FI73216B - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av kondenserade pyrimidinderivat, deras optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter. - Google Patents

Description

1 73216

Uusi menetelmä kondensoitujen pyramidiinijohdannaisten, niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 771 940.

Keksintö koskee uutta menetelmää kondensoitujen pyrimi-diinijohdannaisten, niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi.

10 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi analgeettinen, tulehduksia ehkäisevä, PG-antagonistinen ja antidepressiivinen vaikutus. Osalla yhdisteistä on lisäksi suotuisia vaikutuksia hermostoon ja antilipeeminen vaikutus.

15 Kirjallisuudesta (Arzneimittelforschung 22 (1972) 815, HU-patenttijulkaisu 168 018, DE-patenttijulkaisu 2 320 377) on tunnettua, että esillä olevan keksinnön kaavan (III) mukaisissa lähtöaineissa on kaksi reaktiivista keskusta, nimittäin 2 NH-ryhmä 1-asemassa ja happoamidiryhmän R HN-ryhmä 3-asemassa, 20 ja että alkylointi tai asylointi voi tapahtuva molemmissa asemissa.

Nyt havaittiin yllättäen, että kaavan (III) mukaisten yhdisteiden alkylointi voidaan suorittaa regioselektiivisesti 1-asemassa lopputuotteen saannon ollessa erittäin hyvä.

25 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yleinen kaava (I)

30 pr S

o 1 2 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R on vety tai metyyli.

2 73216

Keksinnön suojapiiriin kuuluvat lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optisesti aktiiviset isomeerit sekä fysiologisesti siedettävät suolat.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan 5 keksinnön mukaisesti siten, että yleisen kaavan (III) mukaisen mahdollisesti rasemaatin muodossa olevan tai optisesti aktiivisen kondensoidun pyramidiinijohdannaisen,

H

10 2

, T | /R

CHr<^N,J"C0NX (III)

o H

2 15 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida yleisen kaavan IVa mukaisen halogenidin R1-X (IVa) jossa R on määritelty edellä ja X on halogeeni tai yleisen 20 kaavan IVb mukaisen sulfaatin, (r1)2so4 (IVb) jossa R on määritelty edellä tai yleisen kaavan IVc mukaisen fosfaatin kanssa 25 1 (R )3P04 (IVc) 35 jossa R on määritelty edellä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja näin saatu yleisen kaavan (I) mukainen rasemaatti hajotetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla ta-30 valla optisesti aktiivisiksi muodoiksi ja/tai näin saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen.

Julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Transactions I, 1974, s. 1753 kuvattu seuraava reaktio: 3 73216

Me T| +Me2S04__. Meso: kYN'TXc°NH. Y'NV^CONH2 ->

Me 0 Me 0 5

Me pelkistys f J j m NaBH. ^ k \

10 4 ^ CONH

Me O 2 Tässä reaktiossa tetrahydropyridopyrimidiini-3-happo-amidia ei N-alkyloida dimetyylisulfaatilla, vaan N-kvater-15 närisoidaan, joten happoamidiryhmä ei kvaternärisoidu. Hek-sahydroyhdiste valmistetaan seuraavassa vaiheessa pelkistämällä.

Esillä olevan hakemuksen mukaisesti sen sijaan yhdisteet 1-N-alkyloidaan, eikä N-kvaternärisoida.

20 Julkaisun Arzneimittelforschung 22 (1972) s. 815 mu kaisessa menetelmässä alkyloidaan esterijohdannainen, jossa on ainoastaan yksi alkyloituva N-atomi, ja jolla on kaava: 25 l

γί1γΛ COEt Me O

Kaavan III mukaisessa yhdisteissä on sen sijaan kaksi N-atomia, mistä johtuen alkyloinnin regioselektiivisyys 30 aiheuttaa suuria ongelmia. Molempien NH-ryhmien reaktiivisuus on osoitettu myös edellä mainitussa julkaisussa, jolloin molemmat NH-ryhmät asyloituvat.

Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on edellä mainitussa julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Transactions I

4 73216 kuvattuun menetelmään nähden sekä uusi että keksinnöllinen. Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän saanto on 80,5%, tunnetun menetelmän saanto on ainoastaan 56,7 %. Toinen tunnetun menetelmän haitta liittyy kvaternäärisen suolan laa-5 tuun. Sen sulamislämpötila on ko. julkaisun mukaan 175-176°C, kloroformissa valmistettuna kuitenkin 200°C. Kvaternäärinen suola ei sitä paitsi ole riittävän stabiili. Tämä hajoaa hyvin helposti renkaan avautessa (Magyar Kemikusok Lapja 31 (1976), s. 281-292) tai renkaan transformoinnin kautta 10 (Tetrahedron Letters (1979), s. 1337-1338). Nämä reaktiot nopeutuvat emäksisissä olosuhteissa, kuten esim. NaBH4:n vaikutuksesta.

