DE1695199A1

DE1695199A1 - Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-Verbindungen

Info

Publication number: DE1695199A1
Application number: DE19671695199
Authority: DE
Inventors: Dr Rosen William E; Drew John W
Original assignee: CAMBRIDGE RES Inc; HOFFMAN LAB Inc
Current assignee: CAMBRIDGE RES Inc; HOFFMAN LAB Inc
Priority date: 1966-08-24
Filing date: 1967-08-01
Publication date: 1972-03-09
Also published as: US3468900A; GB1198521A; CH551440A; FR1548387A

Description

i 1 AIIf 1QK7 Hoffman Laboratories Inc., *■ ' - ' ·^0/

SpringfieldjMo.,V.St.Am. ·= "

Caaibridge Research Inc.,
Roselle, N,j. ₃ V.St.Am.

Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Isoxazolverbindungen und Insbesondere solchen mit Substituenten in der 3-, '4— und 5 -S te llung am Isoxazolring, Zu diesen neuen Verbindungen gehören insbesondere die .5-Aminoisoxazole, die wichtige Zviisehenprodukte für die Herstellung der entsprechenden Sülfisoxazole darstellen.

Die Erfindung schafft auch ein verbessertes Gesamtsyntheseverfahren für SuIfisoxazole, die bekanntlich eine Klasse von therapeutischen Mitteln bilden, welche gegen gewisse Tierinfektionen hochaktiv sind. .

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren kann man beispielsweise 3,4-disubi:tltuierte 5-Amino-isoxazole, einsehliesslich 5-AmIno-5,4-dialkyl-ißoxazole wie' 5-Amino-5,²l-dimethyl-isoxa2ol -herstellen. Ersichtlicherweise eignet sich die Erfindung auch zur Gewinnung andersartig substituierter Isoxazole.

Gernäss amerikanischer Patentschrift 2 JtJO 094 erhält man 5-Amino-5,4-dimethyl-Isoxazol, das Ausgangsmaterial für das SuIfonamid "SuIfisoxazol", nämlich 5-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-3,4-dimethylisoxazol, durch Umsetzen von ^-AGetopropiontril mit einem Hydroxyl-

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aminsalz und gleichzeitige Neutralisierung der dabei freigesetzten Säure. Diese Ausgangs-Nitrilverbindung ist aber teuer und schwer erhältlich, weil seine Herstellung langwierig und schwierig ist.

Die Erfindung schafft demgegenüber ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-j3,4-dimethyl-isoxazol und verwandter Isoxazolverbindungen mit Hilfe leicht erhältlicher und vergleichsweise billiger Ausgangsmaterialien, bei dem ohne Zwang zur Isolierung von Zwischenprodukten in direkter, kontinuierlicher Synthese das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und so hoher Reinheit anfällt, dass es nicht erst gereinigt werden muss, sondern direkt auf bequeme und billige Weise zum Sulfisoxazol weiterverarbeitet werden kann, weil die in ihm enthaltenen Verunreinigungen während dieser Anschlussumsetzung leicht beseitigt werden.

Die Erfindung bezweckt also in der Hauptsache die Schaffung eines einfachen und billigen Verfahrens zur Herstellung von Isoxazolverbindungen und insbesondere eines Verfahrens zur direkten Her-■ stellung von 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazol aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen, ohne dass Zwischenprodukte isoliert zu werden brauchen. Dabei soll diese Verbindung in derart brauchbarer Form anfallen, dass es ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die SuIfisoxazöIrGewinnung dienen kann. Ein weiteres Erfindungsziel besteht in der Schaffung eines vereinfachten Syntheseverfahrens für Sulfisoxazol.

