DE1670249A1 - Verfahren zur Herstellung von Isothiazolderivaten - Google Patents

Description

5. Juli 1967 i/8787

Verfahren, zur Herstellung ntom. Isothiasoldorivateint

Die Erfindung betrifft ein neues und überlegenes Verfahren für die Synthese von substituierten Isothiazoleh, insbesondere 3,4-,5-siibstituierten isothiazolen, welche als chemische Zwischenprodukte bei der /weiteren Synthese biologisch aktiver Verbindungen, wie der Isothiazolpenicilline und -cephalosporine, wertvoll sind.

Die nie endende Suche nach neuen und verbesserten, antibakteriellen Mitteln, wie· den synthetischen Penicillinen, hat zur Synthese einer Reihe substituierter Isothiazoleerivate von 6-Aminopenicillansäure (6-APä) geführt. Diese Penicilline sind, als antibakterielle Mittel, Efahrungszusätze bei. Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern, als

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therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschließlich dem Menschen, bei der Behandlung von durch gra diapositive Bale-*" ₌ terien, insbesondere Staphylococcus aureus und andere Penicillinase erzeugende Bakterien verursachten Infektionskrankheiten und manchmal solcher Infektionen, die durch gramm-negätive Bakterien veruraacht wurden, wertvoll.

Die durch die Isothiasolpenicilline gezeigte überlegene Wirksamkeit machte es erförderlich., eine neue und wirksamere IP Synthese für die Herstellung großer Mengen von 3j4-y5"-substituie ten Isothiazolen der Formel

H —r- r— COOH

Nb/Ni²

zu entwickeln, in welcher H und R gleich öder verschieden sind und «jeweils (niederes)Alkyl oder /R₁ bedeuten, wobei /R eine Gruppe der Formel

A-

ist, in welcher A, B und C jeweilß Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluörmethyl, Methylsulfonyl, Nitro, (niederes)-Alkyl öder (niederes)Alkoxy bedeuten.

Einige der Isothiazole, die durch das hier beschriebene Verfahren hergestellt werden, sind Verbindungen, die bereits

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vorher durch Verfahren hergestellt wurden, die niedrige und technisch unerwünschte Ausbeuten ergaben.

In der belgischen Patentschrift 661 5o5 (T.Naito und S. Nakagawa) sind Ausbeuten angegeben, die im allgemeinen gut unterhalb 1o% bei der Synthese dieser Artea von Isothiaaolen la~ gen. Außerdem umfaßten die Verfahren I.e. verschiedene lanere und. mühsame Stufen. Das neue Verfahren gemäß der Erfindung trägt zur Lösung beider Probleme bei, indem höhere Produktausbeuten über eine- direktere und wirksamere Synthese erzeugt werden.

Die Erfindung schafft ein Verfahren für die Herstellung von Isothiazolen der fiormel .

C - COOH

I i

in welcher R und R gleich oder verschieden sind und Jeweils (niederes)Alkyl oder /??- bedeuten, vrobei /R. - eine Gruppe der Formel -

ist, in welcher A, B und C jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Triifiluormethyl. Methylsulfonyl, Mtro, (niederes)-Alkyl oder (niederes^Alkoxy bedeuten; dieses Verfahren umfaßt

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die aufeinanderfolgenden Stufen der

a. Halogenierung; eines Aminoketons der Formel

O Q OO

in welcher E¹ -C-OH⁵, -ON, -C-HH₂, -C-NHR⁵ oder -C-NH⁵R⁴ darstellt,, wobei W und R gleich oder verschieden sind und jeweils (niederes)Alkyl oder/?? bedeuten, bei einer Temperatur von 0-1oo°C mit einem Halo<*enierungsmittel wie PCIc, PCI,, SOGIg, SOBr₂, PBr, und PBr^;

b. Umsetzung des erhaltenen ersten Zwischenprodukts mit einem SulfhydratisierungsDiittel, wie EU3 oder Alkalimetallsulf hydrate, bei einer Temperatur von -2o° bis 1oo°C;

c. Oxydierung des erhaltenen zweiten Zarischenprodukts bei einer Temperatur von 0-100⁰C mit einem milden Oxydationemittel, wie HjJ-Dichlor-^^ö-dicyan-i,^-benzochinon, Sauerstoff, Luft, Halogen in Gegenwart eines Säurespjilmittels, Ig, Br₂» HgO₂₉ Schwefel, FeCl,, Ka₂S₂O₃ oder Chloranil, zur Erzeugung eines Isothiazole der Formel

R-C C-R¹

J und

N C

\ S ^X

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d. iiydrolysierimg dieses Isothia-zols ait einer Säure oder Base sjur Er-aeugung der gewünschten Verbindung der formel

E „ C —— C - GOGH

Die Reaktionsbedingungeß der vorstehenden Stufen (a)-(d) sind nicht kritisch. Die Balosenierungsstufe (a) kann über einen Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 100⁰C durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Das molare Verhältnis der Reaktionsteilnehmer kann in weiten Grenzen variieren, jedoch wird es für eine maximale Ausbeute und Reinheit des Produkts bevorzugt, 1-2 Mol HaIogenierungsmittel je fläol A&inoketon zu verwenden. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen,- wird jedoch vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toliol, Xylol, Dioxan, 'ither, tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan durchgeführt. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden für eine Zeitdauer bis zur Beendigung der Halogenierung gerührt.

Die Sulfhydratißierungsreaktion (b) kann bei einer Temperatur von etwa -2o°C bis etwa 1oo°C durchgeführt werden und wird vorzugsweise bei einer Temperatur von O⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt» Die Reaktion wird in eineo inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ätha-

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nol, Propanol, Isopropanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durch geführt. Bei Verwendung eines Alkalimetallsulfhydrats als SuIfhydratisierungsmittei kann fein pulverisiertes Natrium- Kaliumöder Lithiumsulfhydrat mit dem Reaktionsmedium vorzugsv/eise in einem Verhältnis von 2-5 Hol Sulfhydrat je Mol Ausgengsamino« keton innig gemischt werden. Bei Verwendung von HpS als SuIfhydratisierungsmittel kann das Gas einfach durch das ßeaktionsmedium geblasen werden. Die Sulfhydrstisierungastufe ist ge-

^ wohnlich exotherm und die fieaktionsmischung kann eine kurze ;

Zeit, z.B. 3o Minuten, nach Aufhören der exothermen Reaktion gerührt werden. .

Die Oxydationsstufe (c) kann bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 10O⁰C durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise, etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Boxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, alethylenchlorid oder Tetrachloräthan durchgeführt. Vorzugsweise wird wenigstens 1 Mol Oxydationsmittel W je Mol Ausgangsaminoketon verwendet. Das bevorzugte Oxydationsmitter ist Jod in Kombination mit einem Säurespülmittel, wie KgCO;*, ?yridin öder Triäthylaiain.

Die Hydrolysestufe (d) wird bei einer Temperatur von 0°0 bis 1po°C durchgeführt und vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Äthylenglykol, Propylenglykol oder wäase-

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hiervon, durchgeführt. Bevorzugte Hydrölysierun'gsmittel sind die starken Mineralsäure!! und Alkalimetall— hydroxide * Bei Verwendung einer- Base in der Hydrolysestufe wird das sich ergebende verseifte Produkt durch einfache Ansäuerung in die gewünschte"Säurefora umgewandelt«

Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Aminoketone können durch mehrere bekannte Verfahren, jedoch vorzugsweise durch die nachstehende Methode I hergestellt werden, durch welche hohe Ausbeuten mit minimalen Reinigungssehv/ierigkeiten erzielt werden.

