PL157527B1 - Sposób wytwarzania prawoskretnego kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo [1,2-c]tiazolokarboksylowego-730) Pierwszenstwo:02.07.1987,FR,8709376 PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania prawoskretnego kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo [1,2-c]tiazolokarboksylowego-730) Pierwszenstwo:02.07.1987,FR,8709376 PL PL PLInfo
- Publication number
- PL157527B1 PL157527B1 PL1988273372A PL27337288A PL157527B1 PL 157527 B1 PL157527 B1 PL 157527B1 PL 1988273372 A PL1988273372 A PL 1988273372A PL 27337288 A PL27337288 A PL 27337288A PL 157527 B1 PL157527 B1 PL 157527B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- ester
- chloride
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sptsób wytwarzania prawoskrętnegt izomeru kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirtlo £ 1,2-c J tiβzotokabOoksytowego - 7 o wzorze 1, stosowanego Jakt półprodukt przy wyrobie leków stosowanych przy zwalczaniu chorób, w których fizootogccznę rolę odgrywa PAF-acetar, zwłaszcza do leczenie alergii i zapaleń oraz do zapobiegania skupianiu się płytek krwi. Produkty takie sę znane z tpisu patentu europejskiego nr 0 115 979.
Dotychczas kwas o wzorze i otrzm^y^want z odpi^y^i^i^iajęcego mu kwasu racemiczsego, przez rozdział za pomocę optycznie czynnej zasady, takiej Jak /+/<C -mθtzlobtnzzltamisa, to Jest w skrócie /+/oć -MBA, a więc metodami klasycznymi. Rajeiiczsy kwas 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pirtlt £ 1,2-c J tiazotokarboksylowz-7 otrzimtwano sptstbem podanym w opisie patentu europejskiego nr 0 115 979 z kwasu 3-formylt-2-/pizydyto-3/-kitzoliSynokarboStytiwegt-4.
157 527
Przebieg tego procesu przedstawia schemat podany na rysunku.
W syntezie tej występuję trzy główne, niżej opisane niedogodności. Mianowicie, niezależnie od ioościowego stosunku postaci cis i ti^ans w wyjściowym zwięzku formyoowym o wzorze 2, nitryl o wzorze 3 otrzymuje się zawsze z wydajności? niższę niż 36% wydajności teoretycznej, a kondensacja chloroakkylonitrylu z kwasem o wzorze 2 wymaga stosowania 5 równoważników na 1 mol tego kwasu, co pocięga za sobę konieczność odzyskiwania i zawracania chloroakrylonitrylu przy prowadzeniu procesu na skalę przemysłową. Poza tym, niezależnie od iiościowegó stosunku obu izomerów kwasu o wzorze 3, ostre warunki reakcji zmydlania powoduję, że kwas o wzorze 4 otrzymuje się w postaci ricematu, co pocięga za sobę konieczność dalszego rozdzielania za pomocę optycznie czynnej zasady i licznych krystalizacji. Z tego powodu, cała synteza nie umooliwia wytwarzania kwasu o wzorze 1 z kwasu formylowanego o wzorze 2 z wydajności? wyższą od około 10% wydajności teoretycznej.
Niedogodności te usuwa się zgodnie z wynalazkiem przez wprowadzenie szeregu istotnych zmian. Mianowicie, kwas 3-^:oroylo~22/pirllylo-3/-tiazolldynolalboksyiowy-4 stosuje się wyłęcznie lub głównie w postaci izomeru cis i zamiast chloroakrylonitrylu stosuje się ester kwasu 2-chloroakryiowego, wytwarzajęc ester, który można łatwo zmydlać w warunkach nie powo™ dujęcych raceirnizaaci. Poza tym, w reakcji kondensaaci z kwasem o wzorze 2 zamiast bezwodnika octowego stosuje się chlorek kwasowy i reakcję prowadzi w rozpuszczalniku o niskiej temperaturze wr^izeni-i, dzięki czemu można stosować łagodniejsze warunki reskoci, unikajęc powstawania produktów smohatych i uzyskujęc wyższe wydajności.
