DE2552629A1

DE2552629A1 - Monoester-monochloride von 2-chlormalonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2552629A1
Application number: DE19752552629
Authority: DE
Inventors: Etienne Defense; Leon Dr Ghosez
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1974-11-25
Filing date: 1975-11-24
Publication date: 1976-05-26
Also published as: FR2291966B1; GB1467687A; FR2291966A1; BE835852A; NL7513580A

Description

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCItE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER O TELEGR.: LEDERERPATENT

24. November 1975 16.01.06

UCB, S.A.

4, Chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles, Belgien

Monoester-monochloride von 2-Chlormalonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung "betrifft neue Monoester-monochloride von 2-Chlormalonsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel (I):

Cl COOR

< (D

ΈΤ COCl

worin R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger rest oder ein Benzylrest ist.

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Bislang war es noch, nicht möglich., Verbindungen, welche der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen, zu synthetisieren. Zwar wurde von Staudinger, J. Becker und H. Hirzel, Chem. Ber. 4°, (1916), S. 1978 erfolglos versucht, den Monoäthyl ester von Monochlormalonsäurechlorid entsprechend der folgenden Reaktionsfolge herzustellen:

N₂=CH-COOC₂H₅ + COCl₂ —> Cl-CH^ + N₂

COCl

Entgegen der Erwartung zersetzte sich der Diazoester nicht unter Verlust des Stickstoffs, sondern die Reaktion lief auf folgendem Weg ab:

C₂H₅OOC" COCl 2 N₂=CH-COOC₂H₅ + COCl₂ —>· C

Cl COCl

d. h. es wurde das Dichlorid der entsprechenden Säure erhalten.

Gemäß der Erfindung stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem Verfahren her, das darin besteht, daß ein Derivat von 2-Chlormalonsäure der allgemeinen Formel (II):

.COOR

(II) COOZ

worin bedeuten:

R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen

oder einen Benzylrest, und
Z Wasserstoff oder ein Alkalimetall,

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mit einem Chlorierungsmittel in Form von Oxalylchlorid (COCl), oder einem α-Chlorenamin der Formel (III):.

X"

worin X, X¹ , Y und Y¹ unabhängig voneinander einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkylrest darstellen und die beiden Reste Y und Y¹ an dem Stickstoffatom ebenfalls mit diesem einen gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest bilden können,

umgesetzt wird, wobei man wenn Z Wasserstoff darstellt, das α-Chlorenamin als Chlorierungsmittel verwendet, und, wenn Z ein Alkalimetall darstellt, man das Oxalylchlorid als Chlorierungsmittel verwendet.

Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Z Wasserstoff darstellt, behandelt man ein Alkylchloracetat oder Benzylchloracetat der Formel (IV) mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, was das entsprechende Carbanion ergibt, das man nacheinander einer Carbonisierung mit COp und einer Hydrolyse mit einer Säure nach folgendem Reaktionsschema unterwirft :

Si(CH₅)
N( ^Ji

Cl - CH₀ - COOR ^ Cl -

2 COOH

3. H⁺ .

(IV) - (H)

worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.

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Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher Z ein Alkalimetall darstellt, kann man die Verbindung der Formel (II) mit einem Alkalicarbonat nach folgendem Reaktionsschema neutralisieren:

COOR ^COOR

Cl - CH ' + M₀CO, —> Cl-CHQ (M = Alkalimetall)

(II)

oder man kann auch Diäthyl-2-chlormalonat mit einem Alkalihydroxid partiell verseifen, siehe Steinkopf, Ber. %]_ O904), S. 4-624, und zwar nach folgendem Reakt ions schema:

.COOR .COOR (R = Äthyl )

Cl - CH. + MOH —>C1 - CH <" (M = Na oder K) ^COOR -COOM

Oxalylchlorid ist eine an sich bekannte chemische Verbindung.

Die a-Chlorenamine sind ebenfalls an sich bekannte Substanzen; Einzelheiten über diese Verbindungen finden sich in dem Aufsatz von L. Ghosez et al., Ang. Chem. Ind. Ed. j3 (1969), S. 4-54. Als Beispiele für bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Chlorenamine seien genannt: i-Chlor-S-NjN-trimethyl-propenylamin, 1-Chlor-2-phenyl-N,N-dimethyl-propenylamin, i-Chlor-2-benzyl-Ν,Η-dimethyl-propenylamin, i-Chlor-2-methyl-N-morpholino-propenylamin, N,N'-Bis-(^/l-chlor-2-methylpropenyl)-piperazin usw..

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung eines α-Chlorenamins als Chlorierungsmittel für Verbindungen der Formel (II) bildet sich neben der erwünschten Verbindung der Formel (I) ein Amid nach folgender Reaktionsgleichung:

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COOR COOR X

Cl-CH X^t--^U -N"^* Cl-CH + /!H-C

^COOH ^

(II) (III) (I) (Amid)

Hierin haben die Eeste E, X, X¹, Y und Y¹ die zuvor angegebene Bedeutung. Zur Durchführung einer einfachen Abtrennung der Verbindung der Formel (I) von dem Amid wählt man vorzugsweise ein oc-Chlorenamin aus, das ein Amid mit solchen physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt,Siedepunkt) liefert, die von denjenigen der Verbindung (I), deren Herstellung durchgeführt werden soll, möglichst verschieden sind.

