PL157527B1 - Sposób wytwarzania prawoskretnego kwasu 3-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo [1,2-c]tiazolokarboksylowego-730) Pierwszenstwo:02.07.1987,FR,8709376 PL PL PL - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sptsób wytwarzania prawoskrętnegt izomeru kwasu 3-/pirydylo-3/-lH,3H-pirtlo £ 1,2-c J tiβzotokabOoksytowego - 7 o wzorze 1, stosowanego Jakt półprodukt przy wyrobie leków stosowanych przy zwalczaniu chorób, w których fizootogccznę rolę odgrywa PAF-acetar, zwłaszcza do leczenie alergii i zapaleń oraz do zapobiegania skupianiu się płytek krwi. Produkty takie sę znane z tpisu patentu europejskiego nr 0 115 979.

Dotychczas kwas o wzorze i otrzm^y^want z odpi^y^i^i^iajęcego mu kwasu racemiczsego, przez rozdział za pomocę optycznie czynnej zasady, takiej Jak /+/<C -mθtzlobtnzzltamisa, to Jest w skrócie /+/oć -MBA, a więc metodami klasycznymi. Rajeiiczsy kwas 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pirtlt £ 1,2-c J tiazotokarboksylowz-7 otrzimtwano sptstbem podanym w opisie patentu europejskiego nr 0 115 979 z kwasu 3-formylt-2-/pizydyto-3/-kitzoliSynokarboStytiwegt-4.

157 527

Przebieg tego procesu przedstawia schemat podany na rysunku.

W syntezie tej występuję trzy główne, niżej opisane niedogodności. Mianowicie, niezależnie od ioościowego stosunku postaci cis i ti^ans w wyjściowym zwięzku formyoowym o wzorze 2, nitryl o wzorze 3 otrzymuje się zawsze z wydajności? niższę niż 36% wydajności teoretycznej, a kondensacja chloroakkylonitrylu z kwasem o wzorze 2 wymaga stosowania 5 równoważników na 1 mol tego kwasu, co pocięga za sobę konieczność odzyskiwania i zawracania chloroakrylonitrylu przy prowadzeniu procesu na skalę przemysłową. Poza tym, niezależnie od iiościowegó stosunku obu izomerów kwasu o wzorze 3, ostre warunki reakcji zmydlania powoduję, że kwas o wzorze 4 otrzymuje się w postaci ricematu, co pocięga za sobę konieczność dalszego rozdzielania za pomocę optycznie czynnej zasady i licznych krystalizacji. Z tego powodu, cała synteza nie umooliwia wytwarzania kwasu o wzorze 1 z kwasu formylowanego o wzorze 2 z wydajności? wyższą od około 10% wydajności teoretycznej.

Niedogodności te usuwa się zgodnie z wynalazkiem przez wprowadzenie szeregu istotnych zmian. Mianowicie, kwas 3-^^:oroylo~22/pirllylo-3/-tiazolldynolalboksyiowy-4 stosuje się wyłęcznie lub głównie w postaci izomeru cis i zamiast chloroakrylonitrylu stosuje się ester kwasu 2-chloroakryiowego, wytwarzajęc ester, który można łatwo zmydlać w warunkach nie powo™ dujęcych raceirnizaaci. Poza tym, w reakcji kondensaaci z kwasem o wzorze 2 zamiast bezwodnika octowego stosuje się chlorek kwasowy i reakcję prowadzi w rozpuszczalniku o niskiej temperaturze wr^izeni-i, dzięki czemu można stosować łagodniejsze warunki reskoci, unikajęc powstawania produktów smohatych i uzyskujęc wyższe wydajności.

Zgodnie z wynalazkieo,proces prowadzi się w ten sposób, że ester kwasu 2-chloroakrylowego o wzorze 5, w którym R oznacza rodnik o 1-4 atomach węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęz^nym, albo rodnik benzylowy lub arylowy, poddaje się reakcji z solę organicznej zasady z kwasem 3-foroylo-2-/pilydylO“3/-taozolidynokaΓboklyiowego-4 /2R, 4R/ o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się w obecności chlorku kwasowego, korzystnie chlorku p-toluenosulfonylu, chlorku metanosulfonylu lub chlorku oksalilu.