Zgodnie z wynalazkieo,proces prowadzi się w ten sposób, że ester kwasu 2-chloroakrylowego o wzorze 5, w którym R oznacza rodnik o 1-4 atomach węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęz^nym, albo rodnik benzylowy lub arylowy, poddaje się reakcji z solę organicznej zasady z kwasem 3-foroylo-2-/pilydylO“3/-taozolidynokaΓboklyiowego-4 /2R, 4R/ o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się w obecności chlorku kwasowego, korzystnie chlorku p-toluenosulfonylu, chlorku metanosulfonylu lub chlorku oksalilu.
W wyniku tej reakcji otrzymuje się prawos^ę^y ester o ogólnym wzorze 7, w którym R oa wy;ż^j podane znaczenie. Ester ten zoydla się w warunkach łagodnych nie powoduję^cl! racemi zacji. W praktyce, reakcję prowadzi się w chlci-owenym rozpuszczalniku organicznym, zdolnym do rozpuszczania soli kwasu o wzorze 6, takim jak dwuchlorooetan lub dwuechoroetan, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia miθszaninl relkcyjntj pod chłodnicę zwrotną.
Jako organicznę zasadę tworzęcę sól z kwasem o wzorze 6 można stosować trójalkiloιοΙπι?, takę jak trójβ^^οριΙοι lub trójbutyooamina, albo pirydynę.
Wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że ester o wzorze 5 wytwarza się działając organiczną zasadą na odpowwedni ester kwasu 1,2-dwuihlofopiopioiowego o wzorze 8, w którym R oa wyżej podane znaczenie. 3ako organicznę zasadę stosuje się zwykle zasadę służącę do wytwarzania soli kwasu o wzorze 6, korzystnie tΓÓjetyioaminą. Reakcję prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku organicznym, takim Jak stosowany przy opisanej wyżej reakcj estru o wzorze 5 z kwaseo o wzorze 6, przy czym wytworzonego estru o wzorze 5 nie wyosobnia się, lecz prowadzi dalej proces Jak opisano wyżee.
Zmydlania estru o wzorze 7 można prowadzić dowolnym, znanym sposobem, odpowiednio dla przekształcania estru w kwas w łagodnych warunkach, nie powodujęcych racθmizzaii. Szczególnie korzystnie jest prowadzić tę reakcję zmydlania działając wodorotlenkom meealu a^al^znego, takim jak wodorot lenek sodowy lub potasowwy w mieszaninie ϋodnoilkoholowet, w ttm^θt'^^urzt 25 - 45°C.
Kwas o wzorze 6 można otrzooiwać w sposób podany w opisie patentu europejskiego nr O 115 979 i następnie prztkrlstalazowywać produkt dla uzyskania izomeru cis.
Kwas o wzorze 1, a także stosowane w procesie produkty pośrednie, można oczyszczać znanymi sposobem., np. przez ihromolooralią, krystalizację lub destylację.
Znane sę reakcje iykliadddli j, prooαdaęie do optycznie czynnych pirolotiizoli /“H.T.Nagijawa, D.O.W.Goon i F.N.Shirdta, 3 .Hcterocyclic Chem., 18, 1047 /1981/J. Reakcje opisane w tej publikacji były prowadzone z innymi substratami i w innych warunkach /stosowanie Ibezwodnika octowego i. ogrzewanie w temperaturze 1(30 - 105°C/. Do wytwarzania pirolotiazoli nie stosowano nigdy estrów kwasu 2-ihloroakryiowego, a zwłaszcza 2-ihloroαkrllanu
157 527 etylu. Nie było więc rzeczą oczywistą, że estry takie umożliwią wytwarzanie kwasu o wzorze 1 w sposób stereoselektywny. Poza tym, stosowanie warunków podanych w wyżej wymóenionej pubbikacji Nagasawy i inn.,prowadzi w przypadku 2-chloroakrylanu etylu i kwasu --formylo-2/piyddyoo-S/itiozolidokokarbossyowwego-4 do niskich wydajności, wynoszących w przypadku kwasu o wzorze 6 około 20% wydaaności teoretycznej. To obniżenie wydajności powodowane jest głównie wytwarzaniem produktów socoistych.
