CS212345B2 - Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu - Google Patents
Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS212345B2 CS212345B2 CS802533A CS253380A CS212345B2 CS 212345 B2 CS212345 B2 CS 212345B2 CS 802533 A CS802533 A CS 802533A CS 253380 A CS253380 A CS 253380A CS 212345 B2 CS212345 B2 CS 212345B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- iiic
- pyrimidine derivatives
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100064676 Mus musculus Edem1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N azidomorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@H]23)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N (4r,4ar,7r,7ar,12bs)-7-azido-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N 0.000 description 1
- JFEYKPRCFIWFEW-BGMJHJHJSA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-7-azido-3-methyl-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@]23O)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O JFEYKPRCFIWFEW-BGMJHJHJSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 2-[5-[(4e,20e)-35-butyl-19-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-10,12,14,16,18,22,26,30,34-nonahydroxy-3,5,21,33-tetramethyl-36-oxo-1-oxacyclohexatriaconta-4,20-dien-2-yl]-4-hydroxyhexyl]guanidine Chemical compound OC1CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(C(C)C(O)CCCN=C(N)N)OC(=O)C(CCCC)C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 0.000 description 1
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPXDWQCNXFONMN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2CC(C(=O)O)=CN=C21 FPXDWQCNXFONMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229950010664 primycin Drugs 0.000 description 1
- NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N primycin Natural products CCCC[C@H]1[C@H](O)[C@H](C)CC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)C(=C[C@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCCCC(=C[C@@H](C)[C@@H](OC1=O)[C@H](C)[C@H](O)CCCNC(=N)N)C)C NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých solí. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologiokými účinky, například analgetickými, protlzénětlivými, PG-antagonietickými a antidepřesivními. Některé z těchto sloučenin mají nadto příznivé účinky na nervový systém a jsou rovněž antilipemicky účinné.
i
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I, kde
CONH, (I) každý ze symbolů R a r' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
K předmětu vynálezu náleží rovněž způsob výroby opticky aktivních isomerů, jakož i fyziologicky snóěenlivých solí sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II,
H
I
O
212345 2 kde
R má výše uvedený význam, popřípadě v podobě racemátu nebo opticky aktivní sloučeniny, nechají reagovat s halogenidy obecného vzorce lila,
| kde R1 | R-X | (lila) | |
| má výše uvedený význam a | |||
| X | znamená halogen, | ||
| nebo | se sulfáty obecného vzorce | Illb, | |
| (r’)2so4 | (Illb) | ||
| kde | |||
| R1 | mé výše uvedený význam, | ||
| nebo | s fosforečnany obecného vzorce IIIc, | ||
| (S1>3P°4 | (IIIc) | ||
| kde | |||
| r' | má výše uvedený význam, |
s výhodou v přítomnosti látky vážící kyselinu, a popřípadě se takto vzniklý racemát obecného vzorce I rozdělí známým způsobem dělení racemátu ve své složky a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snáěenlivé soli.
Při způsobu podle vynálezu se na kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II působí vhodným činidlem pro zavedení skupiny R1 do molekuly. Tímto činidlem může být například některý halogen!d obecného vzorce lila. S výhodou se používá chloridu, bromidu nebo jodidu. Skupina R1 se vSak může vnést i reakcí se sulfáty obecného vzorce Illb nebo s fosfáty obecného vzorce lile. VnéSení skupiny R1 se provádí s výhodou při teplotách v rozmezí od 20 do 250 °C a v přítomnosti ředidle.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu. Jako látka vážící kyselinu přichází v úvahu s výhodou hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrouhličitan alkalického kovu, jako například hydrouhličitan sodný nebo hydrouhličitan draselný.
Jako rozpouštědla je možno použít nadbytku halogenldu obecného vzorce lila, popřípadě sulfátu obecného vzorce Illb, popřípadě fosfátu obecného vzorce IIIc, nebo se pracuje v přítomnosti vody, alkoholů, ketonů, dimethylformamidu, aromatických uhlovodíků, formamidu, hexamethylfosfortriamidu, acetonitrilu nebo směsí těchto rozpouštědel.