W wyniku tej reakcji otrzymuje się prawos^ę^y ester o ogólnym wzorze 7, w którym R oa wy;ż^j podane znaczenie. Ester ten zoydla się w warunkach łagodnych nie powoduję^cl! racemi zacji. W praktyce, reakcję prowadzi się w chlci-owenym rozpuszczalniku organicznym, zdolnym do rozpuszczania soli kwasu o wzorze 6, takim jak dwuchlorooetan lub dwuechoroetan, w temperaturze o^{d 20}°C ^do temperatur^y wrzenia miθszanin^l rel^kcyjnt^j po^d c^hło^dnic^ę zwrotną.

Jako organicznę zasadę tworzęcę sól z kwasem o wzorze 6 można stosować trójalkiloιοΙπι?, takę jak trójβ^^οριΙοι lub trójbutyooamina, albo pirydynę.

Wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że ester o wzorze 5 wytwarza się działając organiczną zasadą na odpowwedni ester kwasu 1,2-dwuihlofopiopioiowego o wzorze 8, w którym R oa wyżej podane znaczenie. 3ako organicznę zasadę stosuje się zwykle zasadę służącę do wytwarzania soli kwasu o wzorze 6, korzystnie tΓÓjetyioaminą. Reakcję prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku organicznym, takim Jak stosowany przy opisanej wyżej reakcj estru o wzorze 5 z kwaseo o wzorze 6, przy czym wytworzonego estru o wzorze 5 nie wyosobnia się, lecz prowadzi dalej proces Jak opisano wyżee.

Zmydlania estru o wzorze 7 można prowadzić dowolnym, znanym sposobem, odpowiednio dla przekształcania estru w kwas w łagodnych warunkach, nie powodujęcych racθmizzaii. Szczególnie korzystnie jest prowadzić tę reakcję zmydlania działając wodorotlenkom meealu a^al^znego, takim jak wodorot lenek sodowy lub potasowwy w mieszaninie ϋodnoilkoholowet, w ttm^θt'^^urzt 25 - 45°C.

Kwas o wzorze 6 można otrzooiwać w sposób podany w opisie patentu europejskiego nr O 115 979 i następnie prztkrlstalazowywać produkt dla uzyskania izomeru cis.

Kwas o wzorze 1, a także stosowane w procesie produkty pośrednie, można oczyszczać znanymi sposobem., np. przez ihromolooralią, krystalizację lub destylację.

Znane sę reakcje iykliadddli j, prooαdaęie do optycznie czynnych pirolotiizoli /“H.T.Nagijawa, D.O.W.Goon i F.N.Shirdta, 3 .Hcterocyclic Chem., 18, 1047 /1981/J. Reakcje opisane w tej publikacji były prowadzone z innymi substratami i w innych warunkach /stosowanie Ibezwodnika octowego i. ogrzewanie w temperaturze 1(30 - 105°C/. Do wytwarzania ^pirolotiazoli nie stosowano nigdy estrów kwasu 2-ihloroakryiowego, a zwłaszcza 2-ihloroαkrllanu

157 527 etylu. Nie było więc rzeczą oczywistą, że estry takie umożliwią wytwarzanie kwasu o wzorze 1 w sposób stereoselektywny. Poza tym, stosowanie warunków podanych w wyżej wymóenionej pubbikacji Nagasawy i inn.,prowadzi w przypadku 2-chloroakrylanu etylu i kwasu --formylo-²/piyddyoo-S/itiozolidokokarbossyowwego-4 do niskich wydajności, wynoszących w przypadku kwasu o wzorze 6 około 20% wydaaności teoretycznej. To obniżenie wydajności powodowane jest głównie wytwarzaniem produktów socoistych.

Wynalazek uomoliwia nieoczekiwanie uniknięcie opisanych wyżej niedogodnoścc, a mianowicie pozwala na wytwarzanie kwasu o wzorze 1 z większą wydaanością i bez konieczności rozdzielania diastereozoornerów.

Wynalazek zilustżwwano poniżej w przykładach.

Przykład I. a/ Wytwarzanie estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy przy użyciu chlorku tosylu.

