Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-isoxazolen, die wichtige Ausgangsstoffe für die
Herstellung entsprechender Sulfisoxazole sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verfahrensprodukte zur
Herstellung von Sulfisoxazolen. Die Sulfisoxazole sind bekannte Arzneimittel, welche gegen gewisse tierische Infektionen hochwirksam sind.
Von Interesse sind die 5-Amino-3, 4-dialkylisoxazole, z. B.
das 5-Amino-3. 4-dimethylisoxazole.
5-Amino-3,4-dimethylisoxazol, der Vorläufer von 3,4-Di methyl-5- sulfanilamidoisoxazol (Sulfisoxazol) wurde schon hergestellt durch Umsetzung von n-Acetopropionitril mit einem Hydroxylaminsalz unter gleichzeitiger Neutralisation der dabei entstehenden Säure (Wuest, USA-Patentschrift Nr.
2 430 094). Das a-Acetopropionitril ist aber schwer erhältlich und teuer. da seine Gewinnung schwer und langwierig ist.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können das 5 Amino-3, 4-dimethylisoxazol und verwandte Isoxazole unter Benützung von leicht erhältlichen und billigen Ausgangsstoffen hergestellt werden. Man braucht keine Zwischenprodukte zu isolieren und das 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol kann in guter Qualität und Ausbeute durch unmittelbare kontinuierliche Synthese aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen gewonnen werden. Nicht einmal das 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol braucht in reinem Zustand isoliert zu werden, da man das Rohprodukt wirtschaftlich in das Sulfisoxazol überführen kann, wobei die im rohen 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol enthaltenen Verunreinigungen leicht zu entfernen sind.
Die Erfindung besteht nun in einem Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-isoxazolen der Formel
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in welchen Formeln die beiden gleichen oder verschiedenen R je ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, der mit einer Alkoxygruppe substituiert sein kann oder die beiden R zusammen einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest darstellen und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer die Cyanogruppe abgebenden nucleophilen Verbindung umsetzt und das erhaltene Produkt cyclisiert.
Der Ringschluss erfolgt zwischen dem Sauerstoffatom und dem reaktiven Kohlenstoffatom der Cyanogruppe, wobei ein 5gliedriger Ring erhalten wird.
Die nachfolgenden Reaktionsgleichungen zeigen den Verlauf der Reaktion bei der Herstellung von Verfahrensprodukten unter Verwendung des Carbanions CN
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R1 und R2. die gleich oder verschieden sei können, stellen vor: Wasserstoff, niedere Alkylreste, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, alkoxysubstituierte niedere Alkylreste, wobei die Alkoxygruppen Methoxy-, Aethoxy- oder Propyloxygruppen sein können, oder Rs und R2 können zusammen substituierte oder unsubstituierte Alkylenreste bilden; der Ausgangsstoff ist im letzteren Falle ein gegebenenfalls substituiertes Cycloalken. Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders in den Fällen gut durchführbar, wenn R1 = R2 ist, z. B. beide Substituenten Methylreste sind.
Ist Ri von R2 verschieden, entstehen manchmal Gemische des folgenden Isomeren:
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Im allgemeinen haben aber die Nitrosylhalogenide die Neigung sich gemäss der Regel von Markownikow in eine substituierte Doppelbindung derart anzulagern, dass das -NO an dasjenige Kohlenstoffatom gebunden wird, welches den kleineren Substituenten trägt. Das Isomere list also das Haupt produkt, wenn R1 der weniger umfangreiche Substituent ist, z. B. wenn R1 = H und R2 = Alkyl, oder wenn R1 Methyl und R2 Äthyl, Isopropyl oder tert.-Butyl ist.
Die nachfolgenden Reaktionsgleichungen zeigen schematisch die Herstellung von 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol und dessen Umwandlung in Sulfisoxazol.
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. wie folgt durchgeführt werden:
Das gegebenenfalls substituierte Olefin, z. B. Buten-2, wird mit dem Nitrosylhalogenid, z. B. mit Nitrosylchlorid oder Nitrosylbromid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt und das erhaltene Nitrosohalogenid-Additionsprodukt lässt man mit einem anorganischen Cyanid reagieren, wobei das entstehende Nitrosocyanid spontan sofort durch Ringschluss in das entsprechende 5-Aminoisoxazol übergeht.