¹^ über Isoxazol (Doyle & Say ler. üS-Ifefcentschrift 2 996 5o1;. J. Chem. Soc, 58J8 (1965))

a* R-CHO + MH₀OH.ETCl + NaOH —* R-Gq-NQH + NaGl ² ' (Ό

HCl

b. R-CH=KOH + CIo —* R-C=HOH

<2> Cl

c. R²-C-CHo-R¹ -f EaOR⁵ + R-C-Cl

O N-OH

(R⁵ « -

oder -

. c —«— c-R¹ + ■ i?aci

K C ■

d. R- C -= C-R*¹ R GZ R²

Raney-Nickel

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II. Über G-	-Ac	H	■-■ (6)	+ R2 -	(5)	"(7)	-y	H2
a. 3R ■	- ΐ		Xt.			S E	^ C -—·■ C ^	/
						-G-Cl	Β-τΓ
b„ ECH
c. R -	C		lyridin
	ti O		\. / \ /
R			V W
d. G	Ύ-ΓΛ-"	I If WtJ π
mg
jyl-ierui
ügX + Ii
A
CH7R1.
- CH2-
Λ

12

.. R, R und R können gleich oder verschieden sein und die

vorstellende Bedeutung haben.

(1) Vogel, "Textbook of Practical.Organic Chemistry" Seite 883

(2) G.A.Perrold et al., J.Am.Chem.Soc. 79, 462 (1957)

(5) A.viuilioo und™R.Puaco, (Jass.GhifQ.Ital. 67, 589 (1937); CA. 32, ^

(4·) G.Stagno D'Alcontres, Gazs. Cbim. Ital. 3o, 4A-1 (195ο)

(5) R.Lukes und J.Kloubek, Collections Czechoslovak Chemical Communications, 25ί 6ο9 (196ο); R.Lukes und J.Kovar, Chemicke Id.sty, 5o, 272 (1356)

(6) Beilstein, 1o, 681; E. I 1ο,"322; E. II 1o, 469; Holzwart, J.Prakt.Chem. (2), 39, 242;

E.Von Meyer, J.Prakt.Ohem. (2), 92, 1?4

' (7) C.Korschun, Ber., 33, 1129 (19o5)

(8) E.Benary, Ber.42, 3912 (19o9); ß.Benary und M.Hosenfeld, Ber., 55, 3417 (1922); B.Senary et al., Ber. 55, 342o, 3426 (1922); Ber., 56, 91o, 913 (1923).

Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R gleich ?*\ mit der· vorstehenden Bedeutung und insbesondere

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Phenyl, Halogenphenyl und Dihalo^enphenyl, R beideutet -CK oder GOoR , wobei R^ die vorstehende Bedeutung hat, R bedeutet (niederes)Alkyl und insbesondere Methyl.

Die JSrfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert.

Beispiel „1

Herstellung von 3-(-2₉6-Dichlorph.enyl)-5-niethyl-4-isothiazal-· carbonsäure . _: ^ . ";. , , .. ·

A. 1 -Amitto-g^carbjomethp^-i -£Ά* 6~<3iohlorpheny 1 )~1 "^ 5~on. - Sine Suspension von 2oog (ο,7 Mol) Methyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-iQethyl-^i—isoxazolcarboxylat (hergestellt durch das Verfahren von Doyle und Nayler, US-Patentschrift 2 996 5o1), 5og handelsüblicher Raney-Hiökel und 11oo ml Methylalkohol wurde bei einen* Druck von etwa 3,52 kg/cm (5o psig) 12 Stunden

hydriert, na<Sli welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Durch Filtrierung und Konzentration rcurde ein rohes, gelbbraunes Material erhalten, welches aus ml Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 119g (59»6%)

eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152-155°C erhalten wurden« Eine analytische Probe wurde aus Toluol umkristallisiert, F - 155-156,5⁰C (G.Stagno d'Alcontres, Gazz. Chim.Ital.

8o, 441 (1950)) .

Analyse für C^₂H₁V₁Cl₂NOz *

ber.: C 5o,o2; H 3,85; B 4,86

gef.: C 5o,12; H 3,86; H 4,78

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- 1ο -

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^Β· 5-(2■₁6~DiciilorT)hen,Yl)~5~meth?/l^}—iso uhiazolcarbonsäure o Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 11og (o,379 Mol) 1~Aminp-2-carbofflethoxy-1-(2,6-dichlorphenyl)-T-buten~3-on in 5oo ml Benzol wurden 16og (o,77 tool) PCI,- auf einmal zugegeben. Es wurde eine heftige Entwicklung von HCl-Gas beobachtet und die Temperatur stieg auf 3o°C. Es wurde weitere 3 Stunden gerührt und danach die Mischung in 2 Liter einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Unter guten Hühren wurden kleine Anteile CO, zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht war. Die Temperatur wurde zwischen 5-1o°C gehalten, indem man gelegentlich Flockeneis zugab. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit einem zweiten 5oo ml-Benzolextrakt der wässerigen Ihase vereinigt. Die vereinigten Extrakte vnirden mit zwei 5oo ml-Anteilen Wasser gewaschen und anschließend 15 Minuten über Na^SO* getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 1oo ml unter verringertem Druck bei 2o°C eingedampft. Diese Benzollösung wurde langsam zu einer vorher erzeugten Lösung von 1oog KaSH. XH2O in 1 Liter Methanol unter Hühren bei 5-10⁰C eingebracht.

Die NaSH-Methanol-Lösung wurde unter Rühren in Methanol während 15 Minuten und anschließende Zugabe von 1oog von Molekularsieben, wobei weitere 30 Minuten gerührt wurde, hergestellt Die Aufschlämmung wurde dann durch eine FiIterhilfe unter Saugwirkung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2oo ml Methanol gewaschen und die Ablaugen mit dem FiItrat vereinigt« In die unter Rühren gehaltene Reaktionsmischung wurde bei \

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5-1o°C Schwefelwasserstoff mit kräftiger Geschwindigkeit 1 Stunde lang eingeblasen. Danach iJurde das Eisbad entfernt und weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur (22⁰C) gerührt. Das Methanolwurde unter einem Vakuum bei 28 C entfernt und der Rückstand in 9oo ml Chloroform aufgeschlämmt, während 2 Liter eiskaltes 5%-iges H* PO^ zugegeben wurden. Der Chloroformextrakt wurde anschließend mit 8oo ml kaltem Wasser gewaschen, durch NagSO^ filtriert und unter verringertem Druck bi|s 2o°C zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 25o ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren 62,4g (o,58 föol) KoCO, zugegeben, worauf die langsame Zugabe von 96,14g (o»3ö Mol) Jod in 2,5 Liter CHgOIg folgte. Die Zugabe dauerte 45 Minuten und es wurde weitere 5o Minuten bei 22°C gerührt. Zu dieser Aufschlämmung wurden 5oo ml Wasser gegeben und nach 5-mi&ütigem kräftigem Rühren wurde die CHoClg^Schicht abgetrennt und mit zwei 9oo ml-Anteilen 5%-i5ßB (wässeriger) Na^Sp⁰^· 5HoO-Lösung gewaschen. Danach wurde die CHgClo-Lösung mit zwei 1-Liter-Anteilen Wasser gewaschen und die CHgClg-Lösung mit Bleichkohle gekocht und heiß filtriert. Das CHpCIg wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und der zurückbleibende Rückstand in einer Lösung von 32g (o,8 Mol) NaOH, 2oo ml Methanol und 2oo ml Wasser 1 Stunde lang am Rückfluß verseift. Die kochende Lösung wurde mit Bleichkohle behandelt, heiss filtriert und das JÄethanol unter verringertem Druck entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit 2oo ml Äther extrahiert und der restliche Ither unter einem Vakuum aus der wässerigen fhase entfernt. Danach wurde die wässerige

