DE3917836A1 - (alpha)-trifluormethyl-substituierte aminosaeuren mit acetylenfunktion, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents
(alpha)-trifluormethyl-substituierte aminosaeuren mit acetylenfunktion, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft α-Trifluormethyl
substituierte Aminosäuren mit Acetylenfunktion, Verfahren
zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Die bisher bekannten, synthetisch hergestellten Fluor- und
Trifluormethyl-substituierten Aminosäuren konnten wegen
ihrer biologischen Aktivität beträchtliches Interesse auf
sich ziehen (Welch, J.T., Tetrahedron 1987, 43, 3123).
Systematische biochemische und biomedizinische
Untersuchungen an Fluor- und Trifluormethyl-substituierten
Aminosäuren und ihren Derivaten stehen allerdings noch aus,
vor allem weil einfache und allgemein anwendbare
Synthesemethoden für diese Substanzklasse bisher nicht
bekannt sind.
Mit der Synthese der erfindungsgemäßen α-Trifluormethyl
substituierten Aminosäuren mit Acetylfunktion wird ein
einfacher und allgemein anwendbarer Zugang zu Fluor- und
Trifluormethylaminosäuren und ihren Derivaten
bereitgestellt. Darüber hinaus besitzen die
erfindungsgemäßen Verbindungen ihrerseits biologische
Aktivität, insbesondere wegen der in die Aminosäure
eingeführten Fluor-Substituenten und wegen der Acetylen-
Funktionalität.
Die biologische Aktivität von Fluor-substituierten
Aminosäuren ist bereits bekannt; so wurde z. B. über die
Isolierung einer Fluor-substituierten Aminosäure aus einem
Antibiotikum berichtet (Sanada, M. et al., J. Antibiotics
1986, 39, 259). Weiterhin ist bekannt, daß Aminosäuren mit
Acetylenfunktion biologische Aktivität besitzen, z. B. als
Enzyminhibitoren (Walsh, C. Tetrahedron 1982, 38, 871).
Über Aminosäuren, die gleichzeitig Fluor-substituiert sind
und eine Acetylenfunktion besitzen, ist bisher nicht
berichtet worden.
Erfindungsgegenstand sind demzufolge Verbindungen der
Formel I
in der R¹ H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalenyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroalkyl, Si((C₁-C₃)-Alkyl)₃ oder eine Gruppe der
Formel II
bedeutet, in der Z eine Alkylengruppe bedeutet, wobei
CH₂-Einheiten der Alkylengruppe durch ein Heteroatom oder
durch eine Arylen-Gruppe ersetzt sein können, sowie die mit
Peptid-Schutzgruppen versehenen Verbindungen der Formel I.
Bevorzugte Reste sind H, verzweigtes oder unverzweigtes
C₁-C₂₀-Alkyl, C₄-C₇-Cycloalkyl, C₄-C₇-Cycloalkenyl, Phenyl,
Benzyl, bis zu 3 Heteroatome (ausgewählt aus der Gruppe N, O
und S) enthaltendes Heteroaryl mit bis zu 8 Ringatomen,
Si((C₁-C₃-Alkyl)₃, oder eine Gruppe der Formel II, in der Z
eine (CH₂)n-Gruppe mit n=1-6 ist und eine (CH₂)-Einheit
durch Phenylen oder O substituiert sein kann und wobei die
obengenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Phenyl-,
Benzyl- und Heteroaryl-Substituenten ihrerseits bis zu
dreifach substituiert sein können mit F, Cl, Br, OCH₃
und/oder CF₃.
Ganz besonders bevorzugte Reste R¹ sind H, verzweigtes oder
unverzweigtes (C₁-C₆)-Akyl, insbesondere Isobutyl, Phenyl,
Cyclohexyl, Cycloalkenyl, Si(CH₃)₃ oder eine Gruppe der
Formel II, in der Z eine (CH₂)n-Gruppe mit n=3-5 ist.
Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören weiterhin
die mit in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen
versehenen Verbindungen der Formel I. Entsprechende
Schutzgruppen sowie deren Einführung und Abspaltung sind
z. B. von E. Wünsch in Houben-Weyl, Herausgeber E. Müller,
Band XV 1/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974,
und z. B. von A. Hubbuch und E.F. Büllesbach in Merck
Kontakte (Informationsschrift der Firma Merck, Darmstadt)
31/79 und 11/80 beschrieben.
Besondere Bedeutung besitzen in diesem Zusammenhang die
Verbindungen der Formel I, die an der Carbonsäurefunktion
verestert sind, z. B. die (C₁-C₄)-Alkylester oder die
Benzylester, die auch bis zu dreifach substituiert sein
können mit F, Cl, Br, NO₂, OCH₃ oder CF₃. Besonders
bevorzugt sind die Methyl, Ethyl und tert.-Butylester.
Weiterhin haben besondere Bedeutung die Verbindungen der
Formel I, die an der Aminofunktion mit einer Gruppe der
Formel A substituiert sind
wobei R² einen Schutzgruppenrest bedeutet wie z. B. Aryl,
Heteroaryl, Benzyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy oder
Fluorenylmethyloxy (FMOC), die auch bis zu dreifach,
vorzugsweise einfach substituiert sein können mit F, Cl, Br,
NO₂, (C₁-C₃)-Alkoxy oder CF₃. Die Heteroarylreste enthalten
vorzugsweise bis zu 8 Ringatome und bis zu 3 Heteroatome
ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S, besonders
bevorzugt ein N-Atom.
Ganz besonders bevorzugte Reste R² sind Phenyl, Benzyl,
tert.-Butoxy, Benzyloxy, Cl₃ C-C(CH₃)₂-O- oder FMOC,
insbesondere tert.-Butoxy und Benzyloxy.
Weiterhin gehöt zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der
Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
X - C ≡ C - R¹ (IV)
umgesetzt wird, wobei R¹ die obengenannten Bedeutungen hat,
R² ein Schutzgruppenrest ist, vorzugsweise ein
Schutzgruppenrest entsprechend den Erläuterungen zu Formel
A und R³ ein Schutzgruppenrest der Carbonsäurefunktion ist,
vorzugsweise ein wie oben erläuterter Schutzgruppenrest der
Carbonsäurefunktion und wobei X ein Alkali-Kation oder ein
Magnesiumhalogenid-Kation bedeutet, vorzugsweise Na oder
MgCl.
Zur Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise die
Alkinkomponente in einem weitgehend inerten organischen
Lösungsmittel wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran
mit einer vorzugsweise äquimolaren Menge an
Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Ein besonders geeignetes
Alkylmagnesiumhalogenid ist Methylmagnesiumchlorid.
Zu der auf diese Weise erhaltenen Alkylgrignardverbindung
wird vorzugsweise unter Kühlung auf ca. -30 bis -80°C eine
ebenfalls gekühlte Lösung des Heterodiens der Formel III in
einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether oder
Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird
zweckmäßigerweise sauer hydrolysiert und das
Reaktionsprodukt abgetrennt, z. B. durch Extraktion mit
einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether. Es
kann notwendig sein, das Reaktionsprodukt durch
chromatographische Methoden und/oder Umkristallisation,
z. B. aus Chloroform/Hexan weiter zu reinigen.
In einer anderen Variante der Reaktion erfolgt die
Umsetzung vorzugsweise, indem zu einer Dispersion eines
Alkaliacetylids in einem organischen Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, z. B. Xylol, Mineralöl, THF bei
zweckmäßigerweise -30 bis -80°C eine ebenfalls gekühlte
Lösung des Heterodiens der Formel III in einem organischen
Lösungsmittel wie z. B. THF gegeben wird. Nach Beendigung
der Reaktion wird vorzugsweise aufgearbeitet wie bereits
bei der zuvor beschriebenen Variante erläutert.
Die zur Reaktion benötigten Acetylenkomponenten bzw.
