DK151885B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151885B DK151885B DK282777AA DK282777A DK151885B DK 151885 B DK151885 B DK 151885B DK 282777A A DK282777A A DK 282777AA DK 282777 A DK282777 A DK 282777A DK 151885 B DK151885 B DK 151885B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- pyrido
- optically active
- pyrimidine
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal hydrogen carbonate Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NSOGWBPRCOWKKE-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CN2CC(C(=O)N)=CN=C21 NSOGWBPRCOWKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 2
- HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N (4r,4ar,7r,7ar,12bs)-7-azido-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N 0.000 description 1
- PDYZVPFJLHCRGG-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-7,8,9,9a-tetrahydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCCC21 PDYZVPFJLHCRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 0 NC(*(CN1C2CCCC1)=C*2I)=O Chemical compound NC(*(CN1C2CCCC1)=C*2I)=O 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N azidomorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@H]23)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af til dels hidtil ukendte pyrido[1,2a]pyrimidin--3-carboxamider med den almene formel
(I) hvor R^ betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Forbindelserne med den almene formel (I) er nyttige som analgetika, antiphlogistika, PG-antagonistiske midler og antidepressive midler og/eller har CNS- eller lignende antilyp-hemisk virkning.
En fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) er kendt fra J. Chem. Soc. Perkin I (1974), 1753, og DE-patentskrift nr. 1.795.762. Ved denne fremgangsmåde N-kvaterni-seres et tetrahydropyridopyrimidin-3-syreamid med methylsulfat, og der gennemføres derefter en reduktion med f.eks. natrium-borhydrid til hexahydroforbindelsen. Denne kendte fremgangsmåde kan gengives ved følgende reaktionsskema:
Det er en ulempe ved denne kendte fremgangsmåde, at mellemproduktet (A) ikke er tilstrækkelig stabilt, idet det kan sønderdeles under ringåbning (Magyar Kémikusok Lapja 31., (1976), 281-292) eller under ringomdannelse (Tetrahedron Letters 1979, 1337-1338). Disse omsætninger begunstiges af basisk miljø, herunder også anvendelse af NaHB^, og det kan have sammenhæng hermed, at udbytterne ved den kendte fremgangsmåde kun er moderate (55-60%), og at kvaliteten af (A) ikke er den bedste (angivelser af smp. varierer fra ca. 175°C til ca. 200°C).
Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man,fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, omsætter et tilsvarende pyrido[1,2a]pyrimidin-3-carboxamid med den almene formel
(III) eller en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med et halogenid med den almene formel R1 - X (IVa) hvor R"*" har den ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, eller med et sulfat med den almene formel (R1)2S04 (IVb) hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, eller med et phosphat med den almene formel (r1)3po4 (IVc) hvor har den ovenfor angivne betydning, og eventuelt omdanner det på denne måde fremkomne pyrido[l,2a]pyrimidin-3-carboxamid med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og, om ønsket, opspalter et fremstillet racemat med den almene formel (I) i de optisk aktive isomere.
Den her omhandlede fremgangsmåde er altså til forskel fra den ovenfor omtalte kendte fremgangsmåde en direkte N-alkyle-ring, uden forudgående N-kvaternisering. Endvidere giver den overraskende bedre udbytter end den kendte.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen behandles et pyrido-[l,2a]pyrimidin-3-carboxamid med den almene formel (III) med et middel, der er egnet til at indføre en R^-gruppe i molekylet. Dette middel kan f.eks. være et halogenid med den almene formel (IVa). Der anvendes fortrinsvis chlorid, bromid eller iodid. Reaktionen kan også gennemføres med et sulfat med den almene formel (IVb) eller med et phosphat med den almene formel (IVc).
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved 20-250°C, fortrinsvis i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Der anvendes fortrinsvis også syrebindende midler. Repræsentative syrebindende midler indbefatter alkalimetalhydroxider, fortrinsvis natriumhydroxid og kaliumhydroxid, alkalimetalcarbonater, fortrinsvis natriumcarbonat og kaliumcarbonat, og alkalimetalhydrogencarbonater, i fortrinsvis natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat.
Som opløsningsmiddel kan man anvende overskuddet af halogenidet med den almene formel (IVa), af sulfatet med den almene formel (IVb) eller af phosphatet med den almene formel (IVc).