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Lösung gekühlt; und mit 4-o%-±ger Η,ΡΟ^ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit drei fooml-Anteilen Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Diese Feststoffe wurdet dann in 4oo ml siedendes Benzol eingebracht und mit Bleichkohle behandelt, heiss filtriert und 2oo ml "Skellysolve B" (Petroläther, Kp 6o-68°C, im wesentlichen η-Hexan) zu dem FiItrat zugegeben. Diese Mischung wurde abermals auf Bückflußtemperatur gebracht und mit Bleichkohle behandelt, heiss filtriert und gekühlt. Es wurden 4,5 g eines kristallinen Materials, F ■ 215-217^QC, erhalten. Eine zweite Ausbeute von 6,8g, F » 2o9-212°C, wurde aus de© Filtrat erhalten. Analysen des Xnfrarotspektrums und des kernmagnetischen Resonanzspektrums zeigten, daß diesesProdukte authentischem Material identisch waren.
Analyse (C₁₁

ber.: C 45,8J; H 2,45; S 11,13
gef.j C 46,44; H 2,48; S 1o,86

Beispiel 2 Herstellung von 5-Methyl-3-Phenyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. 1-Amino-2°carbäthO3cy-1«fpheayl-1-buteni-5-oa. - Eiae Sus* pension von 231g (1,oo Mol) ltnyl-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazol<· carboxylat, F 43-45°G, (hergestellt durch die Arbeitsweise von Doyle und Hayler, US-Patentschrift 2 996 5o1), 125g Raney-Kickel und 2ooo ml Methylalkohol wird in einem unter Rühren getialteneÄ Autoklaven bei einem überdruck von etwa 14,1-21,1 kg/cm (2oo-

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3oo psig) hydriert, wobei die theoretische Wasserstoffaufnähme in 6,5 Stunden aufgezeichnet wurde. Die Mischung v/ird filtriert, unter einem Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Toluol kristallisiert, wobei das Produkt» I?=67-7?^OC, erhalten wurde.

B· Ip-Methyl~3-phenyl-r4-isothiazolcarbonsäure . - Zu 2,33g (o,o1 Mol) 1-Aoiino-2-carbätiioKy~1-phen3^rl-1~buten-3-on in 5o ml Benzol wurden unter Rühren 2g (o,o1 Mol) PGIc gegeben. Nach 3$5 Stunden wurde die gelb-orange Lösung auf 1oo ral Eiswasser gegossenο Unter Kühlen und kräftigem Rühren wurden kleine Anteile NapGOjr zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht war. Die Benzolschicht wurde mit drei 25 ml-Anteilen Wasser gewaschen, kurz (1o Minuten) über NaoSO^ getrocknet* filtriert und unter verringertem Druck su einem Öl eingedampft. .

Zu diesem Öl wurde eine Lösung von 1g NaSH.xHoO in 25 ml Dimethylformamid (DMP) gegeben. Die Lösung wurde hergestellt, indem man das gemahlene NaSH in das Dimethylformamid mit 2g Linde 4A, 1/16 Pellets (Molekularsiebe) 2o Minuten lang einrührte und filterte. Es wurde eine exotherme Reaktion beobachtet und die Mischung wurde 15 Minuten lang ( T"l_e ' » 4-5 C)

max.

gerührt. Die trübe Lösung wurde anschließend in eine gerührte Mischung von 2oo ml Eiswasser und 2o ml 4-o%-iger Η,ΡΟ^ gegossen. Die Mischung wurde einmal mit 15o ml Benzol extrahiert und die Benzollösung dreimal mit 5o ml Wasser gewaschen, über IfauySO^. 1o Minuten lang getrocknet, filtriert und zu einem Ol eingedampft.

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Danach wurde das öl in 3oo ml Benzol gelöst und hierzu unter JRühren 2,53g (o,o1 ⁿiol)l2~Kristalle und anschlieöend ''»38g (o,o1 Mol) fein-gemahlenes KgCO, gegeben. Es wurde weitere 2o äSinuten lang gerührt und anschließend die Benzollösung abdekantiert, einmal mit 5o ml Wasser gewaschen und zweimal mit 5o ml-Anteilen einer 5%-lgen Na^oO,-Lösung und danach mit drei 5o ml-Anteilen Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Benzollösung über Na^SO^ kurz getrocknet, filtriert und zu einem a Ol eingedampft. Eine Probe des Öls wurde durch Dampfphasenchromatographie (VPG) analysiert, und es wurde gefunden,· daß es den gewünschten Ester in bedeutender Ausbeute enthält. Dies

durch ■

wurde die Infrarotanalyse im Vergleich mit einer Bezugsprobe bewiesen..

es Das restliche öl wurde verseift, indem man in einer Lösung

von o,8g (o,o2 ijfol) NaOH, 2o ml Wasser und 4o ml Methanol 1 Stun· de lang auf Rückflußtemperatur erhitzte. Das CEUOH wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt. Es wurden zwei 25 ml-Ätherextrakte genommen und die ^ wässerige Phase unter verringertem Druck bei 2o°C von ungelöstem Äther abgestreift. Dann wurde die wässerige Phase gekühlt und mit 4-0%-iger Η,ΡΟ^ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert* Ein dunkles, teerartiges Öl wurde abgeschieden und die wässerige Phase aus diesem öl dekantiert und gekratzt. Es wurden 12o mg eines mit Wasser gewaschenen und an der Luft getrockneten Materials erhalten, weiches im Vergleich zu dem Bezugsmaterial ein identisches Infrarotspektrum besaß. Eine analytische Probe

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wurde durch Umkristallisation aus Benzol -■ "Skellysolve B" erhalten. Die Schmelzpunkte waren 146-14-8⁰C bzw. 154-154,5°C. Die Infrarot- und kernmsgnetischen Resonanzanalysen stimmten mit der gewünschten Struktur überein und waren mit der Bezugssäure identisch.

Die vorstehend unter B erzeugte Säure wurde zur Herstellung des entsprechenden Penicillins verwendet, wie dies in den Stufen G und D nachstehend gezeigt wird.

8· 5*-Methyl-5-phenylisothiazol-4~carbon7lchlorid. - Eine Mischung von 3,2g (o,o147 KoI) 5-Methyl~3-pbenylisothiazol-4-carbonsäure und 5 ml Thionylchlorid wurde auf einem Wasserbad bei 7o-8o°C 1 Stunde lang erwärmt« Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wobei ein öl erhalten wurde, daß unter einem Vakuum destilliert wurde. Ausbeute 3»2g (95%)^- thiazol-4-carbonylchlorid,'Kp 122-125°C bei o,6 mm Hg.

