Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven P-Halogenisocyanaten Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ss-Halogen-isocyanaten der Formel I
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worin X ein Brom- oder Chlor-Atom und R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder substituierte oder unsub- stituierte, gesättigte bzw.
ungesättigte, aliphatische, cy- cloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Substituenten aus Halogenatomen, Carboalkoxy-, Cya- no-, Nitro-, Alkoxy- und/oder Aryloxy-Gruppen beste hen und worin jeweils zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 zusammen Bestandteil von cycloaliphatischen oder hete- rocyclischen Ringen oder Ringsystemen sein können, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man N-Brom- oder N-Chlor-ss-lactame der Formel II
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in Gegenwart einer olefinisch und/oder einer acetyle- nisch ungesättigten Verbindung, gegebenenfalls unter Mitverwendung eines gegenüber der Isocyanatgruppe inerten Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen -30 und -1-250 C mit radikalbildenden Katalysatoren behandelt. Unter dem Einfluss der Radikalspender er folgt die Bildung der Isocyanate der Formel I aus den Lactamen der Formel II nach dem vorliegenden Ver fahren aufgrund einer Umlagerungsreaktion.
Gegenstand des Zusatzpatentes Nr. 529<B>109</B> ist ein Verfahren zur Herstellung von ss-Halogen-isocyanaten der Formel III
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worin R eine aliphatische, cycloaliphatische oder arali- phatische Gruppe bedeutet, durch Umlagerung der ent sprechenden N-Halogen-ss-lactame.
In weiterer Ausgestaltung dieser Erfindung gemäss der Patentschrift Nr. 498 093 und dem Zusatzpatent Nr. 529 109 wurde nun gefunden, dass man optisch aktive (ss-Halogen)-isocyanate der Formel I
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worin X, R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder ge sättigte bzw. ungesättigte substituierte oder unsubsti- tuierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste mit bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Substituenten aus Halogenatodmen oder Carboalkoxy-, Cyano-, Nitro-, Alkoxy- und/oder Aryloxygruppen bestehen, und worin R1 ausserdem die Gruppe COOR bedeuten kann, in welcher R für eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Grup pe,
vorzugsweise für eine aliphatische oder cycloalipha- tische Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, und worin jeweils zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 zusam men Bestandteil von cycloaliphatischen oder heterocy- clischen Ringen oder Ringsystemen sein können, und wobei mindestens die Reste R1 und R2 voneinander verschieden sein müssen, herstellen kann,
wenn man reine Enantiomere von asymmetrischen N-Halogen-2- -azetidinonen der Formel II
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in Gegenwart einer olefinisch und/oder einer acetyle- nisch ungesättigten Verbindung; gegebenenfalls unter Mitverwendung eines gegenüber der Isocyanatgruppe inerten Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen -30 und +250 C, vorzugsweise zwischen +10 und + 150 C, mit radikalbildenden Katalysatoren behandelt.
Bevorzugt wählt man die leichter reagierenden Brom verbindungen (Formeln I und II: X = Br).
Wird bei dem erfindungsgemässen Verfahren von N-Halogen-ss-lactamen der Formel II ausgegangen, bei denen R3 und R4 gleiche Reste, insbesondere Wasser stoffatome bedeuten und bei denen R1 und R2 entspre chend der im vorstehenden Abschnitt genannten Bedin gung verschiedene Reste bedeuten, wird somit von. N- -Halogen-ss-lactamen ausgegangen, bei denen das Koh lenstoffatom 4 das Asymmetriezentrum darstellt, dann erhält man nach der Umlagerungsreaktion reine Enantio- mere von (ss-Halogen)-isocyanaten. Am ss-Lactam-Ring- -(C)-Atom 4 erfolgt dabei also keine Racemisierung.
Werden hingegen N-Halogen-B-lactame umgelagert, bei denen sowohl das Kohlenstoffatom 4 als auch das Koh lenstoffatom 3 Asymmetriezentrum darstellen, so erfolgt am Kohlenstoffatom 3 komplette Racemisierung. Man erhält dann optisch aktive (ss-Halogen)-isocyanate der Formel I, die jeweils ein 1 : 1-Gemisch der beiden Di- astereomeren darstellen, da an dem zur Isocyanatgruppe α-ständigen Kohlenstoffatom die gleiche Konfiguration wie vorher am C-4 im ss-Lactam vorliegt.