In dem speziellen Fall, bei welchem R in der allgemeinen Formel (I) einen C^-C^-Alkylrest mit Ausnahme des t-Butylrestes oder einen Benzylrest darstellt,' kann man gemäß der Erfindung Verbindungen der Formel (I) nach folgendem Verfahren herstellen:

Man läßt ein C^-Cc-Alkyldiazoacetat (ausgenommen die t-Butylverbindung) oder Benzyldiazoacetat der Formel (V) mit Phosgen in organischer Lösung reagieren, um den Monoester-monochlorid von Diazomalonsäure der Formel (VI) zu erhalten, dieser wird anschließend mit Chlorwasserstoffsäure zur Einführung des zweiten Chloratoms in das Molekül behandelt, und zwar nach folgender Eeaktionsgleichung:

COC1_ XOOR Cl COOR

Z C "²^ H-^ COCl

Die neuen Monoester von 2-Chlormalonsäurechlorid gemäß der Erfindung sind reaktionsfähige Verbindungen, die als

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Zwischenprodukte bei zahlreichen organischen Synthesen eingesetzt werden können. Als vorteilhafte Möglichkeiten einer Anwendung seien folgende Reaktionen genannt:

a) Cycloaddition mit 5j5-Dimethyl-4-methoxycarbonyl-A -thiazolin, die zu Vorläuferverbindungen von Penicillinen führt: CH,

+ Verbindung (I)

EOOC Cl _s CH^

H.

-H

COOCH-

3 COOCH-

E = Alkyl oder Benzyl;

b) Acylierung von 6- Aminopenicillansäure (6-APA) oder von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), die ebenfalls zu Vorläufern von Penicillinen führt:

COOH

+ Verbindung (I)

EOOC-CH-CO-KE

ι \,

Cl !

COOH

E = Alkyl oder Benzyl;

c) Cyeloaddition mit Cyclopentadien, die zu Vorläufern von Prostaglandinen führt:

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ROOC

O^

ROH

E m Alkyl oder Benzyl; R^ = H oder CH,;

d) Cycloaddition mit Iminen, was zu entsprechenden Lactamen führt, die zu Vorlauferverbindungen von Penicillinen führen:

CAi₁. COOR

Cl-CH + C * Cl

-Cl N ^Rl

^C6^H5 ^U V₅ (D '

R = Alkyl oder Benzyl j R_x, = H oder CVHt-.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele 1 bis 3 die Herstellung der Ausgangsmaterialien erläutern und die Beispiele 13 bis 15 die Herstellung von Vorläuferverbindungen von Penicillinen und von Prostaglandinen zeigen.

Beispiel 1: Herstellung von Monoestern von 2-Chlormalonsäure a2_Mono-t2Butylester_yon 2-Chlornialonsäure In einen 1-1-Vierhalskolben, der mit mechanischem Rührer, einem Kühler, einem Stickstoffeinlaßrohr, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden 97 6 = 0,48 Mol Hexamethyldisilazan in Lösung in 200 ml trockenem Äther eingeführt. Kan gibt tropfenweise 200 ml Butyllithium (0,44 Hol) zu, und nach Abschluß der Zugabe wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Das auf diese Weise erhaltene, weiße Pulver wird zerkleinert und mit trockenem Hexan gewaschen.

Die Ausbeute an Lithium-bis-(trimethyl-silyl)-amid beträgt 68,7 g» d. h. 86 % des theoretischen Wertes. In der Literatur

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sind 88 % für die Methode von F. H. Amonoo-IFeizer, R. A. Shaw, D. 0. Skovlin und B. C. Smith, J. Chem. Soc. (1965), S. 2997 2999 angegeben.

In einen 250-ml-Dreihalskorben, der* mit einem unter konstantem Druck arbeitenden Tropftrichter, einem Kühler und einem Stickstoff einlaßrohr versehen ist, werden 10 g = 0,06 Mol Lithiumbis-(trimethyl-silyl)-amid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran eingeführt.

Die Lösung wird auf -78 C abgekühlt und man gibt während 15 Minuten eine Lösung hinzu, welche 9,03 g = 0,06 Mol) t-Butylchloracetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran enthält. Das Rühren wird für weitere 10 Minuten fortgeführt.

Es wird während 15 Minuten .eine starke C^-Strömung durchgeleitet, anschließend säuert man bei 0 ⁰C mit einer wäßrigen 5 %igen HCl-LÖsung an. Die organische Fhase wird dekantiert, die mit NaCl gesättigte, wäßrige Phase wird zweimal mit 30 ml Äther extrahiert, und die ätherischen Phasen werden bei 0 ⁰C mit einer wäßrigen 10 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert, anschließend wird sie erneut bei 0 ⁰C mit einer wäßrigen 10 Gew.-%igen KCl-Lösung angesäuert.

Die wäßrige Lösung wird mit NaCl gesättigt und mit Äther extrahiert. Man trocknet den Ätherextrakt über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel.

Auf diese Weise erhält man4,8 g des gewünschten Produktes (Ausbeute = 42 %), wobei dieses in Form einer schwach gelben Flüssigkeit vorliegt.

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NME-Spektrum

tfp-pm

Anzahl

Zuordnung

1,5(^sing.)

9H

-C-CH

?C-H -COOH

4,72 (Sing.) 1H

10,8' (Sing.) 1H

IR-Spektrum (Film) 5200 - 2500 cm"¹ /(JE

I775 _ 1725 cm"¹ fc=O.

