CS212346B2

CS212346B2 - Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií

Info

Publication number: CS212346B2
Application number: CS802534A
Authority: CS
Inventors: Zoltan Meszaros; Jozsef Knoll; Peter Szentmiklosi; Istvan Hermecz; Agnes Horvath; Gabor Nagy; Sandor Virag; Lelle Vasvari; Agoston David
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1980-04-11
Publication date: 1982-03-26
Also published as: CS212345B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých solí. Sloučeniny vyrobená způsobem podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologickýml účinky, například analgetickými, protizánětlivými, PG-antagonistickými a entidepresivními. Některé z těchto sloučenin mají kromě toho dalěí příznivé účinky na nervovou soustavu a jsou antilipemický účinné.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I,

CONH, (X), kde každý ze symbolů R a R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

K předmětu vynálezu patří rovněž způsob výroby opticky aktivních isomerů, jakož i fyziologicky snášenlivých solí sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se připraví způsobem podle vynálezu tak, že se popřípadě racemické nebo opticky aktivní kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce XI,

(IX), kde

H a r' nají výše uvedený.význam, nechají reagovat s amoniakem a popřípadě se takto vzniklý racemát obecného vzorce I rozdělí známým způsobem ve své složky β/nebo se získená..sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snášenlivé soli.

Při způsobu podle vynálezu, tj. při reakci kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II s amoniakem, je možno postupovat různým způsobem. Tak například lze á kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II vytvořit reakcí s halogenizaěními ěinidly příslušný halogenid kyseliny a tento nechat reagovat s amoniakem. Jako halogenizačni činidlo přicházejí v úvahu thionylohlorid, fosgen, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý, chlorid fbsforečný nebo směsi těchto sloučenin.

Je možno postupovat též tak, že se v prvém stupni vytvoří smíšený anbydrid sloučeniny obecného vzorce II a ten se nechá reagovat s amoniakem. Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v některém chlorovaném uhlovodíku, zejména chloroformu, nebo v některém etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, a k roztoku se po přidání trialkylaminu, s výhodou triethylaminu, přidá při teplotě v rozmezí od -30 do 50 °C, chlorid kyseliny, s výhodou chlorid kyseliny trimethyloctové, nebo ester kyseliny chloromravenčí, s výhodou methylester, ethylester nebo isopropylester této kyseliny. Na takto získaný smíšený anhydrid kyseliny se působí amoniakem, přičemž se amoniak popřípadě rozpustí v rozpouštědle, použitém při reakci, vedoucí ke vzniku smíšeného anhydridu.

Podle jiného provedení způsobu podle vynálezu se kondenzovaný derivát pyrimidinu obecného vzorce II, s výhodou rozpuštěný v organickém rozpouštědle, nechá reagovat s amoniakem v přítomnosti činidla vážícího vodu.

Jako činidla vážícího vodu se s výhodou používá některého karbodiimidu, zejména výhodně dicyklohexylkarbodiimidu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu, N-hydroxysukcinimidu nebo pentachlorfenolu, poněvadž v přítomnosti těchto sloučenin jsou vedlejší reakce nejméně pravděpodobné.

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu aromatické uhlovodíky, s výhodou benzen, toluen, nebo chlorované uhlovodíky, s výhodou chloroform nebo ohlorbenzen, dále ketony, zejména aceton a methylethylketon, ethery, s výhodou dioxan nebo tetrahydrofuran, estery, s výhodou ethylacetét, popřípadě při použití karbodiimidů, rozpustných ve vodném alkoholu, směsi alkoholu a vody, nebo i směs výše uvedených rozpouštědel.

Reakce se s výhodou provádí při teplotš v rozmezí od -30 do 50 °C. Vzniklé kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I se izolují z reakční směsi obvyklým způsobem.

K výrobě kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I je možno vyjít i z opticky aktivních kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, kterých je možno použít jako výchozích látek, jsou známy z několika dřívějších patentových spisů (maSarské patentové spisy č. 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 a 166 577, zveřejněná nizozemská patentová přihláška č. 72 12286) jakož i z literatury (Arz, Forsch. 22, str. 8,5 /1972/), popřípadě se mohou připravit tam popsanými postupy.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I mají cenné farmakologické účinky a;lze jich proto použit v průmyslu léčiv. Jednotliví představitelé této skupiny sloučenin se vyznačují analgetiekými, protizénětlivými, RQ-antagonistickými a antidepresivními účinky, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu se kromě toho vyznačují delšími příznivými účinky na nervovou soustavu, jakož i antilipemlckou účinností.