177o, 149o, 145o, 14oo, 136o, 123o, 11o5

D. NatriuB-6-(5-raethyl-3-phenylisothiazol-4-carboxamid)-penicillanat. - Eine Lösung von 3»2g (o,o136 Mol) 5-^ethyl-3-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 2 Miouten zu einer rasch gerührten Lösung von 3g (o,o138 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 3^!*og (o,o3 üol) Triethylamin in 5o ml Mathylenchlorid bei 5-1o°C gegeben. Die Reaktionsmischiing wurde 1 Stunde bei 15°C gerührt und mit drei 5oml-Anteilen Wasser extrahiert. Die vereinten Wasserextrakte wurden mit zwei 5oml-Anteilen Äther gewaschen ,

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mit 1oo ml Athylacetat beschichtet und mit 1o9ö-iger Chlorwasserstoff säure auf einen pH-^ert von 2 eingeregelt. Die Äthylacetatschieht wurde abgetrennt und die Wasserschicht abermale mit zwei 1oo ml-Antellen Äthylacetat extrahiert.

Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit 5o ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert (weitere 5oml Äthylacetat wurden zum taschen des Kolbens und des Filters verwendet) und mit 4 ml einer 39%-i2:en Lösung von Hatrium-2-äthyl-„hexanoat in Methylisobutylketon behandelt. Die klare Lösung wurde zu einem Volumen von etwa 2oo ml eingedampft und die abgetrennten leinen Nadeln aus Natrium-6-(5-methyl-3-phen#.iso-· t.liazol-4-carboxamid)-penicillanat (Ausbeute A) durch Filtrieren gesammelt. Eine zweite Ausbeute (Ausbeute B) v.urde aus dem Filtrat durch Zugabe von Brockenäther erhalten. Ausbeute:

A, 1,97g (33%); B, o,38g (6%); F: A, 184-19o°C (Zersetzung);

B, 18o-19o°C (Zersetzung). /I^ 266,5 mu (6 112oo),y j^g° 1?8o, 1665, 1615, 154o, 141o, 133o cm"¹.

Analyse (C^qH₁qN,O^SgNa . HgO):

ber.: C 49,88; H 4,11; N 9,19

gef.: C 5o,31, 49,69; H 4,91, 4,61 j N 9_to2, 9,23. ^:

Diese Verbindung zeigte in vitro hemmende Mindestkonzentrationen von 0,4· - o,8 mcg/ml gegenüber Staphylococcus aureea '-■ Smith und von o,8 mcg/ml gegen benzylpenicillin-beständige Staphylococcus aureus BX-1633-2 und bei Mäusen zeigte sie bei intramuskulärer Injektion gegen S.aureus BX-1633-2 einen Wert CD- von etwa 1,56 mg/kg. Diese Verbindung war auch in wässeri-

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^rger Säure sehr stabil und hatte eine Halbwertszeit von 4- Stunden bei einem pH-Wert von 2,o.

Beispiel 3

Herstellung von 3~(2-Ghlorphenyi)—5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure. _{ί m} . , _{u iif <} -

A. Meth,y 1-3-C2~chlorphenyl)-5-methyl-4—isoxazolcarboxvlat>Eine Lösung von 1?5,og (o,684- Mol) 3-(o-Chlorphenyl)-5-raethyl-4-isoxazolcarbonylchlorid und 1 Liter Methanol wurde 5 Stunden unter Rücfcflußbedingungen gehalten. Das überschüssige Methanol wurde bei verringertem Druck entfernt. Das restliche Öl kristallisierte und wurde aus 5oo ml Methanol umkristallisiert, Ausbeute 135,5g (78,8%), P » 58-59⁰C).

Analyse -(Q^H_{1 Q}01HQ,->;

ber,i G 57»37; H ^,oo; H 5,57; Cl 14,o9 gef.i C 57,26, 57,23? H 4,08, 4,11; N 5,31,

B. 1~Amino--2-carboiaethoxy-1-»C2»chlorphen.yl)-1-buten-3-ono-Eine Lösung von 25,2g (o,1 Mol) Methyl-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-isocazolcarboxylat in 15o ml Methanol wurde durch Erwärmen auf 29°C erhalten. Die Lösung wurde unter Verwendung von 12,5g handelsüblichem Raney-Nicke!katalysator auf einem Paar-Hydrierungsmittel bei einem Anfangsdruck von etwa 3,52 kg/cm (5o peig) 7,5 Stunden lang hydriert, während welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde. Etwas kristallines Material, das sich aus der Hydrierungsmisehung bei der Aufbewahrung über Nacht abgeschieden hatte, wurde in die Lösung

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durch Erwärmen der Mischung eingebracht, bevor der Katalysator durch Filtrierung entfernt wmrde. Das Methanol wurde aus dem Filtrat unter verringerte/n Druck entfernt, wobei das rohe Produkt als ein öl erhalten wurde, welches aus "Skellysolve B" kristallisiert wurde. Das Produkt wurde einmal aus einer Mischung von Toluol und "Skellysolve B", einmal aus einer Mischung von "Skellysolve B^rt und Benaol und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute 14,6g (57,5%), S » 89-91^&C. Analyse (C

ber.: β 56,81 j H 4,77ϊ Η 5,52
gef.: C 57,19i H 4,77; R 5,31

C. 5"(2-»ChlorpheaYl)~5"-methyl~4-»lsothiagolcarbon8äure. 2,53g (o,o1)Mol 1-Amino-2-carbomethoxy-1-(2-chlorphenyl)-1-buten-3-on und 4»2g (o,o2 Mol) !Phosphorpentachlorid wurden in 5o ml Benzol vereinigt und die sich ergebende Lösung wurde 18 Stunden gerührt. Weitere 5o ml Benzol wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser gewaschen, anschließend mit drei Teilen kalter, verdünnter, wässeriger NatriumbicarbonatlÖBung und dann abermals mit Eiswasserö Die Bensolschicht wurde über wasserfestem Na₂SO^ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgestreift, wobei ein Rückstand von orange gefärbtem Ol erhalten wurde.

Sine Lösung wurde nuß 2,86g (o,o3 Mol) Natriumeulfhydrat-

dihydrat und 4o ml Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser Lögegeben

sung wurden 5g Molekularsiebe Nr. 5A und die Mischung 2o Minuten gerührt. Die Molekularsiebe wurden durch Filtrieren ent*

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fernt, wobei Kolben und Filter mit veiteren 1o ml Dimethylformamid gewaschen wurden.

Der vorstehend erhaltene Rückstand von orange gefärbtem öl, gelöst in 1o ml Dimethylformamid, wurde in Anteilen zu der vorstehend hergestellten Natriumsulfhydratlösung unter Kuhlen in einem Eisbad zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten im EiS-bad und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischuns wurde in etwa 2oo ml Eis und Wasser mit einem Gehalt an 1o ml Gn-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die saure Mischung wurde mit 15o ml Benzol in zwei Anteilen extrahiert. Die vereinten Benzolextrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und auf ein Volumen von etwa 2o ml konzentriert.

Aus 2,53g (o,o1 Mol) Jod und 7o ml Benzol wurde eine Lösung hergestellt und zu dem vorstehenden Konzentrat gegeben. Sofort darauf wurden 1,58g (o,o1 Mol) fein-gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat zu-egeben. Nach 1-stündigem. Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, zweimal mit einer wasserigen Natriumthiosulfatlösung und dann dreimal mit Wasser extrahiert. Die getrocknete (Natriumsulfat) Bensolphase wurde von Lösungsmittel bei verringertem Druck befreit, wobei als Rückstand ein dunkles ül erhalten wurde.

