NO147751B - Fremgangsmaate til fremstilling av 4-hydroksypyrrolidin-2-on-amider. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 4-hydroksypyrrolidin-2-on-amider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO147751B NO147751B NO780463A NO780463A NO147751B NO 147751 B NO147751 B NO 147751B NO 780463 A NO780463 A NO 780463A NO 780463 A NO780463 A NO 780463A NO 147751 B NO147751 B NO 147751B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- hydroxypyrrolidin
- reacted
- derivative
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 4-hydroxypyrrolidin-2-one amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBZXYILFISUTDL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN1CC(O)CC1=O XBZXYILFISUTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N R3HBA Natural products CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HNNJDVJCVGDMOH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4,5-trichloro-2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN(C1=O)C2=C(C(=C(C=C2CC(=O)O)Cl)Cl)Cl)O HNNJDVJCVGDMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URSOMCJSYBJWSF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CC(O)CC1=O URSOMCJSYBJWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZGLPAIFNKIKEEL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CCNC(=O)CN1CC(O)CC1=O ZGLPAIFNKIKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DYWUUBKSRAUHLC-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trichlorophenyl) 2-bromoacetate Chemical compound ClC1=CC=C(OC(=O)CBr)C(Cl)=C1Cl DYWUUBKSRAUHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIIROMQXRCJQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-trimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN1CC(O[Si](C)(C)C)CC1=O QOIIROMQXRCJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical class [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av 4-hydroksypyrrolidin-2-on-amider med den generelle formel:
hvor n er 1, 2 eller 3, og , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylradikaler med opptil tre karbonatomer, og hvor stjernemerket indikerer mole-kylets asymmetri-sentrum.
Forbindelsene med formel I, enten i racemisk eller optisk, aktiv form, utviser en interessant aktivitet på sentralnerve-systemet og omfattes av den klasse forbindelser som er beskrevet i norsk utlegningsskrift nr. 146909 (søknad nr. 762791) .
Den i dette skrift beskrevne metode for fremstilling av slike forbindelser omfatter flere trinn med utgangspunkt i forbindelser, hvis fremstilling er kompleks. Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte som sammenlignet med fremgangsmåten i nevnte skrift, muliggjør oppnåelse av de ønskede forbindelser iløpet av færre trinn under anvendelse av enkle og hensiktsmessige utgangsmaterialer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles således forbindelsene med formel I ved at Y-amino-(3-hydroksysmørsyre,
enten som separate enantiomerer eller som en blanding, omsettes under vannfrie betingelser med et silyleringsmiddel, den således oppnådde forbindelse omsettes uten isolering i nærvær av en passende syreakseptor, med et halogenderivat av en ester av en alifatisk syre med den generelle formel Hal(CH2)^-COOR, hvor Hal er et brom-, klor- eller jodatom,
R er et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer eller et triklorfenyl-, nitrofenyl- eller trikloretylradikal og n har den ovenfor angitte betydning, og ringslutning foretas for dannelse av et silylderivat med den generelle formel:
hvor R' er et metyl- eller etylradikal og n, R og stjernetegnet har den ovenfor angitte betydning, som eventuelt uten isolering hydrolyseres for dannelse av det tilsvarende 4-hydroksyderivat, som deretter omsettes med ammoniakk eller med et mono- eller disubstituert amin med den generelle formel R^.NH-R2, hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av at begge ikke kan være hydrogenatomer .
Fremgangsmåten kan skjematisk illustreres som følger:
I formlene ovenfor har R, R<1>, R^, R^, n' Ha^ 0<3 stjernetegnet de tidligere angitte betydninger. Trinnene a) og
b) i den ovenfor illustrerte fremgangsmåte kan som nevnt utføres uten isolering av mellomproduktet (III) og gir gode
utbytter.
Som akseptor for den hydrohalogensyre som dannes i trinn a), kan anvendes basiske ione-utvekslingshaprikser, f.eks.
"IRA 68", eller olefinoksyder, f.eks. propylenoksyd, eller magnesium- og kalsiumoksyder.
