CS204004B2

CS204004B2 - Process for preparing condensed derivatives of pyrimidine

Info

Publication number: CS204004B2
Application number: CS774181A
Authority: CS
Inventors: Zoltan Meszaros; Peter Szentmiklosi; Jozsef Knoll; Istvan Hermecz; Agnes Horvath; Gabor Nagy; Sador Virag; Lelle Vesvari; Agoston David
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1977-06-24
Publication date: 1981-03-31
Also published as: HU174901B; DD131750A5; ATA446777A; PL199145A1; BE856085A; YU155477A; AT362377B; ES460109A1; ES471208A1; YU197782A; FR2355844B1; CH636101A5; SE7707200L; PL122962B1; DE2728198A1; YU42048B; PL112745B1; PL110223B1; YU197682A; YU40623B

Description

Předmětem vynálezu je způso-b výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I,

kde znamená

R alkylovou 'skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R² atom: vodíku nebo .alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky vhodných isolí.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologiekými účinky, například analgetickými, protizánětlivými, PG-antagonistickými a .antid-epresívními. Část těchto sloučenin má nadto další příznivé účinky na nervovou soustavu a antilipemické účinky.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tím, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II,

kde

R, R¹ a R² mají výše uvedený význam, buď v podobě opticky aktivních sloučenin, nebo v podobě racemátu, popřípadě soli sloučenin obecného vzorce II redukují katalytickou hydrogenaci nebo působením komplexního hydridu kovu.

Tuto redukci je tedy možno provádět buď jako katalytickou hydrogenaci, nebo za použití komplexního hydridu kovu.

Při katalytické hydrogenaci se redukce provádí buď za atmosférického tlaku, .neoo za přetlaku v rozmezí od 0,098 do 1,471 MPa. Jako katalyzátor přichází v úvahu pa204004 ládium, výhodně nanesené na aktivním uhlí jakožto nosiči, nebo Raneyův nikl.

Jako komplexních hydridu kovů je možno použít natriumborhydridu, natrium-bis(2-methoxyeithoxy jaluminiumhydridu, kaliumborhydridu, lithiumaluiminiumhydridu. Při redukci prováděné komplexními hydridy kovu závisí volba rozpouštědla na redukčním prostředku. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu voda, alkoholy, s výhodou methanol nebo ethanol, dále aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo ether, s výhodou diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan.

Při katalytické hydrogenaci se reakční prostředí odpaří po odfiltrování katalyzátoru. Provádí-li se redukce komplexními hydridy kovů, závisí zpracování na rozpouštědle. Po rozložení nadbytku redukčního činidla se při použití organických rozpouštědel rozpouštědlo Odpaří. Při práci ve vodném prostředí se reakční směs protřepe, s výhodou chloroformem nebo benzenem, a sloučenina obecného vzorce I se získá odpařením organické fáze. Jako výchozí látky se používají kondenzoivané deriváty pyrimidi nu obecného vzorce II nebo jejich soli, s výhodou chloridy, bromidy, imethylsulfáty atd. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 150° Celsia.

К přípravě kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I je možno vyjít i z opticky aktivních kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I se vyznačují cennými farmakologickými účinky a lze jich proto použít v průmyslu léčiv. Jednotliví představitelé této skupiny sloučenin se vyznačují analgetickým, protizánětlivým, PG-antagonistickým a antidepresívním účinkem, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu vykazují ještě další příznivé účinky na nervovou soustavu a mají antilipemický účinek.

Farmakologická účinnost těchto sloučenin je ukázána na typickém představiteli této skupiny sloučenin, totiž na l,6_ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyirimidin-3-karboxamidu. (Ch—127) V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky testů týkajících se toxicity.