Wynalazek uomoliwia nieoczekiwanie uniknięcie opisanych wyżej niedogodnoścc, a mianowicie pozwala na wytwarzanie kwasu o wzorze 1 z większą wydaanością i bez konieczności rozdzielania diastereozoornerów.
Wynalazek zilustżwwano poniżej w przykładach.
Przykład I. a/ Wytwarzanie estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy przy użyciu chlorku tosylu.
Oo reaktora o pojemności 100 litóów wprowadza sią 8169 g chlorku tosylu, 16,5 litra dwuchlżrżoetanu i 7781 g 2,--dwuchlżrżptopionianu etylu i ogrzewa mieszaniną do wrzenia /40 - 42°C/ pod chłodnicą zwolni, po czym w ciągu 1 godziny i 45 minut dodaje sią przygotowany uprzednio roztwór 9-50 g diastereożommeru cis kwasu --fżtmySoż22/pitsdylo-3/-tjazoliSynokarboksylowego-ś w 1-,8 litra dwuchlorometanu i 4-75 g trójel^yO^^miny. Po dalszych 20 minutach mieszania dodaje sią w ciągu 1 godziny i- 15 minut 1-126 g trójθSyżoaminy i utrzymując mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwroty /4° - 42°C/ miesza sią w ciągu 1,5 godziny. Nastąpnie chłodzi sią mieszaninę do temperatury 20°C, dodaje 12 limów des^lowanej dekantuje fazą organiczną, przemywa ję - razy wodę destylowaną /łącznie 20 litrów/, a następnie suszy nad 6 kg Na2S04· Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 140-0 g surowej mieszaniny, zawierającej 81-5 g, to Jest 58% wagowych /analiza metodą CLHP/ --/pirydylo-3/-lH, -H-pirolo/ 1,2-c J7-tiazolokarboksylanu-7 etylowego, co stanowi wydajność 75,^% w stosunku do użytej tiazolidyny.
Analiza metodą chrommacogeaii ciśnieniowej na chiralnej kolumnie Pirkle typ 1-A, przy użyciu jako eluentu mieszaniny heksanu z izopropanolem 90:10, przy przepływie wynoszącym 0,3 ml/Mnuttą i. pod ci-śnieniem 4 x 10® Pa, wykazuje, że produkt zawiera ponad ,4% enancjomeru d.
b/ Wytv^arz^^i^^e kwasu o wzorze 1.
84.-5 g surowego estru, otrymmanego sposobem podanym w ustępie /a/> rozpuszczą sią w l-4 ml eunoL· i. w temperaturze 25°C ^daje w ciągu 20 mnut roztwór -5,- g wodorotlenku prasowego w 21-4 ml wody. Mieszaninę oęirzewa eię i utrzymuje w temperaturze <4O°C w ciągu 18 godzin, po czym dodaje sią 8,-4 g węgla o^arwiającego i utrzymuje nadal w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin, a następnie przesącza przez ziemią okrzemkową. Przesącz chłodzi się do t^peratu^ 20°C, zakwasza do warto^i pH 4 przez dodanie 40 ml stężonego kwasu solnigo, odsącza wytrącone kryształy, przemywa je - razy wodę i suszy pod ciśnieniθm 27 hPa w temperaturze 20°C. Otrzymuje się 41,9 g /95,% wydajności teore^cznej Icwasu --/pirydslż-3/-lH,3Hpirolo / 1,2-c JalazżlokaΓŻoksyżwwegż-7 /miano 9%/ w postaci kryształów barwy brunatno^łtej, o t^peraturze topnienia 214°C i o Wolności slt^cania +151° /c 2 w ln NaOH/. wydaaność całkowita więc 72% w odniesieniu do wyjściowego kwasu 3-iżrmylo-2-/pirsiylż-3/tiazoliyyżokarbokeylowego-4.
