KR820000494B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 알레르기반응 치료에 유효한 다음 일반식(I)의 피리도 [2,1-b]퀴나졸린 유도체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염 및 염기와의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 또는 저급알킬이고,
R4는 일반식
인 기이다.
(여기서 A는 하이드록시)
여기서 사용되는 “저급알킬”은 탄소수 1내지 7, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸 등을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화탄화 수소를 나타내며, “저급 알카노일”은 탄소수 1내지 7, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐등의 지방족 카복실산으로부터 유도된 알카노일 그룹을 뜻한다.
본 발명의 화합물중 중요한 화합물은 R1,R2및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬인 일반식(I) 화합물이다.
또한 상기 일반식(I)의 중요한 화합물은 R1,R2및 R3중 적어도 2개의 기가 수소가 아닌 저급 알킬인 화합물이다.
상기 일반식(I)의 화합물의 바람직한 다른 그룹은 R1,R2및 R3중 적어도 어느 하나가 저급알카노일인 그룹이다.
상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R2및 R3가 수소인 화합물이다. 바람직하기로는 본 발명은 R1이 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 저급알킬인 화합물에 관한 것이다.
상기로부터 일반적(I) 화합물은 R2및 R3가 수소이고, R1저급 알킬인 것이 특히 바람직하다는 것을 알 수 입다.
일반식(I)의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다.
8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산, 8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
일반식(I)화합물의 예는 다음과 같다.
8-n-프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린- 2-카복실산,
8-n-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
8-t-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
6-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
6-에틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
6-n-프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
6-n-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,
6-t-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산.
본 발명에 따라 상기 구조식(I)화합물 및 약학적으로 무독한 산부 가염, 또한 약학적으로 무독한 염기와의 염은 다음의 방법에 의해 제조된다.
다음 일반식(I)의 화합물을 일산화탄소 대기중에서 알칼리토금속 수산화물의 존재하에 니켈 카보닐로 처리하고 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 무독한 염으로 전환시켜 제조한다.
상기 일반식에서
R1,R2및 R3는 상술된 바와 같고,
X′는 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 방법에 따라 일반식(I)화합물은 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물의 존재하에 100내지 150℃, 일산화탄소 대기하에서 니켈 카보닐로 처리하여, 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이 반응은 디메틸포름 아미드 등의 비점이 높은 극성 용매내에서 수행하는 것이 편리하며, 결정화등과 같은 통상의 방법에 따라 일반식(I)을 화합물을 회수한다.
출발물질인 일반식(II)의 화합물은 다음 일반식(III)의 화합물을 다음 일반식(IV)의 할식피리딘 유도체로 처리하여 제조한다.
상기 일반식에서
R1,R2,R3및 X′는 상술된 바와같고,
R은 수소 또는 저급알킬이고
X는 할로겐이다.
안트라닐산 또는 기지의 화합물이거나 기지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물인 일반식(III)의 에스테르는 100°내지 200℃의 온도에서 용매의 존재유무에 관계없이 기지의 화합물이거나 또는 기지의 방법에 따라 제조될수 있는 화합물인 일반식(IV)의 할로피리딘과 반응시킨다.
상기 반응을 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화세슘 등과같은 촉매량의 알칼리금속, 요오드화물의 존재하에서 수행한다. 본 반응에 사용되는 용매는 아세트산, 디글라임, 트리글라임 등과 같은 고비점의 용매이며, 대기압하에서 편리하게 수행된다. 반응생성물은 결정화 및 기타의 공지된 방법에 따라 회수된다.
A가 하이드록시인 구조식(I) 화합물은 염기와 함께 약학적으로 무독한 염을 형성한다. 상기 염기의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리토금속 수산화물, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트등의 나트륨 알콕시드, 피폐리딘, 디에틸아민, N-메틸글루카민 등의 유기염기등이 있다.
또한 일반식(I)화합물은 산과 함께 약학적으로 무독한 염을 형성한다. 이리한 산의 예로는 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 염산, 브롬산, 황산등과 같은 약학적으로 무독한 유기 및 무기산 등이 있다.