Das Öl wurde mit 1o al Methanol und einer Lösung von o,4g (o,o1 Mol) Natriumhydroxyd In 5 al taaeer vereinigt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhittt. Das Me· thanol wurde unter verringertea Druck abdestilliert. 15 al Was-

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ser wurden zu dem Rückstand, gegeben. Die \7ässer:Lge Mischung wurde einmal mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 6n-0hlorwassersto.fi säure unter Bildung von ο,35g eines braunen kristallinen Feststoffe angesäuert. Das Produkt wurde dmmal aus einen Mischung von Benzol und "Skellysolve B" zu einem konstanten Schmelzpunkt uakristallisiert; Ausbeute 80 mg .F- 185~18?°C*
Analyse (C₁₁H₈CiNO₂S):

£ ber.: C 52,o?; H 3,18; S 12,64; H 5,52 gef.: C 52,24; H 3,36; S 12,82; H 5,46

Beispiel 4

Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-fliethyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. 4-Caramoyl-3-(2..6-aichlorphenyl)-5-methyliBoxazol, Eine Lösung von 5og (o,17 Mol) des Säurechlorids von 3-(2,6·«- Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure in 3oo ml Tetrahydrofuran wurde zu 3oo ml kaltem konz. Ammoniumhydroxyd gege- ^ ben und die erhaltene Mischung bei etwa 25°C 18 Stunden lang gelagert. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt; der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, in Äthylacetat gelöst, und mit wässerigem Natriumhydroxyd gewaschen. Das Äthylacetat wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, Ausbeute 28,1g (61%) Kristalle, F - 166⁰C.

BAD ORIGINAL 209810/1741

Analyse ( C^HgNpOgGIg):

ber.r C 48,75; H 2,971 S^- 1o,33

gef.: 0 48,85; H 3₅o7; N 1o,15

^B· 4-.Q%an-57(2.6-aichlorphenyl)--$-iaetl#isoxagol » - Bine Mischung von 26g (0,09s Mol) 4~Carbamoyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5~methylisoxazol, 36 ml (o,26 Mol) Triethylamin und 2oo ml Phosphoroxychlorid vmrde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten« Dae überschüssige ΡΟΟΙχ und Triethylamin wurden anschließend unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand in Chloroform gelöst und zu Eis gegeben. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat gegenüber Lackmus basisch gemacht und die Schichten getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Feststoff konsentriert, der aus einer Mischung von 2-Eropanol und Wasser umkristallisiert wurde j Ausbeute 19»4g (80%) Kristalle, P - 99-100⁰O.
Analyse (O^^HgNgOCLg)^:

ber*: C 52,19; H 2*19; N 1i,o?
gef.: C 52,o3; H 2,54; N 1o,81

0. Λ -Amino-2-cyan-i-C2τ6-άΐchlorphenyl)-»1 -buten-5-on« Eine Lösung von 5g (o,o19 Mol) 4-Qyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisocazol in I00 ml Äthanol wurde mit etwa 2g Raney-Nickel und Wasserstoff bei einem Überdruck von etwa 3*52 kg/cm (5o psig) in einer Earr-Vorrichtung geschüttelt. Nachdem ein Iqui-

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- -22 -

valent Wassoicstof£ absorbiert worden ist, wurde die Hydrierung angehalten, dor Katalysator durch. 3?ί !trieben mit-Diatomeenerae entfernt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck: entfernt. Der Hackstand vvurcLo eingmal aus einer Mischung von 2~Propanol und Wasser und einmal aus einer Mischung von Äthylacetat und "Sfceilysolve B" umkristallisaiert, Ausbeute 2_s26g Kristalle. F « 231-232°C.
Analyse (C₁₁HgN₂OOl₂):

ber.: C 51,79; H 3,16; N 1o,98 gef.: 0 51,57; H 3,19; N 1o,85

D. 4-C7an-3-C2,6->dichlorpb.enyl)^5~methylisothiazol. -Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das 1~Amino-2-carbomethoxy-1~(2,6~dichlorphenyl)-1-buten-3~on, das dort verwendet wurde, durch 1-Amino-2-cyan-1-(2,6-ctielilorphenyl)-1-buten-3-on ersetzt, -um 4-Cyan-3-(2,6-diclilorphenyl)~5-methylisotliia2iol_t F - 125-126^ο0,λ⁰2^Η5^ΟΗ 255 (ζ 82οο), au erzeugen.

max
Analyse )

ber.: C 49,o9; H 2,25; Cl 26,35; N 1o,4i; S 11,91 gef.: C 49,065 H 2,31; Cl 25,99; K io,31; S -12,00

E. 3~(2.6«»Pichlorphenyl)~5»iaethyl"4-i8othiazolcarbonsäure. -Eine Mischung von 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-niethylisothiazol (729,5 «ag), 3»3 ml Äthylenglykol, 0,66 ml Wasser und o,33g Kaliumhydroxyd wurde unter Riiekfluß 49 Stunden erhitzt.

Die Mischung wurde auf Eis gegossen (11g). Durch Ansäuerung mit Chlorwasserstoffsäure wurde ein kristalliner Feststoff er-

BAU Oftcä^'iAv.

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halten,, der rait Wasser gewaschen u&d getrocknet wurde: Ausbeute 67o,o mg (86%), F = 21o~212°C. Die ümkristallisation (Ben-

zo l/"Ske lly solve B") ergab 55o mg, 3? = 213,5-215 C.

253 ( 755o).

Analyse (C₁₁Hr₇Gl₂KO₂S):

ber.: C 4-5,85; H 2,45; Cl 24,61} N 4,86; S 11,13 gef.: C 46,1o; H 2,57; Cl 24,56; ΪΪ 4,76.

Beispiel 5

HerstelloBg von 5-(2,6-Dichlorphenyl)~5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure ·

A. 1-Amino~2-carbamoyl~1-(2^6~dichlorT3henyl)~1-»buten~3~on«- Eine Lösung von 1o,84g (o,o4 Mol) 4-Carbamoyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol, das in Beispiel 4 beschrieben wurde, in 2oo ml Äthanol wurde mit etwa 4g Raney-Nickel und Wasser-

2 stoff bei einem überdruck von etwa 3?52 kg/cm (5o psig) in einer Parr-Vorrichtung geschüttelt. Hachdem ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Hydrierung angehalten, der Katalysator durch Filtrieren mit Biatomeenerde und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die ümkristallisation des Rückstands aus einer Mischung von Äthanol und Wasser ergab 7»51g (69%) Produkt. Eine Probe wurde aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser für die Analyse umkristallisiert, P » 226-228°C.
Analyse (C₁₁H₁₀N₂O₂Cl₂):
ber.: C 48,37; H 3»69; S 1o,26

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gef. : C 48,4o; H 3,88; H 1o-,26
B. 3-(2-e-DJchlorphonyl)-5~t

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete 1-Amino-2~carboinetiioxy-1--(2,6-'Clichlorplienyl)-1~buten-3~on durch 1-Amino-2-carboamoj''l~1--(2,6-dichlorphenyl)-'1-buten~3-on ersetzt, um 4-Carboaaioyl~3~(2,6-dichlorpiienyi)-5-ffiethylisothia2ol au erzeugen, welches durch Berührung mit Säure zu 3-(2,6-Dichlor~ phenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure, F *» 211-212⁰C, hydro·* lysiert wurde.