Analiza 1h NMR w otbecności 1-/-/- ż£-oetylobenzyloaoins wykazuje t^ko sól inancjooiru d otrymmanego kwasu /czystość inancjżmeryczna/95%.
Przykład II. a/ Wytwarzanie estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy, przy użyciu chlorku tosylu.
Oo reaktora o pojemności 100 lim^w wprowadza się 9562 g chlorku p-toluenosulionylu, ^itóto dwuchlżtżoetanu i 9108 g 2,3-dwuchlżropropiżnianu etylu o czystości 95%. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną /4O°C/, po czym dodaje się w ciągu 1 godziny w tej temperaturze sporządzoną wcześniej mieszaniną 10990 g kwasu cis 3-fżrmylo-2-/pίrsiylo-3/tiazoliyyżokarboksslowego-4, 5120 g tróJθSyżaaolny i 16,2 liróów iwuchlotometanu. Miesza się jeszcze w ciągu 15 minut, po czym dodaje w ciągu 1,5 godziny 21,—6 litra tróJθSyżaamins w temperaturze wrzenia iwuchlotżoetanu. Reakcją prowadzi sią w tej temperaturze Jeszcze w ciągu
157 527 godziny, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje 15 litrów wody, dekantuje fazę organiczną i fazę wodnę ekstrahuje 2 razy 6 lirrami dwuchlorometanu. Ekstrakty organiczne łęczy się i przemywa 5 razy łęcznie 24 liraami wody. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 15028 g oleju o barwie brązowej krystalizującego podczas przechowywaaia.
Analiza CLHP tego produktu wykazuje zawartość 10670 g 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pirolo £ 1,2-c J tiazolokabboksylanu etylu) wydajność wynosi więc 84,1% w stosunku do kwasu użytego do reakcj i.
b/ Oczyszczanie otrzymanego estru.
W 470 ml etanolu rozpuszcza się 114 g surowego estru otrzymanego i^^dni.o. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicę zwrotną, po czym dodaje 10 g węgla odbarwiającego . Miesza się we wrzeniu pod chłodnicę zwrotną w cięgu 1,5 godziny, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i sączy się przez ziemię okrzemkową. Z przesęczu odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość traktuje 275 g krzemionki /0,063 - 0,2 mm/ w obecności 600 ml dwuchlonme tanu.
Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość miesza się z 100 ml pentanu, powodujęc wytrącenie się produktu. Otrzymuje się 69,3 g 3-/pirydylo-3/lH, 3H-pirolr £ 1,2-c J/ta^;^oh^l^aH^c^ksy]^i^r^u etylu w postaci proszku barwy jasnożórtaj o temperaturze t^nieni-a 64°C /zawarto^ według CLHP = 95,5%.
c/ Wytwarzanie kwasu o wzorze 1.