Tabulka 1

Toxikologické údaje, týkající se l,6_ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-ругШо1[1,2-а]руг1пй41п-3-кагЬохатк1и (CH—127)

Pokusná zvířata Způsob aplikace LDso (mg/kg) orální '370 krysy · intravenosní210 subkutánní280 myši orální360

Hodnoty toxicity získané při intravenosní aplikaci jsou v tabulce 2 porovnány s .toxicitami známého analgetika PROBONU, přičemž vzhledem к různým molekulovým hmotnostem obou sloučenin jsou v tabulce uvedeny i molární hodnoty intravenosní toxicity. Z tabulky je zřejmé, že sloučenina CH—127 je při Intravenosní aplikaci přibližně 1,5 X méně toxická než PROBON.

Tabulka 2

Toxikologické údaje týkající se PROBONU a sloučeniny CH—127 při intravenosní apli kaci

Sloučenina	LDso (mg/kg)
PROBON	220
CH—127	210

Molekulová hmotnost Molární toxicita mM/kg

362,41 Ó~60

223,27 0,94

V tabulce 3 jsou uvedeny údaje o analgetlckém účinku sloučeniny CH—127 a PROBONU, které se získají při testu s „horkou deskou“ [J. Pharm. Exp. Ther. 80, sitr. 130 (1944); Kisérletes Orvostudomány 2, str. 295 (1950)], v tabulce 4 pak údaje získané při testu, při němž se působením zkoumaných sloučenin vyvolají křeče pokusných zvířat [Fed. Proč. 15, str. 494, (1956); J. Pharm. Exp. Ther. 133, str. 400 (1961)].

S

T a h u 1 k a 3

Porovnání analgetického účinku PROBONU ,a sloučeniny CH—127 při tesilu s horkou deskou na myších

Sloučenina způsob aplikace EDs'o (mg/kg)’ molární EDso (mM/kg)

PROBON	initravenosní	52	0,14
	subkutánní	66	0,18
CH—127	intravenosní	13	0,058
	subkutánní	25	0,11

Tabulka 4

Porovnání analgotického účinku PROBONU a sloučeniny CH—127 v testu, při němž se působením zkoumaných sloučenin vyvolají křeče na myších

Sloučenina

Způsob aplikace

EDso (mg/kg)

Molární EDso Terapeutický in^d^ex (mM/kg) (LDso/EDso)

PROBON	orální	380
	intravenosní	140
	subkutánní	215
CH—127	orální	58
	intravenosní	34
	subkutánní	43

Tabulka 5

Porovnání protizánětlivého účinku sloučeniny CH—127 s účinkem fenylbutazonu v různých edémových testech na tlapě krysy aplikace: orální) karageninový edém CH—127: ED30 = = 15 mg/kg [Proč. Soc. Exp. Biol.fenylbutazon: ED30 = 111, stt. 544 ( 1962) ] — 60 mg/kg kaolinový edém CH—127 ( EDo] = = 33 .mg/kg

1,05	2,9
0,38	—
0,59	—
0,26	6,2
0,15
0,19	—
[Arch. Int.	fenylbuitazon: - EDso =
Pharmacodyn. 132, str. 16 (1961)]	— 95 mg/.kg
dextranový edém	CH—127: ED30 = • = 51 mg/kg
[Arch. Int.	fenylbuitazon: ED30 =
Pharmacodyn, 102, str. 33 - (19555) ]	= 220 mg/kg

Inhibiční účinek sloučeniny CH—127 se u adrenalektomizovaných krys nemění (viz tabulka 2), tj. protizánětlivý účinek je nezávislý na endogenních steroidech.

Tabulka 6

Protizánětlivý účinek sloučenin CH—127 na normální .a adr-enalektomizované krysy (karageninový edém, orální aplikace] dávka (mg/kg) inhibice edému (v %) na -normálních na adrenalektomizovaných krysách

Tabulka 7

Synergický účinek sloučeniny CH—127 při společné aplikaci s jinými proti-zánětlivými látkami

Sloučenina	Dávka (mg/kg) Inhibice edému (v %) (karageninový edém, aplikace orálně]
CH—127 CH—127 Indomethacin Suprofen Suprofen ψ CH—127 Indomethacin + CH—127 Indomethacin -j- CH—127	6.25 18 25 30,4 2,5 24 1.25 26,4 1,25 + 25 65,7 2,5 6,25 41 2,5 ψ 25 83

Jak vyplývá z výsledků testů, sloučenina CH-127, podávaná orálně, je účinnější než analgetíkum PROBON; i terapeutický index je příznivější.