Me Γ 0H"e 15 Meso' | ^ 1] I I h,o I „ X -*

Y'11 Y^CONII,--Ύ ......r" cOtlH

I H 2 Me O z

Me O L

20 Me i I > ί J=CHNHMe

Tr

ΤΠ 2 Me O

Me O

25

Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleisen kaavan (III) mukaista pyramidiinijohdannaista käsitellään aineilla, jotka soveltuvat ryhmän R liittämiseksi molekyyliin. Täten voidaan käyttää esim. kaikkia yleisen kaavan (IVa) mukaisia 30 halogenideja. Edullisesti käytetään klorideja, bromideja tai jodideja. Ryhmä r"* voidaan myös liittää antamalla lähtöaineen reagoida yleisen kaavan (IVb) mukaisten sulfaattien tai yleisen kaavan (IVc) mukaisten fosfaattien kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti 20-250°C:n lämpötilassa ja lai-35 mennusaineen länsäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin länsäollessa. Happoakseptoreina tulevat 5 73216 edullisesti kysymykseen alkalimetallihydroksidit, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, alkalimetallikarbo-naatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, aikai imetallivetykarbonaatit, edullisesti natriumvetykarbonaat-5 ti tai kaiiumvetykarbonaatti. Liuottimina voidaan käyttää ylimäärää kaavan (IVa) mukaisia halogenideja tai kaavan (IVb) mukaisia sulfaatteja tai kaavan (IVc) mukaisia fosfaatteja tai työskennellään veden, alkoholien, ketonien, dimetyy-liformamidin, aromaattisten hiilivetyjen, formamidin, heksa-10 metyylifosforitriamidin, asetonitriilin tai näiden liuottimien seosten läsnäollessa.

Näin saatujen yleisen kaavan (I) mukaisten kondensoi-tujen pyrimidiinijohdannaisten eristämiseksi reaktioseos käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla.

15 Yleisen kaavan (III) mukaisia lähtöaineina käytettyjä heksahydroyhdisteitä valmistetaan 6,7,8,9-tetrahydropyrido-pyrimidiineistä pelkistämällä NaBH^rllä.

Kaavojen (IVa), (IVb) ja (IVc) mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia kemikaaleja.

20 Yleisen kaavan I mukaisilla kondensoiduilla pyrimidii ni johdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, minkä johdosta niitä voidaan käyttää lääkeaineteollisuudes-sa. Yhdisteryhmän yksittäisillä edustajilla on analgeetti-sia, tulehduksia ehkäiseviä, PG-antagonistisia ja antide-25 pressiivisiä ominaisuuksia, kun taas eräillä toisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi edullisia vaikutuksia hermostoon sekä antilipeemisiä vaikutuksia.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologista aktiviteettia valaistaan kokein, jotka on suoritettu käyt-30 täen näiden yhdisteiden tyypillisenä edustajana 1,6 -dime-

3X

tyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a -heksahydro-4H-pyridoZl t 2-a_7pyri-

aX

midiini-3-karboksamidia (CH-127). Myrkyllisyystutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1 35 Myrkyllisyysarvoja 1,6-dimetyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a- heksahydro-4H-pyrido^"1,2-a7pyrimidiini-3-karboksiamidille (CH-127) 6 73216

Laji Annostelutapa LD^ suun kautta 370 rotta laskimonsisäinen 210 ihonalainen 280 5 hiiri suun kautta 360

Vastaavat arvot 1-etyyli-6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,

dX

9,9a -heksahydro-4H-pyrido/~1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyyli-

3.X

happoainidille (esimerkin 2 mukainen yhdiste) ja 1-n-butyyli-10 6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a -heksahydro-4H-pyrido-

3X 3X

/~1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoamidille (esimerkin 4 mukainen yhdiste) olivat 420 ja 700 mg/kg (koe-eläimiä oli käytetty rottia ja tutkittava yhdiste oli annettu suun kautta) .