Beispiel 6

Herstellung von 3-(2,6~Dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isothia2olcar-· bonsäure -

A. Äthyl»5~(2,6-dichlorphenyl)-5~g*tb,yl->4-iso3cazolcarboxylat Zu einer kalten (5-1o°C) Aufschlämmung von 37,8g (o,2 Mol) 2,6-Dichlorbenzaldoxim in 2oo ml Wasser wurden unter kräftigem Rühren 425 ml (etwa o,2 Mol) einer Natrxunahypochloritlosung tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur bei 5-1o°C gehalten wurde. Nach Beendigung"der Zugabe wurde die Mischung o,5 Stunden gerührt. Das Zwischenprodukt 2,6-Dichlorbenzonitriloxyd wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Eis-A'asser sorgfältig gewaschen. Es wurde danach mit 2oo ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, auf $°C gekühlt und mit 3og (o,2o8 Mol) Äthylpropionylacetat behandelt. Zu der s?ut gerührten Mischung wurde anschließend tropfenweise eine Lösung von 1,76g Natriumhydroxyd in 4o ml Äthanol zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion

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statt und die Temperatur stieg auf 35°C. Die klare Lösung wurde 1o Minuten gerührt und das Lösungsmittel anschließend unter einem Vakuum entfernt. lter ölige Rückstand vrurde mit 2oo ml V/asser und 2oo ml Zither aufgescnlämit und die Schichten getrennt* Die wässerige Phase wurde mit zwei 15oml-Anteilen Äther extrahiert und die &therextrakte vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beira Eindampfen des Lösungsmittels ble^Lb ein kristalliner Feststoff zurück. Dieser vrarde mit "Skellysolve B" auf ge schlämmt und untex' Bildung von 17g Produkt filtriert. Beim Kühlen ergab das Filtrat 21,5g des Esters. Durch Umkristal* lisation aus einer Mischung von Äther und "Skellysolve" B und anechlieSend aus "Skellysolve B" wurden 33,6g (53,5%) farbloser Prismen, P » 62-63⁰C,erhalten. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zuajeordenten Struktur

völlig überein. Die analytische Probe wurde aus wässerigem '■ Äthanol unter Bildung farbloser Plättchen, F « 61-62⁰C, kristallisiert.
Analyse (C^H^ClgNO,):

ber.: 0 53,52; H 4,17
gef.: C 53,34; H 4,β4

B. 1 ~Amino-2-carboätho3cy-1 - ( 2«6-dicb.lorphenyl)-1-penten-3-on. - Eine Lösung von 31,8g (o,1 HoX)Äthyl-3-(2,6dichlopphenyl)-5-äthylisosazol-4-carboxylat in 2oo ml 95%-igem Äthanol wurde in einer Parr-Bydrlervorrichtung 5 Stunden mit einen Raney-Nickel-Katalysator unter einer Wasserstoffatmoephäre .

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bei einem Anfangsdruck von otv/ä 5/16 kg/era" (45 psig) geschüttelt. Der .Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatomeen™ erde entfernt und das Filtrat sur Trockane Gingedampft-. 'Oar Rückstand wurde in heisses -ithylacetat gelöst, filtriert und gekühlt. Die Zugabe von "SlCeIIySOlFe B'^: bev/irkts die Ausfällung eines farblosen Feststoffs, 2? « 1o5~11o^GC. Durch ümkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und "Skellysolve B^!l wurden 26,2g (83%) kristallines Material, F « 1o9,5~11o,5°C₅ erhalten. Die Infrarot-' und kernmagnetisehen Resonanzspektron bestätigten die Struktur.
Analyse (C

ber.: C 53,^-9; H 4,79
gef.: C 53,25; H 4,91

C. 5-C2.,6~Dichlorphenyl)-5~äthyl~4--i3othiazolcarbonsäure .-Bei der Arbeitsweise von Beispiel Λ wurde das dort verwendete 1-Amino-2-carboinethoxy-1-(2,6--dichlorphenyl)-1-buten-3-on durch 1-Amino-2-carboäth5Sxy-1-(2_>6-dichlorphenyl)-1-penten-3-on ersetzt , um 3-(2.¹,6~Dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäu~ re, 1 » 206-208⁰C₁ zu erhalten.

Beispiel 7

Herstellung von 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-niethyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. 3-»(2~Chlor~6-fluorphenyl)»5-methyl-4-i8oxazolcarbon·- säure. - Zu einer gerührten und gekühlten Aufschlämmung von 52g (o,3 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzaldoxim in 3oo ml Chloroform

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bei ~1o°C wurden 24-g (o,53 KoI) Chlor in 3oo ial Chloroform während 2o Minuten zubegeben. Anschließend v/urde das Kühlbad entfernt und weitere 2,5 Stunden gerülirt. Das CHCl, wurde bei 2o°C unter verringertem Druck entfernt und das restliche Öl in 1oo ml Methanol gelöst und während 1 Minute zu einer gerührten Lösung von 5oo ml Methanol, 16.2g (o,3 Mol) ETatriummethoxyd und 39g (o,3 Mol) iithylacetaöetat bei -5o°C zugegeben. Die exotherme Reaktion wurde mit einem Trockenels-Acetonbad geregelt, um die Temperatur unterhalb -1o°C zu halten. Mach 3o Minuten bei 0^wC bis -5⁰C wurde das Bad entfernt und weitere 12 Stunden lang bei Raumtemperatur (22⁰G) gerührt. Danach wurde das Methanol unter einem Vakuum bei 22⁰C entfernt und der ölrückstand mit 3oo _mi Äther und 3oo ml Wasser geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit drei 1oo ml-Anteilen Wasser gewaschen und anschließend zu einem Öl eingedampft. Anschließend wurde das öl bei Rückflußtemperatur 2 Stunden lang in einer Lösung von 3oo ml Methanol, 1oo al HpO und 24-g Natriumhydroxyd verseift. Diemetbanolische Lösung wurde sur Entfernung des Methanols konzentriert und 3oo ml Wasser zugegeben« Die wässerige Lösung wurde mit zwei 3oo ml-Anteilen Äther extrahiert und danach unter verringertem Druck zur Entfernung des gelösten Äthers eingedampft. Anschließend wurde die Lösung gekühlt und gerührt, während sie mit 4-o%-iger Hiosphorsäure auf einen pH-ftert von 2 angesäuert wurde. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet· Eine Umkristallisation aus einer i&schung von Methanol