Das erfIndungsgemässe Isoxazol-Herstellungsverfahren besteht im Prinzip darin, <iass man eine verbindung mit einer Kthylenbindung

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(-CH=CH-) mit einem Nitrosylhalogenid zu einer Nitrosylhalogenid. Additionsverbihdung mit dem Strukturanteil

-CH-CH-I l
NO Hai

umsetzt, letztere zwecks Halogenaustausch mit einer nucleophilen Gruppe umsetzt und anschliessend zwecks Schliessung zum Isoxazolring cyclisiert. Hierfür eignet sich praktisch Jede nucleophile Gruppe. Letztere kann beispielsweise ein reaktionsfähiges C-Atom, also ein C-Anion, als Halogenaustauscher aufweisen, das dann folgendermassen am Ringschluss beteiligt ist:

ch-ch- -ch-ch-Ca \

NO Hai " N CA

wobei A den übrigen Teil des C-Anions bedeutet. Als C-Anionen aufweisende Gruppen kommen z.B. C=N, H₂N-C=NH, H₂N-C=O, H₂N-C(Cl₂), SCI,, CH₂CN, CI-CHCOCH,, Cl-SHCOOA'thyl und Cl-SHSO^Ä'thyl in Frage, Der Ringschluss zwischen dem Sauerstoffatom und dem C-Anion kann dabei entweder an dessen aktivem C-Atom unter Bildung eines Fünfrings oder an dessen sonstiger reaktionsfähiger Stelle erfolgen, wobei dann ein Ring mit mehr als 5 Gliedern entsteht.

BAD ORIGINAL

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Wenn man 5-Amino-isoxazole unter Benutzung von CN als halogenersetzendes C-Anion herstellt, erfolgt die Umsetzung nach dem Schema - .'-■_■ :

R₁-CH=CH-Rp + Nitrosyl-. halogenid

R₁-O - CJ-

Il Il Ν-α

Λ /\

O NH₂

,Cyclisierung

R₁-CH-CH-R,

NO Hal
CN

R₁ -CH-CH-R₀

¹I-I "*

NO CN

wobei R und Rp als unter sich gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, wie Methyl, A'thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl, auch mit Alkoxy-, z.B. Methoxy-, A'thoxy- oder Propyloxy-Substitution bedeuten. Die R-Alkylgruppen können dabei auch zum Ring geschlossen oein, wobei also das Ausgangsmaterial dann eine Cycloaikylenverbindung selbst oder eine Verbindung mit einem Cyoloalkylenrest ware. Das Verfahren 1st besonders wirksam, wenn beide' R gleich, z.B. Methyl s ind.

Wenn R-. und R₀ ungleich sind, entsteht ein Isomerengemisch wie z.B.

C - NIi.

(X

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.R

C - NIi.

TI

BAD ORIGINAL

Im allgemeinen neigt das Nitrosylhalogenid aber dazu, sich im Sinne der Markownikoff-Regel an eine substituierte Doppelbindung anzulagern, wobei sich der'-NO-Rest also mit dem am wenigsten substituierten C-Atoin verbindet. Als. Hauptprodukt entsteht also immer dann das Isomer I, wenn R, der masseleichtere Substituent ist, also z. B. bei R₁=Wasserstoffatom und R₂=Alkyl oder bei R₁= Methyl und R₀=A"thyL, Isopropyl oder tert» Butyl.

Die vollständige Synthese im Hinblick auf die Herstellung des 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazols (abgekürzt ADI) und seine anschliessende Umwandlung zum Sulfisoxazol verläuft folgendermassen«

BAD ORIGINAL

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= j

GH₃-CH=CH-CH₃ * NOCI

Butfen..<-"2

Nit rosy 1-chlorid

CH₃-C-C-CH₃ Il Il
N C_n =

.0

CH 3-CH-CH-CH3 ν NO Cl

Nitrosyichlorld Additionsprodufct

CN'

CH₃-CH-CH-CH₃ j NO CN

5-Amino-3,^-dimethylisoxazoL ("ADI")