Oo roztworu 40 g otrzymanego estru w 110 ml etanolu dodaje się w cięgu 10 minut roztwór 29 g wodorotlenku potasu w 175 ml wody destylowanee . Mieszaninę utrzymuje się w tempemturze 40°C w ciągu 17 godzin, po czym dodaje 4 g węgla odbarwiajęcego. po ^ł-szych 2 godzinach ogrzewania ctilodzi się mieszaniię do temperatury 20°C, po czym sęczy rzaz ziemię okrzemkową. Przesęcz zakwasza się do wartości pH L przez dodanie 30 ml stężonego kwasu solnego /37%/ Wytrącone kryształy odsęcza się, przemywa 3 razy wodę i suszy pod ciśnieniem 27 hPa w temperaturze 20°C. Otrzymuje się 31,4 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lHj Sld-pirolo/ 1,2-c J7tiriollkaΓblksyl.owego-7 w postaci Itryszt^ów barwy kremowej o temperaturze topnienia 2l5°C. Analiza 1H NMR otrzymrnagl produktu w obecności l/-/o-ymetyloennzyloayiiy pozwala zaobserwować tylko sól anrncjometu d opisanego kwasu /czyst^oóć ^ancg^oTyczna >95%. Wydajność reakcji wynosi 86% w stosunku do kwasu 3,loryylltrazolidilorarboksylowego-4.
Przykład III. a/ Wytwarzanie estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy, przy użyciu chlorku yelanolsUfonylu.
Do roztworu 3,54 ml chlorku meeanosulfonylu w 47 ml dwuchlonmetanu dodaje się mieszającjw ciągu 1 godziny w temperaturze około 2(3°C roztwór zawierają^ 1° g diastereoizomeru cis kwasu 3-foΓmylo-2-/pifydylo-3/riaziltnynorarloksylowego-4, 6,45 ml trójβtylo^yiny i 38,5 ml dwuchlotomθtaiu. Miesza sią w ciągu 15 minut, po czym dodaje w cięgu 35 minut w temperaturze 20°C roztw^ zawietrjąJy 6,21 g 2-chloroakrylanu etylu, 13 ml trrJθtyloaminy i 21 ml dwuchlltometanu. Miesza się w cięgu 30 po czym utrzymuje w stenie wrzenia pod chłodnicę zwroty /40°C/ w ciągu 30 minuj a nastąpnie cliłocjzi do temperatury 20°C i ^daje 100 ml wody lθ8tyllwanea. Fazę wodnę ekstrahuje się 25 ml lwuchlllΊ>metrij i warstwę organiczną przemywa wodnym, w połowie nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, ptzasączeniu 1 odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 10,75 g produktu surowego. Produkt ten oczyszcza się przez chromm aGor^ią cieczową na kolumnie o średnicy 50 mm, zawierajęcej 100 g krzemionki /0,063 - 0,2 mmm, eluując octanem etylu. Otrzymuje się 7 g 3-/pirydylo-3/-lH, 3Hpinlo/ 1,2-c J/tiazo^karboksylanu-7 etylu w postaci oleju o barwie żółtej, ktystalizujęcego podczas przechowywanie /wydajność 60,% w stosunku do kwasu użytego do reskeci/.
b/ Wytwarzanie kwasu o wzorze 1.
Oo roztworu 6,13 g otrzymanego estru w 17 ml etanolu dodaje się w cięgu 10 minut roztwór zawierajęcy 4,43 g wodnotlenku potasu i 27 ml wody destylowanej Mieszaniną utrzymuje się w temperaturze 4O°C w ciągu 18 godzin, po czym dodaje 0,617 g węgla odbarwiającego. Po dalszej godzinie ogrzewania ctiłodzi sią do temperatury 20°C, po czym sączy i przesącz zagasza do wartości pH 4 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza sią, przemywa je 3 razy wodj i suszy pod ci^ienl^m 27 hPa w temperaturze 20°C. ^rzymuje się 4.55 g kwasy 3-/ρίτγ^lo-3/- 1H, 3^-f^ir^<^lo^ 1,2-c J7tiazolokrrboksylowagl-7 w postaci krysztaóów barwy kremowej o temperaturze ^pnieni-a 214°C i o zijlności ski^cani-a *158° /c > 2j ln NaOH/,* wy6
157 527 dajność całkowita wynosi więc 50,3% w stosunku do kwasu 3-formylo-2-/pirydylo/tiazolidynokarboksilowego-4 użytego do reakcCi·
Przykład XV. a/ Wytwarzania estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy, przy użyciu chlorku oksalilu.