Bei dieser Reaktion gewinnt man 4,2 g nicht verändertes t-Butylchloracetat, dies zeigt eine Umwandlung von 88 % der Theorie an.

Wenn man mit größeren Mengen an Reaktionsteilnehmern arbeitet, d. h. 39,2 g = 0,26 Mol t-Butylchloracetat und 40 g = 0,24 Mol Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid und die anderen Arbeitsbedingungen konstant hält, wird die Ausbeute erhöht, nämlich auf 27 gj d. h. 60 % des theoretischen Wertes, und man gewinnt 38 % des ursprünglichen t-Butylchloracetates zurück. Die Merkmale der Verbindung, NMR-Spektrurn und IR-Spektrum, bleiben unverändert.

b2 Wonoäthjlester von_2-Chlormalonsäure

Man befolgt die unter a) beschriebene Arbeitsweise, wobei man jedoch das t-Butylchloracetat durch Äthylchloracetat (0_s041 Mol) ersetzt und 0,036 Mol Lithium-bis-(triiaethylsilyl)-aniid anstelle der 0,06 Mol einsetzt. Auf diese Weise erhält man 2,7 B (Ausbeute = 45 %) des gewünschten Froduktes, nämlich des Monoäthyl"-esters von 2-Chlormalonsäure, der in Form eines farblosen öles vorliegt. Hierbei werden 50 % des A'thylchloracetates wiedergewonnen.

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~ 10 -

NMR-Spektrum (CGI,):	H	6	Mult.	Anzahl
	H^a	1,53	tr.	3
Clv ^COOCH°CHt	H^b	4,16	qu.	2
H^c COOH^d	H^C ■	4,80	S.	1
	H^d	11,33	S.	1

IR-Spektrum (Film): yTOH = 3200 - 2500 cm

/O=O = 1770 - 1720

cm

-1

Man befolgt die unter a) zuvor "beschriebene Arbeitsweise, wobei man jedoch das t-Butylchloracetat durch 1Og= 0,05 Mol Benzylchloracetat ersetzt und 7,5 S = 0,04.5 Mol Lithium-bis--(trimethylsilyl)-amid anstelle der 0,06 Mol verwendet. Auf diese Weise erhält man 4,4 g des gewünschten Produktes (Ausbeute = 38 %), nämlich des Monobenzylesters von 2~Ghlormalonsäure, der in Form einer Flüssigkeit vorliegt. 60 % des Benzylchloracetates werden wiedergewonnen.

NMR-Spektrum. .(CCl_fi): £ppm Anzahl Zuordnung

4,82	Ce)	IH
5,19	(s)	2H
7,28	(s)	5H
10,96	(s)	1H

6 COOH

IR-Spektrum (PiIm): fOH = 3500 - 2500 cm

fc=o = 1750 - 1720

cm

Beispiel 2: Herstellung des Alkaliinetalls'alzes* von Monoalkyl -. 2-chlormalonat bzw. Monobenzyl-2-chlormalonat

a2 Monokaliumsalz
Die Ausgangsverbindung ist der Mono-t-butylester von 2-Chlormalonsäure, der in Beispiel 1 a) hergestellt wurde. Man neutralisiert

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9,72 6 = 0,050 Mol dieser Verbindung in 100 ml Wasser "bei 0 ⁰C mit 3,4-5 g = 0,025 Mol Kaliumcarbonat. Anschließend wird die so erhaltene, wäßrige Lösung lyophilisiert.

von_Äth2l-2-chlormalonat Die Ausgangsverbindung ist der Monoäthylester von 2-Chlormalonsäure, der in Beispiel 1 b) hergestellt wurde. Man neutralisiert 8,32 g = 0,05 Mol dieses Esters in 15 ml Wasser bei 0 ⁰C mit 3,5 g = 0,025 Mol Kaliumcarbonat. Das Wasser wird bei Umgebungstemperatur unter einem Vakuum von 2 mm Hg abgedampft, anschließend trocknet man das Salz über Phosphorpentoxid.

IR-Spektrum (KBr) fC=O = 173O cm"¹ (COOC₂H₅)

iTc=O = 1640 cm"¹ (COO") 137O - 138O cm"¹ IR-Spektrum (Nujol) fC=O = 1750 cm"¹ (COOC₂H₅)

fc=O = -1650 cm"¹ (COO")

c) Monokaliumsalz von Benz^l-^chlormalonat Man verwendet den Monobenzylester von 2-Chlormalonsäure, der in Beispiel 1 c) hergestellt wurde. Man neutralisiert 4,4 g = 0,019 Mol dieses Esters in 100 ml Wasser bei 0 ⁰C mit 1,3 g = 0,0095 Mol Kaliumcarbonat. Die wäßrige Lösung wird lyophilisiert.

Beispiel ^: Herstellung des Äthylmonoesters von 2-Chlormalonsäure nach der Arbeitsweise von Steinkopf, loc. cit. mit partieller Verseifung von Diäthyl-2-chlormalonat

Zu 97,3 g = 0,5 Mol Diäthyl-2-chlormalonat in Lösung in 650 ml über Calciumoxid getrocknetem Äthanol gibt man tropfenweise bei 0 ⁰C 28 g = 0,5 Mol Kaliumhydroxid in Lösung in 186 ml trockenem Äthanol hinzu. Man läßt für 10 Minuten stehen, anschließend gibt man 200 ml Wasser hinzu. Das Gemisch wird bei 0 ⁰C mit konzentrierter HCl langsam angesäuert und filtriert. Anschließend wird der

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Alkohol im Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält zwei Phasen, eine organische und eine wäßrige Phase. Die wäßrige Phase wird dekantiert und fünfmal mittels Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung zusammen mit der organischen Phase wird eingedampft und unter 2 mm Hg zur Entfernung der letzten Alkoholspuren getrocknet.