Acetylide sind Handelsprodukte oder lassen sich nach
allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Die Heterodienkomponenten der Formel III sind z. B.
herstellbar, indem ein Trifluorbrenztraubensäureester mit
einem Urethan umgesetzt wird und das gebildete Addukt durch
Behandlung mit Pyridin/Trifluoressigsäureanhydrid zum
Heterodien der Formel III dehydratisiert wird, gemäß
folgendem Formelschema:
wobei die Substituenten die obengenannten Bedeutungen
haben. Die Darstellung des Trifluorbrenztraubensäureesters
erfolgt wie z. B. von A. Pasetti et al. in Gazz. Chim.
Ital., 98, S. 277, 1968 und J.L. Knunjants et al. in Dokl.
Akad. Nauk SSSR, 169, 594, 1966 beschrieben.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt vorzugsweise wie
in den vorstehenden Literaturstellen von E. Wünsch und
A. Hubbuch/E.F. Büllesbach beschrieben. Besonders bevorzugt
ist die Abspaltung in saurem Medium, z. B. in HBr/Eisessig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen besonderen
Wert, weil sie durch das Vorliegen der C-C-Dreifachbindung
besonders einfach zu den verschiedensten α-Trifluormethyl
substituierten Aminosäurederivaten umgesetzt werden können
(vgl. z. B. "The Chemistry of the Carbon-Carbon-Triple Bond",
Saul Patai, Editor, Chichester, New York, Brisbane, Toronto,
John Wiley & Sons, 1978).
Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehört weiterhin
die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Arzneimittel, insbesondere als Enzyminhibitoren sowie
Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten. Die Herstellung derartiger Arzneimittel erfolgt,
indem mindestens eine Verbindung der Formel I, in an sich
bekannter Weise in eine geeignete Darreichungsform gebracht
wird.
Durch die nachfolgenden Herstellungsbeispiele soll die
vorliegende Erfindung näher erläutert werden.
Die Alkinkomponente (10 mmol) wird bei Raumtemperatur
mehrere Stunden in abs. Tetrahydrofuran (10 ml) mit
Methylmagnesiumchlorid (10 mmol) gerührt. Das Ende der
Umsetzung ist dadurch zu erkennen, daß kein Methan mehr
entwickelt wird. Zu der Alkin-Grignardverbindung wird bei
-70 bis -70°C unter Rühren rasch eine auf -50°C gekühlte
Lösung des Heterodiens I in abs. Tetrahydrofuran (20 ml)
getropft. Die Mischung wird danach noch 30 min bei -50°C
gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird
der Reaktionsansatz auf Eiswasser (50 ml) gegossen, bis zum
Neutralpunkt in 1N HCl angesäuert und mit Ether dreimal
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Die
Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie
(Säulenmaterial : Kieselgel, Eluent : Chloroform); zur
Analysenreinheit wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert.
Zu einer Dispersion von Natriumacetylid (10 mmol) in
Xylol/Mineralöl wird bei -70 bis -50°C unter Rühren rasch
eine auf -50°C gekühlte Lösung des Heterodiens I in abs.
Tetrahydrofuran (20 ml) getropft. Die Mischung wird danach
noch 30 min bei -50°C gerührt und langsam auf
Raumtemperatur erwärmt. Dann wird der Reaktionsansatz auf
Eiswasser (50 ml) gegossen, bis zum Neutralpunkt mit 1N HCl
angesäuert und mit Ether dreimal ausgeschüttelt. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Wasserstrahlvakuum abgezogen. Die Reinigung erfolgt durch
Säulenchromatographie (Säulenmaterial : Kieselgel,
Eluent : Chloroform); zur Analysenreinheit wird aus
Chloroform/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 80% (2,5 g)-Öl.-IR (CHCl₃): ν=3420; 3310; 2970; 2150;
1780-1700; 1500 cm-1.-¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,67 (s, 1H=CH); 3,80 (s, 3H,
OCH₃); 5,08 und 5,11 (2×d, ²J(¹H¹H)=16 Hz, 2×1H, C₆H₅CH₂O); 6,08 (s,
breit, 1H, NH); 7,31-7,33 ppm (m, 5H, Aromaten-H).-¹³C-NMR (CDCl₃);
δ=54,57 (OCH₃); 60, 14 (q, ²J(¹³C¹⁹F(¹H))=32,6 Hz (C-2), 67,30 (C₆H₅CH₂O);
73,18 (breit, C-3); 76,62 (C-4); 122,04 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=287,0 Hz, CF₃);
153,99 (O(CO)NH); 163,19 (C-1); 128,39, 128,54, 128,65, 135,54 ppm (Aromaten-C).
