CS212346B2 - Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií - Google Patents
Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií Download PDFInfo
- Publication number
- CS212346B2 CS212346B2 CS802534A CS253480A CS212346B2 CS 212346 B2 CS212346 B2 CS 212346B2 CS 802534 A CS802534 A CS 802534A CS 253480 A CS253480 A CS 253480A CS 212346 B2 CS212346 B2 CS 212346B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- optionally
- derivatives
- racemate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N azidomorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@H]23)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- -1 chloroformic acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N (4r,4ar,7r,7ar,12bs)-7-azido-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N 0.000 description 1
- JFEYKPRCFIWFEW-BGMJHJHJSA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-7-azido-3-methyl-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@]23O)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O JFEYKPRCFIWFEW-BGMJHJHJSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 2-[5-[(4e,20e)-35-butyl-19-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-10,12,14,16,18,22,26,30,34-nonahydroxy-3,5,21,33-tetramethyl-36-oxo-1-oxacyclohexatriaconta-4,20-dien-2-yl]-4-hydroxyhexyl]guanidine Chemical compound OC1CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(C(C)C(O)CCCN=C(N)N)OC(=O)C(CCCC)C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100064676 Mus musculus Edem1 gene Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229950010664 primycin Drugs 0.000 description 1
- NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N primycin Natural products CCCC[C@H]1[C@H](O)[C@H](C)CC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)C(=C[C@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCCCC(=C[C@@H](C)[C@@H](OC1=O)[C@H](C)[C@H](O)CCCNC(=N)N)C)C NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých solí. Sloučeniny vyrobená způsobem podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologickýml účinky, například analgetickými, protizánětlivými, PG-antagonistickými a entidepresivními. Některé z těchto sloučenin mají kromě toho dalěí příznivé účinky na nervovou soustavu a jsou antilipemický účinné.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I,
CONH, (X), kde každý ze symbolů R a R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
K předmětu vynálezu patří rovněž způsob výroby opticky aktivních isomerů, jakož i fyziologicky snášenlivých solí sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví způsobem podle vynálezu tak, že se popřípadě racemické nebo opticky aktivní kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce XI,
(IX), kde
H a r' nají výše uvedený.význam, nechají reagovat s amoniakem a popřípadě se takto vzniklý racemát obecného vzorce I rozdělí známým způsobem ve své složky β/nebo se získená..sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snášenlivé soli.
Při způsobu podle vynálezu, tj. při reakci kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II s amoniakem, je možno postupovat různým způsobem. Tak například lze á kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II vytvořit reakcí s halogenizaěními ěinidly příslušný halogenid kyseliny a tento nechat reagovat s amoniakem. Jako halogenizačni činidlo přicházejí v úvahu thionylohlorid, fosgen, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý, chlorid fbsforečný nebo směsi těchto sloučenin.
Je možno postupovat též tak, že se v prvém stupni vytvoří smíšený anbydrid sloučeniny obecného vzorce II a ten se nechá reagovat s amoniakem. Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v některém chlorovaném uhlovodíku, zejména chloroformu, nebo v některém etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, a k roztoku se po přidání trialkylaminu, s výhodou triethylaminu, přidá při teplotě v rozmezí od -30 do 50 °C, chlorid kyseliny, s výhodou chlorid kyseliny trimethyloctové, nebo ester kyseliny chloromravenčí, s výhodou methylester, ethylester nebo isopropylester této kyseliny. Na takto získaný smíšený anhydrid kyseliny se působí amoniakem, přičemž se amoniak popřípadě rozpustí v rozpouštědle, použitém při reakci, vedoucí ke vzniku smíšeného anhydridu.
Podle jiného provedení způsobu podle vynálezu se kondenzovaný derivát pyrimidinu obecného vzorce II, s výhodou rozpuštěný v organickém rozpouštědle, nechá reagovat s amoniakem v přítomnosti činidla vážícího vodu.
Jako činidla vážícího vodu se s výhodou používá některého karbodiimidu, zejména výhodně dicyklohexylkarbodiimidu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu, N-hydroxysukcinimidu nebo pentachlorfenolu, poněvadž v přítomnosti těchto sloučenin jsou vedlejší reakce nejméně pravděpodobné.