Die als Ausgangsmaterial dienenden asymmetrischen N-Halogen-B-lactame der Formel II werden nach den für die N-Halogenierung von Lactamen bekannten Me thoden .[vgl. z.B. B. Taub und J. B. Hino, J. org. Chem. 25, 263 (1960); G. Caprara und a. Ann. Chimica 49, 1167 (1959)] durch Halogenierung, insbesondere Bromierung der entsprechenden ss-Lactame mit der äquivalenten Menge an Halogen in Gegenwart von wässrigen Alka- lien, vorteilhaft in Gegenwart von Natriumhydrogencar- bonat- oder von verdünnter Soda-Lösung, hergestellt.
Für die erfindungsgemässe Umlagerungsreaktion kön nen die nach der Halogenierung anfallenden, ungereinig- ten N-Halogen-ss-lactame eingesetzt werden.
Zur näheren Erläuterung der für das Verfahren ge eigneten ss-Lactame, bei denen jeweils zwei der oben bezeichneten Reste R1, R2, R3 und R4 Bestandteil von Ringen oder Ringsystemen sein können, seien die nach folgenden P-Lactame der Formeln IVa - c, V und VI als Beispiele angeführt:
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Verfahrensgemäss vorteilhaft einzusetzende ss-Lacta- me sind die N-Brom-Derivate von reinen Enantiomeren der 4-Alkyl-, 4-Alkenyl-, 4-Aryl-, asymmetrischen 4,4- Dialkyl-, 4-Carbomethoxy- und 4-Alkyl-4-carbomethoxy- -azetidinone-(2),
wobei deren aliphatische Reste aus einem bis 4 C-Atomen bestehen können und gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch ein Halogen atom substituiert sein können. Als Beispiele für solche ss-Lactame seien genannt die N-Brom-Derivate des 4- Methyl-, 4-Vinyl-, 4-Phenyl-, 4-Methyl-4-chlormethyl-, 4-Methyl-4-propyl-, 4-Methyl-4-vinyl-, 4-Carbomethoxy- und des 4-Methyl-4-carbomethoxyazetidinons-(2).
Reine Enantiomere von P-Lactamen sind durch Cy- clisierung der entsprechenden Enantiomeren optisch ak tiver ss-Aminosäureester mit Grignardverbindungen er hältlich [E. Testa und Mitarb., Liebigs Ann. Chem. 614 (1958)<B>158,</B> R. W. Holley u. A. D. Holley, J. Amer. Chem. Soc. <I>71,</I> 2129 (1949)].
Als ungesättigte Verbindungen, deren Gegenwart für den Ablauf der N-Halogen-ss-lactam-Umlagerung erfor derlich ist, können die in der Hauptanmeldung aufge führten C-C-ungesättigten Verbindungen in den dort beschriebenen Mengen angewendet werden. Vorzugs weise verwendet man als Olefine und/oder Acetylene Alkene, Alkadiene, Alkine, Halogenalkene, Vinylester und/oder Vinyläther, deren Siedepunkte bei Normal druck unter 150 C, vorzugsweise zwischen 25 und 150 C liegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung von optisch aktiven ss-Halogen-isocyanaten kann auch in der Weise ausgeführt werden, dass man die C-C- ungesättigte Komponente gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet, und dass man diese Komponente dann vor teilhaft in etwa 0,6 - 5,0 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil N-Halogenazetidinon-(2) einsetzt. Für diese Ausfüh rungsform eignen sich vorzugsweise polymerisationsträge Olefine wie beispielsweise Allylchlorid, zwischen 35 und 70 C siedende Alkene-(2) und Cycloalkene und/ oder Allylester niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie z.B. Allylacetat.
Als radikalbildende Katalysatoren und als gegebe nenfalls zu verwendende Lösungsmittel können die in der Hauptanmeldung genannten Katalysatoren bzw. Lö sungsmittel eingesetzt werden. Die erfindungsgemässe Durchführung der Umlagerungsreaktion kann entspre chend der in der Hauptanmeldung erläuterten erfolgen.
Es ist insbesondere vorteilhaft, wenn man die erfin- dungsgemässe Umlagerung der vorzugsweise verwen deten N-Brom-ss-lactame bei einer relativ hohen Radikal konzentration ablaufen lässt, wodurch die Reaktionszeit ,erheblich abgekürzt werden kann.
