KR820000096B1

KR820000096B1 - 피리도[2.1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820000096B1
Application number: KR1019810004361A
Authority: KR
Inventors: 타이트 틸리 제퍼슨
Original assignee: 에프. 호프만-라 롯슈 주식회사; 쿠르트네젤보슈; 에프. 호프만-라 롯슈주식회사; 마르쿠스켈렌베르거
Priority date: 1981-11-13
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1982-02-17

Abstract

내용 없음.

Description

피리도[2.1－b]퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 항알러지체로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 피리도[2,1－b] 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R₁,R₂및 R₃는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 하이드록시이고, R₄는 5－테트라졸릴이며, 단, R₁,R₂및 R₃중 적어도 하나는 수소가 아니다.

여기서 사용된 "저급알킬"은 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소그룹으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급－부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸등을 말한다. "저급알콕시"는 저급알킬그룹이 상기와 같은 알콕시그룹을 뜻하면 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시등을 뜻한다. "할로겐"은 브롬, 염소, 불소, 요드를 뜻한다.

특히 바람직한 본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅰ')의 화합물이다.

상기 일반식에서 R₁',R₂' 및 R₃'는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐 또는 하이드록시이고, R₄는 전술한 바와 같다.

더욱 바람직한 화합물은 R₁',R₂' 및 R₃'중 적어도 하나가 저급알킬티오인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 이 이외의 바람직한 본 발명의 화합물에는 R₁,R₂및 R₃중 적어도 하나가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 포함된다.

좀더 바람직한 면에서, 본 발명 화합물은 R₁,R₂및 R₃중 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오이고, R₄가 8위치에 위치한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 R₂가 수소이고, R₁및/또는 R₃는 수소가 아니고, R₄는 8위치에 위치한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 R₂가 수소이고 R₁및/또는 R₃가 각각 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 예는 다음과 같다.

2－이소프로필－11－옥소－11H－8－(1H－테트라졸－5－일)피리도 [2,1－b]퀴나졸린;

2－이소프로폭시－11－옥소－11H－8－(1H－테트라졸－5－일)피리도 [2,1－b]퀴나졸린;

2－메틸티오－11－옥소－11H－8－(1H－테트라졸－5－일)피리도 [2,1－b]퀴나졸린;

2－이소프로필티오－11－옥소－11H－8－(1H－테트라졸－5－일)피리도 [2,1－b]퀴나졸린등 (후술할 화합물도 포함).

본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알칼리금속 아지드와 반응시키고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 무독한 염으로 전환시켜 제조한다.

상기 일반식에서 R₁,R₂및 R₃는 전술한 바와 같다.

상기 반응에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염화암모늄 존재하에 칼륨 아지드, 나트륨아지드 같은 알칼리금속 아지드와 반응시킨다. 이 반응은 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드와 같은 극성 아프로릭 용매존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 소기의 테트라졸필 화합물은 결정화등의 통상의 방법으로 회수한다.

출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 할로피리딘 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서 R은 수소 또는 저급알킬이고, R₁,R₂및 R₃는 전술한 바와같고, R₄'는 시아노이고, X는 할로겐이다.

기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅲ)의 안트라닐산 또는 에스테르를, 역시 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅳ)의 할로피리딘과 약 100℃ 내지 200℃에서 용매존재 또는 부재하에 반응시키며, 이 반응은 촉매량의 요드화 알칼리금속(예:요드화나트륨, 요드화칼륨, 요드화 세슘등) 존재하에 수행한다. 용매로는 아세트산, 디글림, 트리글림등과 같은 고비점 용매를 사용하고 반응은 통상 대기압중에서 수행하며, 반응생성물은 통상의 방법(예:결정화)으로 회수할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 산과 반응하여 약학적으로 무독한 염을 생성하며, 산으로는 메탄설폰산, P－톨루엔설폰산, 염산, 브롬산, 황산 같은 무기 및 유기산을 사용한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 쥐에 있어서 피부과민증에 대하여 억제효과가 있으므로 알러지 반응의 예방, 예를들어 기관지천식 예방치료에 유용하다. 항과민 효과는 쥐에 있어서의 수동적 피부과민증 실험(PcA test)을 통하여 할 수 있다.

이 실험에는 항혈청 피내주사에 의한 쥐의 수동적 국소민감성실험도 포함된다. 24시간의 잠복시간의 잠복기가 지난후 실험화합물인 피리도[2,1－b]퀴나졸린을 복강내 주사하고 5분후 항원과 에반스 블루 염료를 정맥주사한다. 국소 항원－항체반응은 피부에 형성된 병반의 크기로 측정한다. 시험화합물의 활성은 병반을 크기를 감소시키는 정도를 측정하여 대조군과 비교하여 정한다.

또한 일반식(Ⅰ)화합물의 할알러지 활성은 능동적으로 감작시킨 모르모트(IgC)에서 증명되었다.

이 실험에서 모르모트는 말의 혈청으로 하루간 감작시키고, 11내지 14일간 항원(말의 혈청)을 정맥내투여하면 과민반응(기관지수축, IHR bronchospasm)을 유도한다. 항원을 투여하기전 항알러지 화합물을 정맥주사할 경우 IHR은 저지되어 기관수축이 억제되었다.

또한 항알러지 활성은 수동적으로 감작시킨 쥐(IgE)에서도 증명되었다. 이 실험에서 쥐에게 항원(계란알부민)을 정맥내 투여하기 18시간전 항혈청을 정맥 주사한다. 항원을 투여하면 IHR이 유도된다.

항원을 투여하기 전에 항알러지 화합물을 정맥주사하였을때 IHR은 억제되고 기관지수축은 저지되었다

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 항알러지제로서 예를들어 기관지천식 예방(개인에 따라 용량을 변화시키면서)치료에 경구 또는 비경구투여할 수 있다.

이들은 치료용량을 적당한 제제, 예를들어 정제, 캅셀, 엘릭서제, 현탁제, 용액제등으로 하여 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 이들은 적당한 약제학적 담체나 부형제, 예를들어 옥수수전분, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 실리케이트, 디칼슘포스페이트, 탈크, 락토즈등과 혼합하여 투여할 수 있다. 또한 이들에 완충제나 등장화제등을 첨가할 수도 있으며, 필요한 경우 멸균화시킬 수도 있고, 또한 다른 치료학적으로 가치 있는 물질을 함유할 수도 있다.

활성약제의 양은 다양하나 캅셀 또는 정제의 경우 일반식(Ⅰ)의 염기 10내지 20㎎, 또는 이의 약제학적으로 무독한 염 동몰량을 함유하는 것이 바람직하다.

제제의 투여빈도 수는 활성약제의 양, 환자의 필요 및 요구에 따라 다르다. 그러나 통상적으로 화합물 약 20㎎/㎏을 하루에 수회로 나누어 투여한다.

그러나 이는 예일 뿐이며, 이로써 본 발명의 영역 및 실행이 제한되는 것은 아니다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며, 모든온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

8－시아노－2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린

8.3g의 2－클로로－5－시아노피리딘 1304g의 5－메톡시 안트라닐산 및 0.2g의 요드화칼륨을 함유하는 10㎖의 트리글림용액을 4시간 동안 아르곤기류중에서 170℃로 가열한 다음 냉각시키고 혼합물을 메탄올 및 에테르로 처리한 후 여과한다. 생성된 고체를 메탄올로 재결정시켜 융점이 282내지 284°인 8－시아노－2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린 6.02g(40%)을 수득하며 메탄올－메틸렌클로라이드로 결정화시켜 분석용 시료(융점:284내지 285°)를 수득한다.

[실시예 2]

2－메톡시－11－옥소－11H－8－(1H－테트라졸－5－일)피리도 [2,1－b]퀴나졸린 헤미하이드로클로라이드

7.0g의 8－시아노－2－메톡시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린, 2.24g의 나트륨 아지드 및 1.89g의 염화암모늄 현탁된 70㎖의 디메틸포름 아마이드 현탁액을 100℃로 철야 가열하고, 2.24g의 나트륨아지드와 1.89g의 염화암모늄을 추가로 가한다. 6시간후 반응혼합물을 냉각하고 여과한다. 수득된 황색고체를 염산이 함유된 수성메탄올로 재결정시켜 융점이 286°(분해)인 2－메톡시－11－옥소－11H－8(1H－테트라졸－5－일)피리도 [2,1－b]퀴나졸린 5.55g(68%)을 수득한다. 여과물을 재차 침전시켜 2.28g(29%)의 두번째 화합물(융점 285°분해)을 추가로 수득한다.

[실시예 3]

8－시아노－2－이소프로폭시－11－옥소－11H－피리도[2,1－b]퀴나졸린

16.7g의 5－이소프로폭시안트닐산, 10.0g의 2－클로로－5－시아노피리딘 및 0.01g의 요드화 칼륨을 함유하는 30㎖의 트리글림용액을 아르곤 기류하에 150°로 철야가열하고 냉각시킨 후 에탄올 및 물로 처리한다.

생성된 검상고체를 수집하고 뜨거운 에틸 아세테이트에 녹인후 여과하고 여액을 증발시켜 8.4g(수율 38%)의 조생성물을 얻는다. 이 고체를 디메틸포름아마이드－아세트산－물로 재결정시켜 융점이 234내지 236°인 순수한 8－시아노－2－이소프로폭시－11－옥소－1H－피리도[2,1－b]퀴나졸린을 수득한다.

[실시예 4]

일반식(Ⅰ)의 활성성분, 락토즈 및 옥수수전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 분쇄기를 통과시켜 분쇄한후 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 혼합하고 캅셀에 충진시킨다.

[실시예 5]

[방법]

일반식(Ⅰ)의 활성성분, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 변성전분 및 옥수수전분을 적합할 혼합기에서 1내지 15분간 혼합하고 마그네슘 스테아레이트를 가한 후 5분간 혼합하고 타정한다.

[실시예 6]

[방 법]

일반식(Ⅰ)의 활성성분, 락토즈 및 젤라틴화된 전분을 적합한 혼합기내에서 혼합하고 분쇄기로 분쇄한 후 변성전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 타정한다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알칼리금속 아지드와 반응시킴을 특징으로하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

상기 일반식에서 R₁,R₂및 R₃는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 하이드록시이고, R₄는 5－테트라졸릴이며, 단 R₁,R₂및 R₃중 적어도 하나는 수소가 아니다.