K izolování získaných kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I se reakční směs zpracuje o sobě známým postupem.
K. výrobě kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I je možno též vyjít z optic ky aktivních kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II.
Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, kterých je možno použít jako výchozích látek, jsou známy z několika dřívějSíoh patentových spisů (maSarské patentové spisy číslo 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 a 166 577), zveřejněná nizozemská patentová přihláška číslo 72 12286), jakož i z literatury (Arz. Forsch. 22. str. 815 /1972/), popřípadě se mohou připravit způsoby tam popsanými. Sloučeniny obecných vzorců Illb a IIIc jsou komerčně dostupné chemikálie.
Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I se vyznačují cennými farmakologickými účinky a je jich proto možno použit v průmyslu léčiv. Jednotliví představitelé této Skupiny sloučenin mají analgetické, protizánětlivé, PG-antagonistické a antidepresivní účinky, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu se nadto vyznačují příznivými'účinky na nervovou soustavu též antilipemickým účinkem.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je doložena testy, provedenými za použití typického představitele sloučenin podle vynálezu, kterým je 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1 ,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karboxamid (CH-127). V tabulce I jsou uvedeny výsledky testů toxicity.
Tabulk. a I
Toxicita 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [i ,2-a] pyrimidin-3-karboxamidu (CH-,27)
| pokusná zvířata | způsob aplikace | ld5o '· (mg/kg) |
| krysy | orální | 370 |
| intravenózní | 210 | |
| subkuténní | 280 | |
| myši | orální | 360 |
Toxicity zjištěné při intravenózní aplikaci jsou v tabulce II porovnány s toxicitami známého analgetika PROBONu, přičemž jsou vzhledem k různým molekulovým hmotnostem obou těchto sloučenin uvedeny i molérní hodnoty intravenózní toxicity. Z tabulky II je patrné, že sloučenina CH-127 je při intravenózní aplikaci přibližně 1,5x méně toxické než PROBON.
Tabulka II
Toxicity PROBONu a CH-127 při intravenózní aplikaci
| sloučenina | “>5o (mg/kg) | molekulová hmotnost | molérní toxicita (mM/kg) |
| PROBON | 220 | 362,41 | 0,60 |
| CH-,27 | 210 | 223,27 | 0,94 |
V tabulce III je porovnána analgetická účinnost sloučeniny CH-127 s analgetickou účinností PROBONu při zkoušce s horkou deskou (J. Pharm. Exp. Ther. 80. str. 130, 1944'? Kisérletes Orvostudomány £, str. 295, 1950), v tabulce IV pak při testu, při němž se vyvolávají křeče (Fed. Proč. 15. str. 494, 1956) J. Pharm. Exp. Ther. str. 400, 133. ,961) na myších.
2,2345
Tabulka III
Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a CH-127 při testu s horkou deskou na mySích
| sloučenina | způsob aplikace | ^50. (mg/kg) | ED^q (molární) (mM/kg) |
| PROBON | intravenózní | 52 | 0,14 |
| subkutánní | 66 | 0,18 | |
| CH-,27 | intravenózní | 13 | 0,058 |
| subkutánní | 25 | 0,11 |
Tabulka IV
Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a CH-127 při testu, jímž se vyvolávají křeče na myších
| sloučenina | způsob aplikace | W50 (mg/kg) | ^50 (mg/kg) | terapeutický index (ld50/ed50) |
| PROBON | orální | 380 | 1,05 | 2,9 |
| intravenózní | ,40 | 0,38 | - | |
| subkutánní | 215 | 0,59 | - | |
| CH-127 | orální | 58 | 0,26 | 6,2 |
| Intravenózní | 34 | 0,15 | - | |
| subkutánní | 43 | 0,19 | - |
V tabulce V je porovnána protizánětlivé účinnost sloučeniny CH-127 a fenylbutazonu při různých edemových testech na krysí tlapě; zkoumané létky se aplikují orálně.