Bei dieser Ausfüh rungsform werden zweckmässig Radikalspender verwen det, deren Zerfalls-Halbwertszeiten im Temperaturbe reich von 30 - 65 C zwischen 4 Stunden und 20 Minu ten liegen, wie beispielsweise Bis-(2,4-dichlorbenzoyl)- -peroxid und Di-isopropyl-peroxy-dicarbonat. Zweck- mässigerweise führt man bei dieser Ausführung -des Ver fahrens das N-Brom-azetidinon-(2) einer aus dem Kata lysator und einer ungesättigten Komponente und gege benenfalls aus einem Lösungsmittel bestehenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 35 und 65 C zu.
Bei dieser Verfahrensweise läuft die exotherme Umlage rungsreaktion in Zeiten, die gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 1V2 Stunden liegen, in leicht kontrollier barer Form mit Ausbeuten bis zu 92% der Theorie an Isocyanat ab. Die radikalischen Katalysatoren werden bei dieser vorteilhaften Verfahrensweise in Anteilen von etwa 0,1 bis etwa 1,5 Molprozent pro Mol N-Brom-aze- tidinon-(2) angewendet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren optisch aktiven ss-Halogen-isocyanate sind wertvolle Zwischenprodukte, die entweder direkt, oder - sofern Diastereomeren- gemische vorliegen - nachdem sie in Form geeigneter Derivate oder als solche in die reinen Enantiomeren auf getrennt wurden, zur Herstellung einer grossen Zahl optisch aktiver heterocyclischer Verbindungen, die in der Pharmazie oder auf dem Pflanzenschutzgebiet ver wendet werden, dienen können.
Die reinen Enantiome- ren von ss-Brom-isocyanaten, die beispielsweise nach dem erfindungsgemässen Verfahren bei der Umlage rung von reinen Enantiomeren der 4-mono- und asym metrischen 4,4-disubstituierten 2-Azetidinone gebildet werden, lassen sich sehr vorteilhaft als optisch aktive, reaktionsfähige Reagenzien zur Racemattrennung ver wenden.
<I>Beispiel 1</I> a) Herstellung des (-)-N-Brom-4-methyl-azetidinons- -(2): Zu einer Mischung aus 85 g (1 Mol) optisch reinem (R)(+)-4-Methyl-azetidinon-(2), 126 g (1,5 Mol) Na- triumhydrogencarbonat, 500 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser lässt man unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur in einer Stunde 160 g Brom zutropfen und rührt danach noch eine Stunde bei Raumtempera tur. Anschliessend saugt man ab, wäscht den Filterrück stand mit etwas Methylenchlorid nach, trennt die Phasen des Filtrats und schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid aus.
Die Methylenehlorid-Extrakte werden mit der entsprechenden Phase aus dem Filtrat der Reaktionsmischung vereinigt, über Natriumsulfat ge trocknet, abfiltriert und im Vakuum bei 38 - 40 C Bad temperatur eingedampft. Als Rückstand verbleiben 160 bis 170 g rohes linksdrehendes N-Brom-4-methyl-azeti- dinon-(2) [a]D25: (-) 46,70 0,5 (C = 1,57, Methy- lenchlorid). Dieses Produkt wird ohne weitere Reini gung als Ausgangsmaterial für die Umlagerungsreaktion verwendet.
b) Umlagerung des (-)-N-Brom-4-methyl-azetidinons- -(2): Eine Mischung aus 160 - 170 g rohem. (-)-N-Brom- -4-methylazetidinon-(2), wie es bei der unter a) beschrie benen Bromierung von einem Mol ss-Lactam anfällt, 300 ml Chloroform, 100 ml Methylenchlorid, 47 g Allylchlo- rid und 100 mg Dilauroylperoxid (0,025 Molprozent) wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei die Temperatur in der Reaktionsmischung 57 C beträgt.
Danach verdampft man am Umlaufverdampfer bei 40 C Badtemperatur und 20 - 30 Torr die leichtsiedenden Be standteile der Reaktionsmischung und destilliert an schliessend bei 2 - 5 Torr den verbleibenden flüssigen Rückstand in eine gekühlte Vorlage. Das Destillat wird dann über eine 50 cm lange Füllkörperkolonne bei 14-20 Torr redestilliert. Man erhält 131 g (80% d.Th.) reines (R)(-)-(ss-Brom-isopropyl)-isocyanat mit einem Sdp, 57,8 C; n D2 : 1,4713; αD23,5: (-) 35,05 (unverdünnt; 1 dm); ,7,]D25: (-) 20,2 (c = 10,09, Tetrachlorkohlen stoff). Die elementare Zusammensetzung und das Mol.- Gew. stimmen mit den für C4H6BrNO berechneten Werten überein.