Die Überführung des Olefins in das Nitrosohalogenid Additionsprodukt führt man zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel durch. Als solche können Aether oder Kohlenwasserstoffe Verwendung finden, aber am besten haben sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthylen und Trichloräthan bewährt. Man verwendet das billigere Olefin zweckmässig in einem Überschuss von 10-100%. Die Reaktion verläuft auch ohne Anwendung eines Katalysators mit guter Ausbeute.
Die Umsetzung führt man im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder schwacher Kühlung, z. B. bis -10 C, bei atmosphärischem Druck durch. Bei diesen Temperaturen ist die Umsetzung in 2 bis 3 Stunden beendet und sie kann kontinuierlich durchgeführt werden. Bei höheren Temperaturen verläuft die Umsetzung rascher, aber der dabei entstehende Druck macht den Gebrauch einer besonderen Druckapparatur notwendig. Bei viel tieferen Temperaturen, z. B. -60 C, benötigt man eine kompliziertere Kühlung und den Reaktionsverlauf ist sehr verlangsamt. Das Lösungsmittel kann man entfernten und man erhält dabei das rohe Nitrosohalogenid Additionsprodukt in hoher (90-100%) Ausbeute. Es kann gereinigt werden und in Form des stabilen Dimeren identifiziert werden.
Dieses Produkt kann in roher oder gereinigter Form oder gar ohne Entfernung des Lösungsmittels in die heterocyclische Verbindung, z.B. in das 5-Aminoisoxazol übergeführt werden.
Soll das Nitrosochlorid-Additionsprodukt von Buten-2 in seiner kristalliner Form gewonnen werden, ist es zweckmässig das trans-Isomere von Buten-2 zu verwenden. Aus einem Gemisch der cis-trans-Isomeren oder aus reinem cis-Isomeren erhält man geringere Ausbeuten. Wenn man aber das genannte Zwischenprodukt nicht zu isolieren, sondern das rohe Produkt unmittelbar weiter zu verarbeiten wünscht, fest oder in Form des rohen Öles, gewinnt mant 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol in guter Ausbeute, unabhängig davon, von welchen Isomeren des Buten-2 ausgeht. Man geht also praktisch so vor, dass man vom billigen, leicht erhältlichen Gemisch der cis-trans Isomeren ausgeht und das Additionsprodukt ohne dessen Isolierung und Reinigung verarbeitet.
Die Überführung des Nitrosohalogenid-Additionsproduktes in das 5-Aminoisoxazol erfolgt zweckmässig in reinem oder wässrigem Methanol mit einem Alkalimetallcyanid, aber man kann auch andere Lösungsmittel verwenden, z. B. Aethanol, Glykole oder Dimethylsulfoxyd. Auch deren Gemische untereinander oder mit Wasser sind brauchbar. Arbeitet man mit Natriumcyanid in Methanol, bewirkt eine kurze (10-60 Minuten) Rückflussprozedur das Auflösen der Natriumcyanidkörner und das Ausscheiden des entstehenden Chlornatriums. Die besten Ausbeuten erhält man bei einem 30 Minuten dauernden Rückfluss. Das Chlornatrium wird nach dem Abkühlen abfiltriert, die methanolische Lösung eingedampft und man erhält rohes Isoxazol, das in dieser Form in das entsprechende Sulfisoxazol umgewandelt oder gereinigt und gewonnen werden kann.
Bei der Überführung des Nitrosohalogenid-Additionsproduktes wird das Halogen durch Cyan ersetzt, mit darauf folgendem Ringschluss und Isomerisieren der Doppelbindungen. Der Ringschluss und die Isomerisierung gehen aber unter den Bedingungen des Halogenersatzes sofort vor sich, so dass in Praxis nur ein Verfahrensschritt vorliegt.