Andre egnede opløsningsmidler indbefatter vand, alkoholer, ketoner, dimethylformamid, aromatiske carbonhydrider, formamid, hexamethyl-phosphortriamid, acetonitril eller blandingerne af de angivne opløsningsmidler.
Efter behandling af reaktionsblandingen ved konventionel teknik fremkommer det tilsvarende pyridotl,2a]pyrimidin-3-carbox-amid med den almene formel (I).
Det er overraskende, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen resulterer i en selektiv 1-N-alkylering, uden at carboxamidgruppen samtidig angribes. Det er nemlig kendt, at begge disse grupper er reaktive, jfr. Arz, Forsch. 22, 815 (1972), hvori det er vist, at begge grupper kan acyleres.
Selektiv 1-N-alkylering er ifølge dette litteratursted kun mulig med forbindelser, som kun indeholder ét alkylerbart N-atom, f.eks. 3-carboxylsyreestere.
Udgangsmaterialerne med den almene formel (III) er beskrevet i HU-PS 156.119, 158.085, 162.384, 162.373 og 166.577 samt i NL-PS 7.212.286, eller de er kendte materialer [Arz, Forsch. 22, 815 (1972)], eller de kan fremstilles ved kendte metoder. Forbindelserne med den almene formel (IVa), (IVb) og (IVc) er kommercielt tilgængelige produkter.
Forbindelserne med den almene formel (I) har værdifuld farmakologisk aktivitet. De er således f.eks. nyttige som analgetika, antiphlogistika, PG-antagonistiske og antidepressive midler og/-eller de har CNS- eller antilyphemisk aktivitet.
Den farmakologiske aktivitet af de her omhandlede forbindelser illustreres ved forsøg, der gennemføres under anvendelse af 1,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[1,2a]pyri- midin-3-carboxamid (CH-127) som et typisk repræsentativt eksempel på disse forbindelser.
Toksikologiske resultater, der er karakteriseret ved LDt-g-værdier er angivet i tabel I, og de kan sammenlignes med de data, der er opnået intravenøst med en analgetisk standardforbindelse "PROBON" ®, og som er angivet i tabel II. På grund af de forskellige molvægte af "PROBON" ^ og af den her omhandlede forsøgsforbindelse er molvægtene ligeledes angivet i tabel II.
Tabel I
Toksikologiske data for l,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexa-hydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-3-carboxamid (CH-127)
Art Indgiftsvej LD50 oralt 370 rotter intravenøst 210 subcutant 280 mus oralt 360
Tabel II
Toksikologiske data for "PROBON" ®og CH-127 Forbindelse LDso Molvægt Molærtoksicitet mM/kg "PROBON" ® 220 362,41 0,60 CH-127 210 223,27 0,94
Det fremgår af tabellerne, at den molære toksicitet af CH-127 er ca. 1,5 gange større end de tilsvarende data for "PROBON" ®ved intravenøs indgift, dvs. den her omhandlede forbindelse har en lavere toksicitet.
I tabel III er vist data for den -analgetiske aktivitet af den her omhandlede forsøgsforbindelse (CH-127) og af "PROBON" hvilke data er opnået under anvendelse af et "varmeplade"-forsøg [J. Pharm. Exp. Ther. J30, 130 (1944), Kisérleti Orvostudomåny 2, 295 (1950)]. Forsøgsdyrene er mus.
Tabel III
Resultater af analgetisk aktivitet fremkommet under anvendelse af et varmepladeforsøg på mus ED50 Molær ed50
Forbindelse Indgiftsvej (mg/kg) (mM/kg) "PROBON" ® intravenøst 52 0/14 subcutant 66 0,18 CH-127 intravenøst 13 0,058 subcutant 25 0,11 I tabel IV sammenlignes den analgetiske aktivitet, der opnås ved et "vridnings"-forsøg med de to ovenfor anførte forbindelser [Fed. Proc. 15, 494 (1956), J. Pharm. Exp. Ther. 133, 400 (1961)].
Tabel IV
Resultater af analgetisk aktivitet fremkommet ved anvendelse af et vridningsforsøg på mus.