<I>Beispiel 2</I> Wie unter a) im Beispiel 1 beschrieben, wird 1 Mol 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat überführt. Eine Lösung von etwa 160 - 170g rohem (-I-)- -N-Brom-4-methylazetidinon-(2) (c7,.. 1 Mol) in 100m1 Chloroform wird unter Rühren in 20 - 30 Minuten zu einer auf 58 - 60 C erwärmten Mischung aus 250 ml Chloroform, 81,5 ml (76,5 g, 1 Mol) Allylchlorid und 2m1 einer 44%igen Lösung von Diisopropylperoxydi- carbonat in Tetrachlorkohlenstoff (0,56 Molprozent) zu getropft. Danach wird noch 30 Minuten bei etwa 60 C weitergerührt.
Anschliessend verdampft man die leicht siedenden Anteile der Reaktionsmischung bei 40 C Bad temperatur im Umlaufverdampfer. Der flüssige Rück stand wird wie im Beispiel 1 beschrieben destilliert und redestilliert. Man erhält 134g (82% d.Th.) reines (S)- (+)-(ss-Brom-isopropyl)-isocyanat; ,[7,]D23:
(-I-) 20,1 (c = 10,1, Tetrachlorkohlenstoff). <I>Beispiel 3</I> Wie unter a) in Beispiel 1 beschrieben, überführt man 1 Mol 4-(S)(-)-Methyl-azetidinon-(2) in das N- -Brom-Derivat. Eine Lösung von 160- 170g rohem (+) -N-Brom-4-methylazetidinon-(2) in 100 ml Allylchlorid wird unter Rühren in etwa 30 Minuten zu einer unter Rückfluss kochenden Mischung aus 200 ml Allylchlorid und 2 ml einer 44%igen Lösung von Diisopropyl-per- -oxydicarbonat in Tetrachlorkohlenstoff zugetropft.
An- schliessend kocht man 1 Stunde unter Rückfluss und destilliert dann den Grossteil des Allylchlorids aus der Reaktionsmischung unter Normaldruck ab. Der Rück stand wird wie im Beispiel 1 beschrieben destilliert und redestilliert.
Man erhält 122 g (74,5% d.Th.) reines (S)(+)-(ss- -Brom-isopropyl)-isocyanat, [x]"23: (+) 20,0 (c = 10, Tetrachlorkohlenstoff). <I>Beispiel 4</I> Man überführt 0,5 Mol 4-(R)(+)-Vinyl-azetidinon- -(2) mit 0,5 Mol N-Brom-succinimid bei 45 C in 300m1 Tetrachlorkohlenstoff in das (+)-N-Brom-4-vinyl-azeti- dinon-(2) .[a]D23,5:
(+) 38,4 0,3 (c = 1,51, Methy- lenchlorid). Nachdem man vom Succinimid abgesaugt hat, verdampft man den Tetrachlorkohlenstoff im Va kuum und verwendet das anfallende rohe (+)-N-Brom- -4-vinyl-azetidinon-(2) für die Umlagerungsreaktion.
Eine Lösung von etwa 90 - 92 g ,[0,5 Mol bez. auf 4-Vinyl- -azetidinon-(2)] rohem (+)-N-Brom-4-vinyl-azetidinon- -(2) in 50 ml Methylenchlorid tropft man in 30 Minuten unter Rühren bei 41 - 43 C zu einer Mischung aus 125 ml Methylenchlorid, 41 ml (0,5 Mol) Allylchlorid und 2 ruf einer 44%igen Lösung von Diisopropylpercarbonat in Tetrachlorkohlenstoff (1,12 Molprozent Radikalbildner). Anschliessend kocht man 13/2 Stunden unter Rückfluss, verdampft die leicht siedenden Anteile der Reaktions mischung im Vakuum bei 40 C Badtemperatur und de stilliert den flüssigen Rückstand bei 1 Torr im Vakuum. Das erhaltene Destillat wird im Vakuum über eine 35 cm Füllkörperkolonne fraktioniert.
Man erhält danach 64 g (73% d.Th.) reines (S)(-)-4-Brom-3-isocyanato-buten- -(1); Sdp.14: 68 C; n,211: 1,4919; [α]D23: (-) 47,0 (c = 1,582 in Methylenchlorid); αD23: (-) 73,1 (unverdünnt; 1 dm). <I>Beispiel 5</I> Man überführt wie im Beispiel 4 beschrieben 0,5 Mol 4-(S)(-)-Vinyl-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat.