-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=3,9 ppm (s).-MS: m/e=315 [M]*; 256; 108; 91.
C₁₄H₁₂F₃NO₄ [315,25]
ber.: C 53,34, H 3,84, N 4,44;
gef.: C 52,76, H 3,85, N 4,43.
C₁₄H₁₂F₃NO₄ [315,25]
ber.: C 53,34, H 3,84, N 4,44;
gef.: C 52,76, H 3,85, N 4,43.
Ausbeute: 75% (2,9 g)-Schmp.: 84°C.-IR (KBr): ν=3310; 2240; 1765;
1695; 1515; 1440 cm-1.-¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,84 (s, 3H, OCH₃); 5,11 (d,
²J(¹H¹H)=15,6 Hz, 1H, C₆H₅HCHO); 5,15 (d, ²J(¹H¹H)=15,6 Hz, 1H,
C₆H₅HCHO); 5,96 (s, breit, NH); 7,21-7,35 (m, 8H, Aromaten-H); 7,43-7,46 ppm
(m, 2H, Aromaten-H).-¹³C-NMR (CDCl₃): δ=54,31 (OCH₃); 60,48
(q, ²J(¹³C¹⁹F(¹H))=32,5 Hz, C-2); 67,67 (C₆H₅CH₂O-); 78,05 (q, ⁴J(¹³C¹⁹F(¹H))=
1,5 Hz, C-3); 87,45 (C-4); 122,15 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=287,1 Hz, CF₃); 153,68
(O(CO)NH); 163, 39 (C-1), 120,50, 128,19, 128,25, 128,31, 128,45, 129,54, 132,07,
135,42 ppm (Aromaten-C).-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=4,1 ppm (s).-MS: m/e=
391 [M]*; 332; 208; 91.
C₂₀H₁₆F₃NO₄ [391,35]
ber.: C 61,38, H 4,12, N 3,58;
gef.: C 61,39, H 3,95, N 3,48.
C₂₀H₁₆F₃NO₄ [391,35]
ber.: C 61,38, H 4,12, N 3,58;
gef.: C 61,39, H 3,95, N 3,48.
Ausbeute: 71% (2,9 g)-Schmp.: 77°C.-IR (KBr): ν=3310; 2220; 1765;
1700; 1530 cm-1.-¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,27 (t, 3H, OCH₂CH₃]; 4,32 (m, 2H,
OCH₂CH₃); 5,10 (d, ²J(¹H¹H)=15,6 Hz, 1H, C₆H₅HCHO); 5,14 (d, ²J(¹H¹H)=
15,6 Hz, 1H, C₆H₅HCHO); 5,98 (s, breit, NH); 7,26-7,36 (m, 8H, Aromaten-
H); 7,43-7,45 ppm (m, 2H, Aromaten-H).-¹³C-NMR (CDCl₃): δ=13,6
(OCH₂CH₃); 60,60 (q, ²J(¹³C¹⁹F(¹H))=32,5 Hz, C-2); 63,91 (OCH₂CH₃); 67,56
(C₆H₅CH₂O); 78,24 (q, breit, C-3); 87,37 (C-4); 122,21 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=
287,2 Hz, CF₃); 153, 63 (O(CO)NH); 162,82 (C-1); 120,65, 128,16, 128,23, 128,31,
128,42, 129,45, 132,03, 135,51 ppm (Aromaten-C).-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=
4,2 ppm (s).-MS: m/e=405 [M]*; 332; 208; 91.
C₂₁H₁₈F₃NO₄ [405,37]
ber.: C 62,22, H 4,48, N 3,46;
gef.: C 62,17, H 4,89, N 3,54.
C₂₁H₁₈F₃NO₄ [405,37]
ber.: C 62,22, H 4,48, N 3,46;
gef.: C 62,17, H 4,89, N 3,54.