Oo reaktora o pojemności 100 litóów wprowadza sią 8169 g chlorku tosylu, 16,5 litra dwuchlżrżoetanu i 7781 g 2,--dwuchlżrżptopionianu etylu i ogrzewa mieszaniną do wrzenia /40 - 42°C/ pod chłodnicą zwolni, po czym w ciągu 1 godziny i 45 minut dodaje sią przygotowany uprzednio roztwór 9-50 g diastereożommeru cis kwasu --fżtmySoż22/pitsdylo-3/-tjazoliSynokarboksylowego-ś w 1-,8 litra dwuchlorometanu i 4-75 g trójel^yO^^miny. Po dalszych 20 minutach mieszania dodaje sią w ciągu 1 godziny i- 15 minut 1-126 g trójθSyżoaminy i utrzymując mieszaninę w stanie wrzenia pod chło^dnic^ą zwroty /4° - 4²°^C/ miesza s^ią w ciągu ^1,5 godzin^y. ^Nast^ąpnie chłodzi si^ą mieszaninę do temperatur^{y 2}0°C, dodaje 12 limów des^lowanej dekantuje fazą organiczną, przemywa ję - razy wodę destylowaną /łącznie 20 litrów/, a następnie suszy nad 6 kg Na₂S0₄· Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 140-0 g surowej mieszaniny, zawierającej 81-5 g, to Jest 58% wagowych /analiza metodą CLHP/ --/pirydylo-3/-lH, -H-pirolo/ 1,2-c J7-tiazolokarboksylanu-7 etylowego, co stanowi wydajność 75,^% w stosunku do użytej tiazolidyny.

Analiza metodą chrommacogeaii ciśnieniowej na chiralnej kolumnie Pirkle typ 1-A, przy użyciu jako eluentu mieszaniny heksanu z izopropanolem 90:10, przy przepływie wynoszącym ⁰,3 ml/Mnuttą i. po^d ci-śnieniem 4 x 1⁰® Pa, wykazuje, że ^produ^kt zawiera pona^d ,4% enancjomeru d.

b/ Wytv^arz^^i^^e kwasu o wzorze 1.

84.-5 g surowego estru, otrymmanego sposobem podanym w ustępie /a/> rozpuszczą sią w l^-4 ml eunoL· i. w temperaturze 25°C ^daje w cią^gu 20 mnut roztwór ^-5,- ^g wodorotlen^ku prasowego w 21-4 ml wody. Mieszanin^ę oęirzewa ei^{ę i} utrzymuje w temperaturze <4O°C w ciągu 1^{8 g}o^dzin, po czym ^dodaje si^{ą 8,-}4 g węgla o^arwiającego i utrzymuje nadal w temperaturze ⁴⁰°C w ciągu 2 godzin, a następnie przesącza przez ziemią okrzemkową. Przesącz chłodzi się do t^peratu^ ²⁰°^C, zakwasza ^do warto^i ^pH 4 ^przez dodanie 40 ml stężone^go ^kwasu solnigo^, odsącza wytrącone kryształy, przemywa je - razy wodę i suszy pod ciśnieniθm 27 hPa w tempera^tur^{ze 20}°^C. Otrzymuje s^ię 41,^{9 g} /95,% wydajności teore^cznej Icwasu ^--/piryd^slż-³/-lH,3Hpirolo / 1,2-c JalazżlokaΓŻoksyżwwegż-7 /miano 9%/ w postaci kryształów barwy brunatno^łtej, o t^peraturze topnienia 214°C ⁱ o Wolności slt^cania +151° /c 2 w ln ^NaOH/. ^wydaaność całkowita więc 72% w odniesieniu do wyjściowego kwasu 3-iżrmylo-2-/pirsiylż-3/tiazoliyyżokarbokeylowego-⁴.

Analiza ^1h NMR w otbecności 1-/-/- ż£-oetylo^benz^yloaoin^s wykazuje t^ko s^ól inancjooiru d otrymmanego kwasu /czystość inancjżmeryczna/95%.

Przykład II. a/ Wytwarzanie estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy, przy użyciu chlorku tosylu.

Oo reaktora o pojemności 100 lim^w wprowadza się 9562 g chlorku p-toluenosulionylu, ^itóto dwuchlżtżoetanu i 9108 g 2,3-dwuchlżropropiżnianu etylu o czystości 95%. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną /4O°C/, po czym dodaje się w ciągu 1 godziny w tej temperaturze sporządzoną wcześniej mieszaniną 10990 g kwasu cis 3-fżrmylo-2-/pίrsiylo-3/tiazoliyyżokarboksslowego-⁴, 5120 g tróJθSyżaaolny i 16,2 liróów iwuchlotometanu. Miesza się jeszcze w ciągu 15 minut, po czym dodaje w ciągu 1,5 godziny 21,—6 litra tróJθSyżaamins w temperaturze wrzenia iwuchlotżoetanu. Reakcją prowadzi sią w tej temperaturze Jeszcze w ciągu

157 527 godziny, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje 15 litrów wody, dekantuje fazę organiczną i fazę wodnę ekstrahuje 2 razy 6 lirrami dwuchlorometanu. Ekstrakty organiczne łęczy się i przemywa 5 razy łęcznie 24 liraami wody. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 15028 g oleju o barwie brązowej krystalizującego podczas przechowywaaia.