Též analgetický a protizánětlivý účinek ostatních sloučenin obecného vzorce I je srovnatelně dobrý.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I jsou použitelné v kombinaci s ' jinými analgeticky, protizánětlivě nebo jinak účinnými sloučeninami. Tak například se tyto sloučeniny vyznačují synerglckým účinkem s morfinem, 14-hydroxyazidomori finem, Fentanylem, Indomathacinem,, Azidomorfinem, Azidokodeinem·. Tato vlastnost sloučenin podle vynálezu má -význam například pro anestézii při operacích.

Sloučenin obecného vzorce I je možno použít jako účinných látek v léčivých prostředcích, přičemž -tyto- prostředky obsahují též dále běžná netoxická, inertní, tuhá nebo kapalná plniva a nosiče.

Léčebné prostředky mohou mít podobu tuhých nebo kapalných látek, například tablet, tobolek, dražé atd., popřípadě roztoků, suspenzí, emulzí atd. Jako vhodné nosiče pro tento účel přicházejí v úvahu například mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylenglykol atd.

Uvedené prostředky - mohou popřípadě obsahovat obvyklé pomocné látky a přísady, například emulgační činidla, - prostředky k rozptýlení atd.

Vynález je blíže objasněn -dále uvedenými příklady, aniž je vsak jeho rozsah- na ně omezen.

Příklad 1

23,,5 g l,6idimethyli3i(Nimethylkarbai moyl)i4ioxoil,6,7,8-tetrahydroi4H-pyrii do[ 1,2-a] pyrimidinu se hydr^ogenuje ve 300 ml ethanolu v přítomnosti 15 g aktivního uhlí s obsahem 10 % -paládia při atmosférickém -tlaku a teplotě místnosti. Po -pohlcení 1 molu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát -se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek -se 2X - překrystaluje z ethanolu. Získá se l,6_(^l-dlmethyli3-(N-methylkarbamoylji i4-oxoil,6,7,8,9,9aaxihexahydroi4H-pyridoi [1,,2-a] pyrimidin 0 teplotě tání v rozmezí . 203 až -204 °C.

místnosti v přítomnosti 4,5 g aktivního uhlí s obsahem 10 °/o paládia. Po pohlcení 1 molu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří - za. sníženého tlaku. Zbytek se třikrát překrystaluje z ethanolu. Tím -se získá - 2,6 g l,6e_flidimethyl-4-oxOil,6,7,8,9,9aaχ-hexahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] ρyrimldiri3-karbo-xamidu o -teplotě tání v rozmezí 205. až -206- °C.

Analýza vypočteno:

59,18 % C, 7,67 -% H, 18,82 % N nalezeno:

59,07 % C, 7,68 % H, 18,85 -Oo N

Příklad -3

Postupuje se, jak popsáno v příkladu 2, avšak - jako výchozí látky se použije ( — )i -l,6_aχ-dlmethyl·-4-oxOil,6,7,8-tetrahydro^H-pyridoJ 1,2-a] -pyr imidir^ikarboxamidu ([a]₀2° — —70°, c = 2, methanol). Ve - výtěžku 40 % se získá ( — )-1,6θ₍₎-4^θ^1-4ioxOil,6,7,8,9,9a_axihexahydroi4H-pyridci [ ^1,2-я ^jpyrim'idin-3-^karboxam'i^d (Jalo²⁰ — — —227°, -c — 1, v ethanolu) o teplotě tání v rozmezí 221 až 222 °C.