Tabulka V
| karageninový edem (Proč. Soc. Exp. Btol. 111. str. 544 /,962/) | CH-,27: ED30 = 15 mg/kg fenylbutazon: ED3Q = 60 mg/kg |
| kaolinový edem | CH-127: ED30 = 33 mg/kg |
| (arch. Int. Fharmacodyn. | |
| 132. str. 16 /196,/) | fenylbutazon: ED3Q = 95 mg/kg |
| dextranový edem | CH-127: ED30 = 51 mg/kg |
| (Arch. Int. Pharmacodyn, | |
| 102. str. 33 /1955/) | fenylbutazon: ED3q = 220 mg/kg |
Jak vyplývá z níže uvedené tabulky VI, je inhibiční účinek sloučeniny CH-127 u adrenal ektomizovaných krys beze změny, což znamená, že protizánětlivý účinek je nezávislý na endogenních steroldech.
Tabulka VI
Protizénětlivý účinek sloučeniny CH-127 na normální a adrenalektomizované krysy (karageninový edem, orální aplikace)
| dávka (mg/kg) | inhibice edemu (v %) na normálních na adrenalektomizovaných krysách | |
| 25 | 29 | 25 |
| 75 | 50 | 44 |
Synergický účinek sloučeniny CH-127 při aplikaci společně s jinými protizánětlivými látkami je doložen výsledky uvedenými v tabulce VII.
Tabulka VII
| sloučenina | dávka | inhibice edemu, % (karageninový edem orálně) |
| CH-127 | 6,25 | 18 |
| CH-127 | 25 | 30,4 |
| Indomethaein | 2,5 | 24 |
| Suprophen | 1,25 | 26,4 |
| Suprophen + CH-127 | 1,25 + 25 | 65,7 |
| Indomethaein + CH-127 | 2,5 + 5,25 | 41 |
| Indomethaein + CH-127 | 2,5 + 25 | 83 |
Jak je z uvedených výsledků testů zřejmé, je při orální aplikaci sloučenina CH-127 účin nější než analgetikum PROBON; i její terapeutický index je příznivější.
I ostatní sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují podobně dobrým analgetickým a protizénětlivým účinkem.
Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I jsou použitelné v kombinaci s jinými analgeticky, protizénštlivě nebo jinak účinnými sloučeninami. Tak se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vyznačují synergickým účinkem například s morfinem, 14-hydroxyazidomorfinem, fentanilem, indomethacinem, azidomorfinem, azidokodeinem atds Tato vlastnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je důležité například pro anestezii při operacích.
Sloučenin obecného vzorce I možno použít jako účinných látek v léčivech, přičemž tato léčiva obsahují běžná netoxická, inertní, tuhé nebo kapalná plniva a nosiče.
Tato léčiva mohou mít tuhou (například tablety, tobolky, dražé atd) nebo kapalnou (například roztoky, suspenze, emulze) podobu. Jako vhodné nosiče pro tento účel přicházejí v úvahu například mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylenglykol atd.
Léčiva mohou popřípadě obsahovat obvyklé pomocné látky a přísady, například emulgátory, látky napomáhající rozpadu atd.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které věak nikterak neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
10,2 g 6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4-pyrido-4-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxamidu se suspenduje v roztoku 2 g hydroxidu sodného v 65 ml vody.
Během suspendování se po sobě přikape roztok 4 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody a 9,5 g dimethylsulfétu. Po jednohodinovém míchání se pH roztoku upraví přidáním 10% kyselí ny chlorovodíkové na neutrální hodnotu a vodný roztok se pak protřepe chloroformem. Organické féze se spojí, vysuší síranem sodným, načež se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 10,8 g amidu kyseliny 1,6ax-dioethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido(l,2-a]-
| pyrimidin-3-karboxylové. Produkt, překrystalovaný dvakrát z ethanolu, mé teplotu tání v roz mezí od 185 do 186 °C. | ||
| Analýza: | ||
| vypočteno: 59,18 % C, | 7,67 % H | , 18,82 % N; |
| nalezeno: 58,95 % C, Příklad 2 | 7,69 % H | , 18,85 % N. |
10,2 g amidu kyseliny Ď^-methyl-4-oxo-l , 6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrlmidinr3-karboxylové se suspenduje v roztoku 2 g hydroxidu sodného v 65 ml vody. Současně se k reakční směsi odděleně přikape 11,55t g diethylsulfátu a roztok 4 g hydroxidu sodnéhp ve 25 ml vody. Po hodinovém míchání se pH roztoku upraví přidáním ,0% kyseliny chlorovodíko vé na neutrální hodnotu, načež se roztok protřepe chloroformem. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 9,9 g amidu kyseliny 1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrldo [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, který po překrystelovéní z isopropanolu taje v rozmezí od 162 do 163 °C.
