500-ml-Benzolextrakt der wässerigen Phase vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 500-mI-Anteilen Wasser gewaschen und anschließend 15 Minuten über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 100 in! unter verringertem Druck bei 20 C eingedampft. Diese Benzollösung wurde langsam zu einer vorher erzeugten Lösung von 100 g NaSH ■ χ H₂ O in

1 1 Methanol unter Rühren bei 5 bis 10 C eingebracht.

Die NaSH-Methanol-Lösung wurde unter Rühren in Methanol während 15 Minuten und anschließende Zugabe von 100 g von Molekularsieben, wobei weitere 30 Minuten gerührt wurde, hergestellt. Die Aufschlämmung wurde dann durch eine Filterhilfe unter Saugwirkung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2(X) ml Methanol gewaschen und die Ablaugen mit dem Filtrat vereinigt.

In di? unter Rühren gehaltene Reaktionsmischung wurde bei 5 bis 10^uC Schwefelwasserstoff mit kräftiger Geschwindigkeit 1 Stunde lang eingeblasen. Danach wurde das Eisbad entfernt und weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur (22°C) gerührt. Das Methanol wurde unter Vakuum bei 28° C entfernt und der Rückstand in 900 ml Chloroform aufgeschlämmt, während

2 1 eiskaltes 5%iges H₃PO₄ zugegeben wurden. Der Chlcroformextrakt wurde anschließend mit 800 ml kaltem Wasser gewaschen, durch Na₂SO₄ filtriert und unter verringertem Druck bei 20' C zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in 250 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren 62.4 g (0,38 Mol) K₂CO, zugegeben, worauf die langsame Zugabe von 96.14 g (0,38 Mol) Jod in 2,5 1 CH₂Cl₂ folgte. Die Zugabi dauerte 45 Minuten, und es wurde weitere 30 Minuter bei 22° C gerührt. Zu dieser Aufschlämmung wurder 500 ml Wasser gegeben, und nach 5minutigem kräfti gern Rühren wurde die CH₂CI₂-Schicht abgetrenn und mit zwei 900-ml-Anteilen 5%iger (wässeriger Na₂S₂O, -5H₂O-Lösung gewaschen. Danach wurdt die CH,CI₂-Lösung mit zwei 1-l-Anteilen Wasser gewaschen und die CH₂CI₂-Lösung mit Bleichkohle ge-

ίο kocht und heiß filtriert. Das CH₂CI₂ wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt unc der zurückbleibende Rückstand in einer Lösung von 32 g (0.8 Mol) NaOH, 200 ml Methanol und 200 ml Wasser 1 Stunde lang am Rückfluß verseift. Die kochende Lösung wurde mit Bleichkohle behandelt, heiß filtriert und das Methanol unter verringertem Druck entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit 200 ml Äther extrahiert und der restliche Äther unter einem Vakuum aus der wässerigen Phase cntfernt. Danach wurde die wässerige Lösung gekühlt und mit 40%iger H, PO₄ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit drei 500-ml-Anteilen Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Diese Feststoffe wurden dann in 400 ml siedendes Benzol eingebracht und mit Bleichkohle behandelt, heiß filtriert und 200 ml Petroläther (Kp. 60 bis 68"C) zu dem Fillrat zugegeben. Diese Mischung wurde abermals auf Rückflußtemperatur gebracht und mit Bleichkohle behandelt, heiß filtriert und gekühlt. Es wurden 4.5 g eines kristallinen Materials, F. = 215 bis 217 C, erhalten. Eine zweite Ausbeute von 6,8 g, F. = 209 bis 212' C. wurde aus dem Filtrat erhalten. Analysen des Infrarotspektrums und des kernmagnetischen Resnnanzspektrums zeigten, daß diese Produkte authentischem Material identisch waren.