Analýzavypočteno:

59,18 % C, 7,67- % Н,-- 113,82 % N n sile z en o:

59,31 «/o C, 7,71 «/o H, - 18,80 - % N

Příklad 4

Postupuje se jak popsáno v -příkladu 2, avšak jako- výchozí látky se -použije amidu kyseliny JJ )-l,6aχ-dimeΐhy 1-4-oxx-l,6,7,8i itetrahydroi4H-pyrido[ 1,2-a) pyrimidin-3-karboxylové ([a]n²⁰ = +70°, - c = 2,- v methanolu). V 41% výtěžku se získá ( + ) -l,6,,„idimet:hyl-4-oxo-l,6,7, ihexahydro-4H-pyrido[ 1,2ia ]-py.rimldini i3-karboxamid (]«]d3° = +228° -c - — 1 v ethanolu). Produkt taje při teplotě v rozmezí 220 až 222 °C.

Analýza vypočteno:

59.18 o/o C, 7,67 % H, 18,82- % N

ПЯ lp*7PH o* ^: 59.19 «/o C, 7,80 «/o H, 18,75 % N

Analýza vypočteno-:

60,74 °/o C, 8,07 % H, 17,71 -% N nalezeno:

60,95 % C, 8,03 - - o/o H, 17,83 % N

Příklad 2

6,6 g l,6aχidim.eιthyli4loxo-l,6,7,3-.tetгai hydroi4H-pyrido'[ 1,2-b ]pyrimidm-3i ikarboxamidu se hydroge-nuje ve - 300 ml methamolu při atmosférickém tlaku a teplotě

Příklad 5

14,5 g monomethylsíιramu ( + )il,6axidimei thyl-410X0il,6,7,3-ietrahydr014H-pyridOl [ 1,2-aaipyrimidin-3ikarboxamidu - ([a]D²°- téi to soli: +37,5°, c — 2 v methanolu) se rozpustí ve 150 ml vody a vzniklý roztok se ·ochladí na teplotu pod 20 °C. Pak se k tomuto roztoku přikape 1,82 g nairiumborhydrídu ve 13 ml vody, načež se reakční směs míchá 2 hodiny při · teplotě místnosti. Pak se hodnota pH roztoku upraví na 7 a roztok se dvakrát protřepe vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze se spojí a odpaří za sníženého· ilaku. Zbytek po odpaření se překrystaluje z ethanolu. Získá se 7,8 g ( + )-l,6_ax-dimethyl-4-Dxo-l,6,7,8,9,9aa_X-hexahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimldin-3-karboxaimidu '([α]_ο ³⁰ = +268°, c = 1 v ethanolu). Produkt taje při teplotě v rozmezí · 209 až 210· C.

Analýza vypočteno:

59,18 % -C, 7,67 % Η, 18,82 % N nalezeno·:

59,02 · % C, 7,65 % H, 18,84 % N Příklad 6

Postupuje se, jak popsáno v příkladu 5, avšak jako výchozí látky se použije monomethylsíranu (—) -l^,6ax~dimethyl-^4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-O-karboxamidu [[a]o²0 = —37,5°, c = 2 v methanolu). V 79% výtěžku se získá ( — )-l,6ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9aa_X-hexahy dro-4H-pyrido{ 1,2-a J pyrimidin-3-karboxamid o teplotě tání v· rozmezí 209 až 210 °C.

[aj_D30 = —261° (c — 1 v ethanolu)

Analýza vypočteno:

59,18 % C, 7,67 % H, 18,82 · % N nalezeno:

59,25 % C, 7,71 % H, 18,78 · % N

Příklad 7

9,0 g monomethylsíranu l,6-dimieiihyl-4·-oxo-OÚN-methylkarbamoy 1) -1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a J pyrimidinu se rozpustí ve 100 ml vody. Roztok se ochladí na teplotu pod 10 °C a během· 15 minut se po částech přidá 1,8 g natriumborohydridu. Pak se reakční směs 2 hodiny míchá, načež se pH roztoku upraví přidáním kyseliny chlorovodíkové na hodnotu v rozmezí 3 ajž 4. Roztok se pak extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odfiltruje a odpaří za sníženého· tlaku. Získá se 5,5 g l,6aY-dimethyl-4-oxo-3-(N-methylkarbami^l^y) -l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyridof 1,2-a J pyrimidinu. Po překrystalování z ethanolu taje produkt při teplotě v rozmezí 177 až 179 · °C.