Eine Lösung von 90 - 92 g .[0,5 Mol, bezogen auf 4-Vi- nyl-azetidinon-(2)] rohem (-)-N-Brom-4-vinyl-azetidi- non-(2) in 60 ml Cyclohexen tropft man in 30 Minuten unter Rühren bei 50 - 52 C zu einer Mischung aus 140 ml Cyclohexen und 1,5 ml einer 44%igen Lösung von Di- isopropylperoxy-dicarbonat in Tetrachlorkohlenstoff (0,84 Molprozent Radikalbildner). Man rührt 30 Minu ten bei 50 C nach und destilliert dann den grössten Teil des Cyclohexens bei 150 - 170 Torr aus der Reaktions mischung ab.
Der verbleibende flüssige Rückstand wird wie im Beispiel 4 beschrieben destilliert und redestilliert. Man erhält 58,5 g (66,5% d.Th.) reines R(+)-4-Brom- -3-isocyanato-buten-(1); .[α]D23: (+) 46,8 (c = 1,611 in Methylenchlorid), Siedepunkt und Brechungsindex sind die gleichen wie beim anderen (-)-Enantiomeren und beim Racemat. Die elementare Zusammensetzung und das Mol.-Gew. stimmen mit den für C5H6BrNO berech neten Werten überein.
<I>Beispiel 6</I> Wie im Beispiel 1 unter a) beschrieben, überführt man 99g (1 Mol) (+)-trans-3,4-Dimethyl-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat ,[(-)-N-Brom-trans-3,4-dime- thyl-azetidinon-(2): [α]D23: 7,0 0,3 (c = 2,00, Me- thylenchlorid)]. Eine Mischung aus 173-178g rohem kristallinem (-)-N-Brom-trans-3,4-dimethyl-azetidinon- -(2), 300m1 Chloroform, 100m1 Methylenchlorid, 100 ml (68 g = 1 Mol) Isopren und 120 mg Dilauroylper- oxid wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Danach werden die leichtsiedenden Anteile der Reaktionsmi schung am Umlaufverdampfer im Vakuum verdampft. Der flüssige Rückstand wird zuerst bei 2 bis 3 Torr destilliert, das Destillat wird danach im Wasserstrahl vakuum über eine 35 cm hohe Füllkörperkolonne rede- stilliert. Man erhält 129 g (71% d.Th.) reines optisch aktives 2-Isocyanato-3-brom-butan in Form einer 1 : 1- Mischung der Diastereomeren mit einer Drehung von [α]D25: (-) 2,71 (c = 1,478, Methylenchlorid); Sdp.22:
75 C; ,D211: 1,4721; D,25: 1,419; die elementare Zusam mensetzung und das Mol.-Gew. stimmen mit den für C5H5BrNO berechneten Werten überein. Die Zusam mensetzung der Diastereomerenmischung wurde durch gaschromatographische Analyse ermittelt. <I>Beispiel 7</I> Wie im Beispiel 1 unter a) beschrieben, wurde 1 Mol (99g) (-)-trans-3,4-Dimethyl-azetidinon-(2) in das kri stalline N-Brom-Derivat überführt.
Eine Lösung von 173-176g (+) -N-Brom-trans-3,4-dimethyl-azetidinon- -(2) [1 Mol, bezogen auf 3,4-Dimethyl-azetidinon-(2)] in 100 ml Chloroform wird unter Rühren in 30 Minuten zu einer auf 65 - 68 C erwärmten Mischung aus 200 ml Chloroform, 150 ml 1,2-Dichloräthan, 10(i ml Methallyl- chlorid und 5 g einer 50%igen Paste von Bis-(2,4-dichlor- benzoyl)-peroxid in Silikonöl (0,65 Molprozent Radikal bildner) zugetropft. Man rührt dann 2 Stunden bei 70 C Badtemperatur.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmi schung und die Isolierung des reinen optisch aktiven 2- Isocyanato 3-brombutans erfolgt auf die gleiche Weise wie es im Beispiel 6 beschrieben worden ist. Man erhält 122 g (69% d.Th.) reines optisch aktives 2-Isocyanato- -3-brom-butan in Form einer rechtsdrehenden 1 : 1-Di- astereomerenmischung mit [α]D25: (+) 2,68 (c = 1,481, Methylenchlorid).
Die anderen physikalischen Daten stimmen mit denen, die bei dem entsprechenden Isocya- nat mit der entgegengesetzten Konfiguration am α-Koh- lenstoffatom gemessen wurden, überein.