Analiza CLHP tego produktu wykazuje zawartość 10670 g 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pirolo £ 1,2-c J tiazolokabboksylanu etylu) wydajność wynosi więc 84,1% w stosunku do kwasu użytego do reakcj i.

b/ Oczyszczanie otrzymanego estru.

W 470 ml etanolu rozpuszcza się 114 g surowego estru otrzymanego i^^dni.o. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicę zwrotną, po czym dodaje 10 g węgla odbarwiającego . Miesza się we wrzeniu pod chłodnicę zwrotną w cięgu 1,5 godziny, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i sączy się przez ziemię okrzemkową. Z przesęczu odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość traktuje 275 g krzemionki /0,063 - 0,2 mm/ w obecności 600 ml dwuchlonme tanu.

Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość miesza się z 100 ml pentanu, powodujęc wytrącenie się produktu. Otrzymuje się 69,3 g 3-/pirydylo-3/lH, 3H-pirolr £ 1,2-c J/ta^;^oh^l^aH^c^ksy]^i^r^u etyl^u w postaci proszku ^barw^{y j}asnożó^rtaj o temperaturze t^nieni-a ⁶⁴°C /zawarto^ według CLHP = 95,5%.

c/ Wytwarzanie kwasu o wzorze 1.

Oo roztworu 40 g otrzymanego estru w 110 ml etanolu dodaje się w cięgu 10 minut roztwór 29 g wodorotlenku potasu w 175 ml wody destylowanee . Mieszaninę utrzymuje się w tempemturze 40°C w ciągu 17 godzin, ^po czym ^dodaje ⁴ g węgla odbarwiaj^ęce^go. ^po ^ł-szych 2 ^godzina^ch ogrzewania ctilodzi s^ię mieszanⁱi^{ę d}o temperatur^y 20°^C, po cz^ym s^ęcz^y rzaz ziemię okrzemkową. Przesęcz zakwasza się do wartości pH L przez dodanie 30 ml stężonego kwasu solnego /37%/ Wytrącone kryształy odsęcza się, przemywa 3 razy wodę i suszy pod ciśnieniem 27 hPa w temperaturze ²⁰°C. Otrzymuje s^{ię 3}1,4 ^g kwasu 3-/pir^ydylo-3/-lHj Sld-pirolo/ 1^,2-c J⁷tⁱrioll^kaΓblksyl.owe^go-7 w ^postaci Itryszt^ów ^barw^y kremowej o temperaturze topnienia ²l5°C. Analiza 1H NMR otrzymrnagl produktu w obecności l/-/o-ymetyloennzyloayiiy pozwala zaobserwować tylko sól anrncjometu d opisanego kwasu /czyst^oóć ^ancg^oTyczna >95%. Wydajność reakcji wynosi 86% w stosunku do kwasu 3,loryylltrazolidilorarboksylowego-4.

Przykład III. a/ Wytwarzanie estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy, przy użyciu chlorku yelanolsUfonylu.

Do roztworu 3,54 ml chlorku meeanosulfonylu w 47 ml dwuchlonmetanu dodaje się mieszaj^ącjw cią^gu 1 ^godzin^y w temperaturze oko^ło 2(3°C roztwór zawierają^ 1° ^g diastereoizomeru cis kwasu 3-foΓmylo-2-/pifydylo-3/riaziltnynorarloksylowego-4, 6,45 ml trójβtylo^yiny i 38,5 ml dwuchlotomθtaiu. Miesza sią w ciągu 15 minut, po czym dodaje w cięgu 35 minut w temperaturze ²⁰°C roztw^ zawietrj^ąJ^{y 6,}21 ^{g 2}-chloroa^krylanu etylu, ¹³ ml ^tr^rJθty^loamin^y i 21 ml dwuchlltometanu. Miesza się w cięgu 30 po czym utrzymuje w stenie wrzenia pod chłodnicę zwroty /4⁰°^C/ w ci^ągu ³⁰ minuj a nast^ąpnie cliłocjzi ^do temperatury ²⁰°C ⁱ ^daje 100 ml wod^y lθ8tyllwanea. Fazę wodnę ekstrahuje się 25 ml lwuchlllΊ>metrij i warstwę organiczną przemywa wodnym, w połowie nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, ptzasączeniu 1 odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 10,75 g produktu surowego. Produkt ten oczyszcza się przez chromm aGor^ią cieczową na kolumnie o średnicy 50 mm, zawierajęcej 100 g krzemionki /0,063 - 0,2 mmm, eluując octanem etylu. Otrzymuje się 7 g 3-/pirydylo-3/-lH, 3Hpinlo/ 1,2-c J/tiazo^karboksylanu-7 etylu w postaci oleju o barwie żółtej, ktystalizujęcego podczas przechowywanie /wydajność 60,% w stosunku do kwasu użytego do reskeci/.