Bas auf diese Weise erhaltene öl wird in 100 ml Chloroform aufgelöst und mit einer 5 %igen Kaliumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die wäßrige Phase wird fünfmal mit Chloroform "behandelt, wobei auf diese Weise 51 g Diäthyl-2-chlormalonat, d. h. 52,5 % der Ausgangsmenge, gewonnen werden, und man säuert bei 0 C mit konzentrierter HCl an. Nach der Extraktion mittels Chloroform isoliert man den Monoäthylester von 2-Chlormalonsäure in Form eines farblosen Öles. Die Ausbeute beträgt 21,5 B> cL. h. 25 % des theoretischen Wertes. Dieses Produkt weist die gleichen Eigenschaften auf, wie sie im Beispiel 1 b) angegeben sind.

Beispiel 4; Säurechlorid von t-Butyl-2-chlormalonat Die Ausgangsverbindung ist das Honokaliumsalz von t-Butyl-2-chlormalonat, wie es in Beispiel 2 a) hergestellt wurde. Dieses Salz wird in 100 ml wasserfreiem Äther in Suspension überführt, und man gibt langsam bei 0 ⁰C 8,25 g = 0,065 KoI Oxalylchlorid in Lösung in 20 ml Äther hinzu. Nach 15-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch filtriert und durch Destillation unter Vakuum (15 mm Hg) das Lösungsmittel und der Überschuß von Oxalylchlorid entfernt. Wan gewinnt 9,75 g des Säurechlorides von t-Butyl-2-chlormalonat, d. h. die Ausbeute erreicht 92 % des theoretischen Wertes. K. = 40 °C/1,5 mm Hg.

Analyse auf Cr₇H₁₀O₅Cl₂ (213):

berechnet: C = 39,45 % H= 4,73
gefunden: C = 39,40 % H = 4,80

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NME-Spektrum (CCl₄):

H¹

¹S

COCl

4,94

Mult.

s.

S.

Anzahl

9 1

ΙΕ-Spektrum (CCl₄): ιΓη = 2995 cm

=0 = 1826, 1790 cm"¹ (COCl)
fC=O = 177Ο, 1750 cm"¹ (COOC(CKj)₅)

Beispiel 5 Säurechlorid von Äthyl-2-chlormalonat Zu 10,23 g = 0,05 Mol des Monokaliumsalzes von Äthyl-2-chiοrmalonat, hergestellt in Beispiel 2b), in Suspension in 80 ml wasserfreiem Äther gibt man langsam bei 0 C 8,25 g = 0,065 Mol Oxalylchlorid in 20 ml Äther hinzu. Nach 15-stündigem Eühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch filtriert und durch Vakuumdestillation (15 mm Hg) das Lösungsmittel und der Oxalylchloridüberschuß entfernt. Anschließend wird der Eückstand destilliert.

Ausbeute: 68 % des theoretischen Wertes E.. = 72 - 75 °C/1O mm Hg

Analyse auf C₅H₆O₅Cl₂ (185): berechnet: C = 32,43% H = 3,24 % gefunden:

C = 32,41% H = 3,29 %

"¹

IR-Spektrum (CCl.): fC=O = 1827, 1795 cm" ' (COCl)

\Tc=O = 1774, 1757 cm~¹ (COOC₅H,-)

HMR-Spektrum (CCl.):

	<	,34	J	(tr.	)	Anzahl	Zuordnung
1	,36	(qu.		3H )
4	,06	(s.)	2H <	C₂H₅
5		1H	C-H

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Beispiel 6: Säurechlorid von Benzyl-2-chlormalonat Zu dem Monokaliumsalz von Benzyl-2-chlormalonat, hergestellt in Beispiel 2 c), in Suspension in 80 ml wasserfreiem Ither gibt man langsam bei 0 ⁰C 3,3 g = 0,026 Mol Oxalylchlorid in Lösung in 20 ml wasserfreiem Äther. Kach dem Rühren während einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch filtriert und unter Vakuum (15 mm Hg) das Lösungsmittel und der Überschuß von Oxalylchlorid entfernt. Auf diese Weise isoliert man 4,2 g des Chlorides von Benzyl-2-chlormalonat mit einer Ausbeute von 90 % des theoretischen Wertes. K. = 94 °C/0,06 mm Hg.