Cl-SO₂ -^-NH-COCH₃

CH₃-C-C-CH₃

NC
O NH-SO₂-Q-NH-COCH₂ CH₃-C-C-CH₃

I! Ii
N C

dimer

SuIf :läoxazol

BAD ORiGSNAL

200011/T6T0

Die vorstehend angegebenen Umsetzungen werden wie folgt durchgeführt:

Man lässt das gewählte nicht- oder di-substituierte Olefin, z.B. Buten-2, mit einem Nitrosylhalogenid, z.B. Nitrosylchlorid oder -bromide in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels reagieren und setzt das entstehende Nitrosylhalogenid-Additionspv'odukt mit einem anorganischen Cyanid zu einer Nitrosocyanid-Zwisohenverbindung um, die sofort und freiwillig zum entsprechenden 5-Amino-isoxazol cyclisiert.

Die Umwandlung des Olefins zu seinem Nitrosylhalogenid-Additionsprodukt kann in jedem den Reaktanzen gegenüber neutralen Lösungsmittel, z.B. A'thern oder Kohlenwasserstoffen, durchgeführt werden, //obei sich aber Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform, -Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor- und Trichlorathan,als besonders wirksam erwiesen haben. Auf das Mengenverhältnis zwischen Nitrosylhalogenid und Olefin kommt es nicht an, man wendet aber üblicherweise das billigere Olefin in geringem, z.B. 10 bis lOO^ige überschuss an. Gute Ausbeuten erhält man auch ohne Zuhilfenahme eines Katalysators.

Bei Nornialdurck oder um ihn herum führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter schwacher Kühlung, z.B. bei -10⁰C, durch, die dann innerhalb 30 bis 18O Minuten vollständig abgelaufen ist, wobei man sie gewünschtenfalls kontinuierlich durchführen kann. Arbeiten bei höherer Temperatur lässt die Umsetzung schneller vor sich grhen, verlangt dann aber wegen des Reaktantendrucks die Ver-

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"BAD

- a - ■

wendung einer speziellen Druckapparatur. Bei sehr niedrigen Temperaturen von z.B. um -60°C braucht man erstens spezielle Kühleinrichtuhgen, und zweitens geht die Umsetzung nur sehr langsam vonstatten. Man kann das Lösungsmittel entfernen, um das rohe Nitrosylhalogenid-Additionsprodukt in hoher Ausbeute (90-100,1!) zu erhalten, und kann dieses reinigen und in Form seines stabilen Dimers identifizieren. Die weitere direkte Umwandlung zum 5-Aminoisoxazol kann mit dem gereinigten, dem rohen oder sogar dem lösungsmittelhaltigen Produkt erfolgen. ■

Wenn man ein Nitrosylhalogenid-Additionsprodukt des Buten-2 in reiner kristalliner Form isolieren will, verwendet man vom Ausbeute-Standpunkt aus betrachtet, das Buten-2 vorzugsweise in Form seines

/dem

trans-Isomers, da mit eis-trans-Gemisch ode]/eis-Isomer allein schlechtere Ausbeuten an kristallisiertem Produkt erhalten werden. Wenn man andererseits das Additionsprodukt nicht isoliert, sondern es als Rohprodukt in fester oder öliger Form direkt weiter umsetzt, wird die 5-Amino-3,4-dimethyl-iüoxazol-Ausbeute praktisch nicht vom Isomerencharakter des Ausgangs-Buten-2 beeinflusst. Bei der Vollsynthese arbeitet man daher vorzugsweise mit dem vergleichsweise billigen, handelsüblichen cis-trans-Gemisch des Buten-2 und unterlässt zweckmässigerweise die Isolierung von seinem Additions-Zwischenprodukt.