Ausbeute: 70% (2,8 g)-Schmp.: 65°C.-IR (KBr): ν=3320; 2950; 2860;
2245; 1755; 1725; 15,25; 1450; 1440 cm-1.-¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,24-1,40 (m, 3H, Cyclohexyl-H); 142-1,52 (m, 3H, Cyclohexyl-H); 1,60-1,77 (m, 4H, Cyclohexyl-H);
2,40-2,50 (m, 1H, Cyclohexyl-H); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 5,10 (d, ²J(¹H¹H)=
14,1 Hz, 1H, C₆H₅HCHO); 5,13 (d, ²J(¹H¹H)=14,1 Hz, 1H, C₆H₅HCHO); 5,68
(s, breit, 1H, NH); 7,33-7,35 ppm (m, 5H, Aromaten-H).-¹³C-NMR und
DEPT-135 (CDCl₃): δ=24,24 (Cyclohexyl-CH₂); 25,65 (Cyclohexyl-CH₂); 28,60
(Cyclohexyl-CH); 31,55 (Cyclohexyl-CH₂); 54,00 (OCH₃); 59,86 (q, ²J(¹³C¹⁹F
(¹H))=32,4 Hz, C-2); 67,57 (C₆H₅CH₂O); 69,93 (breit, C-3); 92,96 (C-4); 122,25
(q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=286,6 Hz, (CF₃); 153,58 (O(CO)NH); 163,67 (C-1); 128,12,
128,31, 128,46, 135,52 ppm (Aromaten-C).-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=3,5 ppm (s).
-MS: m/e=397 [M]*; 382; 338; 306; 294; 263; 248; 123; 91.
C₂₀H₂₂F₃NO₄ [397,99]
ber.: C 60,45, H 5,58, N 3,52;
gef.: C 60,18, H 5,56, N 3,66.
C₂₀H₂₂F₃NO₄ [397,99]
ber.: C 60,45, H 5,58, N 3,52;
gef.: C 60,18, H 5,56, N 3,66.
Ausbeute: 78% (3,1 g)-Schmpf.: 65°C.-IR (KBr): ν=3340; 2960;
2240; 1760; 1730; 1525 cm-1.-¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,51-1,60 (m, 4H, Cyclo
hexenyl-CH₂); 2,03-2,06 (m, 4H,, Cyclohexenyl-CH₂); 3,75 (s. 3H, OCH₃);
5,07 (d, ²J(¹H¹H)=13 Hz, 1H, C₆H₅HCHO); 5,09 (d, ²J(¹H¹H)=13 Hz, 1H,
C₆H₅HCHO); 6,12 (s, breit, NH); 6,19-6,21 (m, 1H, =CH-); 7,27-7,31 ppm
(m, 5H, Aromaten-H).-¹³C-NMR und DEPT-135 (CDCl₃): δ=21,34 (CH₂);
22,09 (CH₂); 25,73 (CH₂); 28,43 (CH₂); 54,17 (OCH₃); 60,66 (q, ²J(¹³-C¹⁹F(¹H))=
32,3 Hz, C-2); 67,74 (C₆H₅CH₂O); 75,90 (C-3); 8945 (C-4); 119,03 (Cyclo
hexenyl-C-1′); 122,09 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=286,9 Hz, CF₃); 138, 73 (Cyclohexenyl-
C-2′); 154,07 (O(CO)NH); 163,79 (C-1); 128,36, 128,46, 128,64, 135,87 ppm
(Aromaten-C).-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=3,7 ppm (s).
C₂₀H₂₀F₃NO₄ [395,38]
ber.: C 60,76, H 5,10, N 3,54;
gef.: C 60,52, H 5,03, N 3,63.
C₂₀H₂₀F₃NO₄ [395,38]
ber.: C 60,76, H 5,10, N 3,54;
gef.: C 60,52, H 5,03, N 3,63.