Analyse auf C₁₀HgO₅Cl (247)

berechnet: C = 48,61 % H = 3,25 %
gefunden: C = 48,54 % H = 3,30 %

NMR

-Spektrum (CCl₄):

COC1

H	5	ό	Mult.	Anzahl
H^a	5	,05	S	1
H^b	7	,25 .	S	2
H^c	,33	S	5

IR-Spektrum (CCl₄): fC=O = 1825, 1798 cm"¹ (COCl)

fC=O = 1760, 1740 cm"¹ (COOCH₂C₆H₅) fH = 3040, 2960 cm"¹

Beispiel 7· Säurechlorid von t-Butyl-2-chlormalonat In einen mit einer Schwefelsäurefalle versehenen Kolben gibt man 3,1 g = 0,023 Mol i-Chlor^-NjN-trimethyl-propenylamin. Man fügt tropfenweise 4,3 6 = 0,023 Mol des Mono-t-butylesters von 2-Chlormalonsäure, hergestellt gemäß Beispiel 1 a) in Lösung in 10 ml trockenem Methylenchlorid hinzu. Das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt, anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein Gemisch des gewünschten Säurechlorides, das die in Beispiel 4 angegebenen

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Eigenschaften besitzt, und des dem Ausgangschlorenamin entsprechenden Amides.

Beispiel 8: Säurechlorid von t-Butyl-2-chlormalonat Man gibt 2,1 = 0,008 Mol N,N'-Bis-(1-chlor-2-methylpropenyl)-piperazin zu 3>1 S = 0,016 Mol des t-Butylesters von 2-Chlormalonsäure, hergestellt gemäß Beispiel 1a). Anschließend arbeitet man nach der Arbeitsweise von Beispiel 7· Bei 40 C/ 1,5 mm Hg gewinnt man 2,55 g des Säurechlorides mit einer Ausbeute von 75 % des theoretischen Wertes, das die gleichen Eigenschaften (IR-Spektrum und NMR-Spektrum sowie Siedepunkt) wie diejenigen des in Beispiel 4 erhaltenen Produktes aufweist.

Beispiel 9: Säurechlorid von Äthyl-2-chloriaalonat Man arbeitet nach der Arbeitsweise von Beispiel 7· Zu 1*048 g β 0,004 Mol N,N^l-Bis-(1-chlor-2-niethylpropenyl)-piperazin in 10 ml trockenem Methylenchlorid gibt man mittels einer Spritze 1»33 S = 0,008 Mol des Äthylesters von 2-Chlormalonsäure, hergestellt gemäß Beispiel 1b), in Lösung in 8 ml Methylenchlorid hinzu. Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft. Auf diese Weise erhält man bei einer Temperatur von 30 ⁰C unter 1,5 bis 2 mm Hg 1,18 g des Säurechlorides von Äthyl-2-chlormalonat mit einer Ausbeute von 80 % des theoretischen Wertes. Die Eigenschaften dieses Produktes (IR- und IMR-Spektrum, Siedepunkt) sind mit denjenigen des in Beispiel 5 erhaltenen Produktes identisch.

Beispiel 10: Säurechlorid von Methyl-2-chlormalonat a2_Methyldiazoacetat

Diese Verbindung stellt man nach der Methode von Searle, Organ.

Synth. Coil. Volume IV, Seite 424, aus 251 g « 2 Mol Methylaminoacetat&ydrochlorid und 164 g = 2,37 KoI Natriumnitrit her.

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Am Ende der Reaktion extrahiert man das Produkt dreimal mit 25 ml Dichlormethan. Diese Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und die organische Lösung wird als solche für die folgende Stufe b) eingesetzt.

b) Säurechlorid von Monomethyldiazomalonat

In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter und einem Aceton-Trockeneiskühler versehen ist, führt man die am Ende der Stufe a) erhaltene, organische Lösung ein. Tropfenweise gibt man bei 0 ⁰C 144 ml = 2 Mol Phosgen in Lösung in 200 ml Dichlormethan (oder wasserfreiem Äther) hinzu. Man läßt während einer Nacht bei Umgebungstemperatur reagieren und vertreibt den Phosgenüberschuß mit einer Strömung von trockenem Stickstoff (oder unter einem Vakuum von 12 mm Hg). Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und man erhält ein annähernd äquimolekulares Gemisch des Säurechlorides von Monomethyldiäzomalonat und aus Methylchloracetat.

■ I

Das Gewicht des erhaltenen Gemisches beträgt 288 g. Dieses Gemisch wird als solches für die folgende Stufe c) verwendet.

Die Analysenprobe des 'Säurechlorides von Methyldiazomalonat wird dadurch hergestellt, daß aus einem Teil des oben angegebenen Gemisches das Methylchloracetat unter vermindertem Druck entfernt wird. Der wegen Explosionsgefahr nicht destillierte Rückstand besitzt die für eine Analyse ausreichende Reinheit.

NMR-Spektrum (CCl^): <f = 3,88 ppm : Methyl IR-Spektrum (CCl₄): 2140, 1786, 1773, 1748, 1713 cm"¹

c) Säurechlorid__yon_Meth2l-2-chlormalönat '

In einen Dreihalskolben, der mit einem Einführungsrohr für gasförmiges HCl, einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 3OO ml trockenes Xylol eingeführt. Es wird mit

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gasförmigem HCl unter gleichzeitigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur gesättigt.

Anschließend gibt man tropfenweise das an Ende der Stufe b) erhaltene Gemisch, das man zuvor in 300 ml trockenem Xylol aufgelöst hat, hinzu. Die Zugabe erfolgt während etwa 1 Stunde.

Nach der Zugabe führt man das Erhitzen unter Rückfluß während 60 Minuten fort, wobei die Strömung von gasförmigem HCl weiter durchgeleitet wird. Die Reaktion ist zum Zeitpunkt des Terschwindens der H₂ entsprechenden IR-Bande (2140 cm" ) beendet.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der Überschuß von HCl wird mit einem Strom von trockenem Stickstoff vertrieben, was ungefähr 2 Stunden dauert. Anschließend v/erden Xylol und Methylchloracetat durch Destillation unter Vakuum bei 30 °C/12 mm Hg entfernt.