Beispiel 2

5-Methyl-3-phenyl-4-isothiazolcarbonsäure
A. 1 -Amino-2-carbäthoxy-l -phenyl-1 -buten-3-on

Eine Suspension von 231 g (1,00 Mol) Äthyl-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxylat, F. 43 bis 45 C (hergestellt durch die Arbeitsweise von Doyle und Nay ler. USA.-Patentschrift 2 996 501), 125 g Raney-Nickel und 2000 ml Methylalkohol wird in einem unter Rühren gehaltenen Autoklav bei einem überdruck von etwa 14.1 bis 21,1 kg/cm² hydriert, wobei die theoretische WasserstofTaufnahme in 6.5 Sfunden aufgezeichnet wurde. Die Mischung wird filtriert, unter einem Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Toluol kristallisiert, wobei das Produkt. F. = 67 bis 77°C, erhalten wurde.

B. 5-Mcthyl-3-phenyl-4-isothiazolcarbonsäurc

Zu 2,33 g (0,01 Mol) l-Amino-2-carbäthoxy-l-phenyl-l-buten-3-on in 50 ml Benzol wurden unter Rühren 2 g (0,01 Mol) PCl₅ gegeben. Nach 3,5 Stunden wurde die gelborange Lösung auf 100 ml Eiswasscr gegossen. Unter Kühlen und kräftigem Rühren wurden kleine Anteile Na₂CO₃ zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht war. Die Benzolschicht wurde mit drei 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen, kurz (10 Minuten) über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zu einem öl eingedampft.

Zu diesem öl wurde eine Lösung von 1 g NaSH · xH₂O in 25 ml Dimethylformamid (DMF) gegeben.

Die Lösung wurde hergestellt, indem man das gemahlene NaSH in das Dimethylformamid mit 2 g Natriumaluminiumsilikat (Molekularsieb) 20 Minuten lang einrührte und filterte. Es wurde eine exotherme Reaktion beobachtet, und die Mischung wurde 15 Minuten lang (T_max = 45"C) gerührt. Die trübe Lösung wurde anschließend in eine gerührte Mischung von 200 ml Eiswasser und 20 ml 40%iger H₃PO₄ gegossen. Die Mischung wurde einmal mit 150 ml Benzol extrahiert und die Benzollösung dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ 10 Minuten lang getrocknet, nitriert und zu einem öl eingedampft.

Danach wurde das öl in 300 ml Benzol gelöst und hierzu unter Rühren 2,53 g (0,01 Mol) ^-Kristalle und anschließend 1,38 g (0,01 Mol) feingemahlenes K₂CO₃ gegeben. Es wurde weitere 20 Minuten lang gerührt und anschließend die Benzollösung dekantiert, einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und zweimal mit 50-ml-Anteilen einer 5%igen Na₂S₂ O₃-Losung und danach mit drei 50-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Benzollösung über Na₂SO₄ kurz getrocknet, filtriert und zu einem öl eingedampft. Eine Probe des Öls wurde durch Gaschromatographie analysiert, und es wurde gefunden, daß es den gewünschten Ester in bedeutender Ausbeute enthält. Dies wurde durch die Infrarotanalyse im Vergleich mit einer Bezugsprobe bewiesen.

Das restliche öl wurde verseift, indem man es in einer Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) NaOH, 20 ml Wasser und 40 ml Methanol 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzte. Das CH₃OH wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt. Es wurden zwei 25-ml-Ätherextrakte genommen und die wässerige Phase unter verringertem Druck bei 20° C von ungelöstem Äther abgestreift. Dann wurde die wässerige Phase gekühlt und mit 40%iger H₃PO₄ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Ein dunkles, teerartiges Ul wurde abgeschieden und die wässerige Phase aus diesem öl dekantiert und gekratzt. Es wurden 120 mg eines mit Wasser gewaschenen und an der Luft getrockneten Materials erhalten, welches im Vergleich zu dem Bezugsmaterial ein identisches Infrarotspektrum besaß. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Benzol—Petroläther erhalten. Die Schmelzpunkte waren 146 bis 148° C bzw. 154 bis 154,5 C. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzanalysen stimmten mit der gewünschten Struktur überein und waren mit der Bezugssäure identisch.