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und lasser ergab 52g, 3? = 2o5~So6°G. Analyse (G^Ai_nGlMO-,): . ■ '

ber. : O 51,8; H 2,76;" N 5,'.^!·9
gef₄: C 51,9; H-- 2,75; K 5,67

B.
carboxylab. ~ Zu. 51g (o₅2 BoI) 3-(2-Chlor-6-£luorphenyl)-5 -^—is oxa s ο !carbonsäure vmröea loö ml Thionylchlorid g

geben und die Mischung unter leichtes Rückfluß 4- Stunden ei*r hitzt. Das überschüssige SOCIp wurd© bei 25 C unter verringertem Druck entferiat und das rohe Säurechlox'id in 3oo ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde drei Stunden am Rückflu0^ehalten und anschließend su einem Öl unter verringerteia Druck konzen~ triert. Der Rückstand wurde in "Skellysolve B" kristallisiert und unter Bildung von 57S₅ ί¹ ~ 55-56°G, aus C^clohexan um~ krlstallisiert
Analyse (C₁₂H₉₅

ber.: C 53,33', " H '3,3^i H 5,19

gef.: C 53,69; H 3Λ5; H 4,96

C. i-

buten~3~ono - Zu 27g (a,1 Mol) Methyl~3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-ni9thyl-^—isoxasolcarboxylat in 15o ml Methanol wurdjäen etwa 5g handelsüblicher Raney-Iiicke!-Katalysator gegeben und

die Mischung bei einem Anfangsüberdruck von etwa 3,52 kg/cm C5o psig) 5,5 Stunden hydriert, au welchem Zeitpunkt die Barr-Vorrichtung eine Aufnahme von o,1 Mol H2 zeigte. Der Katalysa-

BADOBiGSNAt 2 09810/1741 .

•tor wurde anschließend ab filtriert., mit Methanol gexvaschen und die vereinten Filtrate wurden an. einem Öl unter verringertem Dr-ucK bei 2o°C konzentriert«, "Das Öl kristallisierte langsam, ijeaocli Bürde aufgrünet seines sehr niedrigen Schmelzpunktes ,kein geeignetes Lösungsmittel für die TJislceistallisation gefunden» Das Produkte wurde "wie es ist" für die nächste Stufe verwendet.

D. g-(2~Chlor~6~fluo^

säure _o ~ Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 -wurde das dort verwendete 1-A.mlno~2-carbQmethoxy~'i-(2,6-dichlorphenyl)-"1-buten-5-on durch 1-Amino-2~carbGiaethox^.--1-(2«chlor~6-fluorphenyl)-'ibuten-3-οϊΐ zur Erzeugung von 3~(2-Chlor~6-fluorphenyl)-5-fliethyl-4-isothiazolcarboüsäure, F - 199~2oi°C_t ersetzt. Analyse (C^^

ber.; C 48,53i H 2,59; S 1,76

Sef.: O 49,3o; 48,96; H 2,89, 2,?t; S 11,8o, .11,88.

' Die vorstehend unter (D) hergestellte"Säure wurde zur Herstellung des entsprechenden Penicillins verwendet, wie es in der nachstehenden Stufe (M) geneigt ist»

B, Hatrium"6-/5~(2~chlor--6-fluorphenyl )-*5-methy 1^4~iso~ thiazolrcarboxamid7penleillanat-Monohydrat. - Zu 6,3g: (p,o25 Mol) 3-(2-Chlor~6-fluorphenyl)-5-niethyl~ⁱ)—isothiazplcarbonsäure wurden 3o ml Thionylchlorid gegeben und diö Mischung am Hücfcfluß 1,5 Stunden auf dem Vilasserbad erhitzt. Das überschüssige SOCIg wurde dann bei 2o°G unter verringertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in 5o ml Aceton gelost und auf einaal au einer kräftig gerührten Lösung von 5i^fe (o,o25 Mol)

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6-Aminopenieillansäure, 8,4g (o,1 Mol) NaHCO-, in 1oo ml Wasser und 5o ßil Aceton bei 5°C gegeben» Nach 1o Minuten wurde das .Eisbad entfernt und weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Aceton wurde danach unter verringertem Drück bei 2o°C entfernt. 5© ml Wasser wurden zugegeben_t die Lösung mit zwei 1oo ml-Anteilen Äther extrahiert und die Ätherextrakte verworfen (discarded). Die wässerige Biase wurde anschließend mit 75 ml Methylisobutylketon (MIBK) beschichtet, gerührt und gekühlt, während sie mit 4o%-iger H JPO^ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Der Methylisobutylketonextrakt wurde ssweiinal mit 5o ml-Anteilen Wasser und zweimal mit 75 ml-Anteilen einer gesättigten NagSO^- Lösung gewaschen. Die Msthylisobutylketonlösung wurde durch wasserfreies NapSQ^ filtriert, der KapSOL-Kuchen mit 5o nil Methyl!sobutyIketon gewaschen und die Filtrate vereint. Die Methylisobutylketonlpsung wurde mit 8 ml Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol (konzentration 3^· ml » ο,Ί Mol) behandelt. Durch Krataen wurde die Kristallisation eingeleitet und3ο Minuten später das Produkt abfiltriert, mit drei 1oo ml-Anteilen Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet« iiach 24-stündigem Trocknen!.

unter einem Vakuum über IpOe wurden 8,5g schneeweiße Kristalle j mit einem Zersetzungspunkt von 175-176°C erhalten. . j

Analyse (ύ

ber.: C 46,3^; H 3,27i N 8,54
gef.: 0 46,25; H 3,44? K 8,2©

(korrigiert für 2,67% HgO bestimmt durch die Karl-Fischer-Methode).

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^$^"Di■Bethyl^^^»4'»-isp17I^laiso_ιlc_ιarboQSβ.uΓe.

Bei der Arbeitsweise von Eeispiel 1 wurde das dort verwen dete 1Wmino~2~carbo!aetho2qr~1'"(2_iS"dichlorphei)yl)--'l-bu"fcen--3*"On durch. 2-Äniino-5-carboinetliax5^r~2-peß.i;en~ⁱ!-~on (hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Isoxazole) ssur .Erzeugung von 5,5-Mmethyl~4-isot!iiazolcarbonsäure, Έ «. Ί8ο-2οο°0 (sublimiert) ersetzt«

Beispiel $

Herstellung von 5~(2,6-DichlQr"4-»methylphenyl)-5'"meth,Yl-»4~ispthia20lcarbonsäure ■ ■" ■

Bei der Arbeitsweise von Beispiel Λ wurde das dort verwendete 1-Afaino~2~ca3?bometh.oxy~']-(2,6-äichlorph.enyl)-1-buten--3-on durch i-Äraijao^-carboraethoxy-i-CS/e-dlclilor-^-Qiethylph.enyl 1-buten-5~oa (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxazole) zur .Erzeugung von ■$~C2,6-MGhlor-4-iaethylt>henyl)-5-methyl-A—isothiazolcarbonsäure ersetat.

Beispiel 1o

Herstellung von 5~Methyl-5-(2_t476-trichlorphenyl)-ⁱ}—isothia3Olcarbonsäure -

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 vmrde das dort verwendete 1-Amino-2-carboniethoxy~^>i-(2_i6-dichlorphenyl)-t-buten-5-on durch 1-Amino~2-carbometb.oxy-1-(2,4i6-*richlorphönyl)-1-buten-5-on (hergestellt durch. Reduktion seines entsprechenden Isoxa-

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zols) zur Erzeugung von "5-Möthyl«5-"(??,^/!- isothiaaolcarbonsaure ersetzt.

Herstellung von J-(2-Chlor-6-fluor-^-methoxyphenyl)-5~raethyl~

4- i s ot hi a ζ öle a rbgflg^ujge^ ..^^^^ _.„ _„._ _ _.^~ -

- Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete ^/l-Amino-2-carboniethoxy-1"(2,6-"dicblorphenyl)~1~buten-3-on durch i-Amino^-carbomethoxy-i-CS-ehlor-e-iluor-^i—methoxyph.e~ nyl)-1-buten-3"On (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxazols) aur Erzeugung von 3-(2-Chlor-6"-fluor-4-·

-A—isothiaaolcarbonsäure ersetst.

