KR820000495B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 알레르기 반응치료에 유효한 다음 일반식(I)의 피리도[2,1-b] 퀴나졸린유도체 및 이들의 약학적으로 무독한 산부 가염 및 염기와의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R₁, R₂및 R₃는 각자 독립적으로 수소, 저급알카노일 또는 저급알킬이고,

R₄는 일반식

인 기이다(여기서 A는 하이드록시).

여기에서 사용되는 “저급알킬”이란 탄소수 1내지 7, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로부틸, 부틸, t-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸 등을 함유하는 직쇄 또는 축쇄 포화수소를 나타내며, “저급 알카노일”은 탄소수 1내지 7, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐등의 지방족 카복실산으로부터 유도된 알카노일그룹을 뜻한다.

본 발명에 따른 화합물중 중요한 것은 R₁,R₂및 R₃가 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬인 일반식(I) 화합물이다.

더우기 상기 일반식(I)의 특별한 화합물은 R₁,R₂및 R₃중 적어도 2개의 기가 수소가 아닌 저급 알킬인 화합물이다.

상기 일반식(I)의 특별한 화합물의 다른 그룹은 R₁, R₂및 R₃중 적어도 어느 하나가 저급알카노일인 그룹이다.

상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R₂및 R₃가 수소인 화합물이다. 바람직한 면에서, 본 발명은 R₁이 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 저급알킬인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.

상기로부터 일반적(I) 화합물은 R₂및 R₃가 수소이고 R₁이 저급알킬인 것이 특히 바람직하다는 것을 알 수 있다.

일반식(I)의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다.

8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

일반식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다.

8-n-프로필-11-옥소-11H-피리도-[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

8-n-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-8-카복실산,

8-t-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

6-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

6-에틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

6-n-프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

6-n-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산,

6-t-부틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산.

본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 산부 가염 또는 약학적으로 무독한 염기와의 염은 다음 일반식(II)의 화합물을 가수분해하고 수득된 화합물을 필요에 따라, 약학적으로 무독한 염으로 전환시켜 제조한다.

상기 일반식에서

R₁, R₂및 R₃는 상기에서와 같다.

본 발명에 의해 일반식(II)의 니트릴을 아세트산, 프로피온산과 같은 용매의 존재하에서 황산, 염산등의 무기산으로 가수분해하여 일반식(I)의 산으로 전환시킬 수 있다.

일반식(8)의 출발물질은 다음 일반식(III)의 화합물을 다음 일반식(VI)의 할로피리딘 유도체로 처리하고 수득된 다음 일반식(V)의 화합물 시아화 제1구리로 처리하여 제조할 수 있다.

상기 일반식에서

R₁, R₂및 R₃는 상술된 바와 같고

R′은 수소 또는 저급알킬이고

X는 할로겐이며

X′는 브롬 또는 요드이다.

기지의 화합물 또는 기지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물인 안트라닐산 또는 일반식(III)의 에스테를 100°내지 200℃의 온도에서 용매의 존재 유무에 관계없이 기지의 화합물이거나 또는 기지의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물인 구조식(IV)의 할로피리딘 과반응시킨다. 상기 반응을 요오드화나트튬, 요오드화 칼륨, 요오드화세슘등과 같은 촉매량의 알칼리 금속 요오드화물의 존재하에서 수행한다. 본 반응에 사용되는 용매는 아세트산, 디글라임, 트리글라임등과 같은 고비점의 용매이며 대기압하에서 편리하게 수행된다. 반응 생성물은 결정 및 기타의 공지된 방법에 따라 회수된다.

일반식(V)화합물의 브로모 또는 요오도 부위는 일반적(V)화합물을 반응 혼합물의 환류온도의 1-메틸-2-피롤리디논등과 같은 비활성 용매내에서 시안화 제1구리로 처리하여 니트릴 부로 전환시킨다. 그후 반응 혼합물을 물, 염산 및 염화 제2철의 용액으로 용액으로 처리한다. 목적 화합물인 일반식(I)의 니트릴을 결정 및 기타의 공지된 방법에 따라 회수한다.