Dann wird das Säurechlorid rasch unter Inbewegunghalten destilliert, um die Ausbildung von teerartigen Rückständen zu vermeiden. Es werden 77 g des gewünschten Produktes, nämlich des Säurechlorides von Methyl-2-chlormalonat mit K. = 60 °C/18 mm Hg erhalten.

Die Gesamtausbeute für die drei Stufen beträgt 45 % des theoretischen Wertes.

Analyse auf C₄H₄O₅Cl₂ (170,9):

berechnet: C = 28,08 % H = 2,34 % gefunden: C = 28,10 % H = 2,34 % IR-Spektrum (CCl₄): 1826, 178O, 1762, 1438 cm""¹ HMR-Spektrum (CCl₄): 6 Anzahl Zuordnung

3,92 (S) 3H COOCH₅

5,08 (S) 1H ^C-H

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Beispiel 11; Säurechlorid von Äthyl-2-chlormalonat Das Ausgangsprodukt, Äthyldiazoacetat, wird nach der Methode von Searle, loc. cit. aus 280 g = 2 Mol Äthylaminoacetathydrochlorid und 164 g = 2,37 Mol Natriumnitrit hergestellt. Die mit Methylendichlorid extrahierte Lösung wird als solche für die folgende Stufe eingesetzt.

Durch Reaktion mit Phosgen wie in Beispiel 10 "b) erhält man das Säurechlorid von Äthyldiazomalonat. Dieses Produkt ist mit dem von Weygand, H. J. Bestmann und H. Fritzsche, Chem. Ber. 9^ (1960), S. 2340 "beschrietenen Produkt identisch; E. = 63,5 °<V 0,02 mm Hg.

NMR-Spektrum (CCl₄): cfppm =1,30 (Triplett) : CH₅

=4,30 (Quadruplett) : CH₂

IR-Spektrum (CCl₄): 2140, 1795, 1777, 1745, 1707 cm"¹.

Um diese Verbindung in das Säurechlorid von Äthyl-2-chlormalonat zu überführen, bedient man sich der in Beispiel 10 c) beschriebenen Arbeitsvieise. Die Gesamtausbeute für die drei Stufen beträgt 97 g = 52 % des theoretischen Wertes.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt, nämlich das Säurechlorid von Äthyl-2-chlormalonat, weist die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften auf, wie sie bereits im Beispiel 5 angegeben wurden. .

Beispiel 12: Säurechlorid von Benzyl-2-chlormalonat Das Benzyldiazoacetat wird nach der Methode von Searle, loc. cit., aus 17 g = 0,085 Mol Benzylaminoacetathydrochlorid und 6,9 6 = 0,1 Mol Natriumnitrit hergestellt, anschließend wird es in Lösung in Dichlormethan entsprechend den Angaben der Stufe a) des Beispiels 10 überführt, und diese organische Lösung wird als solche für die folgende Stufe b) eingesetzt.

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Durch Reaktion mit Phosgen wie in Beispiel 10 b) erhält man das Säurechlorid von Benzyldiazomalonat, das Jedoch wegen der Explosionsgefahr nicht destilliert wurde. Durch Behandlung mit gasförmigem HCl wie in Beispiel 10 c) erhält man das gewünschte Säurechlorid von Benzyl-2-chlormalonat mit einer Ausbeute von 13 %·

Dieses Produkt weist die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften auf, wie sie bereits im Beispiel 6 angegeben wurden.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte bei verschiedenen organischen Synthesen näher erläutert.

Beispiel 13: Reaktionen mit Iminen unter Bildung der entsprechenden Lactame

Zu einer Lösung von 1,3 g = 0,005 Mol N-(Dipheny!methylen)-anilin und 0,9 g = 0,009 Mol Triäthylamin in 80 ml trockenem Benzol gibt man langsam und unter Rühren 1,5 g = 0,008 Mol des Chlorides von Äthyl-2-chlormalonat in 40 ml Benzol hinzu. Nach einstündigem Rühren wird der Niederschlag des Triäthylaminhydrochlorides abfiltriert und mit 50 ml Benzol gewaschen. Das IFiltrat wird mit 5 %iger wäßriger HCl und dann mit 5 %iger wäßriger NaHC0,-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organi schen Phase über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein braunes öl. Nach dem Verreiben in Äthanol und nach dem Filtrieren isoliert man ein weißes Pulver, Rohausbeute = 2,5 S, d· h. -62,5 % des theoretischen Wertes.

Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man weiße Kristalle der gewünschten Verbindung, nämlich von 3-Chlor-2-oxo-1,4,4~ triphenyl-azetidin-3-äthylcarboxylat.