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu aromatické uhlovodíky, s výhodou benzen, toluen, nebo chlorované uhlovodíky, s výhodou chloroform nebo ohlorbenzen, dále ketony, zejména aceton a methylethylketon, ethery, s výhodou dioxan nebo tetrahydrofuran, estery, s výhodou ethylacetét, popřípadě při použití karbodiimidů, rozpustných ve vodném alkoholu, směsi alkoholu a vody, nebo i směs výše uvedených rozpouštědel.
Reakce se s výhodou provádí při teplotš v rozmezí od -30 do 50 °C. Vzniklé kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I se izolují z reakční směsi obvyklým způsobem.
K výrobě kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I je možno vyjít i z opticky aktivních kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II.
Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, kterých je možno použít jako výchozích látek, jsou známy z několika dřívějších patentových spisů (maSarské patentové spisy č. 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 a 166 577, zveřejněná nizozemská patentová přihláška č. 72 12286) jakož i z literatury (Arz, Forsch. 22, str. 8,5 /1972/), popřípadě se mohou připravit tam popsanými postupy.
Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I mají cenné farmakologické účinky a;lze jich proto použit v průmyslu léčiv. Jednotliví představitelé této skupiny sloučenin se vyznačují analgetiekými, protizénětlivými, RQ-antagonistickými a antidepresivními účinky, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu se kromě toho vyznačují delšími příznivými účinky na nervovou soustavu, jakož i antilipemlckou účinností.
212346 Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je doložena testy, provedenými s typickým představitelem sloučenin podle vynálezu, kterým je amid kyseliny 1,6ea;-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové (CH-127). V tabulce I jsou uvedeny výsledky testu toxicity.
Tabulka I
Toxicita 1,6_ -dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a„„-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-e]pyrimidin-3-karboxt
8X «X amidu (CH-127)
| pokusná zvířata | způsob aplikace | “50 (mg/kg) |
| krysy | orální | 370 |
| intravenÓzní | 210 | |
| subkutánní | 280 | |
| myši | orální | 360 |
Toxicity, zjištěné při intravenÓzní aplikaci, jsou v tabulce II porovnány s toxicitami známého analgetika PROBONu, přičemž jsou vzhledem k různým molekulovým hmotnostem obou těchto sloučenin v tabulce uvedeny i molární hodnoty intravenÓzní toxicity. Z tabulky II je patrné, že sloučenina CH-127 je při intravenÓzní aplikaci přibližně 1,5x ménS toxická než PROBON.
T a b u 1 k a II
Toxicity PROBONu a CH-127 při intravenÓzní aplikaei
| sloučenina | “50 (mg/kg) | molekulová hmotnost | molární toxicita (mM/kg) |
| PROBON | 220 | 362,41 | 0,60 |
| CH-127 | 210 | 223,27 | 0,94 |
V tabulce III je porovnána anelgetické účinnost sloučeniny CH-127 s analgetickou účinností PROBONu při zkoušce s horkou deskou (J. Pharm. Exp. Ther. 80. str. 130, 1944; Kysárletes Orvostudomóny 2, str. 295, 1950), v tabulce IV pak při testu, při němž se vyvolávají křeče (Fed. Proo. 15. str. 494, 1956; J. Pharm. Exp. Ther. 1*33. str. 400 /1961/) na myších.
III
Tabulka
Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a sloučeniny CH-127 při testu s horkou deskou na mySích
| sloučenina | způsob aplikace | ^50 (mg/kg) | EDjO (molární) (mM/kg) |
| PROBON | intravenózní | 52 | 0,14 |
| subkutánní | 66 | 0,18 | |
| CH-127 | intravenózní | 13 | 0,058 |
| subkutánní | 25 | 0,11 |
Tabulka IV
Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a sloučeniny CH-127 při testu, jímž se vyvolají křeče na mySích
| sloučenina | způsob aplikace | ^50 (mg/kg) | ^50 (mM/kg) | ----r terapeutický index (^0^^50) |
| PROBON | orální | 380 | 1,05 | 2,9 |
| intravenózní | 140 | 0,38 | - | |
| subkutánní | 215 | 0,59 | - | |
| CH-127 | orální | 58 | 0,26 | 6,2 |
| intravenózní | 34' | 0,15 | - | |
| subkutánní | 43 | 0,19 | - |
V tabulce V je porovnána protizénětlivá účinnost sloučeniny CH-127 a fenylbutazonu při různých edemovýeh testech na krysí tlapě; zkoumané látky se aplikuji orálně.
Tabulka V
| karageninový edem (Proč. Soc. Exp. Biol. £££, str. 544 /1962/) | CH-127: ED30 = 15 mg/kg fenylbutazon: ED3q = 60 mg/kg |
| kaolinový edem (Arch. Int. Pharmacodyn. | CH-127: ED30 = 33 mg/kg |
| 132. str. 16 /1961/) | fenylbutazon: ED3q = 95 mg/kg |
dextranový edeia (Arch. Int. Pharmacodyn. £02, str. 33 /1955/)
CH-127: ED30 = 51 mg/kg fenylbutazon: ed3q = 220 mg/kg
Jak vyplývá z níže uvedené tabulky VI, nemění se inhibiční účinek sloučeniny CH-127 u adrenalektomizovanýeh krys, což znamená, še protizánětlivý účinek je nezávislý na endogenních eteroidech.
T a b u 1 k a VI
Protizánětlivý účinek sloučeniny CH-127 na normální a adranalektomizované krysy (karageninový edem, orální aplikace)
| dávka (mg/kg) | inhibice edemu (v %) na normálních na adrenalektomizovanýeh krysách | |
| 25 | 29 | 25 |
| 75 | 50 | 44 |
Synergický účinek sloučeniny CH-127 při společné aplikaci s jinými protizénětlivými látkami je doložen výsledky uvedenými v tabulce VII.
Tabulka VII
| sloučenina | dávka | inhibice edemu (v %) (karageninový edem, orální aplikace) | |
| CH-127 | 6,25 | 18 ' | |
| CH-127 | 25 | 30,4 | |
| Indomethacin | 2,5 | 24 | |
| Suprofen | 1,25 | 26,4 | |
| Suprofen + CH-127 | 1,25 | + 25 | 65,7 |
| Indomethacin + CH-127 | 2,5 | + 6,25 | 41 |
| Indomethacin + CH-127 | 2,5 | + 25 | 83 |
Jak vyplývá z uvedených výsledků testů, je při orální aplikaci sloučenina CH-127 účinnější než analgetikum PSOBON; i její terapeutický index je příznivější.
I ostatní sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují obdobně dobrým analgetickým protizánětlivým účinkem.
Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I jsou použitelné v kombinaci s jinými analgetiky, protizénětlivě nebo jinak účinnými sloučeninami. Tak mají sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu synergický účinek například s morfinem, 14-hydroxyazidomorfinem, Fentanilem, Indomethacinem, azidomorfinem, azidokodeinem atd. Tato vlastnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je důležité například pro anestezii při operacích.
Sloučenin obecného vzorce I lze použít jako účinných látek v léčivech, přičemž tato léčiva obsahují běžná netoxické, inertní, tuhá nebo kapalná plniva a nosiče. .-r..
Tato léčiva mohou mít tuhou (například tablety, tobolky, dražé atd.) nebo kapalnou (například roztoky, suspenze, emulze) podobu. Jako vhodné nosiče pro tento účel přicházejí v úvahu například mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylenglykol atd.
Tato léčiva mohou popřípadě obsahovat obvyklé pomocné látky a přísady, například emulgátory, látky napomáhající rozpadu atd.
Vynález je blíže objasněn déle uvedenými příklady, které však nikterak neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
12,6 g kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1, 6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 50 ml koncentrovaného amoniaku se ochladí na teplotu 0 °C a roztok se nasytí plynným amoniakem. Reakční nádoba se uzavře a třepe 24 hodiny při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C. Pak se reakční směs protřepe chloroformem. Spojené chloroformové fáze se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát překrystaluje z ethanolu. Získá se amid kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1, 6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1 , 2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 183 do 184 °C.
Příklad 2
Injekční roztok
Do kalibrované skleněné baňky o objemu 40 000 ml se s přesností i 1 g naváží 2 000 g amidu kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové (farmaceutické čistoty). Pak se baňka doplní ke značce destilovanou vodou o čistotě požadované pro injekce, přičemž se účinná látka úplně rozpustí. Vzniklý roztok se známým způsobem filtruje, načež se jím v množství vždy 2 ml' plní ampulky. Plné ampulky se sterilizují 30 minut při teplotě ,20 °C.
Příklad 3
Kombinovaný injekční roztok
Do kalibrované skleněné baňky o objemu 10 000 ml se s přesností ± 1 g naváží 500 g amidu kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9>9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a}pyrimidin-3-karboxylové o farmaceutické čistotě. Do jiné kádinky se naváží 1 g azidomorfinu a ,00 ml 2% roztoku hydrouhllčitanu sodného. Do první baňky se vlije přibližně 9 litrů destilované vody o čistotě požadované pro injekční roztoky, načež se po rozpuštění navážené látky přidá 8 g pyrosiřičitanu sodného. Po rozpuštění pyrosiřičitanu se přidá roztok azidomorfinu. Pak se za míchání baňka doplní až ke známce. Vzniklým roztokem se vždy v množství 1 ml plní ampulky, které se sterilizují 1,5 hodiny při teplotě 100 °C.
Příklad 4
Cípky
500 g amidu kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1 ,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimldin-3-karboxylové se rozmělní na velikost částic pod 10 /itn a naváží do nádoby opatřené míchadlem, kterou je možno zahřívat. Pak se přidá 25 g koloidní kyseliny křemičité a poté 25 kg hmoty na čípky v roztaveném stavu. Směs se zhomogenizuje a ze získané homogenní hmoty, zahřáté na teplotu 45 °C, se známým způsobem v licím stroji vyrobí čípky, každý o hmotnosti 2,5 g.
Příklad 5
Dražé
I 000 g amidu kyseliny 1,Ď^-dimethyl-á-oxo-l,Ď^je^^a^-hexshydro-éH-pyrido [i ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o farmaceutické čistotě se zhomogenizuje se 300 g krystalické celulózy a 150 g bramborového ěkrobu, načež se zhomogenizované směs granuluje za přidáni roztoku 10 g želatiny ve 300 ml vody. Vzniklý granulát se vysuší a znovu granuluje, načež se homogenně promísí se směsí 40 g mastku s 5 g kyseliny stearové. Z výsledné směsi se pak lisuji tablety, vypouklé na obou stranách, každá o hmotnosti 200 mg. Takto získané tablety se pak opatří povlakem v dražovacím bubnu.
Příklad 6
Protizénětlivé mast k ošetření pokožky
Při teplotě 45 °C se ve 400 g kapalného parafinu rozpustí 1 200 g eetylalítoholu a 400 g sorboxethenstearétu. K roztoku se pak přidé 2 000 g bílé vazelíny a roztavená a kapalné hmota se v případě potřeby zfiltruje. Odděleně se při teplotě 65 °C rozpustí 500 g amidu kyseliny 1,ó^-dimethyl-4-oxo-l ,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 5 400 g destilované vody. Vzniklý roztok se smíchá s roztokem 7 g methyl-p-oxybenzoátu a 3 g propyl-p-oxybanzoétu v 90 g ethanolu. Získaný roztok se pak ihned zpracuje ve vhodném homogenizátoru s výše uvedenou hmotou za vzniku homogenní masti. Ochlazené mast se pak známým způsobem plní do tub nebo kelímků.
Příklad 7
Kombinovaná protizénětlivé mast k ošetření pokožky
200 g cholesterolu, 300 g cetylalkoholu, 275 g bílého včelíJjo vosku a 525 g kanolinu se při teplotě 55 °C zpracuje se 6 500 g bílé vazelíny na homogenní tavenlnu, která se pak popřípadě zfiltruje. 500 g amidu kyseliny l^^-dimethyl-é-oxo-l^^.ejg^a^-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, rozmělněného ňa velikost částic, které projdou sítem 100 mesh, a 20 g koloidního Pyrimyoinu se zhomogenizuje ve 2 200 g destilované vody při teplotě 55 °C a pak se zhomogenizované suspenze přidá k výše uvedené hmotě. Vzniklá směs se pak zhomogenizuje ve vhodném homogenzizátoru za vzniku homogenní směsi. Ochlazená mast se pak známým způsobem plní do tub nebo kelímků nebo se nanáší na povrch sterilního obvazového mulu, který se pak svine.
Příklad 8
Oční kapky
II g boraxu, 22 g chloridu sodného, 115 g kyseliny borité a 1 g pyrbšiřičitanu se rozpustí v 10 1 vody a ke vzniklému roztoku se přidá 100 g amidu kyseliny l.ó^-dimethyl-á-'· oxo-1,6,7 ,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml, načež se jím strojní plničkou za sterilních podmínek plní lahvičky na oční kapky, každá v množství 5 ml.