Det benyttede silyleringsmiddel kan f.eks. være heksametyldisilazan, bis-(trimetylsilyl)-urea eller bis-(trimetylsilyl)-azetamid; i praksis er det foretrukket å benytte de valgte silyleringsmiddel i nærvær av en liten mengde trimetylklorsilan.
y-amino-p-hydroksysmørsyren (IV) kan som nevnt, anvendes i en enantiomer form eller i form av en blanding; den omsettes under vannfrie betingelser i et lavtkokende, inert, aprotisk oppløsningsmiddel eller fortrinnsvis i en blanding av slike oppløsningsmidler, slik som en blanding av azetonitril med metylenklorid eller kloroform med et overskudd av silyleringsmiddel ved koketemperaturen for det benyttede oppløsnings-middel, og det dannede silylderivat omsettes i nærvær av en passende syreakseptor, med halogenderivatet av en ester av en alifatisk syre med generell formel Hal(CH 2 ) n-COOR, hvor Hal, n og R har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonsblandingen oppvarmes til en temperatur i området 30-80°C. Silylderivatet (III) hydrolyseres for dannelse av det tilsvarende O-hydroksyderivat (II) som ved omsetning med kon-sentrert ammoniakk eller med et mono- eller disubstituert amin med generell formel NHR-j^, hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av at begge ikke kan være hydrogenatomer, gir den ønskede forbindelse (I).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) 2- ( 4- hydroksypyrrolidin- 2- on- l- yl) etylacetat 28 ml heksametyldisilazan og 3 dråper trimetylklorsilan
tilsettes til 10 Y-amino-3-hydroksysmørsyre i 100 ml vann-fri acetonitril. Reaksjonsblandingen oppvarmes under til-bakeløp i en strøm av nitrogengass inntil en klar oppløsning er oppnådd. Den resulterende blanding avkjøles til romtemperatur og 50 ml propylenoksyd tilsettes, fulgt av dråpe-vis tilsetning av 9,4 ml etylbromacetat. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 timer, avkjøles til romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet i vakuum. Den oppnådde rest, som inneholder urent 2-(4-trimetylsilyloksypyrro-lidin-2-on-l-yl)-etylacetat, separeres ved kromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne ved eluering med etylacetat. 8 g 2-(4-hydroksy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-etylacetat oppnås i form av en fargeløs olje, kp. 180°C/0,8 mm Hg. b) 2- ( 4- hydroksypyrrolidin- 2- on- l- yl)- acetamid En oppløsning av 7,1 g 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-etylacetat i 7,1 ml ammoniumhydroksydoppløsning ^2^0,90) omrøres ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 40 ml aceton og omrøring fortsettes ved romtemperatur inntil det dannede gummiaktige bunnfall størkner til hvite krystaller. Ved filtrering ved sug og tørking oppnås 5,1 g 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid; smp. 160-162°C: Rf. 0,32 på silisiumdioksydgel, (elueringsmiddel: acetonitril/vann 4:1 v/v).
Eksempel 2
R(+)- 2-( 4- hydroksypyrrolidin- 2- on- l- yl)- acetamid Fremgangsmåten tilsvarer den ovenfor beskrevne ved anvendelse som utgangsmateriale av R (-) -Y-amino-|3-hydroksysmørsyre og suksessiv fremstilling av R(+)-2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-etylacetat (b.p. 179°C/0,8 mm Hg) og deretter R(+)-2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid (b.p. 135-136°C) : ([<x]q<5> = +36,2° (vann, c = 1) .
Eksempel 3
3-( 4- hydroksypyrrolidin- 2- on- l- yl)- propionamid Ved metoden som beskrevet ovenfor og under anvendelse av etyl-3-brompropionat istedet for etylbromacetat, oppnås først 3-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-etylpropionat (k.p. 190°C/0,8 mm Hg under dekomponering) og deretter 3-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-propionamid (k.p. 99-100°C).
Eksempel 4
N- etyl- 2-( 4- hydroksypyrrolidin- 2- on- l- yl)- acetamid
Under anvendelse av metoden som beskrevet i eksempel 1, men ved å benytte triklorfenylbromacetat isteden for etylbromacetat, oppnås 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-triklor-fenylacetat. 5 g 2- (4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-triklorfenylacetat oppløses i 100 ml metanol, oppløsningen avkjøles til 0°C og
10 ml etylamin tilsettes. Reaksjonsblandingen hensettes i
4 8 timer ved romtemperatur, inndampes til tørrhet og krom-atograferes, hvilket gir 0,4 g N-etyl-2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid; smp. 84-86°C, Rf = 0,23 silisiumdioksydgel (elueringsmiddel: etylacetat).
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte er kjent for å utvise en interessant hukommelsesaktivi-tet som har blitt studert under anvendelse av forbindelsen piracetam (2-pyrrolidenacetamid), som sammenligningsfor-bindelse, idet denne forbindelse er den som er nærmest be-slektet med forbindelsene med formel I når det gjelder kjemisk struktur og farmakologiske egenskaper.
Forbindelsene ble studert under anvendelse av metoden beskrevet i J. Pharmacol. (Paris) 1972, 3, sidene 17-30, hvor-ved dyrene som skulle behandles ble plassert i inngangen til en labyrint fylt med kaldt vann (15°C) i en høyde på 24 cm og dyrene måtte derved finne utgangen. En lampe var anbragt ved inngangen til labyrinten for å hjelpe dyrene i å finne den riktige retning. Innenfor labyrinten var det en rekke rom som dyrene skulle unngå, og utgangen var et rektangulært metallgitter som hvilte på bunnen av labyrinten i en skrå-stilling på 45°.