Do kolby czteroszyjnej o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło mechhaiezne, wkraplacz, ter^mometr i chłodnicę połęczonę z gazomierzem, wprowadza się 10 g diαstere-iz-meru cis kwasu 3-formyto-2-/pitydy-o-3/ii-zolinonokarboSty-owego-4 oraz 63,5 ml dwuchloromelanu. Następnie wkrapla się w ciągu 14 minut w temperaturze p-koj-wej 6,45 ml trójety-i^-iny. Mieszanina staje się jednorodna po 10 minutach mieszania. Wówczas dodaje się w cięgu 48 minut 5,90 g chlorku oksalilu w 22 ml dwuchl-rometlnu. Podczas dodawania mieszanina staje się st-pniow- niejednorodna, o barwie żółto-pomarańczowet, z wydzielaneem gazowego tlenku węgla i dwutlenku węgla. Miesza się jeszcze w cięgu 15 minut w tempri^turze pokoj-wβt , po czym dodaje w cięgu 34 minut roztwór zawierajęcy 6,20 g 2-chloroakrylanu etylu, 9,44 g trójθty-oami ny i 21 ml dwucChoΓ-metanu. Obserwuje się ponownie wydzielanie gazowego dwutlenku węgla; mesa staje się stopniowo Jednorodne, o barwie kasztanowej Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się następni.e w temperaturze 4O°C w cięgu 30 minuto po czym chł^zi temperatury 20°C i dodaja 100 ml wody. Oekantuje się fazę organiczną, fazę wodnę ekstrahuje 100 ml Zwuchl-Γ-metanu i suszy ekstrakty organiczne nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod ciśnieneem 27 hPa w temperaturze 20°C, otrzymuje się 11 g surowego produktu. Oczyszcza się go poprzez chromatografię cieczowę na kolumnie o średnicy 50 mm, zawierającej 100 g krzemionki /0,063 - 0,2 mmm, eluujęc octanem etylu. Otrzymuje się 5,78 g czystego 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pirolot 1,2-c /tiazol-karb-ksylanu-7 etylu w postaci żółtego oleju, krystalżzujccego podczas przechowywania /wydajność 50,2% w stosunku do kwasu użytego do reakc^j/.
b/ Wytwarzanie kwasu o wzorze 1.
Do roztworu 5,26 g estru otrzymanego poprzednio w 14,6 ml etanolu dodaje się w ciągu 10 minut roztwór zawierający 3,8 g wodorotlenku potasu i 25 ml wody destylowanej Mieszaninę ogrzewa się w ^mperaturze 40°C w ciągu l8 godzin, po czym (dodaje 0,526 g węgla odbarwia j^ego. Po dalszej godzinie ogrzewania, mieszaniny chłodzi się do temperatury 20°C i sęczy. Przesjci zakwasza się do wartości pH U przez dodanie stężonego kwasu solnego. Wytręcone kryształy odsjcza się, przemywa 3 razy wodę i suszy pod ciśnieneem 27 hPa, w tey^βr^l:urit 20°C. Otrzymuj* się 4,32 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pir-lo/' 1,2-c _ttiazo-okarboksy-oweg--7 w postaci kryształów barwy kreyowet, o temperaturze topnienia 215°C i o zZoln-ści skręcania = +159,7° /c = 2, ln NaOHH; wydajność całkowita więc 45,5% w stosunku do kwasu 3-foryyto-2-/pirydylo-3/ tlazolzly-okarboksy-oweg--4 użytego do reakcji.