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Analyse auf ₂₄ berechnet: C gefunden: C

₃ (4-05,8):

71,02 % H = 4,96 % N = 3,45 %
71,05 % H= 5,00 % N = 3

HMR-Spektrum

MuIt. Anzahl

H^a	7	0,95	tr.	3
	3,76	2xqu.	2
H^C	,03-7,4	m.	15

IR-Spektrum (CCl₄): V*C=0 I786 cm (Lactam)

\Tc=0 1755 cm"¹ (COOCH₂CH₃)

I6O3, 1500 cm"¹ (Phenyl)

In einen 1-1-Dreihalskolben-, der mit einem mit g
ausgerüsteten Rückflußkühler, einem Magnetrührer und einem
Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 27,1 g = 0,15 Mol Benzalanilin und 23,53 S = 0,23 Mol Triäthylamin in Lösung in 4-00 ml trockenem Toluol eingeführt. Man gibt tropfenweise 34 g = 0,2 Mol des Chlorides von Methyl-2-chlormalonat in Lösung in 400 ml
trockenem Toluol hinzu, anschließend rührt man nach Abschluß
der Zugabe noch für 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur. Der
Niederschlag von Triäthylaminhydrochlorid wird filtriert und
mit einer geringen Menge Lösungsmittel gewaschen. Anschließend wird das Filtrat mit 5 %iger wäßriger HCl und dann mit 5 %iger wäßriger NaHCL₃-Losung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man einen gelben Feststoff, der in Methanol sofort kristallisierte.

Ausbeute: 43 g, d. h. 9I % des theoretischen Wertes. Durch
ümkristallisation aus Methanol erhält man weiße Kristalle von
3-Chlor-2-oxo-1,4-diphenylazetidin-3-methylcarboxylat mit E¹. = 140 ⁰C.

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Analyse auf C	³17¹	I₁₄NO₃	66	(515	,5):	46	%	N
berechnet:	C	= 64,	69	% H	= 4,	56	%	N
gefunden:	C	« 64,	% H	= 4,

4,43 % Cl 4,-j2 % -Cl

11,22 % 11,38 %

NMR-Spektrum: (CDC1 COOCH

Cl'

(UMSO)

ΙΕ-Spektrum (cm )

\TC=O (Lactam) fC«O (COOCH₃)

(Phenyl)

1775
1755

1600
1495

MuIt.

1780

1765) 1745)

1602 1505

1790

1768) 1745)

1600 1502

Anzahl

H^a	5,55	S.	3
H^b	5,52	S.	1
H^c	7,2-7,4	m.	10
H^a	5,55	S.	5
H^b	5,92	S.	1
H^c	72,-7,4	m.	10
KBr	OHCl,- 3	CCl₄

In analoger Weise wurden die folgenden Ester von 5-Chlor-2-oxo-1,4-diphenyl-azetidin-3-carbonsäure hergestellt: Äthylester (aus dem Chlorid von lthyl-2-chlormalonat), F. = 92 - 94 ⁰C, ·

Benzylester (aus dem Chlorid von Benzyl-2-chlormalonat), i¹. = 138 - 159 °C,

t-Butylester (aus dem Chlorid von t-Butyl-2-chlormalonat), F. = 160 - 162 ⁰C.

Die auf diese Weise hergestellten Lactame sind Vorlauferverbindungen für die Synthese von Penicillinen.

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Beispiel 14; Cycloadditionen mit 5₅^-Di

Δ -thiazolin

Wenn man für diese Synthese das Chlorid von Methyl-2-chlormalonat einsetzt, gilt folgendes Reaktionsschema:

COOCH

H COCl

COOCH

COOCH-,

Triäthylamin

COOCH

COOCH.,

In einem 3-1-Dreihälskolben, der mit mechanischem Rührer, zwei Tropf trichtern, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinlaßrohr ausgerüstet ist, werden 1Og= 0,059 des Chlorides von Methyl-2-chlormalonat in Lösung in 750 ml trockenem Toluol eingegeben.

Man fügt "bei 0 C rasch unter Rühren eine Lösung von 10 g

Mol 5 »5-Dimethyl-4~methoxycarbonyl-A -thiazolin in 500 ml trockenem Toluol hinzu.

Das Gemisch wird auf 90 C gebracht und man gibt während 6 Stunden eine Lösung von 6,5 6 = 0,064 Mol Triäthylamin in 800 ml trockenem Toluol hinzu. Nach der Zugabe läßt nan das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen.

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Der Niederschlag von Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Toluol gewaschen. Das Filtrat wird mit 5 %iger wäßriger HCl und anschließend mit einer 5 %igen wäßrigen ITaHCO^-Lösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man nach Abdampfen des Lösungsmittels 18,1 g eines Öles erhält.

Die IR-Analyse des Gemisches zeigt die Anwesenheit einer Carbonylbande, die einem ß-Lactam zuzuordnen ist.

/C=O 1795 cm""¹ (ß-Lactam)
\Tc=O 1748 cm"¹ (Ester)
fC=O 1690-1680 cm"¹ (Amid)

Die Chromatografie auf Kieselerdegel zeigt, daß es sich um ein Gemisch von vier isolierbaren Stereoisomeren von 6-Chlor-3,3-dimethyl-7-oxo-4~thia-1-azabicycloC 3,2,0]-heptan-2,6-dimethylcarboxylat handelt.

Anstelle des Chlorides von Methyl-2-chlormalonat kann man ebenfalls bei dieser Synthese andere Alkylderivate verwenden, u. a. das Äthyl-, t-Butyl- und Benzylderivat.

Die auf diese Weise erhaltenen Produkte sind ebenfalls Vorläuferverbindungen für Penicilline.