15 Yhdisteen CH-127 intravenöösissä annossa saatuja tok- sisuusarvoja on taulukossa 2 verrattu tunnetun analgeettisen yhdisteen, PROBOl·^, toksisuusarvoihin, jolloin yhdisteiden erilaisesta molekyylipainosta johtuen myös intravenöösin toksisuuden.molaariset arvot on annettu. Taulukosta ilmenee, 20 että yhdiste CH-127 on intravenöösissä annossa noin 11/2 kertaa vähemmän toksinen kuin PROBOi/®.

Taulukko 2

Myrkyllisyysarvoja PROBOl^rlle ja CH-127:lie (intrave-nöösi anto) 25 Yhdiste LDj.q mg/kg Molekyylipaino Molaarinen myrkyllisyys mM/kg PROBOlP 220 362,41 0,60 CH-127 210 223,27 0,94

Taulukossa 3 on esitetty yhdisteen (CH-127) ja 30 PROBON®:n analgeettiset vaikutusarvot, jotka on saatu käyttäen "kuuma levy "-koetta (J. Pharm. Exp. Ther. 80, 130 /’19 4 4_7; Kiserleti Orvostudomany 2, 295 /19507)· Koe-eläimet olivat hiiriä.

Taulukko 3 35 Analgeettisest vaikutustulokset, jotka on saatu käyt täen kuumalevykoetta hiirillä 7 73216

Yhdiste Annostelutapa ED5q m<?/kg Molaarinen ED^QraM/kg PROBON® laskimonsisäinen 52 0,14 ihonalainen 66 0,18 CH-127 laskimonsisäinen 13 0,058 5 ihonalainen 25 0,11

Taulukossa 4 on verrattu näiden kahden yhdisteen anal-geettista vaikutusta "kiemurtelu"-kokeessa (Fed. Proc. 15, 494 719567; J. Pharm. Exp. Ther. 133, 400 /fl961j).

Taulukko 4 10 Analgeettiset vaikutustulokset, jotka on saatu käyt täen kiemurtelukoetta hiirillä

Yhdiste Annostelutapa ED™ Molaarinen Terapeuttinen indek- mg7Kg ED,.- mM/kg si LDqn/ED^n PROBOtP suun kautta 380 1,05 2,9 ^ laskimonsisäinen 140 0,38 ihonalainen 215 0,59 CH-127 suun kautta 58 0,26 6,2 laskimonsisäinen 34 0,15 ihonalainen 43 0,19 - 2q Taulukossa 5 verrataan CH-127:n ja fenyylibutatsonin tulehduksia ehkäisevää vaikutusta. Tulehduksia ehkäisevä vaikutus tutkittiin tunnetulla "rotan käpäläpöhö" menetelmällä, ja lääkkeet annettiin suun kautta.

Taulukko 5 25 Karrageeni-pöhö ED30 = 15 mg/kg CH-127 (Prov. Soc. exp. Biol. ED3C = 17 mg/kg CH-127 (+) 1 1 1 , 544^19627) ED3Q =11,5 mg/kg CH-127 (-) ED3q = 24 mg/kg Esimerkin 2 mukainen yhdiste 30 E^30 = m?/kg Esimerkin 4 mukainen yhdiste ED30 = ^ m9/kg fenyylibutat- soni

Kaoliini-pöhö ED3Q = 33 mg/kg CH-127 (Arch. Int. Pharmacodyn, 35 132, 16/19617) EE30 = Ng/kg fenyylibutat- _ , ...... soni

Dekstraani-poho ED3Q = 51 mg/kg CH-127 (Arch. Int. Pharmacodyn, 102, 33/19557) ED50 = 220 m<?/kg fenyylibutat- soni β 73216

Seuraavassa taulukossa 6 havainnollistetaan, että CH-127:n estävä vaikutus on muuttumaton rottiin, joilta on poistettu lisämunuainen, so. tulehduksia ehkäisevä vaikutus on riippumaton endogeenisistä steroideista.

5 Taulukko 6 CH-127:n vaikutus normaaleihin ja sellaisiin rottiin, joilta on lisämunuainen poistettu (karrageeni-pöhö, suun kautta annosteltu)

Annos mg/kg Normaalit Pöhön esto (%) 10 rotat, joilta lisämunuainen on poistettu 25 29 25 75 50 44

Taulukossa 7 esitetään CH-127:n synerginen vaikutus 15 sekoitettaessa sitä jonkin muun tulehduksia ehkäisevän lääkkeen kanssa.