Bei einem geringen (10-50%) Überschuss an Natriumcyanid in rückfliessendem Methanol erhält man in etwa i Stunde verhältnismässig reines, kristallines 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol in einer Ausbeute von bis zu 77%. Durch weitere Umkristallisation und Entfär bung erhält man praktisch reines 5-Amino-3, 4-dimethylisoxa- zol vom Fp. 120-122 qC. Für die Herstellung von Sulfisoxazol ist aber eine derartige Reinigung und Isolierung unnötig, man kann die Lösung nach Rückfluss, Entfernung des Chlornatriums zur Trockene eindampfen und den ungereinigten Rückstand verwenden.
Das rohe oder gereinigte 5-Aminoisoxazol kann in Lösung mit p-Acetamidobenzolsulfonylchlorid in das entsprechende 5 Sulfanilamidoisoxazol in bekannter Weise übergeführt werden.
Die nachfolgenden Abschnitte 1 bis 7 beschreiben die Herstellung von 3-Chlor-2-nitrosobutan-dimer; die Beispiele 1 bis 3 zeigen die Herstellung von 5-Amino-3, 4-dimethylisoxa- zol.
1) In einem 250 ml-Rundkolben, der mit einem gasdichten Rührer und einem Einlassrohr versehen und in ein Eis-Salz Bad getaucht ist, werden 20 ml Methylenchlorid auf -15 qC gekühlt und dazu 11,2 g (0,2 Mol) trans-Buten-2 bei einer Temperatur unterhalb - 5 "C gegeben. Unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur auf - 15 C bis - 5 "C werden 6,6 g (0,1 Mol) gasförmiges Nitrosylchlorid über das Reaktionsgemisch während 25 Minuten eingeführt. Das sich bildende Gemisch von blauer Flüssigkeit und weissen Feststoffen wird weitere 90 Minuten gerührt und dann das Methylenchlorid unter Vakuum entfernt. Alle blauen Produkte verflüchtigen sich und werden durch kontinuierliches Anlegen eines Vakuums an den Kolben während 60 bis 90 Minuten, wobei auf 60-80 C erhitzt wird, entfernt.
Die Entfernung wird dadurch erleichtert, dass man einen langsamen Luftstrom durch den Kolben hindurchschickt. Das im Kolben verbleibende weisse Pulver ist praktisch reines 3-Chlor-2-nitrosobutandimer mit einem Schmelzpunkt von 103-107 C, und einem Gewicht von 11,8 g (0,097 Mol), 97% der Theorie. Dieses Additionsprodukt wird in das 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol übergeführt, wie weiter unten beschrieben wird.
2) In einem 250 ml-Rundkolben, der mit einem gasdichten Rührer und einem Einlassrohr versehen und in ein Eis-Salz Bad getaucht ist, werden 5 ml Chloroform auf -10 9C gekühlt und 11,2 g (0,2 Mol) trans-Buten-2 in 20 Minuten bei -10 C bis - 15 C zugegeben. Diese Temperatur wird aufrecht erhalten, und man setzt 6,6 g (0,1 Mol) Nitrosylchlorid zu und rührt das Gemisch eine weitere Stunde bei - 10 . Zu der erhaltenen Suspension von weissen Feststoffen in blauer Lösung gibt man 60 ml n-Hexan, rührt die Mischung eine Stunde bei - C, sammelt die Feststoffe und wäscht mit kaltem Hexan und trocknet bei 60 C im Vakuum.
Die Ausbeute an weissem kristallinem 3-Chlor-2-nitrosobutandimer beträgt 10,05 g (82,4% der Theorie), Schmelzpunkt 100-105 9C.
3) 3-Chlor-2-nitrosobutan-dimer wird in der gleichen Weise wie im Abschnitt 1 hergestellt, wobei 20 ml Aethylendichlorid anstelle der gleichen Menge Methylenchlorid als Lösungsmittel und eine handelsübliche Mischung von cis- und trans-Buten-2, das 35 45% trans-Isomer enthält, verwendet werden. Die Ausbeu- te beträgt 12,0 g (99% der Theorie), Schmelzpunkt 90-100 C. Dieses Material wird mit 5 Volumen Hexan 2 Stunden bei Zimmertemperatur aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet und ergibt eine 75- %ige Ausbeute an Additionspro dukt, Schmelzpunkt 104-106 qC.