Analýza ' vypočteno:

60,74 % C, 8,07 % H, 17,71 % N nalezeno:

60,53 % C, 8,11 % H, 17,72 · % · N

Příklad 8

Injekční roztok

Do · kalibrované skleněné baňky o objemu 40 000 ml se s přesností + 1 g naváží 2000· g l,6a_V-diш·ethy^4-oxOll,6,7,8,9,9aa_X-hexal hy dr o-4H-pyrldo [ 1,2-a ] pyrimidin-3karboxamidu o čistotě pro léčiva. Pak se baňka doplní až ke značce destilovanou vodou o čistotě vhodné pro injekce, čímž se . účinná látka· plně rozpustí. Roztok se známým způsobem zfiltruje a pak se jím v množství vždy 2 ml naplní ampulky, · které se pak · po 30 minut isterilují při teplotě 120 st. Celsia.

Příklad 9

Kombinovaný injekční roztok

Do· kalibrované skleněné baňky o objemu 10 OOO ml se s přesností + 1 g naváží 500 g 16a_X-dimrt.hyl-4-o.χo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyridoi[ 1,2-a) pyri.midin-3-karboxamidu o' čistotě pro· léčiva. Do další baňky se naváží 1 g azidomorfinu a 100· ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. První baňka se doplní přibližně 9 litry · destilované vody o čistotě pro· injekce a jakmile se navážená látka rozpustí, přidá se 8 g pyrosiřičitanu sodného. Po· rozpuštění této· sloučeniny se přidá uvedený roztok azidomorfinu. Pak se za míchání doplní až ke známce. Vzniklým -roztokem se v množství vždy 1 ml naplní ampule, které se sterilují 90 minut při teplotě 100 °C.

Příklad 10

Cípky

500 g l,6a_X-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9ιaaχ-hexal^y(^^^,o-41^-^-p^i’ido[ 1,2-a jpyrímidin-3-karboxam'du se rozmělní na velikost částic pod 10 μπι· a naváží do nádoby opatřené topným zařízením a míchadlem. Pak se přidá 25 g koloidní kyseliny křemičité a v roztaveném stavu 25 kg čípkové hmoty. Směs se homogenizuje. Pak se hmota, zahřátá na teplotu 45 °C, zpracuje o sobě známým způ-. sobem v licím· · stroji na čípky o hmotnosti 2,5· g.

Příklad 11

Dražé

1000 g l,6_ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hexahy dro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrlmidin-3-karboxamidu o čistotě pro léčiva se zhomogenizuje se 300 g krystalické celulózy a 150 g bramborového škrobu; za přidání roztoku 10 g želatiny -ve 300 ml vody se pak homogenní hmota granuluje. Po vysušení se granulát znovu granuluje, načež se zhomogenizuje za přidání směsi 40 g mastku a 5 g kyseliny stearové a ze vzniklé hmoty se pak vylisují tablety o hmotnosti 200 mg, které mají obě čelní strany vypuklé. Takto získané tablety se pak obvyklým způsobem opatří povlakem za vzniku dražé.

Příklad 12

Protizánětlivá mast k ošetření pokožky

1200 g cetylalkoholu a 400 g sorboxethenstearátu se při teplotě 45 °C rozpustí ve 400 gramech kapalného parafinu. Pak se přidá 2000 g bílé vaseliny a roztavená kapalná hmota se popřípadě zfiltruje. Pak se -rozpustí 500 g l,6ax-dimethy--4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3- -karboxamidu při teplotě 65 °C v 5400 g destilované vody, a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 3 g propyl-p-oxybenzoátu a 7 g methyl-p-oxybenzoátu v 90 g ethanolu. Vzniklý roztok sa ihned rozmíchá ve vhodném homogenizátoru s výše uvedenou hmotou na homogenní mast. Po ochlazení se mastí plní -o .sobě známým způsobem- tuby nebo kelímky.