Dessen Umwandlung zum 5-Amino-isoxasol geschieht üblicherweise in absolutem oder wasserverdünntem Methanol unter Benutzung -eines" •Alkalimetaircyanids, kann aber auch mit anderen Cyaniden und/oder Lösungsmitteln, wie A'thanol, Glycolen, Dimethylsulfoxyd usw. durchgeführte.; werdenv^iRecht brauchbar sind LÖsungr.mitttiKysteme aus

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' BAD ORIGINAL

z.B. Methanol-Nass er oder Methanol-Dimethylsulfoxyd und dergleichen. Bei Verwendung einer methanollachen Natriumcyanidlösung sorgt man durch kurzzeitiges, z.B. 10 bis 60 Minuten langes Kochen unter Rückflussbedingungen, dass sich die Natriumcyanid-Körnchen auflösen und das als Nebenprodukt entstehende Natriunihalogenid ausfällt. Mit "etwa 30 Minuten langer Rückflusskochung erzielt man die höchsten Ausbeuten. Nach Abkühlung und Entfernung des unerwünschten Natriumhalogenids durch Filtrieren kann man durch Abdampfen des Methanols das 5-Amino-isoxazol entweder in zur Weiterverarbeitung zum Sulfisoxazol brauchbarer Roh-, form gewinnen oder auch noch reinigen und in dieser Form isolieren. ™

Die Umwandlung des Nitrosylhalogenid-Additionsprodukts zum 5-Aminoicoxazol umfasst, wie bereits gesagt, die Verdrängung des Halogenatoms durch Cyanid und anschliessenden Ringschluss nebst Isomerisation der Doppelbindungen, wobei die beiden letzteren Vorgänge aber unter den zur Verdrängung erforderlichen-Bedingungen gleichzeitig erfolgen, so dass tatsächlich nur ein Verfahrensschritt vorliegt. Bei Anwendung des Natriumcyanids in geringem, z.B. 10 bis 50$igem Überschuss und 30 Minuten langer Rückflusskochung des i

Methanols erhält man erfahrungsgemäss das 5-Αηιίηο-3,Ψ-dimethylisoxazol in verhältnismässig reiner, umkristallisierter Form in biß zu 77>i reichender Ausbeute. Durch nochmaliges Umkristallisieren und Entfärben erhält man praktisch reines 5-Amino-3>^-dimethylisoxazol, F.120-122⁰C. Man braucht aber, wie bereits gesagt, diese Verbindung zwecks Umwandlung in das oulfisoxazol nicht erst zu isolieren und zu reinigen, sondern kann hierfür den natriumchlorldfreieri Rückstand seiner eingedampften Methanol lösung direkt weiterbenutzen.

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Man löst also das rohe oder gereinigte 5-Amino-isoxazol in einem geeigneten Lösungsmittel und setzt es mit p-Acetaminobenzolsulfonylchlorid zum entsprechenden 5-(4'Aminobenzolsulfonamido)-j5,4-dimethyl-isoxazol um. Diese Umsetzung ist in all ihren einzelheiten bekannt und bildet daher keinen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die nachstehenden praktischen Beispiele sollen der weiteren Erfindungserläuterung dienen. . . ■

Beispiel 1

In einen im Eis-Kochsalz-Kältebald stehenden 250 ccm-Rundkolben mit eingedichtetem Rührer und Eingaberohr gab man 20 ml Methylenchlorid, kühlte es auf -15°C ab, fügte dann bei Temperaturen unter -5⁰C 11,2 g (0,2 Mol) trans-Buten-2 hinzu und leitete weiterhin im Laufe von 25 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von -15° bis -5⁰C 6,6 g (0,1 Mol) gasförmiges Nitrosylchlorid über dem Reaktionsgemisch ein. Das sich dabei bildende Gemisch aus blauer Flüssigkeit und weisser Festsubstänz rührte man weitere 90 Minuten lang und entfernte das Methylenchlorid im Vakuum. Anschliessend dampfte man unter weiterer Aufrechterhaltung des Vakuums und mit Hilfe eines langsamen Stromes von Spülluft durch Erhitzen auf 60 bis 8o° alle blauen Produkte aus dem Kolben ab, in dem 11,8 g (0,097 Mol entsprechend 97?·' Ausbeute) praktisch reines dimeres 3-Chlor-2-nitroso-butan als

/Dieses weisses Pulver vom F. I05 - 107°C zurückblieben/Additionsprodukt wurde in später beschriebener Weise in das 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol umgewandelt.