Beispiel 3

3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. Methyl-3-(2-chlorphenyI)-5-methyl-

4-isoxazolcarboxylat

Eine Lösung von 175,0 g (0,684 Mol) 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonylchlorid und 1 1 Methanol wurde 5 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Das überschüssige Methanol wurde bei verringertem Druck entfernt. Das restliche öl kristallisierte und wurde aus 500 ml Methanol umkristallisiert, Ausbeute 135,5 g (78,8%), F. = 58 bis 59⁰C.

B. 1 -Amino-2-carbomethoxy-1 -(2-chlorphenyl)-1 -buten-3-on

Eine Lösung von 25,2 g(0,l Mol) Methyl-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat in 150 ml Methanol wurde durch Erwärmen auf 29" C erhalten. Die Lösung wurde unter Verwendung von 12,5 g handelsüblichem Raney-Nickelkatalysator auf einer Parr-Hydriervorrichtung bei einem Anfangsdruck von

etwa 3,52 kg/cm² 7,5 Stunden lang hydriert, während welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde. Etwas kristallines Material, das sich aus der Hydrierungsmischung bei der Aufbewahrung über Nacht abgeschieden hatte, wurde in

ίο Lösung durch Erwärmen der Mischung gebracht, bevor der Katalysator durch Filtrieren entfernt wurde. Das Methanol wurde aus dem Filtrat unter verringertem Druck entfernt, wobei das rohe Produkt als ein öl erhallen wurde, welches aus Petroläther kristallisiert wurde. Das Produkt wurde einmal aus einer Mischung von Toluol und Petroläther, einmal aus einer Mischung von Petroläther und Benzol und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute 14,6 g (57,5%), F. = 89 bis 9PC.

C. 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

2,53 g (0,01 Mol) 1 - Amino - 2 - carbomethoxyl-(2-chlorphenyl)-l-buten-3-on und 4,2 g (0,02 Mol) Phosphorpentachlorid wurden in 50 ml Benzol vereinigt, und die sich ergebende Lösung wurde 18 Stunden gerührt. Weitere 50 ml Benzol wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasscr ge-

waschen, anschließend mit drei Teilen kalter, verdünnter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann abermals mit Eiswasser. Die Benzoischicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, nitriert und das Lösungsmittel abgetrieben, wobei cm Rück-

3S stand von orangegefärbtem öl erhalten wurde.

Eine Lösung wurde aus 2,86 g (0,03 Mol) Nalriumsulfhydratdihydrat und 40 ml Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 5 g Ca-A!-Silikat (Molekularsieb Type 5A) gegeben und die Mischung

20 Minuten gerührt. Die Molekularsiebe wurden durch Filtrieren entfernt, wobei Kolben un>i Filter mit weiteren 10 ml Dimethylformamid gt: ■·■..< sehen wurden.

Der vorstehend erhaltene Rückstand von ·. range-

gefärbtem öl, gelöst in 10 ml Dimethylfoi mamid. wurde in Anteilen zu der vorstehend herstellten Natriumsulfhydratlösung unter Kühlen in eiWi Eisbad zugegeben. Die Mischung wurde 15 Mir ilen im Eisbad und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur ge-

rührt.

Die Reaktionsmischung wurde in etwa 20!) ml Eis und Wasser mit einem Gehalt an 10 ml 6r i~hlorwasserstoffsäure gegossen. Die saure Mischune wurde mit 150 ml Benzol in zwei Anteilen extrahie;:. Die vereinten Benzolextrakte wurden dreimal mit Wassei gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und auf eir Volumen von etwa 20 ml konzentriert.

Aus 2,53 g (0,0i Mol) Jod und 70 ml Benzo! wurde eine Lösung hergestellt und zu dem vorstehender

Konzentrat gegeben. Sofort darauf wurden 1.38 f (0,01 Mol) feingemahlenes wasserfreies Kaliumcarbo nat zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wurde di( Reaktionsmischung mit Wasser, zweimal mit eine wässerigen Natriumthiosulfatlösung und dann drei

mal mit Wasser extrahiert. Die getrocknete (Natrium sulfat) Benzolphase wurde vom Lösungsmittel unte verringertem Druck befreit, wobei als Rückstand eil dunkles öl erhalten wurde.