Taulukko 7

Yhdiste Annos mg/kg Pöhön esto (karrageeni-pöhö, suun kautta) 20 CH-127 6,25 18 CH-127 25 30,4

Indometasiini 2,5 24

Suprofeeni 1,25 26,4 CH-127 + 1 6,25? 41

25 IndometasiiniJ 2,5 J

CH'127 * 1 25 { 83

IndometasiiniJ 2,5 J

CH-127 * ? 25 -) 65_7

Suprofeeni J 1,25) 30 Koetulokset, jotka on esitetty edellä olevissa taulu koissa, osoittavat, että CH-127 on tehokkaampi hiiriin kuin analgeetti PROBOi^ suun kautta annosteluta, ja sillä on myös parempi terapeuttinen indeksi.

Myös muilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä 35 on yhtä edullisia analgeettisia ja tulehduksia estäviä ominaisuuksia .

9 73216

Yleisen kaavan (I) mukaiset kondensoidut pyrimidiini-johdannaiset ovat käyttökelpoisia yhdistelmiä muiden anal-geettisten, tulehduksia ehkäisevien tai muulla vastaavalla tavalla vaikuttavien yhdisteiden kanssa. Kaavan I mukaisilla 5 yhdisteillä on osoittautunut olevan synergistinen vaikutus mm. morfiinin, 14-hydroksiatsidomorfiinin, fentaniilin, in-dometasiinin, atsidomorfiinin, atsidokodeiinin jne. kanssa. Tällä yhdisteiden ominaisuudella on esim. anestesiassa leikkausten yhteydessä suuri merkitys.

10 Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vaikuttavina aineina lääkeainepreparaateissa, jolloin preparaatit sisältävät tavanomaisia ei-toksisia, inerttejä, kiinteitä tai nestemäisiä täyteaineita ja kantaja-aineita.

Preparaatit voivat olla kiinteitä (esim. tabletteja, 15 kapseleita, drageita jne.) tai nestemäisiä (esim. liuoksia, suspensioita, emulsioita). Sopivina kantaja-aineina tähän tarkoitukseen tulevat kysymykseen esim. talkki, kalsiumkar-bonaatti, magnesiumstearaatti, vesi, polyetyleeniglykoli jne.).

20 Preparaatit voivat sisältää haluttaessa tavanomaisia apuaineita ja lisäaineita, esim. emulgointlaineita, hajoamista edistäviä aineita jne.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät ole rajoittavia.

25 Esimerkki 1 10,2 g 6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a -heksahydro-

clX clX

4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia suspendoidaan liuokseen, jossa on 2 g natriumhydroksidia 65 ml:ssa vettä, samalla kun 95 g dimetyylisulfaattia ja liuosta, jossa on 30 4 g natriumhydroksidia 25 ml:ssa vettä, lisätään erikseen tipoittain reaktioseokseen. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan, jonka jälkeen pH säädetään seitsemään lisäämällä 10 paino-%:ista kloorivetyhappoa. Vesipitoinen liuos ravistellaan kloroformin kanssa. Yhdistetty kloroformiliuos kui-35 vataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa pai- 10 7321 6 neessa. Tällöin saadaan 10,8 g 1,6 -dimetyyli-4-okso-1,6,7, α,Χ 8,9,9a_ -heksahydro-4H-pyridoZ’l / 2-^pyrimidiini-3-karboksi-ax amidia. Etanolista (kahdesti) uudelleenkiteyttämisen jälkeen sp. on 185-186°C.

5 Analyysi:

Laskettu: C 59,18 H 7,67 N 18,32 % Löydetty: C 58,95 H 7,69 N 18,85 %

Esimerkki 2 10.2 g 6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,19a -heksahydro- ax ax 10 4H-pyrido/,l , 2-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia suspendoidaan liuokseen, jossa on 2 g natriumhydroksidia 65 ml:ssa vettä, samalla kun 11,5 g dietyylisulfaattia ja liuosta, jossa on 4 g natriumhydroksidia 25 ml:ssa vettä, lisätään erikseen tipoittain reaktioseokseen. Reaktioseosta sekoitetaan tun-15 nin ajan, jonka jälkeen säädetään pH 7:ään lisäämällä 10 paino-%:ista kloorivetyhappoa. Vesipitoinen liuos ravistellaan kloroformin kanssa. Kloroformiuutteet väkevöidään alennetussa paineessa, jolloin saadaan 9,9 g 1-etyyli-6

clX

metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9aav-heksahydro-4H-pyrido/l,2-eJ- ax 20 pyrimidiini-3-karboksiamidia. Sulamispiste isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen on 162-163°C.

Analyysi:

Laskettu: C 60,74 H 8,07 N 17,71 % Löydetty: C 60,58 H 8,08 N 17,85 % 25 Esimerkki 3 10.2 g 6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a_^ -heksahydro-

clX clX

4H-pyrido/'1,2-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia ja 27,3 g tri-etyylifosfaattia sekoitetaan 235°C:ssa 6,4 g kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Kun kaasun kehittyminen on loppunut, 30 reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja vesipitoinen liuos ravistellaan kloroformin kanssa. Yhdistetty klorofor-miuute väkevöidään alennetussa paineessa, jolloin saadaan 8,5 g 1-etyyli-6ax-metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9aax-heksahydro-4H-pyrido/'1,2-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia. Isopropanolis-35 ta uudelleenkiteyttämisen jälkeen on sp. 163°C. Tuote ei 11 7321 6 aiheuta spin laskua sekoitettaessa esimerkin 2 mukaisen tuotteen kanssa.

Esimerkki 4 10,2 g 6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a -heksahydro-

9.X 9X

5 4H-pyridoZl,2-a7pyrimidiini-3-karboksiamidia 125 mlissa etanolia, 25 g n-butyylibromidia ja 7,5 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan paluujäähdyttäen 30 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja väkevöidään alennetussa paineessa, jolloin saadaan 8,5 g 1-n-butyyli-6 -metyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a - ax σ.χ 10 heksahydro-4H-pyrido/~1,2~a7pyrimidiini-3-karboksiamidia, jonka sp. on 160-162°C.

Analyysi:

Laskettu: C 63,37 H 8,74 N 15,84 % Löydetty: C 63,08 H 8,83 N 15,78 %.

Claims (2)

12 7321 6 1. Uusi menetelmä yleisen kaavan I mukaisten konden-soitujen pyrimidiinijohdannaisten sekä niiden optisesti ak-5 tiivisten isomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R1 N n. I I R2 (I) 10. I I /R N c°N^ ch3 γΐ ^ h o jossa kaavassa R on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia ja 2 15. on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että mahdollisesti rasemaatin muodossa olevien tai optisesti aktiivisten yleisen kaavan (III) mukaisten kondensoitujen pyrimidiini johdannaisten , H 20 - ' ^VNvii ^ I (ui) .N. J—CON^ ch3 Nr Xh 0 2 25 jossa kaavassa R on määritelty edellä, annetaan reagoida yleisen kaavan IVa mukaisen halogenidin, R1-X (IVa) 30 jossa R1 on määritelty edellä ja X on halogeeni tai yleisen kaavan IVb mukaisen sulfaatin, (R1)2S04 (IVb) 35 jossa R1 on määritelty edellä tai yleisen kaavan IVc mukai sen fosfaatin kanssa, i3 7321 6 \ ; (R1)3P04 (IVc) jossa om määritelty edellä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja haluttaessa näin saatu yleisen kaavan 5 (I) mukainen rasemaatti hajotetaan sinänsä tunnetulla tavalla optisesti aktiivisiksi muodoiksi ja/tai näin saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että mainittu happoa sitova aine on alkali- metallihydroksidi, edullisesti natriumhydroksidi tai kalium-hydroksidi, alkalimetallikarbonaatti, edullisesti natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallivetykarbonaat-ti, edullisesti natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaat-15 ti. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 20-250°C. 14 7321 6

1. Ett nytt förfarande för framställning av konden-serade pyrimidinderivat med den alimänna formeln (I) jämte 5 optiskt aktiva isomerer och fysiologiskt godtagbara salter därav rri ^r1 /N S— CON 10 ch3 0 1 7 i vilken formel R är alkyl med 1-4 kolatomer, och R är väte eller metyl, kännetecknat därav, att man 15 omsätter kondenserade pyrimidinderivat med den alimänna formeln (III) eventuellt i form av racemat eller som optiskt aktiva former, H 20

2 ^ I I /R (III) .N. JS—ccmJ ch — o 35 väri R är ovan definierad,eller med ett fosfat med den alimänna formeln (IVc) 25 väri R är ovan definierad, med en halogenid med den alimänna formeln (IVa) R1-X (IVa) 30 väri R är ovan definierad och X är halogen, eller med ett sulfat med den alimänna formeln (IVb) (R1)2S04 (IVb)