b/ Wytwarzanie kwasu o wzorze 1.

Oo roztworu 6,13 g otrzymanego estru w 17 ml etanolu dodaje się w cięgu 10 minut roztwór zawierajęcy 4,43 g wodnotlenku potasu i 27 ml wody destylowanej Mieszaniną utrzymuje się w temperaturze 4O°C w ciągu 18 godzin, po czym dodaje 0,617 g węgla odbarwiającego. Po dalszej ^godzinie ogrzewania ctiłodzi si^{ą d}o temperatury ²0°C, po czym s^ącz^y i ^przes^ącz zagasza do wartości pH 4 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza sią, przemywa ^je 3 raz^y wo^dj i suszy po^d ci^ienl^m ^{27 hP}a w temperaturze ²⁰°C. ^rzymuje si^ę 4.55 g kwasy 3-/ρίτγ^lo-3/- 1H, 3^-f^ir^<^lo^ 1,2-c J7tiazolokrrboksylowagl-7 w postaci krysztaóów barwy kremowej o temperaturze ^pnieni-a ²¹⁴°C ⁱ o zijlności ski^cani-a *1⁵⁸° /c > 2j ln NaOH/,* wy6

157 527 dajność całkowita wynosi więc 50,3% w stosunku do kwasu 3-formylo-2-/pirydylo/tiazolidynokarboksilowego-4 użytego do reakcCi·

Przykład XV. a/ Wytwarzania estru o wzorze 7, w którym R oznacza rodnik etylowy, przy użyciu chlorku oksalilu.

Do kolby czteroszyjnej o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło mechhaiezne, wkraplacz, ter^mometr i chłodnicę połęczonę z gazomierzem, wprowadza się 10 g diαstere-iz-meru cis kwasu 3-formyto-2-/pitydy-o-3/ii-zolinonokarboSty-owego-4 oraz 63,5 ml dwuchloromelanu. Następnie wkrapla się w ciągu 14 minut w temperaturze p-koj-wej 6,45 ml trójety-i^-iny. Mieszanina staje się jednorodna po 10 minutach mieszania. Wówczas dodaje się w cięgu 48 minut 5,90 g chlorku oksalilu w 22 ml dwuchl-rometlnu. Podczas dodawania mieszanina staje się st-pniow- niejednorodna, o barwie żółto-pomarańczowet, z wydzielaneem gazowego tlenku węgla i dwutlenku węgla. Miesza się jeszcze w cięgu 15 minut w tempri^turze pokoj-wβt , po czym dodaje w cięgu 34 minut roztwór zawierajęcy 6,20 g 2-chloroakrylanu etylu, 9,44 g trójθty-oami ny i 21 ml dwucChoΓ-metanu. Obserwuje się ponownie wydzielanie gazowego dwutlenku węgla; mesa staje się stopniowo Jednorodne, o barwie kasztanowej Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się następni.e w temperaturze 4O°C w cięgu ³⁰ minuto po czym chł^zi temperatur^y 20°C i ^dodaja 100 ml wody. Oekantuje się fazę organiczną, fazę wodnę ekstrahuje 100 ml Zwuchl-Γ-metanu i suszy ekstrakty organiczne nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod ciśnieneem 27 hPa w temperaturze 20°C, otrzymuje się 11 g surowego produktu. Oczyszcza się go poprzez chromatografię cieczowę na kolumnie o średnicy 50 mm, zawierającej 100 g krzemionki /0,063 - 0,2 mmm, eluujęc octanem etylu. Otrzymuje się 5,78 g czystego 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pirolot 1,2-c /tiazol-karb-ksylanu-7 etylu w postaci żółtego oleju, krystalżzujccego podczas przechowywania /wydajność 50,2% w stosunku do kwasu użytego do reakc^j/.

b/ Wytwarzanie kwasu o wzorze 1.