157 527
157 527
Cl+rC- COOR z I
Cl
Wzór 5
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe 1. Sptsób wytwarzania prawoskrętnegt kwasu 3~/pirydylo-3/-lH, 3H-pirolo 1.,2-c J tiatotokartoksytowegt-7 t wzorze 1,znamienny tym, że aster kwasu 2-chltroakrytowegt t wzorze 5, w którym R oznacza rodnik /C^ — C4/alkitowy t łańcuchu prostym lub rtzgałęztonym, rodnik benzylowy albo arylowy, poddaje się w obecności chlorku kwasowego i trójayytaaminy reakcji z organiczny solę kwasu 3-ftrmylo-2-/pirydylo-3/-tiazodidytokarboksy“ lowegt-4 w postaci izomeru cis lub głównie cis t wzorze 6, pt czym otrzymany ester o wzorze 7, w którym R ma wyżej podane znaczenia, poddaje się zmydlaniu w łagodnych warunkach, nie powodujęcych racernizacji i wyosobnia otrzymany kwas o wzorze 1.
- 2. Sptsób według zaetrz.l, znamienny tym, że Jako chlorek kwasowy w reakcji kondennaaci zwięzku o wzorze 5 ze związkiem t wzorze 6 stosuje się chlorek p-toluenosulfonylu.
- 3. Sptsób według zastrz.1, znamienny tym, że Jako chlorek kwasowy w reakcji kondoms^ i zwięzku o wzorze 5 ze zwięzkiem t wzorze 6 stosuje się chlorek mθtanotaUfO'nylu .
- 4· Sptsób według zastrz.l, znamienny tym, że Jako chlorek kwasowy w reakcji kondenssaci zwięzku t wzorze 5 ze zwięzkiem t wzorze 6 stosuje się chlorek oksaailu.
- 5. Sptsób według zastrz.0, znamienny tym, że jakt zasadę do wytworzenia organicznej soli kwasu o wzorze 6 stosuje się trójetytoaminę,
- 6. Sptsób według zastrz.l, znamienny tym, że jakt ester kwasu 2-chltroakrytowegt stosuje się 2-chltrtakrylan etylu.
- 7. Sptsób według zastrz.l., znamienny t y m, że proces zmydlania estru t wzorze 7 prowadzi się działając wodnoalkohttowym roztworem wodorotlenku potasowego w temperaturze tkoło 25 - 45°C.
- 8. Sptsób według zastrz.l, znamienny tym, że ester kwasu 2-jhltrtkkrylowego o wzorze 5 wytwarza się w środowisku rea^ci, działając zasadę na ester kwasu 2,3-dwuchloroprtpionowagt t wzorze 8, w którym R ma znaczenia podane w zastrz:.:!.
- 9. Sptsób według zastrz.8, znamienny tyra, że jako zasadę stosuje się trójetytoaminę.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8709376A FR2617484B1 (fr) | 1987-07-02 | 1987-07-02 | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL273372A1 PL273372A1 (en) | 1989-03-06 |
PL157527B1 true PL157527B1 (pl) | 1992-06-30 |
Family
ID=9352790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1988273372A PL157527B1 (pl) | 1987-07-02 | 1988-06-29 | Sposób wytwarzania prawoskretnego kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo [1,2-c]tiazolokarboksylowego-730) Pierwszenstwo:02.07.1987,FR,8709376 PL PL PL |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4906757A (pl) |
EP (1) | EP0297987A1 (pl) |
JP (1) | JP2571828B2 (pl) |
KR (1) | KR890002193A (pl) |
AU (1) | AU600838B2 (pl) |
BG (1) | BG48810A3 (pl) |
CA (1) | CA1298839C (pl) |
CS (1) | CS272240B2 (pl) |
DD (1) | DD271330A5 (pl) |
DK (1) | DK367388A (pl) |
FI (1) | FI95801C (pl) |
FR (1) | FR2617484B1 (pl) |
HU (1) | HU198073B (pl) |
IE (1) | IE65279B1 (pl) |
IL (1) | IL86919A (pl) |
MA (1) | MA21305A1 (pl) |
MX (1) | MX168612B (pl) |
NO (1) | NO882959L (pl) |
NZ (1) | NZ225261A (pl) |
PL (1) | PL157527B1 (pl) |
PT (1) | PT87907B (pl) |
SU (1) | SU1579463A3 (pl) |
TN (1) | TNSN88070A1 (pl) |
ZA (1) | ZA884746B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
CA2112562A1 (en) * | 1991-07-17 | 1993-02-04 | James B. Summers | Platelet activating factor antagonists |
DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