Beispiel 12

Herstellung von $-Methyl-3-(^~trifXuormethylphenyl)-4~isothia-zolcarboneäure ,_«___ „ _^_

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete 1-Ainino~2-carboöiethoxy-1-(2,6-dich.lorphenyl)-1~buten~3~on durch 1-Amino~2~carbomethoxy-1-(4— trifluormethylphenyl)-1-buten-3-on (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxazols) zur Herstellung von 5-.v!ethyl-3-(4-~trifluormethylphenyl)~4~isothiazolearbonsäure ersetzt.

Beispiel 13

Herstellung von 5-/2,6-Di(trifluormethyI)phenyl7~5-nethy1-4-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete 1-Amino-2-carbomethoxy-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-buten-3-on

BAD ORfGiNAL

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durch 1~Aniino-2-carboiaethoxy-1-_!/2,6»cii(trif!normethyl)phenyl7r 1-buten~3~on (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxaaols) zur Herstellung von 3~/2„6-Bi(tri£luormethyl)-phenyl7-5~raethyl-4~isothiasolcarbonsäure ersetzt♦

Herstellung von 3~(4~Methoxyphenyl>5~möthyl-4—isothiazolcarbonsäiire ______«__^_«__»__«>^»__«^«__»——_«-»—^~.

Bender Arbeitsweise von BeispM. Λ wurde daß dort verwendete ^/?-Amino-2~carbometh.oxy--i-(2_i6-dichlo3?phenyl)-1-buten*3-on durch 1~Amino-2-carbomethoxy-1~(^-methoxyphenyl)-1-buten-3-on (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxazole) zur Erzeugung von 3-(ⁱi--tJiöthoxyphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure ersetzt.

Beispiel 15

Herstellung von 5-&ethyl~3-(3~nitrophenyl)~4—ieothiazolcarbon säure · _m ,·,.,," '

Bei der Arbeitsweise von Beispiel Λ wurde das dort verwendete 1-Amino-2-carbomethoxy-1-(2,6-diehlorphenyl)-1-buten~3-on durch 1~Amino-2-cyan-1-(3-nitrophenyl)-1-buten-3-on (hergestellt durch die C-Acylierung von 3*Imino-3-(5~nitrophenyl)propionitril gemäß der Arbeitsweise von E.Benary et al., Berichte 56, 91o (1923)) zur Herstellung von 5-Methyl-3-(3~nitrophenyl)-4-isothiazolcarbonsäure ersetzt.

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Herstellung von 3~(2,S-Diclilorphenyl)-5~inethyl-'i-~isothiazol·-

carbonsäure^ ■ __ _ _^,^_ „'. ........

Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete PCIc durch eine äquivalente Menge SOCL^ als Halogenierungsmittel ersetzt. Das Produkt, 5-(256)i isothiaaolcarbonsäure, hat einen Schmelzpunkt von 215-217°C

Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zur Veränschaulichung mit grösseren Einzelheiten angegeben wurden, ist es für den Fachmann ersichtlich, daß die Erfindung auch auf andere Aus führungs formen anwendbar ist und das viele der Einzelheiten in einem reiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

- - - * BAD ORiQSMAt 209810/1741

Claims (5)

1. Pat rsn <;;;.χ) π prü

   ) '/er-.ia!3x⁴o:-.i ;-ur- Hors-keHno^ ^v "*n Isöthiszolen der Formel

   'Ε - C — C ·- C-OOH'

   fl fl

   ο
   in welcher R und R gleich oder verschieden sind und jeweils

   (niederes)Alkyl oder A^- bedeuten, wobei /??- eine Gruppe der

   Formel A ■

   ist, bei welcher A, B und C Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, · Jod, ITroifluorinefchyl, öäethylsulfonyl, Sitro, (niederes)Alkyl oder (niederes)klkoxj darstollen, dadurch gekennseichne.t, daß es die aufeinanderfolgenden Stufen der

   a. Halogenierung eines Aminoketons der Formel.

   0 0

   in welcher R¹ -C-OR⁵, -CH, -C-NH₂, -S-NHR⁵ oder -C-NR⁵R⁴ be

   2098 10/17 41

   «ι Li

   deutet, wobei Ir und R'' gleich oder verschieden und jev/eils (niederes)Alkyl oder Zusind, bei einer Temperatur yon Ö<-1oo°G mit einem Halogenierungsmittel, wie PGl^₅ PCI,, SOCL·-,? SQBr^₅ PBr₅, oder PBiv;. -

   b. Umsetsung des,erhaltenen ersten Zwischenprodukts mit einem Sulfhydrierungs&Ittel, wie H₀S oder ÄllcalimetallsuXfhydra·= te, bei einer Temperatur sron -So⁰G bis 1oo°C;

   c. Qxydierung des erhaltenen zweiten Zwischenprodukts bei einer Temperatur von G~1oo°C mit einem milden Oxydationsmittel»

   ' wie 2,S-Bichlor-Sse-dicyan-'i/J—bensochinon, Sauerstoff, Luft, Halogen in Gegenwart eines SäurespülmitteIs, Ip^ Br^* CIp-. EpOp^ Schwefel, EeOl,, Sa^So^g öder Chloranil, sur Herstellung eines Isothiazols der Poriael

   E-O —— G - R¹

   ' . K β

   ^ d. fiydrolyslerung dieses Isothiasols mit einer Saure oder

   Base zur Braeugung des? gewünschten Yerfcindung der Formel

   R - c ■■; -■> a- coon

   11 -H

   14 Λ/ """ "

   uafaßto

   2098107 1741

   ~ ³⁷ 16702A9
2. 2) "Verfahren nach tesprueh 1, dadurch-gekenas<?iehnet, daß ßian die Halogenierung etwa "bei Raue: tempera tür unter Anwendung eiaes jäolären Iferhaltnissös .-von etwa 1—2 Mol Haio^enierungsmittel je Mol Aminoketon_s die Sulfbydrierung ets/a bei Haumteßiperatur unter Anwendung eines molaren "Verhältnisses von etwa 2~3 Mol" AlkaliaetallsulfSydrat je UoI Ausgangsaininoketoii, die üsyäation bei einer Seaperatur iron O⁰C bis fiauatemperatur unter A&vj-enäxmg eines solaren Terhäl-cnisses iron wenigstens 1 Mol Oxydationsmittel ^e Mol iUisgangsaminolceton "und die i^drolyse mit einer iös-ong einer starken Mineralsäure odes? eines Alkali- «ait Hilfe ττοη l'ärsis durchführt.
3. 3) Yerfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als HalQgenieruagsmittel PCI- τιηύ. als üxydationsmittel Ip

   in Gegenwart- eines Allalicarfconats■verwendet.
4. 4) ¥erfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch zeichnet, daß H (niederes)Alkyl und R /^ bedeutet, wobei die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
5. 5) ¥©rfahren nach einas der Ansprüche 1—3 * dadurch gekennseichaet, daß H^ eine Methylgrupps und S eine Gruppe der Formel

   0 ·

   in weleher jeweils Δ, B und G iVasssrstoff oder Halogen darstel len j bedeuten ο

   BAD