Do roztworu 5,26 g estru otrzymanego poprzednio w 14,6 ml etanolu dodaje się w ciągu 10 minut roztwór zawierający 3,8 g wodorotlenku potasu i 25 ml wody destylowanej Mieszaninę ^ogrzewa s^ię w ^mperaturze 40°C w ciągu l⁸ godzin, po czym (dodaje 0,5^{26 g} węgla odbarwia j^ego. Po dalszej godzinie ogrzewania, mieszaniny chłodzi się do temperatury 20°C i sęczy. Przesjci zakwasza się do wartości pH U przez dodanie stężonego kwasu solnego. Wytręcone kryształy odsjcza się, przemywa 3 razy wodę i suszy pod ciśnieneem 27 hPa, w tey^βr^l:urit 20°C. Otrzymuj* się 4,32 g kwasu 3-/pirydylo-3/-lH, 3H-pir-lo/' 1,2-c _ttiazo-okarboksy-oweg--7 w postaci kryształów ^barw^{y k}reyowet, o temperaturze topnienia 215°C i o zZoln-ści skr^ęc^ania = +159,7° /c = 2, ln NaOHH; wydajność całkowita więc 45,5% w stosunku do kwasu 3-foryyto-2-/pirydylo-3/ tlazolzly-okarboksy-oweg--4 użytego do reakcji.

157 527

157 527

Cl+rC- COOR z I

Cl

Wzór 5

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe ^1. S^ptsób wytwarzania prawoskrętne^gt kwasu ³~/pirydylo-3/-l^H, 3^H-pir^ol^o 1.,2-c ^J tiatotokartoksytowegt-7 t wzorze 1,znamienny tym, że aster kwasu 2-chltroakrytowegt t wzorze 5, w którym R oznacza rodnik /C^ — C₄/alkitowy t łańcuchu prostym lub rtzgałęztonym, rodnik benzylowy albo arylowy, poddaje się w obecności chlorku kwasowego i trójayytaaminy reakcji z organiczny solę kwasu 3-ftrmylo-2-/pirydylo-3/-tiazodidytokarboksy“ lowegt-4 w postaci izomeru cis lub głównie cis t wzorze 6, pt czym otrzymany ester o wzorze 7, w którym R ma wyżej podane znaczenia, poddaje się zmydlaniu w łagodnych warunkach, nie powodujęcych racernizacji i wyosobnia otrzymany kwas o wzorze 1.
2. 2. Sptsób według zaetrz.l, znamienny tym, że Jako chlorek kwasowy w reakcji kondennaaci zwięzku o wzorze 5 ze związkiem t wzorze 6 stosuje się chlorek p-toluenosulfonylu.
3. 3. Sptsób według zastrz.1, znamienny tym, że Jako chlorek kwasowy w reakcji kondoms^ i zwięzku o wzorze 5 ze zwięzkiem t wzorze 6 stosuje się chlorek mθtanotaUfO'nylu .
4. 4· Sptsób według zastrz.l, znamienny tym, że Jako chlorek kwasowy w reakcji kondenssaci zwięzku t wzorze 5 ze zwięzkiem t wzorze 6 stosuje się chlorek oksaailu.
5. 5. Sptsób według zastrz.0, znamienny tym, że jakt zasadę do wytworzenia organicznej soli kwasu o wzorze 6 stosuje się trójetytoaminę,
6. 6. Sptsób według zastrz.l, znamienny tym, że jakt ester kwasu 2-chltroakrytowegt stosuje się 2-chltrtakrylan etylu.
7. 7. Sptsób według zastrz.l., znamienny t y m, że proces zmydlania estru t wzorze 7 prowadzi się działając wodnoalkohttowym roztworem wodorotlenku potasowego w temperaturze tkoło 25 - 45°C.
8. 8. Sptsób według zastrz.l, znamienny tym, że ester kwasu 2-jhltrtkkrylowego o wzorze 5 wytwarza się w środowisku rea^ci, działając zasadę na ester kwasu 2,3-dwuchloroprtpionowagt t wzorze 8, w którym R ma znaczenia podane w zastrz:.:!.
9. 9. Sptsób według zastrz.8, znamienny tyra, że jako zasadę stosuje się trójetytoaminę.