Příklad 9
Kombinované oční kapky
K roztoku 11 g boraxu, 21,2 g chloridu sodného, 1t4 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřičitanu v téměř 10 1 vody se přidá 200 mg Primycinu a roztok se zahřeje k varu. Pak se v tomto roztoku rozpustí 100 g amidu kyseliny Ijó^-dlmethyl-é-oxo-UójT^^^a^-hexehydro-éH-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové a vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml. Tímto roztokem se pak ve strojní plničce plní za sterilních podmínek lahvičky na oční kapky, každé množstvím 5 ml roztoku.
Přiklad 10
Kombinovaný préSkový zásyp g hydroohloridu oxytetracyklinu, 65 g amidu kyseliny be^-dimethyl-é-oxo-ljó,?,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové^ 250'g močoviny' a 9- 650 g bezvodé laktózy se zhomogenizuje na jemný préSek. Velikost částic prášku se upraví tak, že projdou sítem 100 mesh, načež se získanou směsí plní vhodné zásypové obaly.
Claims (6)
- PŘEDMÉT VYNÁLEZUt. Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce X, (I)II CONH, kde každý ze symbolů R a R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých solí, vyznačující se tím, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II (II)COOH kdeR a R* mají výše uvedený význam, popřípadě v podobě racemétu nebo v opticky aktivní formě nechají reagovat s amoniakem a takto vzniklý racemát obecného vzorce I se popřípadě rozdělí ve své složky a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snáěenlivá soli.
- 2)23462. Způsob podle bodu 1, do +50 °C.vyznačující se tím, že se reakce provédí v rozmezí od -30 °C
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzovaná deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, popřípadě v podobě racemétu nebo v podobě opticky, aktivních, látek, nechají reagovat s amoniakem v přítomnosti činidla vážícího vodu.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, Se se jako Sinidla, vážícího vodu po užije karbodiimidu, s výhodou dicyklohexylkarhodiimidu.
- 5. Způsob podle bodů 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije sloučenin obecného vzorce II, popřípadě v podobě racemátu nebo v podobě opticky aktivních látek, u nichž každý ze symbolů R a r' znamená methylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1673A HU174901B (hu) | 1976-06-25 | 1976-06-25 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirido/1,2-a/pirimidina |
| CS774181A CS204004B2 (en) | 1976-06-25 | 1977-06-24 | Process for preparing condensed derivatives of pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212346B2 true CS212346B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=25745963
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802534A CS212346B2 (cs) | 1976-06-25 | 1980-04-11 | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií |
| CS802533A CS212345B2 (cs) | 1976-06-25 | 1980-04-11 | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802533A CS212345B2 (cs) | 1976-06-25 | 1980-04-11 | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS212346B2 (cs) |
-
1980
- 1980-04-11 CS CS802534A patent/CS212346B2/cs unknown
- 1980-04-11 CS CS802533A patent/CS212345B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS212345B2 (cs) | 1982-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4482739A (en) | Carbamoyl alkylene phenyl ureas | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| FI74705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kristallina bensotiazindioxidsalter. | |
| EP0351561B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
| WO1988007858A1 (en) | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines | |
| US3600390A (en) | Novel 5-phenyl imidazolidino(5,1-a)5h-quinazolines and process therefor | |
| JPH0526782B2 (cs) | ||
| JPH02503670A (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| RU2177478C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| US3836658A (en) | Tri-substituted imidazoles in the treatment of gout | |
| CS212346B2 (cs) | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií | |
| CZ20014269A3 (cs) | Polymorfy krystalického azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin-citrátu a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| CS241475B2 (en) | Method of 1,2-bis/(nicotinamido/)-propane preparation | |
| JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
| JPS6350355B2 (cs) | ||
| EP0416521A1 (en) | N-Benzyltropaneamides | |
| SK17342001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1 | |
| US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
| KR970001527B1 (ko) | 8α-아실아미노에르고린, 그것의 제법 및 그것을 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| JPS6119632B2 (cs) | ||
| US4046890A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4461891A (en) | 2-β-D-Ribofuranosylthiazole-4-carboxamidine compounds | |
| EP0523013A2 (en) | Use of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives in the treatment of organic mental diseases |