Wistar-hannrotter med en vekt på 160-170 g ble benyttet som forsøksdyr. Disse dyrene ble anbragt i vannet ved labyrintens inngang, og når de nådde utgangen løp de opp på det skrå-stilte metallgitter for å komme ut av vannet. Når de var kommet ut av labyrinten, ble de holdt i 1 time under en IR-lampe for å bli tørre, og ble deretter anbragt i bur inntil de skulle utsettes for nye passasjer i labyrinten. Forbindelsene som skulle studeres, samt saltvannsoppløsning og en standardforbindelse, ble administrert til dyrene en halv time før og 1 time etter hvert av de to daglige forsøk, dvs. klokken 10 og klokken 16. Antall feil og tid brukt til utgangen på labyrinten ble vurdert og viste av rottene som var behandlet med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, lære betydelig hurtigere enn dyrene som var behandlet med saltvannsoppløsningen og med nevnte standardforbindelse .
I nedenstående tabell er oppført de midlere verdier + S.E. oppnådd i hver forsøksomgang for den mest representative forbindelse av klassen av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen .
Det fremgår at 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid ved en dosering på 10 mg/kg pr. os er like aktiv som piracetam i en dose på 30 mg/kg endoperitonealt, mens først-nevnte forbindelse i den angitte samme dose gitt endoperitonealt utviser enda høyere aktivitet enn piracetam i en dose på 30 mg/kg gitt endoperitonealt.
Når forbindelsen er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, vises ingen hypotensiv, beroligende, muskelrelakserende og anti-konvulserende aktivitet. I en dose på 200 mg/kg (i.v. på bedøvet katt) har 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetamid ingen virkning på arterieblodtrykket og i samme dosering har den ingen virkning på mono- og polysynaptiske reflekser, og videre har den i en dose på 500 mg/kg endoperitonealt (på mus) ingen virkning på spenningen i legemet og spontan bevegelighet.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har en forbedrende innvirkning på lære-hukommelsen og utviser en beskyttende virkning på E.E.G.-konsekvenser av en overdose barbiturater og mot den reduserte yteevne som følger en hjerneskade (dvs. cerebral ødem).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksypyrrolidin-2-on-amider med den generelle formel:
hvor n er 1, 2 eller 3, R-^ og R2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylradikaler med opptil 3 karbonatomer, og hvor stjernetegnet indikerer mole-kylets asymmetrisentrum, enten som separerte enantiomerer eller som en blanding derav, karakterisert ved at Y-amino-p-hydroksysmørsyre, enten som separerte enantiomerer eller som en blanding, omsettes under vannfrie betingelser med et silyleringsmiddel, den således oppnådde forbindelse omsettes uten isolering i nærvær av en passende syreakseptor, med et halogenderivat av en ester av en alifatisk syre med den generelle formel Hal(CH2)nCOOR,
hvor Hal er et brom-, klor- eller jodatom, R er et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer eller et triklorfenyl-, nitrofenyl- eller trikloretylradikal og n har den ovenfor angitte betydning, og ringslutning til dannelse av et silylderivat med den generelle formel:
hvor R' er et metyl- eller etylradikal og n, R og stjernetegnet har den ovenfor angitte betydning, som eventuelt uten isolering hydrolyseres for dannelse av det tilsvarende 4-hydroksyderivat, som deretter omsettes med ammoniakk eller med
et mono- eller disubstituert amin med den generelle formel R-^ - NH • R2, hvor og R2 har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av at begge ikke kan være hydrogenatomer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at silyleringsmidlet anvendes i nærvær av en liten mengde trimetylklorsilan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20226/77A IT1075564B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780463L NO780463L (no) | 1978-08-14 |
| NO147751B true NO147751B (no) | 1983-02-28 |
| NO147751C NO147751C (no) | 1983-06-08 |
Family
ID=11164922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780463A NO147751C (no) | 1977-02-11 | 1978-02-10 | Fremgangsmaate til fremstilling av 4-hydroksypyrrolidin-2-on-amider. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4124594A (no) |
| JP (1) | JPS53101368A (no) |
| AR (1) | AR219734A1 (no) |
| AT (1) | AT362781B (no) |
| CA (1) | CA1083585A (no) |
| CH (1) | CH631703A5 (no) |
| CS (1) | CS214767B2 (no) |
| DE (1) | DE2759033C2 (no) |
| DK (1) | DK155279C (no) |
| ES (1) | ES466857A1 (no) |
| FI (1) | FI66847C (no) |
| GB (1) | GB1588074A (no) |
| HU (1) | HU178588B (no) |
| IN (1) | IN147764B (no) |
| IT (1) | IT1075564B (no) |
| MX (1) | MX4988E (no) |
| NL (1) | NL187207C (no) |
| NO (1) | NO147751C (no) |
| PL (1) | PL108024B1 (no) |
| PT (1) | PT67641B (no) |
| SE (1) | SE428208B (no) |
| SU (1) | SU984407A3 (no) |
| YU (1) | YU40322B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858573A (en) * | 1958-11-04 | Fibers | ||
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173768B (it) * | 1984-04-02 | 1987-06-24 | Isf Spa | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
| CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| CH670644A5 (no) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| ATE124396T1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-07-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 5- alkyltetramsäuren. |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| CH680293A5 (no) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| ES2587978T3 (es) * | 2010-05-21 | 2016-10-28 | Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. | Forma cristalina de (s)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, método de preparación y uso de la misma |
| JP2019531314A (ja) | 2016-10-24 | 2019-10-31 | チョンキン ランゼ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド | 右旋性オキシラセタムの新しい結晶型、調製方法、用途 |
| CN107973739B (zh) * | 2016-10-24 | 2020-03-20 | 重庆润泽医药有限公司 | 右旋奥拉西坦晶型ii及其制备方法和用途 |
| KR20190052127A (ko) * | 2016-10-24 | 2019-05-15 | 충칭 룬즈 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드. | (r)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형, 그의 제조 방법 및 그의 용도 |
| CN108299267A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途 |
| CN108299268A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种(r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ181727A (en) | 1975-08-13 | 1978-03-06 | Isf Spa | Pyrroline-2-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| IT1045043B (it) | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20226/77A patent/IT1075564B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-12-30 DE DE2759033A patent/DE2759033C2/de not_active Expired
-
1978
- 1978-02-08 GB GB5045/78A patent/GB1588074A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AT AT0088778A patent/AT362781B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 US US05/876,167 patent/US4124594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-08 CS CS78815A patent/CS214767B2/cs unknown
- 1978-02-08 FI FI780406A patent/FI66847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 IN IN103/DEL/78A patent/IN147764B/en unknown
- 1978-02-08 AR AR271029A patent/AR219734A1/es active
- 1978-02-09 SE SE7801537A patent/SE428208B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 MX MX786834U patent/MX4988E/es unknown
- 1978-02-09 NL NLAANVRAGE7801501,A patent/NL187207C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CA CA296,522A patent/CA1083585A/en not_active Expired
- 1978-02-09 CH CH145678A patent/CH631703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78IE825A patent/HU178588B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 YU YU303/78A patent/YU40322B/xx unknown
- 1978-02-09 PT PT67641A patent/PT67641B/pt unknown
- 1978-02-10 ES ES466857A patent/ES466857A1/es not_active Expired
- 1978-02-10 SU SU782579300A patent/SU984407A3/ru active
- 1978-02-10 PL PL1978204550A patent/PL108024B1/pl unknown
- 1978-02-10 NO NO780463A patent/NO147751C/no unknown
- 1978-02-10 DK DK063078A patent/DK155279C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 JP JP1484578A patent/JPS53101368A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO147751B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 4-hydroksypyrrolidin-2-on-amider. | |
| KR920003819B1 (ko) | (s)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법 | |
| US4173569A (en) | Preparation of pyrrolidine and pyrrolidin-2-one derivatives | |
| DK1755596T5 (en) | Process for the preparation of atazanavirbisulfat and novel forms | |
| CN110914276A (zh) | 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物 | |
| DE3877406T2 (de) | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. | |
| IL300626A (en) | Ketone-free inhibitors of NAV1.7 for the treatment of pain | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
| JPH10504820A (ja) | Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用 | |
| EP0409165B1 (en) | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds | |
| Papanastassiou et al. | Potential Carcinolytic Agents. 1, 2 V. Enamine Mustards | |
| EP0220653A2 (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0152799B1 (en) | Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| SU458981A3 (ru) | Способ получени производных хиноксалина или их солей | |
| DK151885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US5686614A (en) | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| US3124589A (en) | Certain z-alkylamino polymethylene | |
| JP2020186182A (ja) | 標的蛋白質分解誘導化合物 | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| SE428209B (sv) | Sett att framstella derivat av 4-hydroxi-2-pyrrolidon | |
| JPS6016414B2 (ja) | エナミン類およびその製造方法 | |
| EP0008657A1 (en) | Alpha-vinyl-alpha-aminoacids and their esters and pharmaceutical compositions containing them |