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Beispiel 2

In den gekühlten Kolben gemäss Beispiel 1 gab man zunächst 5 ml Chloroform, kühlte es auf -10⁰C ab, setzte dann zunächst im Laufe von 20 Minuten bei -IQ⁰C bis -15°C 11,2 g (0,2 Mol) trans-Buten-2 und anschliessend bei gleichgehaltener Temperatur 6,6 g .(0,1 Mol) Nitrosylchlorid zu und rührte das Gesamtgemisch eine weitere Stunde lang bei -10⁰C. Der entstehenden Suspension weisser Festteilchen in einer blauen Lösung setzte man 60 ml η-Hexan zu, rührte nochmals 1 Stunde lang bei -10⁰C weiter, sammelte dann die Pestsubstanz, wusch sie mit kaltem Hexan und trocknete sie bei 60°C im Vakuum. Man erhielt so 10,05 g (entsprechend 82,4$ Ausbeute) dimeres 3-Clilor-2-nitrosobutan in weisser, kristalliner Form, F. 100-105°C. .

Beispiel ^

Beispiel 1 wurde mit der Abwandlung wiederholt, dass man als Ausgangsmaterial"eine handelsübliche eis-trans-Buten-2-Mischung mit ^]\*y?o trans-Isomer und als Lösungsmittel 20 ml A'thylendichlorid verwendete, und das rohe Additionsprodukt, F. 90 - l00°C, in einer Menge von 12,0 g, entsprechend 99$ Ausbeute, erhalten,feafcx Dieses wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in der 5-fachen Volumenmenge Hexan aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wodurch das Reinprodukt, F. l04 - 106°C in 75^iger Ausbeute, anfiel.

Beispiel 4 _s : - .

In einer im Viasserbad stehenden Glasflasche vermischte man unter Umrühren 20 ml Ä'thylendichlorid mit 8,1 g.(O,l45' Mol) einer cis-

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trans-Buten-2-Mischung (mit 45;.ί trans-Isomer.) in Form unter Druck stehender Flüssigkeit. Dann gab man bei zwischen 10 und 25 C gehaltener Temperatur im Laufe von 8 Minuten 4,8 g (0,073 Mol) flüssiges Nitrosylchlorid'zu. Der Manometerdruck in der Flasche schwankte dabei zwischen 0 und 1,05 atü. Nach weiterem 30 Minuten währendem Rühren wurden Lösungsmittel und alle blauen Nebenprodukte im Laufe von l80 Minuten im 60° warmen Vakuumofen entfernt. Die Ausbeute an dimerem j5-Chlor-2-nitrosobutan, F. SO - 100⁰C,

betrug
Beispiel 5

Beispiel 4 wurde mit der Abwandlung wiederholt, dass 20 ml Methylenchlorid, 10,8 g (0,193 Mol) cis-trans-Buten-2-Mischung und 9,5 g (0,145 Mol) Nitrosylchlorid angewendet wurden. Die Ausbeute betrug diesmal 7,54 g (entsprechend 87;.'); F. 89-99⁰C,

Beispiel 6

M ΈείΞρΙβΙ 5 wurde mit der Abwandlung wiederholt, dass 20 ml

Tetrachlorkohlenstoff, 9,1 g (0,lo2 Mol) cis-trans-Buten-2-Mischung und 4,7 g (0,071 Mol) Nitrosylchlorid angewendet wurden. Die Ausbeute betrug 7,97 g (entsprechend 92£); F. 92-IQO⁰C.