Das öl wurde mit 10 ml Methanol und einer Lösung von 0,4 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 3 ml Wasser vereinigt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. 15 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die wässerige Mischung wurde einmal mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 0,35 g eines braunen kristallinen Feststoffs angesäuert. Das Produkt wurde dreimal aus einer Mischung von Benzol und Petroläther bis zu einem konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert; Ausbeute 80 mg, F. = 185 bis 187¹C.

Beispiel 4

3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. 4-Carbamoy!-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol

Eine Lösung von 50 g (0,17 Mol) des Säurechlorids von 3 - (2,6 - Dichlorphenyl) - 5 - methyl - 4 - isoxazolcarbonsäure in 300 ml Tetrahydrofuran wurde zu 300 ml kaltem konz. Ammoniumhydroxid gegeben und die erhaltene Mischung bei etwa 25 C 18 Stunden lang gelagert. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt; der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, in Äthylacetat gelöst, und mit wässerigem Natriumhydroxid gewaschen. Das Äthylacetat wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol -Wasser umkristallisiert; Ausbeute 28,1 g (61%) Kristalle, F. = 166 C.

B. 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazo!

Eine Mischung von 26 g (0.096 Mol) 4-Carbamoyl-3 - (2,6 - dichlorphenyl) - 5 - methylisoxazol. 36 ml (0,26 Mol) Triethylamin und 20C ml Phosphoroxychlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige POCl, und Triäthylamin wurden anschließend unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand in Chloroform gelöst und zu Eis gegeben. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat gegenüber Lackmus basisch gemacht und die Schichten getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert, der aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser umkristallisiert wurde; Ausbeute 19.4 g (80%) Kristalle. F. = 99 bis 100 C.

C l-Amino-2-cyan-l -(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on

Eine Lösung von 5 g (0.019 Mol) 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazoI in 100 ml Äthanol wurde mit etwa 2 g Raney-Nickel und Wasserstoff bei einem überdruck von etwa 3.52 kg/cm² in einer Parr-Vorrichtung geschüttelt. Nachdem ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war, wurde die Hydrierung angehalten, der Katalysator durch Filtrieren mit Diatomeenerde entfernt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einmal aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser und einmal aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert; Ausbeute 126 g Kristalle. F. = 231 bis 232° C.

D. 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das 1 - Amino - 2 - carbomethoxy -1 - (2,6 - dichlorphenyl)-1-buten-3-on, das dort verwendet wurde, durch 1 -Amino-2-cyan-1 -(2,6-dichlorphenyl)-1 -buten-3-on ersetzt, um 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol, F. = 125 bis 126'C. A££'^OH255 (8200), zu erzeugen.

E. 3-<2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-

4-isothiazolcarbonsäure

Eine Mischung von 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol (729,5 mg), 3,3 ml Äthylenglykol, 0,66 ml Wasser und 0,33 g Kaliumhydroxid wurde unter Rückfluß 49 Stunden erhitzt.

Die Mischung wurde auf Eis gegossen (Hg). Durch Ansäuerung mit Chlorwasserstoffsäure wurde ein kristalliner Feststoff erhalten, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde: Ausbeute 670,0 mg (86%), F. = 210 bis 212 C. Die Umkristallisation (Benzol/Petroläther ergab 550 mg, F. = 213,5 bis 2\5" C. /.££'^OH253 (7550).

B e i s ρ i e 1 5

3-(2.6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. 1 -Amino-2-carbamoyl-1 -(2,6-dichlorphenyl)-1-buten-3-on

Eine Lösung von 10,84 g (0,04 Mol) 4-Carbamoyl-3-(2.6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol, das im Beispiel 4 beschrieben wurde, in 200 ml Äthanol wurde mit etwa 4 g Raney-Nickel und Wasserstoff bei einem überdruck von etwa 3,52 kg/cm² in einer Parr-Vorrichtung geschüttelt. Nachdem ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Hydrierung angehalten, der Katalysator durch Filtrieren mit Diatomeenerde und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die Umkristallisation des Rückstands aus einer Mischung von Äthanol und Wasser ergab 7,51 g (69%) Produkt. Eine Probe wurde aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser für die Analyse umkristallisiert,

F. = 226 bis 228 C.

B. 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on durch l-Amino-2-carboamoyl-l-(2,6-dicrilorphenyl)-l-buten-3-on ersetzt, um 4 - Carboamoyl - 3 - (2,6 - dichlorphenyl) - 5 - methylisothiazol zu erzeugen, welches durch Berührung mit Säure zu 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure, F. = 211 bis 212° C, hydrolysiert wurde.