EDc-q Molær ED,-q Terapeutisk indeks Forbindelse Indgiftsvej (mg/kg) (mM/kg) (LD^q/ED^q) "PROBON"® oralt 380 1,05 2,9 intravenøst 140 0,38 subcutant 215 0,59 - CH-127 oralt 58 0,26 6,2 intravenøst 34 0,15 - subcutant 43 0,19 I tabel V sammenlignes den antiphlogistiske aktivitet af CH-127 og Phenylbutazone. Den antiphlogistiske aktivitet afprøves ved en metode, der inden for teknikken er kendt som "rotte-poteødem"-metoden, og præparaterne indgives oralt.
Tabel V
Carrageenin-ødem ED30 = m9/k9 CH-127 [Proc.Soc.exp.Biol., ED3n = 60 m9/k9 Phenylbutazone 111, 544 (1962)]
Kaolin-ødem ED30 = 33 CH-127 [Arch.Int.Pharmacodyn., ED,n = 95 mg/kg Phenylbutazone
132, 16 (1961)] U
Dextran-ødem ED30 = CH-127 [Arch.Xnt.Pharmacodyn., ED-.n = 220 mg/kg Phenylbutazone
102, 33 (1955)] U
I nedenstående tabel VI er det illustreret, at den in-hiberende virkning af CH-127 er uændret på adrenalektomiserede rotter, dvs. den antiphlogistiske virkning er uafhængig af endogene steroider.
Tabel VI
Virkning af CH-127 på normale og adrenalektomiserede rotter (Carrageenin-ødem, oral indgift) Ødem-inhibering (%)
Dosis normale adrenalektomiserede (mg/kg) rotter rotter 25 29 25 75 50 44
Den synergistiske virkning af CH-127 ved blanding med andre antiphlogistiske lægemidler er illustreret i tabel VII.
Tabel VII
Dosis Ødem-inhibering (%)
Forbindelse (mg/kg) (Carrageenin-ødem, oralt) CH-127 6/25 18 CH-127 25 30/4
Indomethacine 2,5 24
Suprophene 1,25 26/4 CH-127 + 1 6/25)
Indomethacine / 2,5 ) CH-127 + 1 25 1 83
Indomethacine/ 2,5 J
CH-127 + ) 25 '1
Suprophene j 1,25/ 65,7
Med de i ovenstående tabeller anførte forsøgsresultater er det påvist, at CH-127 er mere effektiv på mus end "PROBON" ^ samt at den ved oral indgift har et bedre terapeutisk indeks.
Den afprøvede forbindelse (CH-127) er et typisk repræsentativt eksempel på de her omhandlede forbindelser, og de andre pyrimido[l,2a]heterocycliske forbindelser med den almene formel (I) har lignende gunstige, analgetiske og antiphlogistiske egenskaber.
De her omhandlede forbindelser kan formuleres til præparater indeholdende en forbindelse med den almene formel (I) eller en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Bæreren kan være enten et faststof eller en væske, og præparaterne kan foreligge i fast form, f.eks. i form af tabletter, kapsler og dragées, eller i væskeform, f.eks. i form af opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
De bærere, der kan anvendes ved fremstillingen af de her omhandlede produkter, er de konventionelle materialer, der er kendt til dette formål, således f.eks. talkum, calciumcarbonat, magnesiumstearat, vand og polyethylenglycol.
Om ønsket kan præparaterne indeholde de konventionelle strækkemidler, såsom emulgeringsmidler og disintegreringsmidler.
Forbindelserne kan også kombineres med andre aktive bestanddele, f.eks. med andre analgetiske eller antiphlogistiske forbindelser. De præparater, der er fremstillet på denne måde, har synergistisk virkning. De her omhandlede forbindelser har f.eks. synergistisk virkning, når de kombineres med morphin, 1,4-hydroxy--azidomorphin, phentanile, indomethacine, azidomorphin og azido-codein. Dette meget vigtige træk ved de her omhandlede forbindelser har vist sig at være særlig nyttigt ved operationsanæstesiologi.
Den foreliggende opfindelse illustreres ved hjælp af nedenstående eksempler.
Eksempel 1 10.2 g 6_ -methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a= -hexahydro-4H--pyrido[l,2a]pyrimidin-3-carboxamid suspenderes i en opløsning af 2 g natriumhydroxid i 65 ml vand, medens 9,5 g dimethylsulfat og en opløsning af 4 g natriumhydroxid i 25 ml vand dråbevis sættes separat'til reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, hvorpå den indstilles på en pH-værdi på 7 ved tilsætning af 10 vægtprocent saltsyre. Den vandige opløsning omrystes med chloroform. Den kombinerede chloroformopløsning tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Der fås 10,8 g 1,6ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2a]pyri-midin-3-carboxamid. Smeltepunkt efter (to ganges) omkrystallisation fra ethanol: 185-186°C.