P ř í k 1 a d 13

Kombinovaná protizánětlivá mast k ošetření pokožky

200 g cholest-erinu, -300 g cetylalkoholu, 275 g bílého, včelího vosku a 525 g lanolinu se při teplotě 55 °C zpracuje se 6500 g bílé vaseliny za vzniku homogenní taveniny; tavenina se -popřípadě zfiltruje. Pak se -při teplotě 55 °C zhomogenizuje -500 g l,6_ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hex-ahydro-4H-pyridoj - 1,2-a - ] -pyrimidln-3-karboxamídu, rozmělněného na velikost částic, které projdou sítem 100 mesh, a 20 g koloidního- Pyrimycinu ve 2200 g destilované vody a směs se pak přidá k výše uvedené hmotě. Vzniklá -směs se pak ve vhodném homogenizátoru zpracuje na homogenní mast. Ochlazenou mastí- se pak -o sobě -známým způsobem, plní tuby nebo- kelímky nebo- se nanáší na -obvazový mul a za -sterilních podmínek -svine.

P ř í k 1 a d 14

Oční kapky

V 10 litrech vody se rozpustí 11 g boraxu, 22 g -chloridu -sodného, 115 g kyseliny borité a 1 g pyrcsiřičitanu a ke vzniklému roztoku se přidá 100 g l,6_ax-dimethyil-4-o-xo-1,6,7,8,9,9a-hexahydr-o-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxamldu. Vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml, načež se jím v příslušném zařízení za sterilních podmínek plní lahvičky na oční kapky o -objemu 5 ml.

Příklad 15

Kombinované oční kapky

K roztoku 11 g boraxu, 21,2 g -chloridu sodného, 114 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřičitanu přibližně v 10 1 vody se přidá 200 mg Primycinu a -vzniklý roztok se zahřeje k varu. Pak se v něm- rozpustí 100 g l,6_ax-diinethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxamidu a jeho objem se pak upraví destilovanou vodou na 10 000 mil. Roztokem- se pak ve vhodném plnicím- zařízení za sterilních podmínek plní lahvičky na oční kapky o obsahu 5 ml.

Příklad 16

Kombinovaný práškový zásyp na rány

Směs 35 g hydrochl-oridu oxy-tetracyklinu, 65 g l,6_ax-dimethy--4-oxo-l,6-,l,8,9,9ιaa_x-hexahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karbQxamidu, 250 g močoviny -a 9650 g bezvodé lakitózy se v- jemně práškové podobě zhomogenizuje. Velikost částic práškové směsi se pak upraví tak, že směs -projde sítem 100 mesh, načež -'se jí plní zásypové obaly.

P říklad 17 g l,7-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxamidu se - rozpustí ve 120 -ml vody a vzniklý roztok -se ochladí na -teplotu pod 20 °C. Pa.k se k roztoku přikape roztok 2,5- g natriumbórhydridu ve 20 ml vody, načež se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté -se -pH roztoku upraví na hodnotu 7 a roztok se třikrát protřepe vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze -se spojí a -odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se překrystaluje z ethanolu, čímž se -získá 6 - g l,7e_q-dimethy--4-ox(-ll,¢7l,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a ] pyrimidín-3-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 242 -až 244 -°C. Výtěžek odpovídá 89- % teorie.

Analýza:

vypočteno:

59,18 % C, 7,67 % H, 18,82 % N nalezeno:

58,95 % C, 7,60 - % H, 18,63 % N

Příklad- 18 g 18-dimet-hyl-4-oxo-l,6,7,8-teibrahy-dro-4H-pyrid-o· [ 1,2-a ] pyrimidini3ikari boxamidu se rozpustí ve 240 ml vody a vzniklý roztok se ochladí -na. teplotu pod 20 °C. Pak se k roztoku -přikape 5 g- natriumi borohydridu ve 40 ml vody, načež se -reakči ni siib í Many «м uíi lepioin misii M nostl. Poté se pH roztoku upraví na hodnotu 7 a roztok se třikrát protřepe vždy 75- ml chloroformu. O’ganické fáze -se spojí a odpaří za sníženého -tlaku. Zbytek po- -odpaření se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 12 g l.8_eqidimethy^ři4i-o^}^o)-]^,6,78i^^,9aihexai hydro^H-pyridoj 1,2ia ] pyrimidin-3i.karboi xamidu o -teplotě tání v rozmezí 215 až 217 st. Celsia. Vzniklých 12 g produktu odpovídá výtěžku 89 % teorie.