Beispiel 6
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. Äthyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isoxazolcarboxylat

Zu einer kalten (5 bis 1O⁰C) Aufschlämmung von 37,8 g (0,2 Mol) 2,6-Dichlorbenzaldoxim in 200 ml Wasser wurden unter kräftigem Rühren 425 ml (etwa 0,2 Mol) einer Natriumhypochloritlösung tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur bei 5 bis 10° C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe

4202

wurde die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Das Zwischenprodukt 2,6-Dichlorbenzonitriloxid wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Eiswasser sorgfältig gewaschen. Es wurde danach mit 200 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, auf 5" C gekühlt und mit 30 g (0,208 Mol) Äthylpropionylacetat behandelt. Zu der gut gerührten Mischung wurde anschließend tropfenweise eine Lösung von 1,76 g Natriumhydroxid in 40 ml Äthanol zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion statt, und die Temperatur stieg auf 35°C. Die klare Lösung wurde 10 Minuten gerührt und das Lösungsmittel anschließend unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Äther aufgeschlämmt und die Schichten getrennt. Die wässerige Phase wurde mit zwei 150-ml-Anteilen Äther extrahiert und die Ätherextrakte vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels blieb ein kristalliner Feststoff zurück. Dieser wurde mit Petroläther aufgeschlämmt und unter Bildung von 17 g Produkt filtriert. Beim Kühlen ergab das Filtrat 21,5 g des Esters. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther und anschließend aus Petroläther wurden 33,6 g (53,5%) farbloser Prismen, F. = 62 bis 63 C, erhalten. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur völlig überein. Die analytische Probe wurde aus wässerigem Äthanol unter Bildung farbloser Plättchen, F. = 61 bis 62" C. kristallisiert.

B. l-Amino-2-carboäthoxy-l-(2.6-dichlorphenyl)-l-penten-3-on

Eine Lösung von 31.8g (0,1 Mol) Äthyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-äthylisoxazol-4-carboxylat in 200 ml 95%igem Äthanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung 5 Stunden mit einem Raney-Nickel-Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von etwa 3.16 kg cm² geschüttelt.

Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und das Filtral zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat gelöst, filtriert und gekühlt. Die Zugabe von Petroläther bewirkte die Ausfällung eines farblosen Feststoffs. F. = 105 bis 110¹C. Durch Umknstaiiisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther wurden 26.2 g(83%) kristallines Material. F. = 109,5 bis 110.5 C. erhalten. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren bestätigten die Struktur.

C. 3-(2.6-Dichiorphcnyl)-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete 1 -Amino-2-carbomethoxy-1 -(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on durch l-Amino-2-carboäthoxy-1 - (2.6 - dichlorphenyl) -1 - penten - 3 - on ersetzt, um 3 - (2,6 - Dichlorphenyl) - 5 - äthyl - 4 - isothiazolcarbonsäure. F. = 206 bis 208C, zu erhalten.

Beispiel 7

3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-

4-isoihiazolcarbonsäure
A. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-

4-isoxazolcarbonsäure

Zu einer gerührten und gekühlten Aufschlämmung von 52 g (0.3 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzaldoxim in 300 ml Chloroform bei - 10⁰C wurden 24 g(0,33 Mol Chlor in 300 ml Chloroform während 20 Minuten zu gegeben. Anschließend wurde das Kühlbad entfern und weitere 2,5 Stunden gerührt. Das CHCl₃ wurdt bei 20 C unter verringertem Druck entfernt und da! restliche öl in 100 ml Methanol gelöst und wahrem einer Minu'c zu einer gerührten Lösung von 300 m Methanol, 16,2 g (0,3 Mol) Natriummethoxid unc 39g (0,3MoI) Äthylacetat bei -3O⁰C zugegeben