Ausbeute: 97% (3,6 g)-Schmp.: 83°C.-IR (KBr): ν=3320; 2975; 2240;
1750; 1730; 1525 cn-1.-¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,21 (s, 9H, C(CH₃)₃; 3,80 (s,
3H, OCH₃); 5,11 (s, 2H, C₆H₅CH₂O); 5,70 (s, breit, NH); 7,33-7,35 ppm (m,
5H, Aromaten-H).-¹³C-NMR (CDCl₃): δ=27,54 (C-5); 30,15 (C(CH₃)₃);
54,03 (OCH₃; 59,89 (q, ²J(¹³C¹⁹F(¹H))=32,5 Hz, C-2); 67,68 (C₆H₅CH₂O);
68,56 (C-3); 96,95 (C-4); 122,38 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=286,5 Hz, CF₃); 153,73
(HN(CO)O); 163,65 (C-1); 128,33, 128,45, 128,59, 135,65 ppm (Aromaten-C).
-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=3,5 ppm (s).-MS: m/e=371 [M]*; 312; 280; 91.
C₁₈H₂₀F₃NO₄ [371,36]
ber.: C 58,22, H 5,43, N 3,77;
gef.: C 57,93, H 5,22, N 3,73.
C₁₈H₂₀F₃NO₄ [371,36]
ber.: C 58,22, H 5,43, N 3,77;
gef.: C 57,93, H 5,22, N 3,73.
Ausbeute: 80% (1,6 g)-Öl.-IR (Film): ν=3410; 2920; 2195; 1760-1700 cm-1.
-¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,18 (s, 9H, Si(CH₃)₃; 1,25 (t, ³J(¹H¹H)=7,1 Hz,
3H, OCH₂CH₃); 4,27 und 4,28 (m, 2H; OCH₂CH₃); 5,09 und 5,11 (2×d,
²J(¹H¹H)=6,9 Hz, 2H, CH₂-OCO); 5,85 (s, breit, 1H, NH); 7,30-734 ppm
(m, 5H, Aromaten-H).-¹³C-NMR (CDCl₃): δ=-0,69 (Si(CH₃)₃; 13,65
(OCH₂CH₃; 60,50 (q, ²J(¹³C¹⁹F(¹H))=32,3 Hz, C-2); 63,77 (OCH₂CH₃); 67,69
(C₆H₅CH₂O]; 93,56 (C-3); 94,11 (C-4); 122,22 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=286,9 Hz, CF₃);
153,70 (O(CO)NH); 162,63 (C-1); 128,33, 128,43, 128,60, 135,73 ppm (Aromaten-C).
-¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ=4,1 ppm (s).-MS: m/e=401 [M]*; 386; 342; 328;
91; 73.
C₁₈H₂₂F₃NO₄Si [401,46]
ber.: C 53,85, H 5,52, N 3,49;
gef.: C 53,64, H 5,66, N 3,63.
C₁₈H₂₂F₃NO₄Si [401,46]
ber.: C 53,85, H 5,52, N 3,49;
gef.: C 53,64, H 5,66, N 3,63.
Ausbeute: 81% (5,5 g)-Smp.: 92°C.-IR (KBr): ν=3280; 3050; 2970;
2270; 1760; 1710; 1530 cm-1.-¹H-NMR (D₆-Aceton): δ=1,57-1,64 (m, 4H,
2×CH₂); 2,25-2,31 (m, 4H, 2 CH₂); 3,76 (s, 6H, 2×OCH₃); 5,06-5,10 (2×d;
4H; 2×C₆H₅CH₂O); 7,33-7,38 (m, 10H, Aromaten-H); 7,91 ppm (s, breit, 2H,
2×NH).-¹³C-NMR und DEPT-135 (D₆-Aceton): δ=18,26 (CH₂); 27,38 (CH₂);
53,88 (OCH₃); 60,76 (q, ²J(¹³C¹⁹F(¹H))=31,5 Hz, C-2/C-11); 67,53 (C₆H₅CH₂O);
71,64 (breit, C-3/C-11); 88,74 (C-4/C-9); 123,63 (q, ¹J(¹³C¹⁹F(¹H))=285,8 Hz,
CF₃); 155,18 (O(CO)NH); 164,17 (C-1/C-12); 128,76, 128,89, 129,22, 137,33 ppm
(Aromaten-C).-¹⁹F-NMR (D₆-Aceton): δ=2,6 ppm (s).-MS: m/e=684
[M]*; 487; 443; 181; 91.
C₃₂H₃₀F₆N₂O₈ [684,59]
ber.: C 56,14, H 4,42, N 4,09;
gef.: C 55,92, H 4,51, N 3,99.
C₃₂H₃₀F₆N₂O₈ [684,59]
ber.: C 56,14, H 4,42, N 4,09;
gef.: C 55,92, H 4,51, N 3,99.
Claims (7)
1. Verbindungen der Formel I
in der R¹ H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl,
Aralkyl, Heteroaryl, Si((C₁-C₃)-Alkyl)₃ oder eine Gruppe
der Formel II
bedeutet, in der Z eine Alkylengruppe bedeutet, wobei
CH₂-Einheiten der Alkylengruppe durch ein Heteroatom
oder durch eine Arylen-Gruppe ersetzt sein können, sowie
die mit Peptid-Schutzgruppen versehenen Verbindungen der
Formel I.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Substituent R¹ H, verzweigtes
oder unverzweigtes (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl,
C₄-C₇-Cycloalkenyl, Phenyl, Benzyl, N, O und/oder S
enthaltendes Heteroaryl mit bis zu 8-Ringatomen,
Si((C₁-C₃)-Alkyl)₃ oder eine Gruppe der Formel II
bedeutet, in der Z eine (CH₂)n-Gruppe mit n=1-6 ist
und eine (CH₂)-Einheit durch Phenylen oder O
substituiert sein kann und wobei die obengenannten
Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- und
Heteroaryl-Substituenten bis zu dreifach
substituiert sein können mit F, Cl, Br, OCH₃ und/oder
CF₃, sowie die mit Peptid-Schutzgruppen versehenen
Verbindungen der Formel I.
3. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ H, verzweigtes
oder unverzweigtes (C₁-C₆)-Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl,
Cyclohexenyl, Si(CH₃)₃ oder eine Gruppe der Formel II
bedeutet, in der Z eine (CH₂)n-Gruppe mit n=3-5 ist,
sowie die mit Peptid-Schutzgruppen versehenen
Verbindungen der Formel I.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IVX - C ≡ - R¹ (IV)zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, wobei
R¹ die in den vorausgehenden Ansprüchen genannte
Bedeutung hat und R² und R³ in der Peptidchemie übliche
Schutzgruppen darstellen, die nach Ablauf der Reaktion
abgespalten werden können und wobei X ein Alkali-Kation
oder ein Erdalkali-Halogenid-Kation ist.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1-3 als Arzneimittel.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1-3 als Enzyminihibitoren.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3917836A DE3917836A1 (de) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | (alpha)-trifluormethyl-substituierte aminosaeuren mit acetylenfunktion, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3917836A DE3917836A1 (de) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | (alpha)-trifluormethyl-substituierte aminosaeuren mit acetylenfunktion, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3917836A1 true DE3917836A1 (de) | 1990-12-20 |
Family
ID=6381819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3917836A Withdrawn DE3917836A1 (de) | 1989-06-01 | 1989-06-01 | (alpha)-trifluormethyl-substituierte aminosaeuren mit acetylenfunktion, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3917836A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0826663A2 (de) * | 1996-08-27 | 1998-03-04 | Eli Lilly And Company Limited | Alkynylaminosäure Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Verbindungen |
| ES2133072A1 (es) * | 1996-08-27 | 1999-08-16 | Lilly Sa | Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
-
1989
- 1989-06-01 DE DE3917836A patent/DE3917836A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0826663A2 (de) * | 1996-08-27 | 1998-03-04 | Eli Lilly And Company Limited | Alkynylaminosäure Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Verbindungen |
| EP0826663A3 (de) * | 1996-08-27 | 1999-03-03 | Eli Lilly And Company Limited | Alkynylaminosäure Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Verbindungen |
| ES2133072A1 (es) * | 1996-08-27 | 1999-08-16 | Lilly Sa | Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
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