Analyse;
Beregnet: C = 59,18%, H = 7,67%, N = 18,32%.
Fundet; C = 58,95%, H = 7,69%, N = 18,85%.
Eksempel 2 10.2 g 6 -methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9ariv'-hexahydro-4H-pyrido· ax ax [l,2a]pyrimidin-3-carboxamid suspenderes i en opløsning af 2 g natriumhydroxid i 65 ml vand, medens 11,55 g diethylsulfat og en opløsning af 4 g natriumhydroxid i 25 ml vand dråbevis sættes separat til reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time og indstilles dernæst på en pH-værdi på 7 ved tilsætning af 10 vægtprocent saltsyre. Den vandige opløsning omrystes med chloroform.
Chloroformekstrakten koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås 9,9 g 1-ethy 1-6^, -methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ -hexahydro-
αΛ aX
-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-3-carboxamid. Smeltepunkt efter omkrystallisation fra isopropanol: 162-163°C.
Analyse;
Beregnet; C = 60,74%, H = 8,07%, N = 17,71%.
Fundet; C = 60,58%, H = 8,08%, N = 17,85%.
Eksempel 3 10.2 g 6 -methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ -hexahydro-4H-
dX dX
-pyrido[l,2a]pyrimidin-3-carboxamid og 27,3 g triethylphosphat omrøres ved 235°C i nærværelse af 6,4 g kaliumcarbonat. Når der ikke er nogen yderligere gasudvikling synlig, hældes reaktionsblandingen ud i 150 ml vand, og den vandige opløsning omrystes med chloroform. Den kombinerede dhloroformekstrakt koncentreres under formindsket tryk. Der fås 8,5 g l-ethyl-6^ -methyl-4-oxo--1,6,7,8,9,9a_ -hexahydro-4H-pyrido [ 1,2a] pyrimidinJ-3-carboxamid.
»X
Smeltepunkt efter omkrystallisation fra isopropanol; 163°C. Produktet giver intet fald i smeltepunktet, når det blandes med produktet fra eksempel 2.
Eksempel '-4 10.2 g 6_ -methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-
dX dX
-pyrido[l,2a]pyrimidin-3-carboxamid i 125 ml ethanol, 25 g n-butyl-bromid og 7,5 g kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer. Reaktionsblandingen filtreres og koncentreres under formindsket tryk. Der fås 8,5 g l-n-butyl-6 -methyl-4-oxo-
Q.X
-1,6,7,8,9,9a= -hexahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-3-carboxamid,
dX
der smelter ved 160-162°C.
Analyse;
Beregnet; C = 63,37%, H = 8,74%, N = 15,84%.
Fundet; C = 63,08%, H = 8,83%, N = 15,78%.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxamider med den almene formel
(I) hvor R^ betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, eller optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, omsætter et tilsvarende pyrido[1,2a]pyrimidin-3-carboxamid med den almene formel
(III) eller en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med et halogenid med den almene formel R1-X (IVa) hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, eller med et sulfat med den almene formel (r1)2so4 (IVb) hvor R·^ har den ovenfor angivne betydning, eller med et phosphat med den almene formel (R1)3P04 (IVc) hvor R·*- har den ovenfor angivne betydning, og eventuelt omdanner det på denne måde fremkomne pyrido[1,2a]-pyrimidin-3-carboxamid med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og, om ønsket, opspal-ter et fremstillet racemat med den almene formel (I) i de optisk aktive isomere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med den almene formel (III) med en forbindelse med den almene formel (IVa), (IVb) eller IVc) gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det syrebindende middel er alkalimetalhydroxid, fortrinsvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, alkalime-talcarbonat, fortrinsvis natriumcarbonat eller kaliumcar-bonat, eller alkalimetalhydrogencarbonat, fortrinsvis natri-umhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur på 20-250°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK530686A DK152432C (da) | 1976-06-25 | 1986-11-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,6eq- eller 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-3-carboxamid eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1673A HU174901B (hu) | 1976-06-25 | 1976-06-25 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirido/1,2-a/pirimidina |
| HUCI001673 | 1976-06-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK282777A DK282777A (da) | 1977-12-26 |
| DK151885B true DK151885B (da) | 1988-01-11 |
| DK151885C DK151885C (da) | 1988-08-08 |
Family
ID=10994621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK282777A DK151885C (da) | 1976-06-25 | 1977-06-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5318719A (da) |