Analýza:
vypočteno: 60,74 « C, 8,07 % H, 17,71 % N;
nalezeno: 60,58 « C, 8,88 55 H, 17,85 % N.
Příklad 3
10,2 g amidu kyseliny 6ax-methyl-4-oxo-1,6^7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [i ,2-a] pyrimidin-3-karboxylové ae při teplotě 235 °C smísí v přítomnosti 6,4 g uhličitanu draselného s
27,3 g triethylfosfátu. Jakmile ustane vývoj plynů, vlije se reakční směs do 150 ml vody a několikrát se protřepe chloroformem. Spojené organické féze se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 8,5 g amidu kyseliny 1-sthyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexehydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, který po překrystalovéní z isopropanolu taje při teplotě 163 °C a po smísení s produktem získaným podle příkladu 2 nevyvolává žádné snížení teploty tání.
Příklad 4
10,2 g amidu kyseliny 6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hsxahydro-4H-pyrido[l ,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové, 2$ g n-butylbromidu a 7,5 g uhličitanu draselného se ve 125 ml ethylenolu zahřívé 30 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 8,5 g amidu kyseliny 1-n-butyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[i ,2-a]pyrimidin-3-kerboxylové o teplotě tání v rozmezí od 160 do 162 °C.
Analýza:
vypočteno 63,37 55 C, 8,74 % H, 15,84 % Nj nelezeno: 63,08 56 C, 8,83 % H, 15,78 % N.
Příklad 5
Injekční roztok
Do kalibrované skleněné banky o objemu 40 0.00' ml se s přesnosti i 1 g naváží 2 000 g amidu kyseliny 1, é^-dimethyl-é-oxo-l,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-> -karboxylové (farmaceutická čistoty). Pak se baňka doplní ke značce destilovanou vodou o čistotě požadované pro injekce, přičemž se účinná látka zcela rozpustí. Vzniklý roztok se známým způsobem přefiltruje, načež se jím plní ampulky v množství 2 ml. Naplněné ampul- ky se sterilizují 30 minut při teplotě 120 °C.
Příklad6
Kombinovaný injekční roztok
Do kalibrované skleněné baňky o objemu 10 000 ml se s přesností i 1 g naváží 500 g amidu kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido ”1,2-a*. pyrimidin-3-karboxylové o farmaceutické čistotě. Do druhé kádinky se naváží 1 g azidomorfinu a 100 ml 2% roztoku hydrouhličitanu sodného. Do první baňky se vlije přibližně 9 litrů destilované vody pro injekční roztoky, načež po rozpuštění navážené látky se přidé 8 g pyrosiřičitanu sodného. Po rozpuštění pyrosiřičitanu se přidé roztok azidomorfinu. Pak se za míchání baňka naplní až ke známce. Vzniklým roztokem se plní ampulky v množství 1 ml, které se sterilizují 1,5 hodin při teplotě 100 °C.