Beispiel 7

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von gleichviel Toluol anstelle •von Methylenchlorid xviederholt. Das aus dem Reaktionageinisch ab-

■ .. ' ' BAD ORIGINAL

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filtrierte, als weisse Festmasse anfallende Additionsprodukt wurde mit kaltem Toluol gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 6,63 g reines Additionsprodukt, F. 102 - 105°C, was 54,3$ Ausbeute entsprach. ·

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 3*63 g dimerem 3-Chlor-2-nitrosobutan, 2,01 g Natriumcyanid und 12 ml Methanol wurde unter Umrühren 30 Minuten lang unter Rückflussbedingungen gekocht, die Suspension in kaltem V/asser abgekühlt und filtriert, das Piltrat bei Unterdruck eingedampft und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt so in 77,l$iger Ausbeute 2,59 g kristallines 5-Amino-3,4-dlrnethyl-isoxazol, P. 112 - 119⁰C, das nach Umkristallisieren aurj Benzol bei 120 - 122°C schmolz.

Beispiel 9

In einen Kolben wurden 20 ml -15°C kaltes Chloroform, 11,2 g.cistrans-Buten-2-Mischung und 6,6 g Nitrosylchlorid bei auf etwa -10⁰C gehaltener Temperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -10⁰C 90 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und mit Hilfe von durchströmender Spülluft bei 5O-6O°C und Unterdruck von flüchtigem Material befreit. Der weisse Pestrückstand wurde mit 4,9 g Natriumcyanid und 40 ml Methanol versetzt, das Reaktionsgemisch unter Umrühren 30 Minuten lang unter Rückflussbedingungen gekocht, danach abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde bei Unterdruck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus Wasser umkrlatallioiert. Man erhielt so in 57$iger Ausbeute 6,4 g

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-U-

kristallines 5-Amino-3^-dimethy!isoxazole F, 111 - ll8°C«, Durch einmaliges Umkristallisieren erhöhte sich der Schmelzpunkt auf den der reinen Substanz.

Beispiel 10

Beispiel 9 wurde mit den Abwandlungen wiederholt, dass man .,lit Methylenchlorid' anstelle von Chloroform arbeitete und das Buten-2-Nitrosylehlorid-Reaktlonsgemisch ohne Befreiung von irgendwelchem flüchtigem Material oder Lösungsmittel direkt mit Natriumcyanid und Methanol behandelte. Dann entfernte man das Methylenchlorid durch Destillation, kochte das zurückgebliebene Reaktionsgemisch j50 Minuten lang unter Rückflussbedingungen und arbeitete es dann auf das 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazol auf, das in gleicher Reinheit und Ausbeute wie beim Beispiel 9 anfiel, v/o die flüchtigen Anteile vor der Cyanidbehandlung entfernt i/urcten. Das umkristallisierte Produkt schmolz bei ll8-122°C.

- . ■ - 15 -

BAD ORIGINAL

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Claims

Ho f.Pinan Laboratories Inc.,

i.;prinfield, Mo., V.St.Am. - H-onr-ino-

Cambridge Research Inc.,

Kapelle, N.J., V.St.Am. . ■

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Isoxazo !-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man" eine Verbindung mit einer Ktliylenbindung(-CH=CH-) mit Ni tro sy !halogenid zu einer Nitrosyihalogenid-Additionsverbindung mit dem Struktur anteil fj

-CH-CH-NO Hai

u..iGC"_u;,^, letztere zwecks. Halogenaustausch rait einer nucleophilen Gruppe umsetzt und ans chi ie s send ^viocks Schliessung zum Iscjdazolring cyclisicrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ dass W man als nucleophile Gruppe ein C-Anion mit einem das Halogenatom ersetzenden, aktiven C-Ätoni verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein C-Anion in Form von «-CN verwendet,

4, Verfahren zur Herstellung einer 5-Amino-isoi£azolverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

BAß 209B11/1670 .