4) Ein Glasreaktionsgefäss, das in ein Wasserbad getaucht ist, wird unter Rühren mit 20 ml Aethylendichlorid und 8,1 g (0,145 Mol) einer Mischung von cis- und trans-Buten-2 (45% trans) als eine unter Druck stehende Flüssigkeit beladen. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10 bis 25 C werden 4,8 g (0,073 Mol) flüssiges Nitrosylchlorid in 8 Minuten zugesetzt. Der Dampfdruck im Reaktionsgefäss schwankt zwischen 0 und 1,06 kg/cm2. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und das gesamte Lösungsmittel und die flüchtigen blauen Produkte im Vakuum bei 60 C in drei Stunden entfernt. Die Ausbeute an 3-Chlor-2- nitrosobutandimer beträgt 90 % der Theorie, Schmelzpunkt 90-100 C.
5) Die Herstellung von 3-Chlor-2-nitroso- butan-dimer wird in der gleichen Weise wie im Abschnitt 4 ausgeführt, mit der Ausnahme, dass 20 ml Methylenchlorid, 10,8 g (0,193 Mol) cis- und trans-Buten-2 und 9,5 g (0,145 Mol) Nitrosylchlorid verwendet werden. Die Ausbeute beträgt 7,54 g (87% der Theorie), Schmelzpunkt 89-99 C.
6) Die Herstellung von 3-Chlor-2-nitrosobutan- dimer wird in der gleichen Weise wie im Abschnitt 5 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, 9,1 g cis- und trans-Buten-2 (0,162 Mol) und 4,7 g (0,071 Mol) Nitrosylchlorid verwendet werden. Die Ausbeute beträgt 7,97 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt 92-100 C.
7) Die Herstellung von 3-Chlor-2-nitrosobutan- dimer wird in der gleichen Weise und mit den gleichen Mengen wie im Abschnitt 1 ausgeführt, mit dem Unterschied, dass Toluol anstelle von Methylenchlorid verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die weissen Feststoffe werden mit kaltem Toluol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6,63 g (54,3% der Theorie), Schmelzpunkt 102-105 C.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 3,63 g 3-Chlor-2-nitrosobutan- dimer, 2,01 g Natriumcyanid und 12 ml Methanol wird gerührt und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird in kaltem Wasser gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der verbleibende feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute an kristallinem 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol, das einen Schmelzpunkt von 112-119 qC besitzt, beträgt 2,59 g (77,1% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man ein Material, das bei 120-122 C schmilzt.
Beispiel 2
In einen Kolben, der 20 ml Chloroform bei -15 9C enthält, werden 11,2 g eines Gemisches von cis- und trans Buten-2 und 6,6 g Nitrosylchlorid gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf ungefähr - 10 qC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1+ Stunden bei -10 9C gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 50-60 qC entfernt, wobei ein langsamer Luftstrom verwendet wird. Der weisse feste Rückstand wird mit 4,9 g Natriumcyanid und 40 ml Methanol behandelt und das Reaktionsgemisch gerührt und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, bei vermindertem Druck, und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 6,4 g (57% der Theorie) kristallines 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazol, Schmelzpunkt 111-118 C. Nach Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf denjenigen des reinen Materials an.
Beispiel 3
In gleicher Weise wie im Beispiel 2 mit der Ausnahme, dass Methylenchlorid anstelle von Chloroform verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch von Buten-2 und Nitrosylchlorid von den flüchtigen Anteilen oder Lösungsmittel nicht befreit, sondern direkt mit Natriumcyanid und Methanol behandelt.
Das Methylenchlorid wird durch Destillation entfernt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und aufgearbeitet. Die Ausbeute und die Qualität des 5-Amino-3, 4-dimethylisoxazols sind die gleichen wie diejenigen, welche erhalten werden, wenn die flüchtigen Anteile vor Behandlung mit Natriumcyanid entfernt werden. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 118-122 qC.