Beispiel 15: Cycloaddition mit Cyclopentadien

Herstellung von Ct hep_tenon-6 (A2	+ Cl-CH	uLor—2~methoxy_	^COCl	Lyxanixn^3 I	f—b ζ	-CJC]	(	Cl
		^COOCH- m . .. . _v		CVJ	<\			300CH-
	3 lTiaw			I
			6 7

I

CA)

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In einen 2-1-Kolben, der mit mechanischem Rührer und einem mit einem CaCl^-Rohr abgeschlossenen Tropftrichter versehen ist, werden 12 g = 0,070 Mol des Säurechlorides von Methyl-2-chlormalonat, 40 ml = 0,48 Mol frisch destilliertes Cyclopentadien und 300 ml über Natrium getrocknetes Hexan eingefüllt. Es wird eine Lösung von 7,1 g = 0,072 Mol Triethylamin in 1 1 Hexan hergestellt. Diese Lösung wird tropfenweise zu dem konstant gerührten Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Zugabe erfordert 8 Stunden. Der Niederschlag von Triäthylamin wird sofort abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abgedampft. Der feste, braune Rückstand wird unter Vakuum (0,1 mm Hg) in einem Apparat mit großen Durchmesser destilliert. Es werden 10,0 g reines Heptenon (A.), d. h. 0,05 Mol = 72 % mit F. = 65 - 68 ⁰C erhalten.

Analyse auf CqHqO^

berechnet: C = 53,88 % H = 4,52 % 0 = 23,92 % Cl = 17,67 % gefunden: C = 53,75 # H = 4,60 % 0 = 23,86 % Cl = 17,62 %

IR-Spektrum (CCl₄): 1801, 1759, 1722, 1609 cm"¹ NMR-Spektrum (CCl₄): i6,05 (m, 1H) - 5,76 (m, 1H) - 4,13 (2H)

3,87 (s, 3H) - 2,73 (m, 2H)

§®§^5i2S_Y25_2^l2E~2zS2S^2SZ£äS^2S2l~7-bic2clo [ ^_xZ_xOi -hep_tenon-6 mit Methanol:

.COOCH,

COOCH.

CHCl-COOCH,

Cl

(B)

(A)

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In einem 100-ml-Kolben löst man 1 g des Heptenons (A) in 50 ml trockenem Methanol auf. Man läßt über Nacht stehen. Dann destilliert man den Methanolüberschuß unter Vakuum ab. Der Eückstand ist eine farblose Flüssigkeit, dessen Spektrendaten dem Diester entsprechen. Die Reaktion läuft quantitativ ab. Man erhält das 5-Carbomethoxy--a-chlor--2-cyclopenten-1-methylacetat (B) mit K. 80 °C/0,1 mm Hg.

Analyse auf C^q

berechnet: C= 51,62 % H = 5,65 % 0 = 27,51 % Cl = 15,24 % gefunden: C = 51,4-5 % H = 5,74- % 0 = 27,67 %

IK-Spektrum (CCl₄): 1750, 1736 cm"¹

KME-Spektrum (CCl₄): £5,90 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,50 (d, 1H)

(J = 8 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),

3,3 (m, 2H), 2,67 (m, 2H)

Die Verbindung B ist eine Vorläuferverbindung zur Synthese von Prostaglandin en.

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Claims

Patentansprüche

1. Honoester-monochloride von 2-Chlormalonsäure der folgenden allgemeinen Formel:

Cl .COOE

H COCl

worin E einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder den Benzylrest bedeutet.

2. Säurechlorid von Methyl-2-chlormalonat.

3. Säurechlorid von Äthyl-2-chlormalonat.

4. Säurechlorid von t-Butyl-2-chlorinalonat.

5. Säurechlorid von Benzyl-2-chlormalonat.

6. Verfahren zur Herstellung von Mono e st er-tao no Chloriden von 2-Chlormalonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat von 2-Chlormalonsäure der folgenden allgemeinen Formel (II):

COOE

Cl - CH<^ . (II)

COOZ

worin bedeuten: ■

E einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylrest oder den Benzylrest, und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetall, mit einem Chlorierungsmittel in Form von Oxalylchlorid (COCIo) oder einem a-Chlorenamin der folgenden allgemeinen Formel (III):

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Cl

Y ^(ΙΙΙ)

worin X, X', Y und Y' unabhängig voneinander einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest bedeuten und wobei die beiden Eeste Y und Y' an dem Stickstoffatom gegebenenfalls mit diesem einen gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest bilden können, reagieren läßt, wobei man, " falls Z Wasserstoff darstellt, das a-Chlorenamin als Chlorierungsmittel verwendet und wenn Z ein Alkalimetall darstellt, Oxalylchlorid als Chlorierungsmittel verwendet.

Verfahren zur Herstellung von Monoester-monoChloriden von 2-Chlormalonsäure der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin K einen Benzylrest oder einen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest mit Ausnahme des t-Butylrestes darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diazoacetat der Formel (V):

N₂ = CH - COOK (V)

worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit Phosgen in organischer Lösung unter Bildung des Monoester-monochlorides von. Diazomalonsäure, welches der folgenden allgemeinen Formel (VI) entspricht:

N₂ = C<^ (VI)

^ -COCl

worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und man diese Verbindung (VI) mit Chlorwasserstoffsäure zur Einführung des zweiten Chloratomes in das Molekül unter Bildung

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einer Yerbindung der Formel (I), in welcher E die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, behandelt.

8. Verwendung von Monoester-monochloriden von 2-Chlormalonsäure nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Herstellung von Vorläuferverbindungen für Penicilline und Prostaglandine,

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