Formel R₁-GH=CH-Rp, in der R, und Rp Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder aloxysubstituiertes Niedrigalkyl bedeuten mit einem Nitrosylhalogenid zu einer Nitrö5r3ha)ogenid-Additionsverbindung der Formel

■ R₁-CH-CH-R₂
NO Hai

mit R₁ und Rp in vorstehender Bedeutung umsetzt, letztere zwecks Austausch des Halogenions durch ein Cyanidion mit einem anorganischen Cyanid behandelt und weiterhin zu einer Verbindung der Formel

-, "— C — C —

N C

0 NH₂

cyclisiert, in der R, und Rp die obige Bedeutung besitzen.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Nltrosylchlorid arbeitet und die zur Nitro^lchlorid-Additionsverbindung führende Umsetzung in einem Chlorkohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchführt.

6_e Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet;, dass man die zur NitroQrlchlorid-Additionsvex^bindung führende Umsetzung im Temperaturbereich zwischen etwa -10⁰C und etwa 2"5°C und im

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: -.-A'-U. ; BAD OHIGiMAL

Laufe von etwa j50 bis l80 Minuten durchführt.

Y". Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, oass man die rohe Nitrosylhalogenid-Additfonsverbindung ohne Abtrennung vorn Reaktionsgemisch mit dem anorganischen Cyanid umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkalicyanid arbeitet und die Umsetzung in unter.Rückflussbedingungen kochendem absolutem oder wasserverdünntem Methanol durchführt.

9· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Man das rohe ^-Amino-isoxazolprodukt ohne Abtrennung mit iv-Acetamidobenzolsulfonylhalogenid zum· entsprechenden SuIf isoxazoi u.nsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel GILz-CH=CH-CH-, zum Endprodukt 5-Amino-3,^;l—dimethyl-isoxazol umsetzt.

11. verfahren zur Herstellung von 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man Buten-2 mit Nitrosylchlorid zu einer Nitrosylchlorid-Additionsverbindung und letztere mit einem Alkalimetallcyanid zum 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazol umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Buten-2 dessen cis-trans-rsome'rgemisch verwendet und die .rohe Nitrosylchlorid-Additlonsverbindung ohne Abtrennung

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BATD ORIGINAL

vom Reaktionsgemisch mit dem Alkalimetallcyanid umsetzt.

13. Verfahren zur Herstellung von praktisch reinem, dimerem 3-Chlor-2-nitrosobutan in hoher Ausbeute, dadurch gekennzeichnet, dass man Buten-2 hauptsächlich in Form seines trans-Isomers mit Nitrosylchlorid umsetzt, flüchtiges Material entfernt und den" Festrückstand gewinnt.

14. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-2-nitrosobutan, ψ dadurch gekennzeichnet, dass man Buten-2 mit Nitrosylchlorid in einem chlorierten organischen Lösungsmittel umsetzt.

15. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durchführt.

16. Verfahren zur Herstellung einer 5-Amino-isoxazolverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ■

NO HAL

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder alkoxysubstituiertes Niedrigalkyl und HAL ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, mit einem anorganischen Cyanid zwecks Austausch des Halogenions durch ein Cyanidion behandelt und das entstehende Zwischenprodukt zu einer Verbindung der Formel

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BAt) ÖftißlNAL

R₁ --C-O -

N C

0 N

cyclisiert.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkalicyanid arbeitet und die Umsetzung in unter Rückflussbedingungen kochendem absolutem oder wasserverdünntem Methanol durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanz eine Verbindung der Formel

TT'

NO HAL
zum Endprodukt 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazol umsetzt.

19. Verfahren zur Herstellung von ^- isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man J-Chlor^-nitrosobutan in unter Rückflussbedingungen kochendem, absolutem oder wässrigem Methanol mit Alkalimetallcyanid umsetzt, das ausgefallene Alkalimetallchlorid vom Reaktionsgemlseh abtrennt, aus diesem das Lösungsmittel entfernt und den Pestrückstand gewinnt.

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20. Verfahren nach Anspruch 19/ dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 50 Minuten lang unter Rückflussbedingungen kocht,

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