일반식(I) 화합물은 염기와 함께 약학적으로 무독한 염을 형성한다. 상기 염기의 예에는 수산화나트륨수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨에탄올레이트등의 나트륨 알콕시드, 피페리딘, 디에틸아민, N-메틸글루카민등의 유기염기 등이 있다.

또한 일반식(I)화합물은 산과 함께 약학적으로 무독한 염을 형성한다. 이러한 산의 예로는 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 염산, 브롬산, 황산등과 같은 약학적으로 무독한 유기 및 무기산등이 있다.

일반식(I) 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염은 쥐에서의 피부과민 현상을 억제하므로 알레르기 반응의 예방에, 예를 들어 기관지천식의 예방적 치료에 유용하다. 항과민증 활성은 쥐에서의 수동적 피부 과민현상 검정(PCA시험)에 의해 설명될 수 있다. 상기 시험에서는 항혈청을 쥐에게 피부내 주사하여 수동적 국소 감작시킨다. 24시간의 잠복기후에 시험물질인 피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 복강내 주사한 다음 5분 후 시약 및 에반스 청색 염료를 정맥내 주사한다. 국소 항원-항체 반응 결과 피부에 팽진의 형성되며 이 팽진의 크기를 측정한다. 본 화합물의 팽진의 크기를 감소시키는 능력을 대조용과 비교하여 그와 활성도의 착도로서 간주한다.

8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산과 같은 본 발명의 화합물을 시험물질로 사용하여 16mg/kg의 양으로 복강내 주사할 때 팽진의 크기에 있어서의 감소율은 81%이다.

일반식(I)화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 항 알레르기성제제, 예를들어 기관지 천식의 예방적 치료제로서 개개인의 필요에 따른 투여량을 경구 또는 비경구 투여한다. 상기 화합물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁액, 용액등과 같은 통상적인 제형으로하여 경구 또는 비경구로 치료적으로 투여한다.

또한 본 화합물은 통상적인 약학적 담체 또는 부형제, 예를 들어 옥수수 전분, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 규산칼슘, 인산이칼슘, 활석, 락토오즈 등과 혼합하여 투여할 수 있다. 더우기 완충액 또는 등장성을 조절하기 위해 사용되는 제제의 존재하에서 투여하며 필요한 경우 이 약학적 제제는 예를 들어 멸균과 같은 통상적인 약학적 처리를 할 수도 있다. 상술한 바와 같이 투여량은 개개인의 필요량에 따라 조절할 수 있으며 이 제제에는 기타 치료적으로 가치있는 물질을 포함하기도 한다.

상기 언급한 투여형태내의 본·활성 약제의 함량은 변경시킬 수 있다. 그러나 약 10내지 20mg의 일반식(I)의 염기 또는 동량의 의약적으로 무독한 그의 염을 함유하는 캅셀 또는 정제등이 바람직하다.

상기 제제를 환자에게 투여하는 회수는 제제중의 활성성분의 함량 및 요구에 따라 다르지만 일반적인 상태하에서는 약 20mg/kg의 화합물을 3,4회 정도로 하여 투여한다. 그러나 여기서 제시한 투여량은 단지 예로서 제시한 것이며 본 발명의 범의범위를 제한하는 것은 아니다.

다음의 실시예로 본 발명을 더욱 설명한다.

모든 온도는 섭씨로 나타낸다.

[실시예 1]

[2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 하이드로 클로라이드의 제조]

100.0g의 2-클로로피리딘, 83.0g의 5-브로모안트라닐산 및 1.0g의 요오드화 칼륨의 잘 교반한 혼합물을 아르곤의 증거하에서 옥조 온도 145내지 150℃로 밤새 가열한다. 냉각시킨 후 조생성물을 150ml의 비등시킨 에탄올로 처리하고 수집하여 105.4g(86%)의 2-브로모-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린 하이드로클로라이드(융점 280내지 282°(분해)를 수득한다. 분석용 시료는 수성염산-디메틸 포름아미드-에탄올에서 수득하며 융점이 278내지 281℃이다.