ίο Die exotherme Reaktion wurde mit einem Trockeneis-Acetonbad geregelt, um die Temperatur unterhalt - IOC zu halten. Nach 30 Minuten bei 0 bis -5 C wurde das Bad entfernt und weitere 12 Stunden lanc bei Raumtemperatur (22"C) gerührt. Danach wurde das Methanol unter einem Vakuum bei 22° C entfernt und der ölrückstand mit 300 ml Äther und 300 ml Wasser geschüttelt. Die Älhcrschicht wurde mit drei 100-ml-Antcilen Wasser gewaschen und anschließend zu einem öl eingedampft. Anschließend wurde da?

öl bei Rückflußtemperatur 2 Stunden lang in einer Lösung von 300 ml Methanol, 100 ml H₂O und 24 y Natriumhydroxid verseift. Die methanolischc Lösung wurde zur Entfernung des Methanols kon/entrien und 300 ml Wasser zugegeben. Die wässerige Lösung wurde mit zwei 300-ml-Anteilen Äther extrahier! ur.d danach unter verringertem Druck zur Entfernung des gelösten Äthers eingedampft. Anschließend wurde die Lösung gekühlt und gerührt, während sie mit 40%igei Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Das kristalline Produkt wurde abTiItricrt. mehrmals mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Wasser ergab 52 g, F. = 205 bis 206 C.

b. Methyl-3-(2-Chlor-6-fiuorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat

Zu 51 g (0,2 Mol) 3-(2-Chlor-6-fluorphemlK thyl-4-isoxazolcarbonsäure wurden 100 ml lh'·· chlorid gegeben und die Mischung unter Ie:. :■", Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige S - \-. wurde bei 25 C unter verringertem Druck c! ' 'i und das rohe Säurechlorid in 300 ml Methanol ι--- ■·■' Diese Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluß geh > -^Γι und anschließend zu einem öl unter vcrring·.·. ^j ■ Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in I\. i äther kristallisiert und unter Bildung von F. = 55 bis 56 C, aus Cyclohexan umkristaliil·'■·: 50

C. I-Amino-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-carbomethoxy-1 -buten-3-on

Zu 27 g (0.1 Mol) Methyl-3-(2-chlor-6-fluorphcny;;

S-methyM-isoxazolcarboxylat in 150 ml Metham ■ wurden etwa 5 g handelsüblicher Raney-Nickel-X.at;:- lysator gegeben und die Mischung bei einem Anfanp-überdruck von etwa 3,52 kg/cm² 5,5 Stunden hydriert, zu welchem Zeitpunkt die Parr-Vorrichtung eine Aui-

nähme von 0.1 Mol H₂ zeigte. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert, mit Methanol gewaschen und die vereinten Filtrate wurden zu einem öl unter verringertem Druck bei 20 C konzentriert. Das öi kristallisierte langsam, jedoch wurde auf Grund seines sehr niedrigen Schmelzpunktes kein geeignetes Lösungsmittel für die Umkristallisation gefunden. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

D. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l -(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on durch 1-Amino-2-carbomethoxy-l-(2-chlor-6-fluorphenyl-l-buten-3-on zur Erzeugung von 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure, F. = 199 bis 20TC, ersetzt.

Beispiel 8
3,5-Dimethyl-4-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlor-

phenyJ)-l-buten-3-on durch 2-Amino-3-carbomethoxy-2-penten-4-on (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Isoxazole) zur Erzeugung von 3,5-Dimethyl-4-isothiazolcarbonsäure, F. = 180 bis 200 C (sublimiert) ersetzt.

Beispiel 9

3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort

verwendete PCl₅ durch eine äquivalente Menge SOCl₂

als Halogenierungsmittel ersetzt. Das Produkt,

3 -(2,6 - Dichlorphenyl) - 5 - methyl -4- isothiazolcarbon-

säure, hat einen Schmelzpunkt von 215 bis 217°C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-IsolhiazoI-carbonsäuren der allgemeinen Formel

R-C C-COOH

Il I!

N C-R²