일반식(I) 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염은 쥐에서의 피부과민현상을 억제하므로 알레르기 반응의 예방에 예를 들어 기관지천식의 예방적 치료에 유용하다.
항과민증 활성은 쥐에서의 수동적 피부 과민현상 검정(PCA시험)에 의해 설명할 수 있다. 상기 시험에서는 항혈청을 쥐에게 피부내 주사하여 수동적 국소 감장시킨다.
24시간의 잠복기 후에 시험물질인 피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 복강내 주사한 다음 5분후 시약 및 에반스 청색염료를 정맥내 주사한다. 국소 항원 항체 반응 결과는 피부에 팽진이 형성되며 이 팽진의 크기를 측정한다. 본 화합물이 팽진의 크기를 감소시키는 능력을 대조용과 비교하여 그의 활성도의 척도로서 간주한다.
8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산과 같은 본 발명의 화합물을 시험물질로 사용하여 16mg/kg의 양으로 복강내 주사할 때 팽진의 크기의 감소율은 81%이다.
일반식(I)화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 항알레르기성 제제, 예를 들어 기관지친식의 예방적 치료제로서 개개인의 필요에 따른 투여량을 경구 또는 비경구 투여한다. 상기화합물은 예를들어 정제, 캅셀제, 엘틱서제, 현탁액, 용액등과 같은 통상적인 제형으로 하여 경구 또는 비경구로 치료적으로 투여한다. 또한 본 화합물은 통상적인 약학적 담체 또는 부형제, 예를 들어 옥수수 전분, 칼슘, 스테아레이트, 탄산마그네슘, 규산칼슘, 이산이칼슘, 활석, 락토오즈 등과 혼합하여 투여할 수 있다. 더우기 완충액 또는 동장성을 조절하기 위해 사용되는 제제의 존재하에서 투여하며 필요한 경우 이 약학적 제제는 예를 들어 멸균과 같은 통상적인 약학적인 처리를 할 수도 있다. 상술한 바와 같이 투여량은 개개인의 필요량에 따라 조절할 수 있으며, 또한 이 제제에는 기타 치료적으로 가치있는 물질을 포함하기도 한다.
상기 언급한 투여형태내의 본활성 약제의 함량은 변경시킬 수 있다. 그러나 약 10내지 20mg의 일반식(I)의 염기 또는 동량의 의약적으로 무독한 그의 염을 함유하는 캅셀 또는 정제등의 바람직하다.
상기 제제를 환자에게 투여하는 회수는 제제중의 활성성분의 함량 및 환자의 필요 및 요구에 따라 다르지만 일반적인 상태하에서는 약 20mg/kg의 화합물을 하루에 3,4회 정도로 하여 투여한다. 그러나 여기서 제시한 투여량은 단지 예로서 제시한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
다음의 실시예로 본 발명을 더욱 설명한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
[실시예 1]
[2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 하이드로 클로라이드의 제조]
100,0g의 2-클로로피리딘, 83.0g의 5-브로모안트라닐산 및 1.0g의 요오드화칼륨의 잘 교반한 혼합물을 아르곤의 증기하에서 욕조 온도 145내지 150℃로 밤새 가열한다. 냉각시킨 후 조생성물을 150ml 비등시킨 에탄올로 처리하고 수집하여 105.4g(86%)의 2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 하이드로클로라이드(융점 1280내지 282℃(분해))를 수득한다. 분석용 시료는 수성염산-디메틸포름아미드-에탄올에서 수득하며 융점이 278내지 281℃이다.