[실시예 2]

[2-브로모-8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산의 제조]

5.0g의 5-브로모안트라닐산, 6.7g의 2-클로로-5-메틸피리딘 및 67mg의 요오드화칼륨의 잘 교반시킨 혼합물을 욕조의 온도가 145℃. 되도록 8시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물을 15ml 에탄올로 희석하고 여과하여 융점이 277내지 281℃인 3.57g(48%)의 2-브로모-8-메틸-11H-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 수득한다.

2ml의 5%수성 디메틸 포름아미드에 3.00g의 상기 피리도 퀴나졸린 및 0.73g의 수산화칼슘을 녹인 용액을 일산화탄소압 하에서 3온스의 피서-포터 병에 넣는다. 약 3ml 니켈 카보닐을 가한 후 병을 일산화탄소로 20파운드 까지 가입한다. 욕조의 온도를 24시간동안 가열하여 115℃까지 올리고 냉각시킨 후 혼합물을 15ml 6N염산으로 희석한다. 밤새 교반시킨 후 현탁액을 여과하고 수집한 고형물질을 디메틸포름아미드 및 디메틸포름아미드-에테르에서 재결정하여 1.54g(67%)의 8-메틸-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산(융점 359℃)을 수득한다.

[실시예 3]

[2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘의 제조]

75ml 포스포러스 옥시클로라이드 및 144g의 포스포러스 펜타클로라이드를 100g의 6-클로로 니코틴산에 가한후 잘 혼합한다. 반응 혼합물을 25분동안 교반하며 유욕상에서 80℃로 천천히 가열한다. 욕조의 온도를 125℃로 올리고 용액을 교반한후 1시간동안 환류시킨다. 강압하에서 농축시킨 후 무수 톨루엔을 가하고 마지막으로 오일 펌프상에서 용액을 다시 농축시켜 무색의 고체인 6-클로로-니코티오닐 클로라이드를 수득한다.

상기의 산 염화물을 600ml의 무수 에테르에 용해한 후 700ml 무수 에테르에 137ml 메틸요오디드 및 50g의 마그네슘을 녹여 제조한 메틸 마그네슘 요오디드의 용액에 2시간에 걸쳐 점적한다. 반응혼합물을 교반한후 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 얼음 및 200ml의 아세트산에 조심스럽게 부은 후 수성층을 425ml의 6N수산화나트륨을 사용하여 염기성(pH9)으로 만든다. 에테르를 분리하고 수성층을 염화나트륩으로 포화시킨 후 에테르로 4시간동안 추출한다. 합한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시킨 후 추출액을 진공하에서 농축시켜 황색의 고체(112g)을 얻는다. 에틸 아세테이트-헥산에서 결정화하여 융점이 70내지 74℃인 1차 획분, 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-피리딘 44.5g을 수득한다. 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘(46.7g, 융점 67내지 71℃)의 2차 획분을 에테르-헥산으로 부터 수득한다.

[실시예 4]

[2-클로로-5-이소프로페닐피리딘의 제조]

92.6g외 2-클로로-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸) 피리딘, 4.6g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 및 0.9g의 하이드로퀴논을 1.5ℓ의 무수 크실렌에 녹인 용액을 교반한 후 딘-스타크(Dean-Stark)물 분리기에서 4.5시간동안 환류시킨다. 크실렌 용액을 중탄산나트륨의 포화용액으로 세척한후 무수 황산 마그네슘으로 탈수시킨다. 크실렌을 클라이젠 헤드(claisen head)를 통한 증류(40내지 48℃/14mm)로 제거한다. 유상의 전사를 비그럭스(vigreux) 컬럼을 통해 증류시켜 융점이 110내지 114℃/8mm인 순수한 2-클로로-5-이소프로페닐피리딘 75.6g을 수득한다.

[실시예 5]

[2-클로로-5-이소프로필피리딘의 제조]

1ℓ의 에탄올에 86.9g의 2-클로로-5-이소프로페닐피리딘 및 8.7g의 산화 백금을 녹인 용액을 수소압하에서 1시간 45분 동안 진탕한다. 촉매를 여과하여 제거하고 그 여액을 진공하에서 농축시켜 오일을 생성한다. 컬럼을 통한 증류로 순수한 2-클로로-5-이소프로필피리딘 76.0g을 수득한다.