212346 Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je doložena testy, provedenými s typickým představitelem sloučenin podle vynálezu, kterým je amid kyseliny 1,6_ea;-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové (CH-127). V tabulce I jsou uvedeny výsledky testu toxicity.

Tabulka I

Toxicita 1,6_ -dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a„„-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-e]pyrimidin-3-karboxt

8X «X amidu (CH-127)

pokusná zvířata	způsob aplikace	“₅0 (mg/kg)
krysy	orální	370
	intravenÓzní	210
	subkutánní	280
myši	orální	360

Toxicity, zjištěné při intravenÓzní aplikaci, jsou v tabulce II porovnány s toxicitami známého analgetika PROBONu, přičemž jsou vzhledem k různým molekulovým hmotnostem obou těchto sloučenin v tabulce uvedeny i molární hodnoty intravenÓzní toxicity. Z tabulky II je patrné, že sloučenina CH-127 je při intravenÓzní aplikaci přibližně 1,5x ménS toxická než PROBON.

T a b u 1 k a II

Toxicity PROBONu a CH-127 při intravenÓzní aplikaei

sloučenina	“50 (mg/kg)	molekulová hmotnost	molární toxicita (mM/kg)
PROBON	220	362,41	0,60
CH-127	210	223,27	0,94

V tabulce III je porovnána anelgetické účinnost sloučeniny CH-127 s analgetickou účinností PROBONu při zkoušce s horkou deskou (J. Pharm. Exp. Ther. 80. str. 130, 1944; Kysárletes Orvostudomóny 2, str. 295, 1950), v tabulce IV pak při testu, při němž se vyvolávají křeče (Fed. Proo. 15. str. 494, 1956; J. Pharm. Exp. Ther. 1*33. str. 400 /1961/) na myších.

III

Tabulka

Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a sloučeniny CH-127 při testu s horkou deskou na mySích

sloučenina	způsob aplikace	^50 (mg/kg)	EDjO (molární) (mM/kg)
PROBON	intravenózní	52	0,14
	subkutánní	66	0,18
CH-127	intravenózní	13	0,058
	subkutánní	25	0,11

Tabulka IV

Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a sloučeniny CH-127 při testu, jímž se vyvolají křeče na mySích

sloučenina	způsob aplikace	^50 (mg/kg)	^50 (mM/kg)	----r terapeutický index (^0^^50)
PROBON	orální	380	1,05	2,9
	intravenózní	140	0,38	-
	subkutánní	215	0,59	-
CH-127	orální	58	0,26	6,2
	intravenózní	34'	0,15	-
	subkutánní	43	0,19	-

V tabulce V je porovnána protizénětlivá účinnost sloučeniny CH-127 a fenylbutazonu při různých edemovýeh testech na krysí tlapě; zkoumané látky se aplikuji orálně.

Tabulka V

karageninový edem (Proč. Soc. Exp. Biol. £££, str. 544 /1962/)	CH-127: ED₃₀ = 15 mg/kg fenylbutazon: ED₃q = 60 mg/kg
kaolinový edem (Arch. Int. Pharmacodyn.	CH-127: ED₃₀ = 33 mg/kg
132. str. 16 /1961/)	fenylbutazon: ED₃q = 95 mg/kg

dextranový edeia (Arch. Int. Pharmacodyn. £02, str. 33 /1955/)

CH-127: ED₃₀ = 51 mg/kg fenylbutazon: ^ed3q = 220 mg/kg

Jak vyplývá z níže uvedené tabulky VI, nemění se inhibiční účinek sloučeniny CH-127 u adrenalektomizovanýeh krys, což znamená, še protizánětlivý účinek je nezávislý na endogenních eteroidech.

T a b u 1 k a VI

Protizánětlivý účinek sloučeniny CH-127 na normální a adranalektomizované krysy (karageninový edem, orální aplikace)

dávka (mg/kg)	inhibice edemu (v %) na normálních na adrenalektomizovanýeh krysách
25	29	25
75	50	44

Synergický účinek sloučeniny CH-127 při společné aplikaci s jinými protizénětlivými látkami je doložen výsledky uvedenými v tabulce VII.

Tabulka VII

sloučenina	dávka		inhibice edemu (v %) (karageninový edem, orální aplikace)
CH-127	6,25		18 '
CH-127	25		30,4
Indomethacin	2,5		24
Suprofen	1,25		26,4
Suprofen + CH-127	1,25	+ 25	65,7
Indomethacin + CH-127	2,5	+ 6,25	41
Indomethacin + CH-127	2,5	+ 25	83

Jak vyplývá z uvedených výsledků testů, je při orální aplikaci sloučenina CH-127 účinnější než analgetikum PSOBON; i její terapeutický index je příznivější.

I ostatní sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují obdobně dobrým analgetickým protizánětlivým účinkem.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I jsou použitelné v kombinaci s jinými analgetiky, protizénětlivě nebo jinak účinnými sloučeninami. Tak mají sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu synergický účinek například s morfinem, 14-hydroxyazidomorfinem, Fentanilem, Indomethacinem, azidomorfinem, azidokodeinem atd. Tato vlastnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je důležité například pro anestezii při operacích.

Sloučenin obecného vzorce I lze použít jako účinných látek v léčivech, přičemž tato léčiva obsahují běžná netoxické, inertní, tuhá nebo kapalná plniva a nosiče. .-r..

Tato léčiva mohou mít tuhou (například tablety, tobolky, dražé atd.) nebo kapalnou (například roztoky, suspenze, emulze) podobu. Jako vhodné nosiče pro tento účel přicházejí v úvahu například mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylenglykol atd.

Tato léčiva mohou popřípadě obsahovat obvyklé pomocné látky a přísady, například emulgátory, látky napomáhající rozpadu atd.

Vynález je blíže objasněn déle uvedenými příklady, které však nikterak neomezují jeho rozsah.

Příklad 1

12,6 g kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1, 6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 50 ml koncentrovaného amoniaku se ochladí na teplotu 0 °C a roztok se nasytí plynným amoniakem. Reakční nádoba se uzavře a třepe 24 hodiny při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C. Pak se reakční směs protřepe chloroformem. Spojené chloroformové fáze se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát překrystaluje z ethanolu. Získá se amid kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1, 6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [1 , 2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 183 do 184 °C.

Příklad 2

Injekční roztok

Do kalibrované skleněné baňky o objemu 40 000 ml se s přesností i 1 g naváží 2 000 g amidu kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové (farmaceutické čistoty). Pak se baňka doplní ke značce destilovanou vodou o čistotě požadované pro injekce, přičemž se účinná látka úplně rozpustí. Vzniklý roztok se známým způsobem filtruje, načež se jím v množství vždy 2 ml' plní ampulky. Plné ampulky se sterilizují 30 minut při teplotě ,20 °C.

Příklad 3

Kombinovaný injekční roztok

Do kalibrované skleněné baňky o objemu 10 000 ml se s přesností ± 1 g naváží 500 g amidu kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9>9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a}pyrimidin-3-karboxylové o farmaceutické čistotě. Do jiné kádinky se naváží 1 g azidomorfinu a ,00 ml 2% roztoku hydrouhllčitanu sodného. Do první baňky se vlije přibližně 9 litrů destilované vody o čistotě požadované pro injekční roztoky, načež se po rozpuštění navážené látky přidá 8 g pyrosiřičitanu sodného. Po rozpuštění pyrosiřičitanu se přidá roztok azidomorfinu. Pak se za míchání baňka doplní až ke známce. Vzniklým roztokem se vždy v množství 1 ml plní ampulky, které se sterilizují 1,5 hodiny při teplotě 100 °C.

Příklad 4

Cípky

500 g amidu kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1 ,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimldin-3-karboxylové se rozmělní na velikost částic pod 10 /itn a naváží do nádoby opatřené míchadlem, kterou je možno zahřívat. Pak se přidá 25 g koloidní kyseliny křemičité a poté 25 kg hmoty na čípky v roztaveném stavu. Směs se zhomogenizuje a ze získané homogenní hmoty, zahřáté na teplotu 45 °C, se známým způsobem v licím stroji vyrobí čípky, každý o hmotnosti 2,5 g.

Příklad 5

Dražé

I 000 g amidu kyseliny 1,Ď^-dimethyl-á-oxo-l,Ď^je^^a^-hexshydro-éH-pyrido [i ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o farmaceutické čistotě se zhomogenizuje se 300 g krystalické celulózy a 150 g bramborového ěkrobu, načež se zhomogenizované směs granuluje za přidáni roztoku 10 g želatiny ve 300 ml vody. Vzniklý granulát se vysuší a znovu granuluje, načež se homogenně promísí se směsí 40 g mastku s 5 g kyseliny stearové. Z výsledné směsi se pak lisuji tablety, vypouklé na obou stranách, každá o hmotnosti 200 mg. Takto získané tablety se pak opatří povlakem v dražovacím bubnu.

Příklad 6

Protizénětlivé mast k ošetření pokožky

Při teplotě 45 °C se ve 400 g kapalného parafinu rozpustí 1 200 g eetylalítoholu a 400 g sorboxethenstearétu. K roztoku se pak přidé 2 000 g bílé vazelíny a roztavená a kapalné hmota se v případě potřeby zfiltruje. Odděleně se při teplotě 65 °C rozpustí 500 g amidu kyseliny 1,ó^-dimethyl-4-oxo-l ,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 5 400 g destilované vody. Vzniklý roztok se smíchá s roztokem 7 g methyl-p-oxybenzoátu a 3 g propyl-p-oxybanzoétu v 90 g ethanolu. Získaný roztok se pak ihned zpracuje ve vhodném homogenizátoru s výše uvedenou hmotou za vzniku homogenní masti. Ochlazené mast se pak známým způsobem plní do tub nebo kelímků.

Příklad 7

Kombinovaná protizénětlivé mast k ošetření pokožky

200 g cholesterolu, 300 g cetylalkoholu, 275 g bílého včelíJjo vosku a 525 g kanolinu se při teplotě 55 °C zpracuje se 6 500 g bílé vazelíny na homogenní tavenlnu, která se pak popřípadě zfiltruje. 500 g amidu kyseliny l^^-dimethyl-é-oxo-l^^.ejg^a^-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, rozmělněného ňa velikost částic, které projdou sítem 100 mesh, a 20 g koloidního Pyrimyoinu se zhomogenizuje ve 2 200 g destilované vody při teplotě 55 °C a pak se zhomogenizované suspenze přidá k výše uvedené hmotě. Vzniklá směs se pak zhomogenizuje ve vhodném homogenzizátoru za vzniku homogenní směsi. Ochlazená mast se pak známým způsobem plní do tub nebo kelímků nebo se nanáší na povrch sterilního obvazového mulu, který se pak svine.

Příklad 8

Oční kapky

II g boraxu, 22 g chloridu sodného, 115 g kyseliny borité a 1 g pyrbšiřičitanu se rozpustí v 10 1 vody a ke vzniklému roztoku se přidá 100 g amidu kyseliny l.ó^-dimethyl-á-'· oxo-1,6,7 ,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml, načež se jím strojní plničkou za sterilních podmínek plní lahvičky na oční kapky, každá v množství 5 ml.

Příklad 9

Kombinované oční kapky

K roztoku 11 g boraxu, 21,2 g chloridu sodného, 1t4 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřičitanu v téměř 10 1 vody se přidá 200 mg Primycinu a roztok se zahřeje k varu. Pak se v tomto roztoku rozpustí 100 g amidu kyseliny Ijó^-dlmethyl-é-oxo-UójT^^^a^-hexehydro-éH-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové a vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml. Tímto roztokem se pak ve strojní plničce plní za sterilních podmínek lahvičky na oční kapky, každé množstvím 5 ml roztoku.

Přiklad 10

Kombinovaný préSkový zásyp g hydroohloridu oxytetracyklinu, 65 g amidu kyseliny be^-dimethyl-é-oxo-ljó,?,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové^ 250'g močoviny' a 9- 650 g bezvodé laktózy se zhomogenizuje na jemný préSek. Velikost částic prášku se upraví tak, že projdou sítem 100 mesh, načež se získanou směsí plní vhodné zásypové obaly.

Claims

PŘEDMÉT VYNÁLEZU

t. Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce X, (I)

II CONH, kde každý ze symbolů R a R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých solí, vyznačující se tím, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II (II)

COOH kde

R a R* mají výše uvedený význam, popřípadě v podobě racemétu nebo v opticky aktivní formě nechají reagovat s amoniakem a takto vzniklý racemát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí ve své složky a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snáěenlivá soli.
2)2346

2. Způsob podle bodu 1, do +50 °C.

vyznačující se tím, že se reakce provédí v rozmezí od -30 °C
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzovaná deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, popřípadě v podobě racemétu nebo v podobě opticky, aktivních, látek, nechají reagovat s amoniakem v přítomnosti činidla vážícího vodu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, Se se jako Sinidla, vážícího vodu po užije karbodiimidu, s výhodou dicyklohexylkarhodiimidu.
5. Způsob podle bodů 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije sloučenin obecného vzorce II, popřípadě v podobě racemátu nebo v podobě opticky aktivních látek, u nichž každý ze symbolů R a r' znamená methylovou skupinu.