Příklad 7
Cípky
500 g amidu kyseliny 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové se rozmělní na velikost částic pod lOyum a naváží do nádoby opatřené míchadlem, kterou je možno zahřívat. Pak se přidá 25 g koloidní kyseliny křemičité a poté 25 kg roztavené čípkové hmoty. Směs se zhomogenizuje a ze vzniklé homogenní hmoty, zahřáté na teplotu 45 °C, se známým způsobem v licím stroji vyrobí čípky, každý o hmotnosti 2,5 g
Příklad 8
Dražé
000 g amidu kyseliny 1, Ď^-dimethyl-é-oxo-l ,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido(l ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové farmaceutické čistoty se zhomogenizuje se 300 g krystalické celulózy a 150 g bramborového škrobu, načež se zhomogenizovaná směs granuluje za přidání roztoku 10 g želatiny ve 300 ml vody. Vzniklý granulát se vysuší a znovu granuluje, načež se homogenně promísí se směsí 40 g mastku a 5 g kyseliny stearové. Z výsledné směsi se pak lisují na obou stranách vypouklé tablety, každé o hmotnosti 200 mg. Takto získané tablety se pak opatří povlakem v dražovecím bubnu.
Příklad 9
Protizénětlivé mast k ošetření pokožky
Při teplotě 45 °C se ve 400 g kapalného parafinu rozpustí 1 200 g cetylalkoholu s 400 g sorboxethenstearátu. K roztoku se pak přidá 2 000 g bílé vazelíny a roztavená a kapalná hmota se popřípadě zfiltruje. Odděleně se při teplotě 65 °C rozpustí 500 g amidu kyseliny 1,ó^-dimethyl-é-oxo-l ,6,7,8,9,9aaX-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 5 400 g destilované vody. Vzniklý roztok se smíchá s roztokem 3 g propyl-p-oxybenzoátu a 7 g methyl-p-oxybenzoátu v 90 g ethanolu. Získaný roztok se pak ihned zpracuje ve vhodném homogenizátoru s výše uvedenou hmotou za vzniku homogenní masti. Ochlazenou mastí se pak známým způsobem plní tuby nebo kelímky.
P ř í ltl a-d 10
Kombinovaná protizánětlivá mast k ošetření pokožky
200 g cholesterolu, 300 g eetylalkoholu, 275 g bílého včelího vosku a 525 g lanolinu se při teplotě 55 °C zpracuje se 6 500 g bílé vazelíny na homogenní taveninu. Kapalná hmota se pak popřípadě zfiltruje. 500 g amidu kyseliny 1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a„ -hexa8« ΘΧ hydro-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin-3-karboxylové, rozmělněného na velikost částic 1:00 mesh, a 20 g koloidního pyrimidinu se zhomogenizuje ve 2 200 g destilované vody při teplotě 55 °C a pak se přidá k výše uvedené hmotě. Směs se pak zhomogenizuje ve vhodném homogenizátoru na homogenní mast. Ochlazenou mastí se pak známým způsobem plní tuby nebo kelímky nebo se nanáší na povrch sterilního obvazu, který se pak svine.
Přikladli
Z
Oční kapky g boraxu, 22 g chloridu sodného, 115 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřlčitanu se rozpustí v 10 litrech vody a ke vzniklému roztoku se přidá ,00 g amidu kyseliny 1,6„ -dimethyl
SX
-4-oxo-l,6,7,8,9,9eax-hexshydro-4H-pyrido [1,2-aj pyrimičin-3-karboxylové. Vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml, načež se jím za sterilních podmínek strojní plničkou plní lahvičky na oční kapky v množství 5 ml.
Příklad 12
Kombinované oční kapky
K roztoku 11 g boraxu, 21,2 g chloridu sodného, 1,4 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřiči tanu v téměř 10 litrech vody se přidé 200 mg primycinu a roztok se zahřeje k varu. Pak se ve vzniklém roztoku rozpustí ,00 g amidu kyseliny l^^-dimethyl-é-oxo-l^^je^^a^-hexahydro-4H-pyrido[,,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml. Tímto roztokem se pak ve strojní plničce plní za sterilních podmínek lahvičky na oční kapky v množství 5 ml.