융점 : 105내지 109℃/8mm

[실시예 6]

[2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도 [2,1-b] 퀴나졸린의 제조]

58.5g의 5-브로모 안트라닐산, 42.2g의 2-클로로-5-이소프로필피리딘 및 1.7g의 요오드화 칼륨 분말의 혼합물을 교반한 후 아르곤 압하에서 40분 동안 170℃로 가열시킨다. 욕의 온도를 4.5시간 동안 165℃로 낮춘 후 다시 7시간동안 155℃로 낮춘다. 자주색 고형 케이크를 250ml 클로로포름으로 처리하고 빙욕서에 교반한 후 여과하여 염화 수소의 생성물(34.9g)을 수득한다. 이 화합물을 500ml의 중탄산나트륨의 포화용액에 현탁시키고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 합한 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 탈수시키고 목탄으로 잠시동안 교반한후 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색고체를 얻는다. 메틸렌클로라이드 에테르에서 결정화하여 융점이 191내지 194℃인 21.8g의 순수한 생성물, 2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11M-피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 수득한다.

[실시예 7]

2-시아노-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도 [2,1-b] 퀴나졸린의 제조

5ml 1-메틸-2-피롤리디논 에 0.412g의 2-브로모-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도 [2,1-b] 퀴나졸린 및 0.233g의 시안화 제2구리를 녹인 용액을 교반한 후 180℃에서 10시간 동안 열가한다. 0.8ml 물에 0.52g의 FeCl₃·6H₂O 및 0.13ml 농염산을 가한 용액을 상기 혼합물에 가한후 90℃에서 30분간 가열시킨다. 25ml 물을 가하고 냉각시킨후 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 1N염산 1N수산화나트륨 및 포화시킨 염수로 세척한후 무수황산마그네슘으로 탈수시키고 농축하여 1-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 황색고체를 수득한다. 에테르를 가한 후 생성물. 여과로 분리시켜 융점이 207내지 211℃인 0.240g의 2-시아노-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b]퀴나졸린을 수득한다. 박충 크로마토그라피하여 정제된 생성물을 얻는다. 융점 212내지 234℃

[실시예 8]

[8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산의 제조]

1ml의 아세트산, 1ml의 농황산 및 1ml의 물에 0.084g의 2-시아노-8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린을 녹인 용액을 교반한후 45분동안 환류시킨다. 용액을 오일 펌프상에서 농축시켜 소용량이 되게 한다. 빙욕에서 냉각시킨 후 50ml의 포화중탄산 나트륨을 조십스럽게 가한다. 혼합물을 아세트산으로 산성화한 후, 생성된 고체 잔사를 여과하고 물로 세척하여 융점이 313내지 314℃인 0.063g의 순수한 생성물 8-이소프로필-11-옥소-11H-피리도[2,1-b] 퀴나졸린-2-카복실산을 수득한다.

[실시예 9]

[캅셀제형]

방법

일반식(I)의 활성성분, 락토오즈 및 옥수수 전분을 적절한 믹서로 혼합한다. 적절한 연마기를 통해 연마시킨다. 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 혼합한 후 캅셀에 중진시킨다.

[실시예 10]

[정제제형]

방법

일반식(I)의 활성성분, 락토오즈, 미결정성 셀룰로오즈, 변성전분 및 옥수수 전분을 적절한 믹서내에서 1내지 15분동안 혼합제 후 마그네슘 스테아레이트를 가하고 5분동안 혼합한다. 적절한 압력을 가하여 타정한다.

[실시예 11]

[습윤 과립 정제제형]

방법

일반식(I)의 활성성분, 락토오즈 및 전젤라틴화시킨 전분을 적절한 믹서 내에서 혼합한다. 적절한 연마기를 통해 연마시킨 후 변성전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 캅셀에 충전시킨다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(II)의 화합물을 가수분해시켜 다음 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 또는 저급알킬이고, R₄는 일반식

   

   인 기(여기서 A는 하이드록시)이다.