[실시예 2]
[11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산의 제조]
15.00g의 2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 하이드로클로라이드 및 3.60g의 수산화칼슘을 105ml 5% 수성 디메틸포름아미드에 현탁한 용액을 6 OZ 피셔-포터(Fisher-Porter)병에 넣고 대기를 일산화탄소로 치환한다. 약 10ml의 니켈 카보닐을 주사기로 주입시킨 후 일산화탄소압을 20Lb까지 높여준다. 욕조의 온도를 110내지 115℃로 압력을 50내지 40파운드로 상승시키면 황색 현탁액이 녹색용액으로 된다. 총 25시간 후 혼합물을 냉각시키고 300ml 1N 염산으로 희석한다음 여과한다. 여과케이크를 가열한 에탄올-디메틸포름아미드로 처리한 후 상기 여액으로부터 융점이 310℃인 정제되지 않은 11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산 3.23g을 얻는다. 여과케이크를 200ml의 디메틸포름아미드에 용해한 후 상기 용액을 여과하고 그 여액을 물 및 아세트산으로 희석하여 융점이 310℃인 3.37g의 11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산을 침전시킨다. 상기의 두 생성물을 합한 후 에탄올-디메틸포름아미드-아세트산으로 처리하여 융점이 354℃인 6.35g(48%)의 11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 3]
[8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산의 제조]
5.0g의 5-브로모안트라닐산, 6.7g의 2-클로로-5-메틸피리딘 및 67mg의 요오드화 칼륨의 잘 교반시킨 혼합물을 욕조의 온도가 145℃가 되도록 8시간동안 가열한다.
냉각시킨 후 혼합물을 15ml 에탄올로 희석하고 여과하여 융점이 277내지 281℃인 3.57g(48%)의 2-브로모-8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 수득한다.
21ml의 5% 수성 디메틸 포름아미드에 3.00g의 상기 피리도 퀴나졸린 및 0.73g의 수산화칼슘을 녹인 용액을 일산화탄소압하에서 3온스의 피서- 포터 병에 넣는다. 약 3ml 니켈 카보닐을 가한 후 병을 일산화탄소로 파운드까지 가입한다. 욕조의 온도를 24시간동안 가열하여 115℃까지 올리고 냉각시킨 후 혼합물을 15ml 6N 염산으로 희석한다. 밤새 교반시킨 후 현탁액을 여과하고 수집한 고형물질을 디메틸포름아미드 및 디메틸포름 아미드-에테르에서 재결정하여 1.54g(6%)의 8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산, (융점 359℃)을 수득한다.
[실시예 4]
[2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸) 피리딘의 제조]
75ml 포스포러스 옥시클로라이드 및 144g의 포스포러스 팬타클로라이드를 100g의 6-클로로 니코틴산에 가한 후 잘 혼합한다. 반응혼합물을 25분동안 교반하며 유욕상에서 80℃로 천천히 가열한다. 욕조의 온도를 125℃로 올리고 용액을 교반한 후 1시간 동안 환류시킨다.
감압하에서 농축시킨 후 무수 톨루엔을 가하고 마지막으로 오일 펌프상에서 용액을 다시 농축시켜 무색의 고체인 6-클로로 0-니코티오닐 클로라이드를 수득한다.
상기의 산 염화물을 600ml 무수 에테르에 용해한 후 700ml의 무수 에테르에 137ml 메틸요오디드 및 50g의 마그네슘을 녹여 제조한 메틸 마그네슘 요오디드의 용액에 5시간에 걸쳐 점적한다. 반응혼합물을 교반한 후 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 얼음 및 200ml의 아세트산에 조심스럽게 부은후 수성층을 425ml의 6N수산화나트륨을 사용하여 염기성(pH9)으로 만든다. 에테르를 분리하고 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨 후 에테르로 4시간동안 추출한다. 합한 추출액을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨후 추출액을 진공하에서 농축시켜 황색의 고체(112g)을 얻는다. 에틸 아세테이트-헥산에서 결정화하여 융점이 70내지 74℃인 1차획분, 2-클로로-5-(1하이드록시-1-메틸에틸)-피리딘 44.5g을 수득한다. 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸) 피리딘(46.7g 융점 67내지 71℃)의 2차 획분을 에테르-헥산으로부터 수득한다.