Příklad 13
Kombinovaný zásyp na rány
Směs 35 g hydrochloridu oxytetracyklinu, 65 g amidu kyseliny l^^-dimethyl-á-oxo-l,6|7,8,9,9a„ -hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-karboxylovéI 250 g močoviny a 9 650 g bezvodé laktozy se zhomogenizuje na jemný prášek. Velikost částic tohůto prášku se upraví tak, že projdou sítem 100 mesh, načež se získaná směs plní do vhodných zásypových obalů.
Claims (5)
1. Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I,
R1
I (X) o
kde každý ze symbolů R a R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož 1 jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých soli, vyznačující se tím, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, ' H
O kde
R má výěe uvedený význam, popřípadě v podobě racemétu nebo opticky aktivní sloučeniny nechají reagovat s haiogenidy obecného vzorce lila,
a popřípadě se takto vzniklý raeemét obecného vzorce I rozdělí ve své složky a/nebo se získané sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snéěenlivé soli.
'
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II s haiogenidy obecného vzorce lila nebo se sulfáty obecného vzorce Illb Jiebo s fosfáty obecného vzorce lile provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako látky vážící kyselinu použije hydroxidu alkalického kovu, s výhodou hydroxidu sodného nebo draselného, hydrouhličitanu alkalického kovu, s výhodou hydrouhličitanu sodného nebo draselného, nebo uhličitanu alkalic kého kovu, s výhodou uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách v rozmezí od 20 do 250 °C.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde každý ze symbolů R a R1 znamená methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozích létek použije sloučenin obecných vzorců II a lila nebo Illb nebo IIIc, kde R a R1 mají význam uvedený v tomto bodě a X znamená halogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1673A HU174901B (hu) | 1976-06-25 | 1976-06-25 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirido/1,2-a/pirimidina |
| CS774181A CS204004B2 (en) | 1976-06-25 | 1977-06-24 | Process for preparing condensed derivatives of pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212345B2 true CS212345B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=25745963
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802534A CS212346B2 (cs) | 1976-06-25 | 1980-04-11 | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií |
| CS802533A CS212345B2 (cs) | 1976-06-25 | 1980-04-11 | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802534A CS212346B2 (cs) | 1976-06-25 | 1980-04-11 | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fysiologicky snášenlivých soií |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS212346B2 (cs) |
-
1980
- 1980-04-11 CS CS802534A patent/CS212346B2/cs unknown
- 1980-04-11 CS CS802533A patent/CS212345B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS212346B2 (cs) | 1982-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69826734T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Adefovir Dipivoxil | |
| DE69720719T2 (de) | Mesylat des trihydrats des 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-ons (=ziprasidon), seine herstellung und seine anwendung als dopamin d2 antagonist | |
| ES2229342T3 (es) | Sales de mesilato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona(=ziprasidona),su preparacion y uso como antagonista de dopamina d2. | |
| CS196290B2 (en) | Process for preparing new compounds | |
| JPH04208267A (ja) | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CS272794B2 (en) | Method of n-substituted benzamides production | |
| EP0560604B1 (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives as 5-HT3 antagonists | |
| US5036062A (en) | Novel esters | |
| WO1988007858A1 (en) | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines | |
| US3681346A (en) | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions | |
| US2824106A (en) | Quaternary tropeine compounds and a process of making same | |
| JPS6140268A (ja) | イミダゾリン、その付加塩及びその製造方法並びにイミダゾリン又はその付加塩を有効成分とする医薬 | |
| CS212345B2 (cs) | Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu | |
| DE2235935A1 (de) | Neue derivate von trijodierten aminobenzolcarbonsaeuren, ein verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| FI82240B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| IL26724A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for the manufacture thereof | |
| DE69509091T2 (de) | Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen | |
| CS228930B2 (cs) | Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidu | |
| BG106139A (bg) | Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2.2.2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин цитрат като nk-1-рецепторни антагонисти | |
| SK143697A3 (en) | A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride | |
| US3887620A (en) | N-dialkylphosphinylalkyl phenoxyanilines | |
| FI73216B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av kondenserade pyrimidinderivat, deras optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter. | |
| US4060617A (en) | Esters of the ophyllinylacetic acid |