| AT (1) | AT362377B (da) |
| BE (1) | BE856085A (da) |
| CH (3) | CH636101A5 (da) |
| CS (1) | CS204004B2 (da) |
| DD (1) | DD131750A5 (da) |
| DE (1) | DE2728198A1 (da) |
| DK (1) | DK151885C (da) |
| ES (3) | ES460109A1 (da) |
| FI (1) | FI771940A7 (da) |
| FR (1) | FR2355844A1 (da) |
| GB (1) | GB1583896A (da) |
| HU (1) | HU174901B (da) |
| NL (1) | NL187575C (da) |
| PL (3) | PL122962B1 (da) |
| SE (1) | SE432594B (da) |
| SU (1) | SU665805A3 (da) |
| YU (3) | YU41576B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3171775A (en) * | 1962-05-18 | 1965-03-02 | West Virginia Pulp & Paper Co | Distributor system for a paper machine headbox |
| US4666912A (en) * | 1984-11-12 | 1987-05-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termeker Gyara Rt | Treating process |
| JPH0558850U (ja) * | 1992-01-13 | 1993-08-03 | 株式会社ゼクセル | 遠心力式調速機 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795769B2 (de) * | 1966-11-02 | 1978-03-09 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU168014B (da) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 |
-
1976
- 1976-06-25 HU HU76CI1673A patent/HU174901B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-06-21 SE SE7707200A patent/SE432594B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 FI FI771940A patent/FI771940A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-22 FR FR7719149A patent/FR2355844A1/fr active Granted
- 1977-06-23 DE DE19772728198 patent/DE2728198A1/de active Granted
- 1977-06-23 YU YU1554/77A patent/YU41576B/xx unknown
- 1977-06-24 SU SU772497853A patent/SU665805A3/ru active
- 1977-06-24 AT AT446777A patent/AT362377B/de active
- 1977-06-24 JP JP7537777A patent/JPS5318719A/ja active Granted
- 1977-06-24 BE BE178759A patent/BE856085A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 NL NLAANVRAGE7707018,A patent/NL187575C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 DK DK282777A patent/DK151885C/da active
- 1977-06-24 CH CH778077A patent/CH636101A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 CS CS774181A patent/CS204004B2/cs unknown
- 1977-06-24 DD DD7700199685A patent/DD131750A5/xx unknown
- 1977-06-24 GB GB26617/77A patent/GB1583896A/en not_active Expired
- 1977-06-25 ES ES460109A patent/ES460109A1/es not_active Expired
- 1977-06-25 PL PL1977210606A patent/PL122962B1/pl unknown
- 1977-06-25 PL PL1977210605A patent/PL112745B1/pl unknown
- 1977-06-25 PL PL1977199145A patent/PL110223B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-16 ES ES471207A patent/ES471207A1/es not_active Expired
- 1978-06-16 ES ES471208A patent/ES471208A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-10-09 CH CH646881A patent/CH635101A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-09 CH CH646781A patent/CH635100A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-02 YU YU1977/82A patent/YU42048B/xx unknown
- 1982-09-02 YU YU1976/82A patent/YU40623B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795769B2 (de) * | 1966-11-02 | 1978-03-09 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4322420A (en) | Method of using 4-anilinoquinazoline derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| DE69422450T2 (de) | Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD273833A5 (de) | N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate | |
| EP0124476B1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| JP2544565B2 (ja) | イミダゾ―ル−５−カルボン酸誘導体の新規なアシラ―ル、それらの製造方法及び利用方法 | |
| JPS6136282A (ja) | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| JPH0367071B2 (da) | ||
| FI64589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat | |
| JPS6350353B2 (da) | ||
| DK151885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridooe1,2aaapyrimidin-3-carboxamider eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4252816A (en) | Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| PL115380B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| SU1440347A3 (ru) | Способ получени производных 9-или 11-нитроаповинкаминовой кислоты или их солей | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| FI73216B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av kondenserade pyrimidinderivat, deras optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter. | |
| RU2126403C1 (ru) | Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH0776573A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造法および剤 | |
| NL8202227A (nl) | 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica. |