[실시예 6]
[2-클로로-5-이소프로페닐피리딘의 제조]
92.6g의 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸) 피리딘, 4.6g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드 레이트 및 0.9g의 하이드로 퀴논을 1.5ℓ의 무수 크실렌에 녹인 용액을 교반한 후 딘-스타크(Dean-Stark) 물분리기에서 4.5시간동안 환류시킨다. 크실렌 용액을 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 크실렌을 클라이젠 헤드(claisen head)를 통한 종류(40내지 48℃/14mm)로 제거한다. 유상의 잔사를 비그럭스(vigreux) 컬럼을 통해 종류시켜 융점이 110내지 114℃/8mm인 순수한 2-클로로-5-이소프로페닐피리딘 75.6g을 수득한다.
[실시예 6]
[2-클로로-5-이소프로필피리딘의 제조]
1ℓ의 에탄올에 86.9g의 2-클로로-5-이소프로페닐피리딘 및 8.7g의 산화백금을 녹인 용액을 수소압하에서 1시간 45분동안 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거하고 그여액을 진공하에서 농축시켜 오일을 생성한다. 컬럼을 통한 증류로 순수한 2-클로로-5-이소프로필피리딘 76.0g을 수득한다. 융점 105내지 109℃/8mm
[실시예 7]
[2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린의 제조]
58.5g의 5-브로모 안트라닐산 42.2g의 2-클로로-5-이소프로필피리딘 및 1.7g의 요오드화 칼륨분말의 혼합물을 교반한 후 아르곤 하에서 40분 동안 170℃로 가열시킨다. 욕조의 온도를 4.5시간 동안 165℃로 낮춘 후 다시 7시간 동안 155℃로 낮춘다. 자주색 고형 케이크를 250ml 클로로포름으로 처리하고 빙욕에서 교반한 후 여과하여 생성물(34.9g)을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 이 화합물을 500ml의 중탄산나트륨의 포화용액에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출액을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 목탄과 함께 잠시 동안 교반한 후 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색고체를 얻는다.
메틸렌 클로라이드 에테르에서 결정화하여 융점이 191내지 194℃인 21.8g의 순수한 생성물, 2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 수득한다.
[실시예 8]
[8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산의 제조]
200ml 디메틸포름 아미드 및 20ml 물에 21.75g의 2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 및 5.08g의 수산화칼슘을 녹인 용액을 일산화탄소압하에서 피셔-포터병에 넣는다. 약 20ml 니켈 카보닐을 가한 후 일산화탄소를 사용하여 20psi로 가압시킨다. 반응 혼합물을 교반한 후 120℃의 유욕상에서 1시간 동안 가열하고 냉각시킨 다음 1.2ℓ의 물 및 30ml 6N 염산으로 희석한다. 밤새 교반한 후 현탁액을 여과하고 생성된 고체물질을 디메틸포름아미드에서 처리한 다음 여과한다. 상기여액을 진공하, 오일 펌프상에서 농축시켜 황색의 고체를 얻는다. 물을 5ml 아세트산과 함께 가한후 생성물을 여과로 제거하여 18.35g의 조생성물을 수득한다. 메탄올에서 결정화하여 융점이 312내지 316℃인 15.15g의 순수한 8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 9]
방법
일반식(I)의 활성성분, 락토오즈 및 옥수수 전분을 적절한 믹서로 혼합한다. 적절한 연마기를 통해 연마시킨다. 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 혼합한 후 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 10]
방법
일반식(I)의 활성성분, 락토오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 변성 전분 및 옥수수 전분을 적절한 믹서내에서 1내지 15분동안 혼합한 후 마그네슘 스테아레이트를 가하고 5분동안 혼합한다. 적절한 압력을 가하여 타정한다.
[실시예 11]
방법
일반식(I)의 활성성분, 락토오즈 및 전젤라틴화시킨 전분을 적절한 믹서내에서 혼합한다. 적절한 연마기를 통해 연마시킨 후 변성전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 캅셀에 충진시킨다.
Claims (1)
- 다음 일반식(II)의 화합물을 일산화탄소 대기하에, 알칼리토금속 수산화물 존재하에서 니켈 카보닐로 처리하여 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
상기 일반식에서 R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 또는 저급알킬이고, R4는 일반식인기(여기서 A는 하이드록시), X′는 브롬 또는 요오드이다.
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| KR1019810004369A KR820000494B1 (ko) | 1978-01-23 | 1981-11-13 | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (4)
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