Analýza vypočteno:

59,18 % C, 7,67 % H, 18,82 % N nalezeno:

59,26 % C, 7,76 % H, 19,03 -«/o N

Příklad 19 g l.S-diniethyM-oxoU.e^e-tetrai hydroi4H-pyrido[ 1,2ia- ]pyrimidin-3ikari boxamidu se za atmosférického- itlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje ve 300 ml ethanolu v přítomnosti 4,5 g aktivního uhlí s obsahem 10 % paládia. Jakmile ustane pohlcování vodíku, katalyzátor se odfiltru je a filtrát se odpaří za sníženého -tlaku, čímž se zís-ká 3,1 g l,8_C(Jidunethyl-4io-xoi il,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyridoi [ 1,2ia jpyrimidin-3-karboxamidu, což odpovídá výtěžku 90 °/o teorie. Teplota tání vzniklého^ produktu je po překrystalování z methanolu v -rozmezí 215 až 316 °C. - Po přidání -tohoto . produktu , ke . sloučenině přerazí - ke snížení teploty tání.

příklad 20

5,94 g Nif-enyli1,6-di'methyli4-oxo-l,6,7,8i ite-trahydr o-4H-pyri-do [ 1,2ia ] pyrimidini i3-karboxamídu - se hydrogenuje za -atmosférického tlaku a při teplotě místnosti ve 300 ml ethanolu v přítomnosti 1 g -aktivního uhlí s obsahem 10 % paládia. Jakmile ustane pohlcování vodíku, katalyzátor -se -odfiltruje -a filtrát -se -odpaří za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá 5,9 g olejovité kapaliny, která pomalu zkrystaluje. Vzniklé krystaly se překrystalují z 'ethylacetátu, čímž se -získá Nifenylil.O-dimethyM-oxo-l^JAO^ai ihexahydr o-4H-pyrido [ 1,2ia. j-pyrimidini i3-karbo-xamid o teplotě itání v rozmezí 122 až 125 °C. Výtěžek odpovídá 98 % teorie.

Analýza vypočteno:

68,20 % C, 7,07 % H, 14,04 % N nalezeno:

68,49 «/o c, 7,03 % H, 13,84 % N

Claims

1. Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu -obecného -vzorce I, (I) kde znamená

R alkylovou -skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R1 alkylovou -skupinu -s 1 až 6 atomy uhlíku a

R² atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich opticky aktivních isomerů - -a fyziologicky vhodných solí, vyznačující -se tím, že se kondenzované -deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, kde

R, R¹ a R2 mají výše uvedený význam, buď v podobě -opticky aktivních -sloučenin, nebo v podobě racemátu, popřípadě soli sloučenin obecného vzorce II redukují katalytickou hydrogenací nebo- -působením komplexního hydridu -kovu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující -se tím, že -se katalytická hydrogenace provádí v přítomnosti paládia na aktivním uhlí nebo v přítomnosti Raneyova niklu jakožto katalyzátoru.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se -tím, že -se katalytická hydrogenace proi tlaku 0,098 až 1,471 MPa.

4. Způsob podíle bodů 1 .až 3, vyznačující se tím, .že se redukce provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 150 ^,0C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že · se jako komplexního· hydridu kovu použije natriumborohydridu, natr.iuim-bis-

- . [ 2-methoxyethoxy jaluminiumhydridu, kaliumiborohydridu nebo líthiumaluminiumhydridu.

8. Ш mdle Wu 1, vyznacuiÍGi ss tím, že se jako výchozích látek použije racemických nebo opticky aktivních sloučenin obecného vozrce II, kde znamená . R methylovou skupinu, R¹ methylovou skupinu a R² atom vodíku.

7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že · se získané sloučeniny obecného vzorce I, v podobě racomátu nebo opticky aktivních sloučenin, přemění ve své fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami.