DE2759033C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureamidenInfo
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Description
H3N OH
worin das Sternchen (*) wie oben festgelegt ist, in Form der getrennten Enantiomeren oder Mischungen
derselben unter wasserfreien Bedingungen in an sich bekannter Weise mit einem mindestens eine
Trimethylsilyl- beziehungsweise Triäthylsilylgruppe
aufweisenden Sicherungsmittel umsetzt unü dann das Umsetzungsprodukt in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels mit einem aliphatischen Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel
Hal-(CH2)-C —O —R
IV
Ri und R:, welche gleich oder verschieden sein
können, für ein Wasserstoffatom beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 3 Kcl^nstoffatomen stehen,
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und
Sternchen (*) ein Asymmetriezentrum des Moleküls darstellt,
in Form der getrennten Enantiomeren oder Mischungen derselben, über, gegebenenfalls an ihrer
Hydroxygruppe durch eine Trialkylsilylgruppe geschützte, 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-ylalkylcarbonsäureester
der allgemeinen Formel
R3- Ο—„
JO
(H2Ch-C-O-R
worin Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht
und R und η wie oben festgelegt sind, cyclisiert und gegebenenfalls das in Form der getrennten Enantiomeren
oder Mischungen derselben erhaltene 4 Hydroxypyrrolidin-2-on-1
-yialkylcarbonsäureesterderivat der allgemeinen Formel 11, bei welchem R3 für
einen Trialkylsilylresi der allgemeinen Formel V steht, zum entsprechenden 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureester
der allgemeinen Formel II, bei welchem R3 für ein Wasserstoffatom steht,
in Form der getrennten Enantiomeren oder Mischungen derselben in an sich bekannter Weise
hydrolisiert, worauf man den erhaltenen, gegebenenfalls an seiner Hydroxygruppe durch eine Trialkylsilylgruppe
geschützten, 4-Hydroxypyrro!idin-2-on-lylalkylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II,
in Form der getrennten Enantiomeren oder Mischungen derselben, in an sich bekanntet Weise
mit konzentriertem Ammoniak beziehungsweise einem mono- beziehungsweise disubstituierten
Amin der allgemeinen Formel
worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen, einen Trichlorpheny'rest, einen Nitrophenylresi oder einen
Trichloräthylrest steht,
R, ein Wasserstoffatom oder einen Trial-
kylsilylrest der Formel
Η —Ν
VI
R'
-Si-R'
R'
in weichletzterer R' einen Methyloder Äthylrest darstellt, bedeutet und
π und das
Sternchen (*) wie oben festgelegt sind.
in Form der getrennten Knantiomercn oder Mischungen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man y-Amino-fi-hydroxybiittersäure
der Formel
55 worin R| und R2 wie oben festgelegt sind, umsetzt.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruchs.
Die zu einem großen Teil in der nicht vorveröffentlichten älteren deutschen Patentanmeldung
P 26 35 853.2 (siehe die deutsche Offenlegungsschrift 35 853) der Anmelderin unter anderen beschriebenen
Ester der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der ebenfalls zu
einem großen Teil in der nicht vorveröffentlichten älteren deutschen Patentanmeldung P 26 3S 853.2 unter
anderen beschriebenen erstgenannten 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-i-yialkylcarbonsäureamide
der allgemeinen Formel I, welche sowohl in der racemischen Form als
auch in den optisch aktiven Formen wertvolle therapeutische Wirkungen auf das Zentralnervensystem
10
haben.
Das in der senannten älteren deutschen Patentanmeldung
beschriebene mehrstufige Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht im Erhitzen von
•^Hydroxy-S-carbalkoxypyrrolidin^-on-1 -ylalkylcarbonsäureestern
mit wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, zweckmäßig auf die Rückflußtemperatur,
Hydrieren der so erhaltenen Pyrrolidin-2,4-dion-l-ylalkylcarbonsäureester
in Lösungsmitteln, wie Äthern oder Tetrahydrofuran, mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid,
und Umsetzen der so erhaltenen 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-ylalkylcarbonsäureester
mit Ammoniak oder mono- oder disubstituierten Aminen zu den entsprechenden ■i-Hydroxypyrrolidin^-on-l-ylalkylcarbonsäureamiden,
wobei die Ausbeute beispielsweise im Falle der Herstellung von 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid
26% beträgt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es von Verbindungen,
deren Herstellung kompliziert ist, die also nicht gut zugänglich sind, ausgeht.
Demgegenüber Hegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein besseres einfaches Verfahren zur
Herstellung der genannten 4· Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureamide
der allgemeinen Forniel I über die genannten, gegebenenfalls zn ihrer Hydroxygruppe
durch eine Trialkylsilylgruppe geschützten,
4-HydroAypyrrolidin-2-on-1 -ylalkylcarbonsäureester
der allgemeinen Formel II, welches deren Herstellung unter Verwendung von einfachen und gut zugänglichen Ausgangsstoffen mit der Möglichkeit der Durchführung von diesen bis zu den Verfahrensendprodukten ohne isolierung von Zwischenprodukten gestattet, zu schaffen.
der allgemeinen Formel II, welches deren Herstellung unter Verwendung von einfachen und gut zugänglichen Ausgangsstoffen mit der Möglichkeit der Durchführung von diesen bis zu den Verfahrensendprodukten ohne isolierung von Zwischenprodukten gestattet, zu schaffen.
Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren als säurebindendes Mittel ein Ionenaustauscherharz
basischer Art, ein Alkylenoxyd, Magnesiumoxyd beziehungsweise Calciumoxyd verwendet.
Besonders bevorzugt wird als säurebindendes Mittel Propylenoxyd verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
H O
I Il
H2C-C* —C —C —OH
I I H2
H2N OH
H2N OH
HI
Sicherungsmittel
a)
H2C-C* —C —C —OH + Hal
I ! H2
H2N O
R—Si —R'
R—Si —R'
R'
HIa
HIa
Il
-C-O — R
IV
Säurebindendes Mittel
Hydrolyse
HO
b)
(H2C)-C-O-R
Ha c)
(I mit R-, --· Trialkylsilylrest) (gegebenenfalls)
Mb
(1 mit R; = Wasserstoff!
Ammoniak oder Amin
HO
d)
In diesem sind R\ Hal, R, η und das Sternchen (*) wie
oben festgelegt
Zweckmäßig wird bei der Cyclisierung der an ihrer Hydroxygruppe durch eine Trialkylsilylgruppe geschützten
y-Amino-/?-hydroxybutiersäure der allgemeinen
Formel Ha mit dem Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IV [Stufe b)] erwärmt, vorzugsweise
auf 30 bis 800C
In der Praxis kann das erfindungsgemäße Verfahren bis zu aen durch eine Trialkylsilylgruppe geschützten
4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureestern
der allgemeinen Formel Ha beziehungsweise 4-Hydioxypyrrolidin-2-on-i-ylalkylcarbonsäureestern
der allgemeinen Formel Hb zweckmäßig mit den Stufen a) und b) sowie der gegebenenfalls durchgeführten Stufe c) in
einem ohne Isolierung der als Zwischenprodukte anfallenden >>-Amino-j9-tria!kylsilyloxybuttersäure der
Formel Ha und 4-Trialkylsilyloxypyrrolidin-2-on-1-ylalkylcarbonsäureester
der allgemeinen Formel Ia unter Erzielung von guten Ausbeuten durchgeführt werden.
Zweckmäßigerweise können als Silylierungsmittel Hexamethyldisilazan, bis-(trimethylsilyl)-harnstoff beziehungsweise
bis-(Trimethylsilyl)-acetamid verwendet werden. In der Praxis ist es bevorzugt, das Silylierungsmittel
in Gegenwart von geringen Mengen von Trimethylchlorsilan zu verwenden.
Vorzugsweise wird die >>-Amino-/?-hydroxybuttersäure
der allgemeinen Formel II in Form der getrennten Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem
inerten niedrig siedenden aprotonischen Lösungsmittel und insbesondere in einer Mischung von solchen
Lösungsmitteln, wie einer Mischung aus Acetonitril und Meihylenchlorid oder Chloroform, mit dem Silylierungsmittel
im Überschuß bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt und nach dem darauffolgenden
Versetzen mit einem aliphatischen Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IV die Mischung auf
eine Temperatur von 30 bis 80cC erwärmt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid
2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid
Es wurden 28 ml Hexamethyldisilazan und 3 Tropfen Trimethylchlorsilan zu 10 g >'-Amino-/J-hydroxybuttersäure
in 100 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur
gekühlt, und es wurden 50 ml Propylenoxyd zugegeben und danach 9,4 ml Bromessigsäureäthylester
zugetropft. Die Mischung wurde 15 Stunden lang unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der 2-(4-TrimethyIsilyloxy-pyrrolidin-2-on-i-yl)-essigsäureäthylester
mit einem Siedepunkt von 16O0C/ 3 mm Hg enthaltende Rückstand wurde an einer
Silicagelsäule unter Eluieren mit Äthylacetat Chromatographien. [Bereits die Silicagelsäule reicht zur Hydrolyse
des 2-(4-TrimethylsiIyloxy-pyrrolidin-2-on-1 -yl)-essigsäureäthylesters
zum 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-lyl)-essigsäureäthylester aus]. So wurden 8 g (45% der
Theorie, bezogen auf die eingesetzte j>-Amino-/?-hydroxybuttersäure)
2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-essigsäureäthylester als farbloses Öl mit einem Siedepunkt
von 180°C/0,8 mm Hg erhalten
Aus dem so erhaltenen 2-(4-Hydroxypyrroiidin-2-onl-yl)-essigsäureäthylester
wurde das 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid wie folgt erhalten:
Es wurde eine Lösung von 7,1 g des vorstehend
„, beschriebenen 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-essigsäureäthylcsters
in 7,1 ml Ammoniumhydroxyd (Dichte bei 25°C = 0,90) 15 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Mischung wurde mit 40 ml Aceton verdünnt und bei Raumtempe-
j-, ratur gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis der
gummiartipe Niederschlag in Form von weißen Kristallen fest wurde. Durch Filtrieren unter Vakuum
und Trocknen wurden 5,1 g (38,3% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte v-Amino-^-hydroxybutter-
4i, säure) 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid mit
einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C und einem RrWert von 0,32 (Silicagel; Eluiermittel: Gemisch aus
Acetonitril und Wasser im Volumverhältnis von 4:1) erhalten.
Beispiel 2
R( + )-2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1 -yl)-acetamid
R( + )-2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1 -yl)-acetamid
Die Verfahrensweise des ersten Absatzes des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß
als Ausgangsmaterial R(--)-)-Amino-/?-hydroxybuttersäure
verwendet und am Ende R( + )2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-essigsäureäthylester
mil einem Siedepunkt von 179°C/0,8 mm Hg abgetrennt wurde.
v-, Aus dem letzteren wurde in der im im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Weise R( + )2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-oti-l-yl)-acetamid mit einem Siedepunkt von 135 bis 136° C und einem [«]??-Wert von +36,2° (Wasser, c = 1) in einer Ausbeute von 40% der Theorie. οο bezogen auf die eingesetzte R(—)-y-Amino-j?-hydroxybuttersäure, erhalten.
v-, Aus dem letzteren wurde in der im im letzten Absatz des Beispieles 1 beschriebenen Weise R( + )2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-oti-l-yl)-acetamid mit einem Siedepunkt von 135 bis 136° C und einem [«]??-Wert von +36,2° (Wasser, c = 1) in einer Ausbeute von 40% der Theorie. οο bezogen auf die eingesetzte R(—)-y-Amino-j?-hydroxybuttersäure, erhalten.
Beispiel 3
3-(4-Hydioxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid
3-(4-Hydioxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid
Die Verfahrensweise des ersten Absatzes des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß
an Stelle des Bromessigsäureäthylesters 3 Brompro-
pionsäureäthylester verwendet wurde. So wurde 3(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionsäureäthy!ester
mit einem Siedepunkt von 190°C/0,8 mm Hg (unter
Zersetzung) erhalten.
Aus diesem wurde in der im letzten Absatz des Beispieles I beschriebenen Weise 3-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid
mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1000C in einer Ausbeute von 23% der
Theorie, bezogen auf die eingesetzte >'-Amino-/3-hydroxybuttersäure,
erhalten.
N-Äthyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid
Die Verfahrensweise des ersten Absatzes des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß
an Stelle des Bromessigsäureäthylesters der ßromessigsäure-2,4,5-trichlorphenylester
verwendet wurde. So wurde 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-1-ylessigsäure-2,4,5-trichlorphenylester
erhalten.
Aus dem letzteren wurde wie folgt das N-Äthyl-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid
erhalten:
Es wurden 5 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-ylessigsäure-2,4,5-trichlorphenylester
in 100 ml Methylalkohol gelöst, die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und es wurden
10 ml Äthylamin zugesetzt. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen,
zur Trockne eingedampft und durch Chromatographieren getrennt. So wurde 0,4 g N-ÄthyI-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid
mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86°C und einem I^Wert von 0,23 (Silicagel;
Fluiermittel: Äthylacetat) in einer Ausbeute von 14,54% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte y-Amino-/?-hydroxybuttersäure,
erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-ylalkylcarbonsäureamiden der allgemeinen FormelHOO R2H2C-C*—CH2-C —OH
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