CN106543204A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-03-29 | 清华大学 | 一种合成多取代吡咯并[1,2‑c]噻唑衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1987
- 1987-07-02 FR FR8709376A patent/FR2617484B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-06-22 MA MA21548A patent/MA21305A1/fr unknown
- 1988-06-29 PL PL1988273372A patent/PL157527B1/pl unknown
- 1988-06-29 CA CA000570717A patent/CA1298839C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 IL IL86919A patent/IL86919A/xx unknown
- 1988-06-30 EP EP88401685A patent/EP0297987A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-06-30 MX MX012118A patent/MX168612B/es unknown
- 1988-06-30 US US07/213,764 patent/US4906757A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-01 BG BG084731A patent/BG48810A3/xx unknown
- 1988-07-01 ZA ZA884746A patent/ZA884746B/xx unknown
- 1988-07-01 SU SU884355994A patent/SU1579463A3/ru active
- 1988-07-01 FI FI883167A patent/FI95801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 IE IE201588A patent/IE65279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 DD DD88317458A patent/DD271330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 AU AU18512/88A patent/AU600838B2/en not_active Ceased
- 1988-07-01 JP JP63162734A patent/JP2571828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 HU HU883469A patent/HU198073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 CS CS884762A patent/CS272240B2/cs unknown
- 1988-07-01 DK DK367388A patent/DK367388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 KR KR1019880008253A patent/KR890002193A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 NO NO88882959A patent/NO882959L/no unknown
- 1988-07-01 PT PT87907A patent/PT87907B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NZ NZ225261A patent/NZ225261A/xx unknown
- 1988-07-04 TN TNTNSN88070A patent/TNSN88070A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
JPH03128392A (ja) | 3α,7β―ジヒドロキシ―12―ケト―5β―コラン酸の精製方法 | |
PL157527B1 (pl) | Sposób wytwarzania prawoskretnego kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo [1,2-c]tiazolokarboksylowego-730) Pierwszenstwo:02.07.1987,FR,8709376 PL PL PL | |
CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
CN111635358B (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
JP2003518016A (ja) | 6−メチル−2−(4−メチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−(N,N−ジメチル−アセトアミド)の製法及び中間体 | |
WO2020029762A1 (zh) | 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体 | |
JP3489874B2 (ja) | 2−アザビシクロ[2.2.1] ヘプト−5− エン−3− オンの製造方法 | |
US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
EP0052959B1 (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
EP0064286A2 (en) | New derivatives of alkanediols having hypolipidaemic activity, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3216913B2 (ja) | 2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの製造方法 | |
US20230063754A1 (en) | Novel method for synthesizing decursin derivative | |
JPH0152376B2 (pl) | ||
JPH05500797A (ja) | ケトン化合物の調製についての改良された方法 | |
KR820000495B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
EP0157151B1 (en) | New process for preparing cis-3,3,5-trimethylcyclohexyl-d,l-alpha-(3-pyridinecarboxy)-phenylacetate | |
JPH0796552B2 (ja) | ベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体 | |
JP3422512B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
JPS61246176A (ja) | アミノラクトンの調製方法 | |
KR100280925B1 (ko) | 2-니트로티오잔톤의 제조방법 | |
JPH01131143A (ja) | d,l−カルニチンニトリルクロライドの光学分割法 | |
JP2937387B2 (ja) | 5―置換2―アミノ―3―シアノピラジン類の製法 | |
KR820000099B1 (ko) | 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |